HU215208B - Method for producing 5-chloro-2-nitro-phenylacetic acide alkylesters - Google Patents
Method for producing 5-chloro-2-nitro-phenylacetic acide alkylesters Download PDFInfo
- Publication number
- HU215208B HU215208B HU9701566A HU9701566A HU215208B HU 215208 B HU215208 B HU 215208B HU 9701566 A HU9701566 A HU 9701566A HU 9701566 A HU9701566 A HU 9701566A HU 215208 B HU215208 B HU 215208B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chloro
- formula
- nitro
- preparation
- dihydro
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Az 5-klór-2-nitrő-fenil-ecetsav-alkil-észtereket, amelyek (I)általánős képletben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1–7 szénatőmős alkilcsőpőrt,úgy állítják elő, hőgy 4-klór-nitrő-benzőlt az alkilrészben 1–7szénatőmős klór-ecetsav-alkilészterrel, bázis jelenlétéb n, –30 řC és–40 řC közötti hőmérsékleten reagáltatják. Az (I) általánős képletűvegyületek főntős közbenső termékek az 5-klór-2,3-dihidrő-2-őxő-indőlelőállításában. ŕThe 5-chloro-2-nitro-phenylacetic acid alkyl esters having the general formula (I) in which R represents a straight or branched C 1 -C 7 alkyl radical are produced by heat 4-chloronitrile-benzene in the alkyl portion 1 Reaction with a -7-carbonate chloroacetic acid alkyl ester at a temperature of n, -30 C to -40 ázisC. Compounds of general formula (I) are intermediate intermediates in the preparation of 5-chloro-2,3-dihydro-2-octane. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 5klór-2-nitro-fenil-ecetsav-alkil-észterek előállítására. Az (I) általános képletbenThe present invention relates to a process for the preparation of 5-chloro-2-nitrophenylacetic acid alkyl esters of formula (I). In the general formula (I)
R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport.R is a straight or branched C 1 -C 7 alkyl group.
A fenti vegyületek fontos intermedierek a (II) képletű 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indol előállításában. Az 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indol fontos közbenső terméket képez farmakológiailag hatásos anyagok, példáulThe above compounds are important intermediates in the preparation of 5-chloro-2,3-dihydro-2-oxoindole (II). 5-Chloro-2,3-dihydro-2-oxoindole is an important intermediate for pharmacologically active substances, e.g.
1.3- diszubsztituált-2-oxo-indolok előállításában (4 721 712 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).1,3-disubstituted 2-oxoindoles (U.S. Patent No. 4,721,712).
Az 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indol előállítására már több eljárás ismert.Several processes for the preparation of 5-chloro-2,3-dihydro-2-oxoindole are known.
A 4761485 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint például az 5-klór-indolból indulnak ki. Az 5-klór-indolt piridinbromid-perbromiