HU211609A9 - Indan derivatives, process and intermediates to the production thereof, their use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
Indan derivatives, process and intermediates to the production thereof, their use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU211609A9 HU211609A9 HU95P/P00668P HU9500668P HU211609A9 HU 211609 A9 HU211609 A9 HU 211609A9 HU 9500668 P HU9500668 P HU 9500668P HU 211609 A9 HU211609 A9 HU 211609A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- dihydro
- methyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical class C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- CGFORRLIKRTSLT-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CGFORRLIKRTSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAUDNIQFQOAFQW-IFMALSPDSA-N n-[(1r,2r)-5,6-dichloro-2-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-n-methyl-2-(3-nitrophenyl)acetamide Chemical compound N1([C@H]2[C@@H](C3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C2)N(C)C(=O)CC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)CCCC1 BAUDNIQFQOAFQW-IFMALSPDSA-N 0.000 claims description 2
- AOZUATNZXGQECR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(3-nitrophenyl)acetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AOZUATNZXGQECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- QNEJJPHNSJQKKT-IFMALSPDSA-N n-[(1r,2r)-5-chloro-2-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-n-methyl-2-(3-nitrophenyl)acetamide Chemical compound N1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(Cl)C=C3C2)N(C)C(=O)CC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)CCCC1 QNEJJPHNSJQKKT-IFMALSPDSA-N 0.000 claims 1
- ZSDAQBWGAOKTSI-UNMCSNQZSA-N n-methyl-2-(3-nitrophenyl)-n-[(1s,2s)-2-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]acetamide Chemical compound N1([C@@H]2[C@H](C3=CC=CC=C3C2)N(C)C(=O)CC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)CCCC1 ZSDAQBWGAOKTSI-UNMCSNQZSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- KUXRHHQNUBKDBI-ZIAGYGMSSA-N (1r,2r)-n-methyl-2-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound N1([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC=C3C2)NC)CCCC1 KUXRHHQNUBKDBI-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 4
- ZWXDAANEJMSCEX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-anilinophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2C=CC=CC=2)=C1 ZWXDAANEJMSCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXQCOYQBWHHOPI-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1h-indene Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C=CC2 YXQCOYQBWHHOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 C*C=CC(C1OC1C1(C)*)=C1C=C(*)C=C Chemical compound C*C=CC(C1OC1C1(C)*)=C1C=C(*)C=C 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- ZSDAQBWGAOKTSI-IFMALSPDSA-N n-methyl-2-(3-nitrophenyl)-n-[(1r,2r)-2-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]acetamide Chemical class N1([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC=C3C2)N(C)C(=O)CC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)CCCC1 ZSDAQBWGAOKTSI-IFMALSPDSA-N 0.000 description 2
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KWUPBWNLCARUJV-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1C(O)=O KWUPBWNLCARUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVMSVJNZBKHOLJ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(O)CCC2=C1 BVMSVJNZBKHOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSTYRFWOQUWBCW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(=O)CC2 KSTYRFWOQUWBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N Amide-Phenylacetic acid Natural products NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000687983 Cerobasis alpha Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORDYIZISWINGBQ-GNGUGDOWSA-N Cl.CN[C@H]1[C@@H](CC2=CC=CC=C12)N1CCN(CC1)C1=C(C=CC=C1)OC Chemical compound Cl.CN[C@H]1[C@@H](CC2=CC=CC=C12)N1CCN(CC1)C1=C(C=CC=C1)OC ORDYIZISWINGBQ-GNGUGDOWSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014415 Electrolyte depletion Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029458 Nodal arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- KOICYIUGSCRKCJ-KFWOVWKUSA-N [N+](=O)(O)[O-].[N+](=O)(O)[O-].N1(CC=CC1)[C@H]1[C@@H](C2=CC=CC=C2C1)NC Chemical compound [N+](=O)(O)[O-].[N+](=O)(O)[O-].N1(CC=CC1)[C@H]1[C@@H](C2=CC=CC=C2C1)NC KOICYIUGSCRKCJ-KFWOVWKUSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002469 indenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- FHVMATOIMUHQRC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-phenylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FHVMATOIMUHQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKEXPBCMGJAOLM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 RKEXPBCMGJAOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- JBYXPOFIGCOSSB-UQGDGPGGSA-N rumenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-UQGDGPGGSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Az 1987. július 24-én benyújtott 87 401 734.6 számú, 0 258 096 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésünkben (1) általános képletű indán-származékokat ismertettünk. Ebben az (1) általános képletben R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport,
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent vagy együtt 3-6 szénatomot tartalmazó és adott esetben heteroatomot, így például oxigén-, kénvagy nitrogénatomot tartalmazó cikloalkilgyűrűt alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, továbbá
A és B közül az egyik (ΧΠ) általános képletű csoportot
- ebben a képletben R jelentése hidrogénatom vagy
1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Z jelentése
-(CH2j„- általános képletű lineáris alkilénlánc, amelyben n értéke 0, 1, 2. 3, 4 vagy 5, vagy 2-8 szénatomot tartalmazó elágazó alkilénlánc vagy (CH2)-O- csoport, míg X, X’ és X” azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent vagy hidroxil-. trifluor-metil-. nitro-, amino-, monoalkilamino-, dialkil-amino- vagy szulfo-aminocsoportot jelent - és A és B közül a másik (XIII) általános képletű csoportot jelent - ebben a csoportban R? és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent vagy R3 és RJ 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy további heteroatomot, például oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és ebben a heterociklusos csoportban a nitrogénatom adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített lehet.
Az említett (1) általános képletű vegyületek bármely lehetséges enantiomer és diasztereoizomer formájában lehetnek, illetve savakkal savaddíciós sókat képezhetnek.
A bejelentő ismertet egy eljárást a vegyületek előállítására, gyógyszerként történő alkalmazásukat és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményt is.
E bejelentés 1. példájában az A lépésben ismertetik a transz-(+)-2,3-dihidro-N-metil-2-(l-pirrolidinil)-1Hindén-1 -amint Ugyanakkor e bejelentés 16. példájában az A. lépésben ismertetik e vegyület A. és B. izomerekre való szétválasztását is. Ebből a vegyületből a 9. példában állítják elő a transz-(+)-N-(2.3-dihidro-2-(lpirrolidinil)-lH-indén-l-il)-N-metil-3-nitro-fenil-acetamidot és hidrokloridját, ennek képlete (XVI) képlet.
A 0 260 555 számú európai szabadalmi bejelentésben benzocikloalkán transz-l,2-diamin-származckokat ismertetnek. Ezek a vegyületek fájdalomcsillapító és diuretikus hatásúak.
A találmány tárgya indánszármazékok, eljárás előállításukra, új intermedierek, a vegyületek alkalmazása gyógyszerként és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A jelen bejelentés tárgya olyan új (I) általános képletű indánszármazékok, amelyek képletében R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek vagy együtt 3-6 szénatomot és adott esetben heteroatomot, például oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó cikloalkilgyűrűt alkotnak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak,
R6 és R7 egymástól függetlenül halogénatomot vagy
1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelentenek,
A és B közül az egyik (XII) általános képletű csoportot
- ebben a képletben R jelentése hidrogénatom vagy
1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Z jelentése
-(CH2)„- általános képletű lineáris alkilénlánc, amelyben n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, vagy 2-8 szénatomot tartalmazó elágazó alkilénlánc vagy (CH2)-O- csoport, míg X, X’ és X” azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent vagy hidroxil-. trifluor-metil-, nitro-, amino-, monoalkilamino-, dialkil-amino- vagy szulfo-aminocsoportot jelent - és az A és B helyettesítők közül a másik (ΧΙΙΓ) általános képletű csoportot - ebben a képletben R3 és RJ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent vagy R3 és R4 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy további heteroatomot, például oxigén-, nitrogén- vagy kénaiomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és ebben a heterociklusos csoportban a nitrogénatom adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített lehet -, vagy pedig
R6 és R7 hidrogénatomot jelent és ebben az esetben B jelentése pirrolidinilcsoport és Ajelentése 3.5-bisz(l.l-dimetil-etil)-4-hidroxi-N-metil-benzamid-, Nmetil-3-nitro-fenil-acetamid- vagy 3,4-diklór-Nmetil-fenil-acetamid-csoport, és e két utóbbi termék feltétlenül tiszta enantiomer formájú, vagy
A jelentése 3,4-diklór-N-metii-fenil-acetamid-csoport és B jelentése metil-(2-fenil-etil)-amino- vagy (2furil-metilí-metil-amino- vagy 4-(2-metoxi-fenil)1-piperazinil-csoport, vagy pedig
R6 és R7 közül az egyik hidrogénatomot és a másik klóratomot jelent, B jelentése pirrolidinil-csoport és A jelentése N-meti)-3-nitro-fenil-acetamid-csoport. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek bármely lehetséges sztereoizomer formájára, továbbá ezeknek a vegyületeknek a hidrátjaira, savakkal képzett savaddíciós sóira és az utóbbiak hidrátjaira és a transz-(±)-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-2-(2,5-dihidro-lHpirrol-l-il)-lH-indén-l-il)j-N-metil-fenil-acetamidra is szabad bázis vagy hidroklorid formában.
Az (I) általános képletű vegyületeket ásványi vagy szerves savakkal savaddíciós sókká lehel alakítani. A sóképzéshez használhatunk például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, salétromsavat, kénsavat, foszforsavat. ecetsavat, propionsaval, hangyasavat, benzoesavat,
HU 211 609 A9 maleinsavat, filmársavat, borostyánkősavat, borkősavat, citromsavat, oxálsavat, glioxilsavat, aszparáginsavat, alkánszulfonsavakat, így például metánszulfonsavat és arilszulfonsavakat, így például benzolszulfonsavat.
Miként említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik hidrátjaik formájában vagy vízmentes formában lehetnek. A kiviteli példákban ismertetni fogunk hidratált hidrokloridokat és vízmentes hidrokloridokat egyaránt.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyös szőkébb csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, ezek hidrátjai és savaddíciós sói, amelyek képletében A és B transz-konfigurációjú, továbbá azok, amelyek képletében a (XIII) általános képletű csoportban R3 és R4 pirrolidin heterociklust képez azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ezek hidrátjai és savaddíciós sói.
További előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek esetében a (ΧΠ) általános képletű csoport a (XIV) képletű csoportnak felel meg.
Természetesen előnyösek ezeknek a vegyületeknek a hidrátjai, valamint savaddíciós sói. Ugyancsak előnyösek azok a vegyületek, hidrátjaik és sóik, amelyek (I) általános képletében R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot alkot.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, hidrátjaik és savvaddíciós sóik, amelyek képletében R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratomot jelent. Közelebbről ezek közül a vegyületek közül is különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
- (IS, 2S)-N-/2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és vízmentes hidrokloridsója,
- transz(+)-N-/5,6-diklór-2,3-dihidro-2-(l-pírról i dinil)-1 H-indén-1 -il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója,
- lransz(+)-N-/5-klór-2,3-dihidro-2-( I -pirrolidinil)1 H-indén- l-il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója.
A találmány vonatkozik azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A és B transz-konfigurációjú, előállítására is, oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R6, R7, R1 és R2 jelentése a korábban megadott a) valamely (III) általános képletű aminnal - a képletben R jelentése a korábban megadott és R5 jelentése amino-védőcsoport, célszerűen benzilcsoport kondenzálunk, majd egy így kapott (IV) általános képletű vegyület - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - hidroxilcsoportjál reakcióképessé tesszük és ezután valamely (V) általános képletű aminnal - a képletben R3 és R4 jelentése a korábban megadott - kondenzáljuk, majd egy így kapott (VI) általános képletű termékből - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - az R5 védőcsoportot eltávolítjuk és egy így kapott (VII) általános képletű terméket valamely (VIII) általános képletű savval - a képletben Z, X, X’ és X” jelentése a korábban megadott - vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk és így egy, A helyén (ΧΙΠ) általános képletű csoportot és B helyén (XII) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű végterméket állítunk elő, vagy
b) valamely (V) általános képletű aminnal - ebben a képletben R3 és R4 jelentése a korábban megadott kondenzálunk, majd egy így kapott (IX) általános képletű vegyület - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - hidroxilcsoportját aktiváljuk és ezután egy (X) általános képletű aminnal - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk, ezután egy így kapott (XI) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű savval - a képletben Z. X, X’ és X” jelentése a korábban megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával kondenzálunk és így egy A helyén (XII) általános képletű csoportot és B helyén egy (ΧΙΠ) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő.
és kívánt esetben egy, a fenti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet optikailag aktív formákra választunk szét és/vagy ásványi vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítunk.
A találmány szerinti eljárásban a (IV) és (IX) általános képletű vegyületek hidroxilcsoportjának reakcióképessé tétele céljából előnyösen metán-szulfonil-kloridot használunk.
A (VI) általános képletű vegyületek esetében az R5 védőcsoport előnyösen benzilcsoport, amelyet katalitikus hidrogénezéssel távolítunk el. E célra katalizátorként előnyösen palládiumot használunk.
A (VIII) általános képletű savak (VII) vagy (XI) általános képletű vegyületekkel való kondenzálásához a karboxilcsoportot úgy tesszük reakcióképessé, hogy a reagáltatást előnyösen karbonil-diimidazol jelenlétében hajtjuk végre. Az említett aktiválást végrehajthatjuk vegyes savanhidridekkel is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek rezolválásál szokásos módon hajthatjuk végre.
Az A és B csoportokat cisz-konfigurációban tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az A reakcióvázlatban bemutatott módon.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint hidrátjaik, sóik és hidrát formájú sóik értékes gyógyhatással bírnak. Közelebbről ezek a vegyületek erős affinitást mutatnak opiát-receptorokkal szemben, különösen a K-receptorokkal szemben és így központi idegrendszeri fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki.
A találmány szerinti vegyületek továbbá antiarritmikus aktivitást és diuretikus aktivitást is mutatnak, végül alkalmazhatók cerebrális ischémia kezelésére is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, valamint hidrátjaikat és gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sóikat felhasználhatjuk a gyógyászatban. A találmány vonatkozik ezekre a vegyületekre, mint gyógyszerekre is.
A találmány szerinti hatóanyagként különösen elő3
HU 211 609 A9 nyösek azok az új (I) általános képletű indán-származékok, amelyekben A és B transz-konfigurációjú, továbbá R1 és R4 pirrolidin heterociklust képez azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, a (XII) általános képletű csoport (XIV) képletű csoportot jelent, R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, végül R6 és R7 egyaránt hidrogénatomot vagy egyaránt klóratomot jelent. Előnyösek természetesen ezeknek a vegyületeknek a hidrátjai és savaddíciós sói is.
Erre a gyógyszerként előnyös csoportra példaképpen megemlíthetjük a következő vegyületeket:
(IS, 2S)-N-/2,3-dihidro-2-(l -pirrolidinil)-1 H-indénl-il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és vízmentes hidrokloridsója, transz-(±)-N-/5,6-diklór-2,3-dihidro-2-(l-pirroIidinil)-1 H-indén- l-il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója, iransz-(±)-N-/5-klór-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)lH-indén-l-il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók bármely eredetű fájdalom, így például izomzati, artikuláris vagy idegrendszeri fájdalom kezelésére. Felhasználhatók továbbá fogfájás, migrén és egyéb intenzív fájdalmak kezelésére, különösen olyan esetben, mely fájdalmakra a perifériás fájdalomcsillapítók nem hatnak, például a daganatos folyamatoknál. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények felhasználhatók továbbá a pancreatitis, vese- vagy epekólika kezelésében, valamint posztoperatív és poszttraumatikus fájdalmak kezelésében
A találmány szerinti gyógyászati készítmények adagolása függ többek között a beadás mikéntjétől, a kezelendő tünetektől és a kezelt beteg állapotától.
így például felnőtt ember esetében orális beadás esetén a napi dózis 20 mg és 400 mg között, míg parenterális beadás esetén napi 5 mg és 100 mg között változhat, a hatóanyagtartalomra vonatkoztatva.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók arritmia kezelésére is.
Ilyen kezelés esetében a hatóanyagtól, a kezelt betegtől és a kezelendő tünetektől függően a szokásos dózis naponta 50 mg és 1 g között változhat,
Ventrikuláris, szupraventrikuláris és junkcionális arritmiák esetében a napi dózis orális beadás esetén például 200 mg és 800 mg között, azaz testtömeg-kg-ra vonatkoztatva 3 mg és 12 mg közötti lehet.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók ödéma-típusú szindrómák, szívelégtelenség, bizonyos elhízások, súlyos és ellenálló ödémák, cirrhózis, különösen az ún. congesarteriális magas vérnyomás hosszantartó kezelésére.
Az ilyen típusú kezelés esetén a hatóanyag napi dózisa változó, általában orális beadás esetén mintegy 60-100 mg naponta.
A találmány vonatkozik a hatóanyagként a fenti gyógyszereket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is. Ezek a gyógyászati készítmények felhasználhatók az orális, rektális vagy parenterális beadás mellett helyileg, a bőrre, illetve a nyálkahártyára kijuttatva is.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek szilárd vagy folyékony halmazállapotúak, illetve olyan formátumúak, amelyeket szokásosan alkalmaznak a humán gyógyászatban. így például a találmány szerinti gyógyászati készítményeket előállíthatjuk bevonat nélküli vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, kis méretű pirulák, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek, gélek és aeroszolos készítmények formájában, a gyógyszergyártási technológiákból jól ismert módszerekkel. A hatóanyag mellett a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat hasznosíthatunk, így például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaővajat, vizes vagy nem vizes hígítóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsiradékokat, paraffin-származékokat, glikolokat, valamint különböző nedvesítő-, diszpergálő- vagy emulgeálószereket és konzerválószereket.
Az R1 és R2 helyén hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő indénszármazékok oxidálása útján.
A többi (II) általános képletű vegyület, közelebbről az R1 és R2 helyén tetrahidropirán gyűrűt tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatók a B reakcióvázlatban bemutatott módon.
A találmány szerinti eljárás végrehajtása során új köztitermékként (IV), (VI), (VII), (IX) és (XI) általános képletű vegyületek - amelyekben R6 és R7 jelentése egyidejűleg hidrogénatomtól eltérő - képződnek. A találmány ezekre is kiterjed.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa (IS, 2S )-N-/2,3-dihidro-2-t 1 -pirrolidinil)-1 H-indén1 -il/-N-metH-3-nitro-fenil-acetamid, valamint víztartalmú és vízmentes hidrokloridsója
a) szabad bázis
Szobahőmérsékleten 381 mg 3-nitro-fenil-ecetsav, 341 mg karbonil-diimidazol és 3 ml tetrahidrofurán keverékét egy órán át keverjük, majd hozzáadunk egyszerre 350 mg, a 258 096 számú európai közrebocsátást irat 16. példájának A részében ismertetett módon előállított, B. izomer formájú transz-2,3-dihidroN-metil-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-1 -amint (alfaD= + 10,5C = 1%, metanol). Miután a reakcióelegyet 3 ml tetrahidrofuránnal átöblítettük, a szuszpenziót 30 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot felvesszük 30 ml etil-acetáttal. Az így kapott oldatot 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A mosóoldatokat etil-acetáttal visszaextraháljuk, majd az egyesített szerves fázist szárítjuk, szűrjük, öblítjük és szárazra pároljuk. így 594 mg mennyiségben a várt terméket kapjuk. Ebből 564 mg-ot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként 2
HU 211 609 A9 térfogat% trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használva. így 502 mg mennyiségben tisztított terméket kapunk.
b) víztartalmú hidrokloridsó
470 mg tisztított terméket feloldunk 3 ml vízzel telített etil-acetátban, majd szűrést, 7 ml össztérfogatú, vízzel telített etil-acetáttal átöblitést és 0,3 ml, etanollal készült 6,6 N sósavoldat hozzáadását hajtjuk végre. A képződött gyantát megszilárdulni hagyjuk, majd a kapott fehér kristályokat elkülönítjük, és először etil-acetáttal, majd dietil-éterrel átöblítjük. Szárítás után 447 mg mennyiségben a kívánt terméket kapjuk víztartalmú hidrokloridsó formájában.
Olvadáspont: 140-142 ’C, alfaD= +74’ ± 1,5' (C=0,9%, víz).
Cirkuláris dikroizmus etanolban: max. 206 nm delta epszilon = +19 max. 216 nm delta epszilon = +17,4 max. 221 nm delta epszilon = +15,5
Inflexió 320 nm delta epszilon = +0,05 max. 265 nm delta epszilon = +0,93 max. 272 nm delta epszilon = +0,98
c) nem szolvatált hidrokloridsó
A korábban említett B. izomer formájú transz-2,3dihidro-N-metil-2-( 1 -pirrolid inilj-1 H-indén-1 -amin 3.24 g mennyiségéből kiindulva az a) lépésben ismertetett módon 6,9 g terméket izolálunk, majd ezt a terméket 20 ’C-on feloldjuk 20 ml, 2 térfogat% vizet tartalmazó dimetoxi-etánban. A kapott oldathoz hozzáadunk 3,5 ml etanolos sósavoldatot, majd forralást végzünk. Ezután még forrón kristályosítást kezdünk meg, majd hűtést végzünk 30 percen át 0 és +5 C közötti hőmérsékletre. A kristályokat 0 ’C-on elkülönítjük. majd dimetoxi-etánnal és ezután dietil-éterrel átöblítjük. Ezt követően csökkentett nyomáson 80 ’C-on a kristályokat megszárítjuk, amikor 5,83 g mennyiségben olyan hidrokloridsót kapunk, amelynek olvadáspontja 220 C körüli. Ezt a terméket feloldjuk 305 ml, 5 térfogat% vizet tartalmazó dimeloxi-etánban, majd a kapott oldatot szűrjük, öblítjük és csökkentett nyomáson 70 ml térfogatra betöményítjük. Ezután az előzőekhez hasonló módon 5,66 g mennyiségben nem-szolvatált hidrokloridsót különítünk el, amelynek olvadáspontja 220-222 ’C (alfaD= +77’ + 2’, c = 1%, víz).
2. példa (1R,2R) -N-/2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil )-l H-indén- I-il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid, valamint hidratált és vízmentes hidrokloridsója
a) szabad bázis
Az 1. példa a) lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 258 096 számú európai közrebocsátási irat 16. példájának A. részében ismertetett módon előállított A. izomer formájú transz-2,3-dihidro-N-metil-2-( 1 -pirrolidinil)- lH-indén-1 -amint használva 1,045 g mennyiségben. így 1,77 g mennyiségű tisztított terméket kapunk.
b) szeszkvihidratált hidrokloridsó
A fenti a) lépésben kapott termékből 1,688 g-ot használunk kiindulási anyagként és az 1. példa b) lépésében isnmertetett módon járunk el. így 1,699 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. alfaD= -71,5’ ± 1,5' (c = 1%, víz).
Cirkuláris dikroizmus etanolban:
max. 210 nm delta epszilon = -16,9 max. 215 nm delta epszilon = -17 max. 221 nm delta epszilon = -15,6
Infelxió 323 nm delta epszilon = -0,08 max. 266 nm delta epszilon = -1 max. 272 nm delta epszilon = -1
c) vízmentes hidrokloridsó
Az 1. példa c) lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 258 096 számú európai közrebocsátást irat 16. példa A. részében ismertetett módon előállított A. izomerből 0,43 g anyagot használva, így 661 mg mennyiségben vízmentes hidrokloridsót kapunk.
Ezt azután feloldjuk 27 ml. 5 térfogat% vizet tartalmazó dimetoxi-etánban, majd csökkentett térfogatra való bepárlás után 432 mg mennyiségben a 220-222 ’C olvadáspontú vízmentes hidrokloridsót különítjük el.
(alfaD= -76’ ± 1,5’ (c = 1%, víz)
3. példa transz-(±)-3l5-bisz-( I ,I-dimetil-etil)-N-/2,3-dihidro-2-ί 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-1-il/-4-hidroxi-Nmetil-benzamid és hidrokloridsója Szobahőmérsékleten közömbös atmoszférában 7 g 3.5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-benzoesav és 7 ml tionil-klorid elegyét 1 órán át keverjük, majd 60 ’C-on a keverést 15 percen át folytatjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kristályos maradékot pentánnal eldörzsöljük, elkülönítjük és megszárítjuk. így 7 g mennyiségben savkloridot kapunk. Ugyanekkor 3 g transz(±)-2.3-dihidroN-metil-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-amin 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 1,93 ml trietil-amint, majd az így kapott elegyet 0 ’C-ra lehűtjük és ezután lassan hozzáadunk az előzőekben ismertetett módon előállított savkloridból 4,2 g-ot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten melegedni hagyjuk, majd 4 órán át keverjük. Ezt követően az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal pedig extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Az így 6 g mennyiségben kapott nyers terméket ezután szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és trietilamin 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4 g mennyiségben a kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában. Ezt a bázist feloldjuk 40 ml etil-acetátban, majd a kapott oldathoz telített etanolos sósavoldatot adunk. Az így kapott elegyet lehűtjük, a kivált terméket elkülönítjük és 80 ’C-on csökkentett nyo5
HU 211 609 A9 máson szárítjuk. Izopropanolból végzett átkristályosítás után 3,4 g mennyiségben a 260 “C-nál magasabb olvadáspontú hidrokloridsót kapjuk.
4. példa transz-(i)-N-5-klór-/2,3-dihidm-2-( I -pirmlidinil))H-indén-l-i!/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója
912 mg 3-nitro-fenil-ecetsav és 813 mg karbonildiimidazol 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldalát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd először 1,7 ml trietil-amint és ezután 1,75 g transz-(±)-5-klór2,3-dihidro-N-metil-2-(l -pirrolidinil)-! H-indén-1 amin-oxalátsót adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 6 órán át keverjük, majd az oldószert csökkenteti nyomáson eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 30 ml etilacetáttal, majd a szerves fázist 10%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldaual mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ekkor 1.73 g mennyiségben a kívánt terméket különíthetjük el szabad bázis formájában. Ebből a szabad bázisból 1,45 g-ot 20 “C-on feloldunk 10 ml izopropanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 1 ml etanolos sósavoldatot. Az így kapott elegyet ezután részben bepároljuk csökkentett nyomáson. A kristályos terméket 10 ml izopropanollal eldörzsöljük, elkülönítjük, izopropanollal. majd dietil-éterrel átöblítjük és végül 60 C-on szárítjuk. így 1.19 g mennyiségben a kívánt terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 223-225 ’C.
Elemzési eredmények:
számított:C% = 58.67, H% = 5.59. N% = 9,33,
Cl% =15,74, talált: C% = 58,6, H% = 5,6. N% = 9,3,
Cl% = 15,7.
5. példa
S-transz-N-5-klór-/2,3-dihidro-2-( 1-pirrolidinil)1 H-indén-1-il/-N-inetil-3-nitro-fenil-acetamid és metánszulfonátsója
a) transz-(-)-N-metil-5-klór-2.3-dihidro-2-( 1 -pirrnlidinil)-!H-indén-1 -amin (.4. izomer) ’C-on 6,83 g. a 258 096 számú európai közrebocsátási irat 31. példájában ismertetett módon előállítható transz-(+)-N-metil-5-klór-2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-! H-indén-1 -amin-oxalátsó 10 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 50 ml dietil-étert. majd lassan beadagolunk 10 ml kálium-hidroxid-oldatot. Keverést, dekantálást, dietil-éterrel végzett extrahálást, szárítást és csökkentett nyomáson végzett bepárlást követően 4,25 g mennyiségben a megfelelő szabad bázist különíthetjük el. Ebből azután 4,19 g mennyiséget feloldunk 20 ml metanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 6,62 g L-(-)-di-p-tolil-borkősav 60 ml metanollal készült oldatát. Kristályosodás kezdődik meg, amelyet 20 ’C-on 16 órán át fenntartunk. Ezután 1 órán ál hűtést végzünk, majd a kivált kristályokat elkülönítjük, először metanollal és ezután dietil-éterrel átöblítjük, végül metanolból átkristályosítjuk. így 2,8 g mennyiségben a közel 180 °C olvadáspontú A. izomersó állítható elő.
alfaD: -33’ ± 1,5° (c = 1 %, dimetil-formamid).
Ebből a sóból 2,75 g-ot feloldunk 10 ml víz és 50 ml dietil-éter elegyében, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 3 ml vizes kálium-hidroxid-oldatot. A képződött csapadékot eltávolítjuk, majd a szűrletet dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 1,077 g mennyiségben a kívánt terméket kapjuk.
alfaD: -9° + 2° (c = 0,5%, metanol).
b) lS,transz-N-5-klór-/2,3-dihidro-2-(1-pirrolidinil)-! H-indén-1 -il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetaniid és metánszulfonátsója
Az 1. példa a) lépésében ismertetett módon járunk el, 904 mg 3-nitro-fenil-ecetsavból, 809 mg karbonildiimidazol 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatából és a fenti a) lépésben ismertetett módon előállított 964 mg A-(-)-izomer 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatából kiindulva. Ekkor 1,59 g mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet azután feloldunk 10 ml etanolban. Az oldathoz 0,3 ml metánszulfonsavat adunk, majd 20 ’C-on a reakcióelegyet kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat elkülönítjük, először etanollal, majd dietil-éterrel átöblítjük, és végül 60 C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. így 1,30 g mennyiségben a kívánt metánszulfonátsót különíthetjük el, amelynek olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 215-216 ’C. alfaD = +82’ ± 2’ (c = 1%, víz). Cirkuláris dikroizmus etanolban:
max 227 nm delta epszilon = 19,5 infl. 295 nm delta epszilon = 0,2.
6. példa
IR,transz-N-[5-klór-2,3-dihidro-2-( 1-pirrolidinil)1 H-indén-1 -il l-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és metánszulfonátsója
a) transz-í+)-N-metil-5-klór-2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-1 -amin (B. izomer)
Az 5. példa a) lépésében ismertetett A. izomersó szűrésekor kapott metanolos anyalúgot szárazra pároljuk, majd a maradékot víz, dietil-éter és kálium-hidroxid-oldat elegyével felvesszük az 5. példában ismertetett módon. Ekkor 3,2 g mennyiségű terméket kapunk szabad bázis formájában, amelyet feloldunk 80 ml metanolban. A metanolos oldathoz 4,75 g D-(+)-p-tolil-borkősav-monohidrátot adunk. Kristályosodás kezdődik, amelyet 20 ‘C-on 3,5 órán át lefolyni hagyunk. Ezután a kivált kristályokat elkülönítjük, majd metanolból átkristályosíljuk. Ekkor 3,28 g mennyiségben közel 180 ’C olvadáspontú B. izomersót kapunk.
alfaD = +32’ + 1,5’ (c = 1%, dimetil-formamid).
Ebből a sóból 3,21 g-ot az 5. példa a) lépésében ismertetett módon szabad bázissá alakítunk. Ekkor 1,267 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
alfaD = 8,5 + 2° (c = 0.5%, metanol)
b) 1 R.transz-N-15-klór-2.3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-) H-indén-1 -il]-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és metánszulfonátsója
HU 211 609 A9
Az 5. példa b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti a) lépésben kapott B. izomerből 501 mg-ból kiindulva. Ekkor 859 mg mennyiségben a kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában, amelyből azután 694 mg mennyiségben a kívánt tiszta metánszulfonátsó állítható elő. Az utóbbi olvadáspontja 215-216 C. alfaD = -87,5 + 2° (c = 1%, víz)
Cirkuláris dikroizmus etanolban:
max 226 nm delta epszilon = -20 infl. 290 nm delta epszilon = -0,2
7. példa transz-(±)-N-3,4-diklór-N-/2,3-dihidro-2-(2,5-dihidro-lH-pi rrol- 1-il)- 1 H-indén -1 -iU-N-metil-fenilaceiamid és hidrokloridsója
a) transz-(±)-2,3-dihidro-J-(2,5-dihidro-lH-pirroll-il)-lH-indén-2-ol g 2.5-dihidro-lH-pirrol-2-butén-dikarboxilátsó és 6 g nátrium-karbonát 20 ml vízzel készült oldatához 20 ’C-on hozzáadjuk 7.4 g 1 a,6a-dihidro-6H-indeno/1.2-b/oxirén 5 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 70 ’C-on 4 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk és 15 ml vizes nátrium-hidroxid-oldatol adunk hozzá. Ezután etilacetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott 8,62 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először etilacetátot, majd ezután etil-acetát és trietil-amin 98:2 térfogatarányú elegyét használva.
h) transz-(±)-2,3-dihidro-2-(2,5-dihidro-1 H-pirrolJ-il)-N-metil-1 H-indén-1-amin-dinitrátsó
A fenti a) lépésben kapott termékből 3,03 g 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát összekeverjük 20 ’Con 2,7 ml trietil-aminnal. majd az így kapott oldatot -20 ’C-ra lehűtjük és ezután 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk 1,4 ml metán-szulfonil-klorid 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 15 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet 0 ’C-ra visszamelegedni hagyjuk, majd hozzáadunk 20 ml, etanollal készült 33%-os metil-amin-oldatot. A reakcióelegyet ezután keverés közben szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot felvesszük 30 ml etil-acetáttal. majd a kapott oldathoz hozzáadunk 40 ml 50%-osra hígított nátrium-hidroxid-oldatot. Keverés, dekanlálás, etil-acetáttal végzett visszaextrahálás és szárazra párlás után 3,27 g mennyiségben a kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában. Ezt azután feloldjuk 10 ml etil-acetátban, majd a kapott oldathoz 10 ’C-on hozzáadjuk 1,4 ml füstölgő salétromsav 10 ml etil-acetáttal készült oldatát. Dekantálást követően a maradékot felvesszük 10 ml etanollal, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk és a kristályosodást megindítjuk. A kivált kristályokat elkülönítjük, majd 20 ’C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. Így 3,83 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet etanolból átkristályosítunk. Olvadáspontja 172-173 ’C.
c) transz-(±)-(2,3-diklór)-N-/2,3-dihidro-2-(2.5-dihidro-1 H-pirrol-J-il)-I H-indén- 1-U/-N-metil-fenilacetamid és hidrokloridsója
A 4, példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 533 mg 3,4-diklór-fenil-ecetsavat és a fenti b) lépésben kapott transz-(±)-2,3-dihidro-2-(2,5dihidro-1 H-pirrol-1 -il)-N-metil-1 H-indén-1 -amin-dinitrátból 680 mg-ot használva. így 954 mg mennyiségben a kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában, amelyből azután 530 mg hidrokloridsót állítunk elő. Az utóbbi olvadáspontja 237-239 ’C.
Elemzési eredmények a C22H22CI2N2O x HC1 képlet alapján:
számított:C% = 60,36,H% = 5,29,N% = 6,40, Cl% = 24,29, talált: C% = 60,3,H% = 5,2, N% = 6,3, Cl% =
24,0.
8. példa íransz-(+)-N-/5,6-diklór-2,3-dihidm-2-( 1 -pirrolidinil)- 1 H-indén-I-il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója
a) transz-(i)-4,5-diklór-laH-indeno/l,2-b/oxirén g 5,6-diklór-1 H-indén 56 ml metilén-dikloriddal készült oldatának, 140 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatnak és 12 g nátrium-hidrogén-karbonátnak a keverékét -7 C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 15,6 g 3-klór-perbenzoesavat, az adagolás során a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartva. Az adagolás befejezését követően az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 0,7 g nátriumhiposzulfitot adunk hozzá. Metilén-kloriddal végzett extrahálás után a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ekkor 9,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további kezelés nélkül felhasználunk a következő lépésben.
b) transz-l±)-5,6-diklór-2,3-dihidro-l-( 1 -pirmlidinil)-JH-indén-2-ol
A fenti a) lépésben kapott termékből 12 g-hoz 20 perc leforgása alatt hozzáadjuk 10 ml pirrolidin és 10 ml víz elegyét, majd az így kapott reakcióelegyet 60 ’C-on 1 órán át melegítjük. Lehűtése után a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagolunk, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az extraktumokal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott 14 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és trietil-amin 97:3 térfogatarányú elegyét használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 120 ’C.
c) transz-(±)-5,6-diklór-2,3-dihidro-N-metil-2-( 1pirmlidinii)-! H-indén-}-amin
A fenti b) lépésben kapott termékből 5 g, 40 ml tetrahidrofurán és 4 ml trietil-amin elegyét -20 ’C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 17 ml metánszulfonil-klorid 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután -20 ’C-on 15 percen át kever7
HU 211 609 A9 jük, majd 0 C-ra felmelegedni hagyjuk, és hozzáadjuk 20 ml metil-amin etanollal készült oldatát. 22 órán át végzett kevertetést követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd néhány csepp nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. 5,7 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 80:10:10 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátumot 4 °C-on állni hagyjuk, amikor 4,91 g mennyiségben kristályos terméket különíthetünk el, melynek olvadáspontja 55 ‘C körüli.
d) transz-(±)-N-/5.6-diklór-2,3-dihidro-2-(l-pirro!idinil)-]H-indén-l-il/-N-metii-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsöja
Az 1. példában ismertetett módon járunk el, 570 mg 3-nitro-fenil-ecetsavból, 518 mg karbonil-diimidazol 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatából és a fenti c) lépés szerinti termékből 800 mg 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatából kiindulva. így 1 g terméket kapunk szabad bázis formájában, amelyet azután 1 g nyers hidrokloridsóvá alakítunk. Az utóbbit izopropanol és metanol elegyéből. majd etanolból átkristályosítjuk, amikor 563 mg mennyiségben 185-190 ’C olvadáspontú tiszta terméket kapunk.
Elemzési eredmények a C22H24C13N3O3 képlet alapján:
számítotl:C% = 54.5.H% = 4,99,N% = 8,67. Cl% = 21,94.
mért: C% = 54.4,H% = 5.0, N% = 8.6. Cl% =
21,8.
A 8. példában kiindulási anyagként használt 5,6diklór-lH-indént a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 5,6-diklór-2.3-dihidro-l H-l-indén-1 -on g, a J. Med. Chem., 16 (2) 101-106 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 3-(3,4-diklór-fenil)-propionsav és 100 ml tionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd a tioml-kloridot ledesztilláljuk és a maradékhoz 20 ml metilén-kloridot adunk. Az így kapott oldatot beleöntjük 20 alumínium-klorid 150 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójába, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át és ezután 50 ‘C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jégre öntjük, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd a kivált terméket elválasztjuk és szárítjuk. így 80 g mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 155 'C.
b) 5,6-diklór-2.3-dihidro-1 H-indén-1 -ol
Az a) lépésben kapott termékből 19,4 g 285 ml metanollal készült oldatát 0 ‘C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 4,85 g nátrium-bór-hidridet. 1 órán át tartó keverést követően a metanolt elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk. A fölös hidridet sósav adagolása útján bontjuk el, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 17,48 g mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 84 ’C.
c) 5,6-diklór-í H-indén
A fenti b) lépés szerinti termékből 17,48 g 470 ml toluollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk 1,63 g p-toluol-szulfonsav és 0,57 g 4-(terc-butil)-pirokateehin jelenlétében. Vízzel végzett hígítást követően 10 ml N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, majd toluollal extrahálást végzünk. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot hexánnal felvesszük. Akikristályosodó terméket elválasztjuk és szárítjuk. így 9 g mennyiségben a várt terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 76 C.
9. példa transz-(+!-3,4-diklór-N-/2,3-dihidro-2-/metii-(2-fenil-etill-aniino/-1 H-indén-1-il/-N-metil-fenil-acetarnid és hidrokloridsöja
a) transz-(±f-2,3-dihidro-1 -/metil-(2-fenil-etii)amino/-1H-indén-2-ol-N-metil-fenii-acetamid és hidrokloridsöja
5,68 g la,6a-dihidro-6H-indeno/l,2-b/oxirén 15 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 6,5 g N-metil-fenetil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 5055 °C-on tartjuk 1 órán át. Ezután a reakcióelegyet 20 'C-ra lehűlni hagyjuk, majd nátrium-kloriddal telítjük és ezután 1 ml nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 13.21 g mennyiségben a várt terméket kapjuk szabad bázis formájában, amelyet feloldunk 45 ml dietil-éterben. A kapott oldathoz hozzáadunk 15 ml, etanollal készült 6,6N sósavoldatot, majd megkezdjük a kristályosítást. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat elkülönítjük és csökkentett nyomáson 80 ‘C-on szárítjuk. így 8.87 g mennyiségben a várt hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 158-162 ’C.
b) transz-(±)-2,3-dihidro-N-metil-2-/metil-(2-feniletil)-amino/-l H-indén-1 -amin és hididrokloridsója A 7, példa b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti a) lépésben kapott hidrokloridsóból 8,38 g-ot kiindulási anyagként használva. így 8,44 g mennyiségben a várt terméket kapjuk szabad bázis formájában. Ebből 8,36 g-ot felveszünk 30 ml dietil-éter és 20 ml etanol elegyével, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 10 ml etanolos sósavoldatot. Kristályosítás kezdődik. majd a reakcióelegyet 20 ’C-on állni hagyjuk. Ezután a kivált kristályosokat elkülönítjük, majd etanol és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével, ezután pe1
HU 211 609 A9 dig dietil-éten-el átöblítjük, végül 80 ’C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. így 7,6 g mennyiségben a kívánt dihidrokloridsót kapjuk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk. Olvadáspontja 234-237 ‘C (bomlik).
Elemzési eredmények;
számított:C% = 64,59,H% = 7,42,N% = 7,93, Cl% = 20,07, talált: C% = 64,4, H% = 7,4, N% = 7,9, Cl% =
20,0.
c) transz-(i)-3,4-diklór-N-/2,3-dihidro-2-/metil-{2fenil-etil)-amino/-)H-indén-!-il/-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója
A 4. példában ismertetett módon járunk el. 800 mg 3,4-diklór-fenil-ecetsavból, 632 mg karbonil-diimidazol 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatából. 0,84 ml trietil-aminból és a fenti b) lépésben kapott dihidrokloridsóból 1,060 g-ból kiindulva. így 1,625 g mennyiségben a kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában. Ebből a nyers termékből 1,424 g-ot hidrokloridsóvá alakítunk 0,6 ml, etanollal készült 6,6N sósavoldattal. így 1,0 g mennyiségben a kívánt hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 200-202 ’C.
Elemzési eredmények a C27H28CI2N2O HCI képlet alapján:
számított:C% = 64.36.H% = 5,80.N% = 5,56. Cl% = 21.11.
talált: C% = 64,2. H% = 5,6, N% = 5,5, Cl% =
21,2.
10. példa rransz-l±)-3,4-diklór-N-/2,3-dihidro-2-/2-(furil-metil)-metil-aniino/-lH-indén-l-il/-N-metiI-fenil-acetamid és butén-dikarbonsavval alkotott sója
a) transz-(+)-2.3-dihidro-1 -/metil-l2-furil-inetil)amino/J H-indén-2-ol és hidrokloridsója
A 9. példa a) lépésében ismertetett módon járunk el. 7 g la,6a-dihidro-6H-indeno/1.2-b/oxirén 10 ml vízzel készült oldatából és 5,26 g furil-metil-aminból kiindulva. így 9.86 g mennyiségű terméket kapunk szabad bázis formájában, amelyet azután szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 4:6 térfogatarányú elegyét használva. A kapott 406 mg olajat hozzáadjuk 20 ml etil-acetát és 0,5 ml, etanollal készült 6,6N sósavoldat elegyéhez. így 412 mg mennyiségben a kívánt hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 145148 ’C.
Elemzési eredmények a C]5HI8O2NCI képlet alapján:
számított:C% = 64,40,H% = 6,48,N% = 5,00, Cl% =
12,67.
talált: C% = 64,4,H% = 6,7, N% = 4,9. Cl% =
12.7.
b) transz-(±)-2,3-dihidro-N-/metil-(2-furil-metil)amino/- I H-indén-1 -amin-hidmkloridsó
A 7. példa b) lépésében ismertetett módon járunk el. a fenti a) lépésben kapott bázisból 5,83 g-ot használva. Így 3.69 g mennyiségben a kívánt hidrokloridsót kapjuk közvetlenül, amelyet azután etanolból átkristályosítunk. Olvadáspontja 180-184 ’C (bomlik).
c) transz-(±)-3,4-dik!ór-N-/2,3-dihidro-2-/2-(fitrilrnetil i-metil-amino/- IH-indén-1 - HZ-N-metil-fenilacetamid és butén-dikarbonsavval alkotott sója A 4. példában ismertetett módon járunk el, 800 mg
3,4-diklór-fenil-ecetsavat, 632 mg karbonil-diimidazol 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 0,6 ml trietilamint és a fenti b) lépésben kapott hidrokloridsóból 1,14 g-ot használva. így 1,606 g mennyiségben a kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában. 1,490 g szabad bázist feloldunk 10 ml etil-acetátban, majd a kapott oldathoz 20 ’C-on hozzáadunk 348 mg maleinsavat. Az így kapott reakcióelegyet addig hevítjük, míg tökéletes oldódást érünk el. A kristályosítást még forrón kezdjük, majd hűtést végzünk és az elkülönítést szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az elkülönített kristályokat etil-acetáttal, majd dietil-éterrel átöblítjük, végül 20 ’C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. így 1,555 g mennyiségben a várt terméket kapjuk, amelyet azután etanolból átkristályosítunk. Olvadáspontja 154156’C.
Elemzési eredmények a C24H24C12N2O = 559,45 képlet alapján:
számított:C% = 60.11 ,H% = 5,04,N% = 5,01, Cl% =
12,67, talált: C% = 60,1, H% = 4,9, N% = 4,7, Cl% =
12,7.
II. példa transz-(±)-3,4-diklór-N-/2,3-dihidro-2-/4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil/- I H-indén-1 -il/-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója
a) transz-(±)-2,3-dihidro-J-/4-(2-metoxi-fenil)-lpiperazinil/-]H-indén-2-ol és hidrokloridsója
A 9. példában ismertetett módon járunk el, 5,68 g la,6a-dihidro-6H-indeno/l,2-b/oxirén 20 ml vízzel készült oldatát és 10 g l-(2’-metoxi-fenil)-piperazint használva. így 17.76 g mennyiségben a kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában, amelyet azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetátot használva. A tisztított termékből 655 mg-ot hidrokloridsóvá alakítunk. Etanolból végzett átkristályosítás után 370 mg mennyiségben a kívánt hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 152-154 ’C.
b) transz-(±)-2,3-dihidro-N-metil-2-/4-(2-metoxifenil)-!-piperazinil/-1 H-indén-I-amin-hidrokloridsó
A 7. példa b) lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti a) lépésben kapott szabad bázisból 9,58 g-ot használva. így 3,49 g mennyiségben közvetlenül a kívánt hidrokloridsót kapjuk. Az anyalúg etil-acetáttal végzett extrahálása, majd szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás (eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 85:10:5 térfogatarányú elegyét használjuk) után 5,81 g mennyiségben a kívánt szabad bázist kapjuk, amelyet azután
HU 211 609 A9 hidrokloridsóvá alakítunk. Az utóbbi olvadáspontja 246-250 ’C.
ej transz-(±)-3,4-diklór-N-/2,3-dihidro-2-/4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil/-1 H-indén-1 -il/-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója
A 4. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 800 mg 3,4-diklór-fenil-ecetsavat, 632 mg karbonil-diimidazol 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 1,01 g fenti b) lépés szerinti hidrokloridsót és 0,5 ml trietil-amint használva. így 1,94 g terméket kapunk szabad bázis formájában, amelyből 1,92 g-ot hidrokloridsóvá alakítunk. Izopropanolból végzett átkristályosítás után 1,08 g mennyiségben a kívánt hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 217-220 °C.
Elemzési eredmények a C29H3IC12N3O2 képlet alapján:
számított:C% = 63,09,H% = 5,75,N% = 7,49, Cl% = 18,96, talált: C% =62.1, H% = 5,9, N% = 7.2,Cl% =
19,1.
12. példa
Tablettákat állítunk elő a következő komponensekből:
1. példa szerinti vegyület 200 mg segédanyagok 800 mg-hoz szükséges mennyiség Segédanyagként laktózt, talkumot. keményítőt és magnézium-sztearátot használunk.
13. példa lntramuszkulárisan beadható injektálható oldatot állítunk elő a következő komponensekből.
1. példa szerinti vegyület 50 mg steril oldószer 5 cnr-he/ szükséges mennyiség A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatását a következő vizsgálatban tanulmányozhatjuk.
Sprague Dawley törzse tartozó, 180-200 g tömegű hím patkányokat a kísérletet megelőzően 17 órán át éheztetjük, miközben víz tetszés szerint áll rendelkezésükre.
Mindegyik vizsgálandó dózis esetében 10 állatból álló kísérleti csoportot alkalmazunk, a patkányok a vizsgálandó vegyületeket intravénásán kapják, 0,9 tömegár nátrium-kloridot tartalmazó fiziológiás szérummal alkotott oldatban 1 ml/kg térfogatarányban.
A vizelet mennyiségét a kísérleti vegyület beadását követően I órával mérjük. A vizeletet összegyűjtjük, és a kísérleti vegyület aktivitását a kontrollállatok esetében mért vizelet-térfogat%-os változásakc'nt adjuk meg.
A következő eredményeket kapjuk.
| Dózis (mg/kg) | A vizelet-térfogat%-os változása | |
| 1. példa szerinti vegyület | 0.3 | +1530% |
| 1 | +3180% | |
| a 258 096 sz. európai közrebocsátási irat 9. példája szerinti vegyület | 0.3 | +850% |
| 1 | + 1680% _ |
A fenti táblázat adataiból megállapítható, hogy a találmány szerinti 1. példa terméke 0,3 mg/kg dózisban) való alkalmazása esetén a vizelet-térfogat%-os növekedése összevethető a 258 096 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett racém termék 1 mg/kg dózisban való alkalmazása esetén mért értékkel.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek diuretikus aktivitását nem kíséri elektrolitok távozásának változása, ezért megállapítható, hogy ezek a vegyületek lényegében vizes diurézist okoznak.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 és R2 egymástól függedenül hidrogénatomot vagy1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek vagy együtt 3-6 szénatomot és adott esetben heteroatomot, például oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó cikloalkilgyűrűt alkotnak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak,R6 és R7 egymástól függetlenül halogénatomot vagy1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportot jelentenek.A és B közül az egyik (XII) általános képletű csoportot- ebben a képletben R jelentése hidrogénatom vagy1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Z jelentése-(CH2)n- általános képletű lineáris alkilénlánc, amelyben n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, vagy 2-8 szénatomot tartalmazó elágazó alkilénlánc vagy (CH2)-O- csoport, míg X, X‘ és X” azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportot jelent vagy hidroxil-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, monoalkilamino-, dialkil-amino- vagy szulfo-aminocsoportot jelent - és az A és B helyettesítők a másik (XIII) általános képletű csoportot - ebben a képletben R’ és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent vagy R3 és R4 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy további heteroatomot, például oxigén-, nitrogénvagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és ebben a heterociklusos csoportban a nitrogénatom adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített (ehet -, vagy pedigR6 és R7 hidrogénatomot jelent és ebben az esetben B jelentése pirrolidinilcsoport és A jelentése 3,5-bisz(1, l-dimctil-etil)-4-hidroxi-N-metil-benzamid-, Nmetil-3-niiro-fenil-acetamid- vagy 3,4-diklór-Nmetil-fenil-acetamid-csoport, és e két utóbb’ termék feltétlenül tiszta enantiomer formájú, vagy A jelentése 3,4-diklór-N-meiil-fenil-acelamid-csoport és B jelentése metil-(2-fenil-etil)-amino- vagy (2-furil-metil)-metil-amino- vagy 4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil-csoport, vagy pedigR6 és R7 közül az egyik hidrogénatomot és a másikHU 211 609 A9 klóratomot jelent, B jelentése pirrolidinil-csoport ésA jelentése N-metil-3-nitro-fenil-acet-amid-csoport tetszőleges enantiomer vagy diasztereoizomer formában valamint hidrátjaik és savaddíciós sók, és a hidrátok savaddíciós sói, továbbá a transz-(±)-3,4-diklór-N[2,3-dihidro-2-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -i 1)-1 H-indén-1 il]-N-metil-fenil-acetamid, szabad bázis vagy hidroklorid formában.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, hidrátjaik és savaddíciós sóik, azzal jellemezve, hogy az Aés B csoport transz konfigurációjú.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, hidrátjaik és savaddíciós sóik, azzal jellemezve, hogy a (XIII) általános képletű csoportban R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin heterociklust alkot.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, hidrátjaik és savaddíciós sóik, azzal jellemezve, hogy a (XII) általános képletű csoport jelentése (XIV) képletű csoport.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek. hidrátjaik és savaddíciós sóik. azzal jellemezve, hogy R1 és R2 egyidejűleg hidrogénatomot jelent.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek. hidrátjaik és savaddíciós sóik. azzal jellemezve, hogy R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy klóratomot jelent.
- 7. Az (1 S,2S)-N-/2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1Hindén-l-il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és vízmentes hidrokloridja.
- 8. A transz-(+)-N-/5,6-diklór-2.3-dihidro-2-(l-pirrolidinil )-1 H-indén-1 -il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridja.
- 9. A iransz-(+)-N-/5-klór-2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil )-1 H-indén-1 -il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridja.
- 10. Eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol az A és B csoport transz konfigurációjú, előállítására. azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületei - a képletben R6, R7. R' és R2 jelentése a korábban megadott a) valamely (IU) általános képletű aminnal - a képletben R jelentése a korábban megadott és R5 jelentése amino-védőcsoport, célszerűen benzilcsoport - kondenzálunk. majd egy így kapott (IV) általános képletű vegyület- a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - hidroxilcsoportját reakcióképessé tesszük és ezután valamely (V) általános képletű aminnal - a képletben R3 és R4 jelentése a korábban megadott - kondenzáljuk, majd egy így kapott (VI) általános képletű termékből- a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - az R5 védőcsoportot eltávolítjuk és egy így kapott (VII) általános képletű terméket valamely (VUI) általános képletű savval - a képletben Z, X, X’ és X” jelentése a korábban megadott - vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk és így egy, A helyén (ΧΠΙ) általános képletű csoportot és B helyén (XII) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű végterméket állítunk elő, vagyb) valamely (V) általános képletű aminnal ebben a képletben R3 és R4 jelentése a korábban megadott - kondenzálunk, majd egy így kapott (IX) általános képletű vegyület - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - hidroxilcsoportját aktiváljuk és ezután egy (X) általános képletű aminnal - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk, ezután egy így kapott (XI) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű savval - a képletben Z. X, X' és X” jelentése a korábban megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával kondenzálunk és így egy A helyén (XII) általános képletű csoportot és B helyén egy (XIII) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, és kívánt esetben egy, a fenti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet optikailag aktív formákra választunk szét és/vagy ásványi vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítunk.
- 11. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, hidrátjaik és gyógyászatilag alkalmazható savakkal alkotott addíciós sóik, mint gyógyszerek.
- 12. A 7., 8. vagy 9. igénypont szerinti gyógyászatilag alkalmazható termékek, mint gyógyszerek.
- 13. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több all. vagy 12. igénypont szerinti gyógyszert tartalmaznak.
- 14. (IV), (VI), (VII), (IX), (XI) általános képletű vegyületek, ahol R6 és R7 közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, mint intermedierek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR888816605A FR2640625B2 (fr) | 1986-08-21 | 1988-12-16 | Nouveaux composes optiquement actifs derives de l'indane, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211609A9 true HU211609A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=9373020
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU631/89A HU219446B (hu) | 1988-12-16 | 1989-12-15 | Indánszármazékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra |
| HU95P/P00668P HU211609A9 (en) | 1988-12-16 | 1995-06-30 | Indan derivatives, process and intermediates to the production thereof, their use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU631/89A HU219446B (hu) | 1988-12-16 | 1989-12-15 | Indánszármazékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5436244A (hu) |
| EP (1) | EP0374054B1 (hu) |
| JP (1) | JP2753591B2 (hu) |
| AT (1) | ATE95517T1 (hu) |
| AU (1) | AU630136B2 (hu) |
| BG (1) | BG61121B1 (hu) |
| CA (1) | CA2005626A1 (hu) |
| DE (1) | DE68909757T2 (hu) |
| DK (1) | DK626889A (hu) |
| ES (1) | ES2059805T3 (hu) |
| HU (2) | HU219446B (hu) |
| IE (1) | IE65151B1 (hu) |
| ZA (1) | ZA899616B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5646151A (en) * | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| DE19929076A1 (de) | 1999-06-25 | 2000-12-28 | Aventis Pharma Gmbh | Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| BR112017023821A2 (pt) | 2015-05-06 | 2018-07-31 | Leidos Biomedical Res Inc | moduladores de k-ras |
| GB201601301D0 (en) * | 2016-01-25 | 2016-03-09 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| TW201900638A (zh) | 2017-04-20 | 2019-01-01 | 加州大學董事會 | Ｋ－ｒａｓ調節劑 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1109080A (en) * | 1978-05-30 | 1981-09-15 | Hideo Kato | Indanamine derivatives |
| US4460600A (en) * | 1981-04-09 | 1984-07-17 | The Upjohn Company | Adjacently substituted ketal derivatives of cycloalkane-amide analgesics |
| US4359476A (en) * | 1981-04-09 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics |
| US4360531A (en) * | 1981-04-09 | 1982-11-23 | The Upjohn Company | Substituted cycloalkanes |
| GB2096607B (en) * | 1981-04-09 | 1985-02-27 | Upjohn Co | Aminocycloalkyl amides |
| US4466977A (en) * | 1981-04-09 | 1984-08-21 | The Upjohn Company | N-[2-Amino(oxy- or thia- group-substituted-cycloaliphatic)]benzeneacetamides and -benzamide analgesics |
| DE3781627T2 (de) * | 1986-08-21 | 1993-05-06 | Roussel Uclaf | Indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte. |
| US4876269A (en) * | 1986-09-10 | 1989-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives |
| FR2608598B1 (fr) * | 1986-12-23 | 1989-04-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
-
1989
- 1989-12-12 DK DK626889A patent/DK626889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-14 JP JP1322788A patent/JP2753591B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-15 ZA ZA899616A patent/ZA899616B/xx unknown
- 1989-12-15 AT AT89403506T patent/ATE95517T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 HU HU631/89A patent/HU219446B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 DE DE89403506T patent/DE68909757T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-15 CA CA002005626A patent/CA2005626A1/fr not_active Abandoned
- 1989-12-15 ES ES89403506T patent/ES2059805T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-15 AU AU46802/89A patent/AU630136B2/en not_active Ceased
- 1989-12-15 IE IE402789A patent/IE65151B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 EP EP89403506A patent/EP0374054B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-22 US US08/096,034 patent/US5436244A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098525A patent/BG61121B1/bg unknown
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00668P patent/HU211609A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE65151B1 (en) | 1995-10-04 |
| DE68909757T2 (de) | 1994-03-31 |
| BG61121B2 (bg) | 1996-11-29 |
| EP0374054A1 (fr) | 1990-06-20 |
| DE68909757D1 (de) | 1993-11-11 |
| HUT53094A (en) | 1990-09-28 |
| DK626889A (da) | 1990-06-17 |
| BG61121B1 (bg) | 1996-11-29 |
| ATE95517T1 (de) | 1993-10-15 |
| HU896631D0 (en) | 1990-02-28 |
| CA2005626A1 (fr) | 1990-06-16 |
| JP2753591B2 (ja) | 1998-05-20 |
| AU4680289A (en) | 1990-06-21 |
| JPH02218653A (ja) | 1990-08-31 |
| EP0374054B1 (fr) | 1993-10-06 |
| US5436244A (en) | 1995-07-25 |
| ZA899616B (en) | 1991-02-27 |
| IE894027L (en) | 1990-06-16 |
| HU219446B (hu) | 2001-04-28 |
| AU630136B2 (en) | 1992-10-22 |
| ES2059805T3 (es) | 1994-11-16 |
| DK626889D0 (da) | 1989-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0557171B1 (fr) | Azaindoles, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| CA2555216C (fr) | Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0690843B1 (en) | Formyl- or cyano- substituted indole derivatives having dopaminergic activity | |
| IL91126A (en) | Aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues, their preparations and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP1643986A2 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease | |
| JPH05186431A (ja) | Ｎ−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物 | |
| JPH07316113A (ja) | 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物 | |
| EP1707564B1 (fr) | Dérivés d'indanyl-pipérazines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU222728B1 (hu) | Kroménszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| IE914139A1 (en) | New guanidine compounds, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5043347A (en) | Indanes and analgesic compositions and methods thereof | |
| HU211609A9 (en) | Indan derivatives, process and intermediates to the production thereof, their use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US5356907A (en) | 1-cycloalkylpyridones as analgesics | |
| FR2643634A1 (fr) | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2036337C (fr) | Derives de la 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| FR2691461A1 (fr) | Dérivés de cycloheptimidazole, procédé pour les préparer et composition pharmaceutique et agents thérapeutiques les contenant. | |
| FR2805259A1 (fr) | Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU199816B (en) | Process for producing indan derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| Skorcz et al. | New 1-Aminomethylbenzocyclobutenes | |
| US5348971A (en) | Indanes useful as analgesics | |
| US5234944A (en) | Novel indanes | |
| FR2627491A1 (fr) | Nouveaux derives du benzocyclohexane et du benzocycloheptane ainsi que leurs sels, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| JPH05170725A (ja) | 新規なシクロアルキル尿素誘導体および組成物 | |
| US6271395B1 (en) | Substituted with an N-methyl benzene-acetamide and 1-pyrrolidinyl | |
| CA2369654A1 (en) | N-substituted-n'-substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions containing said derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |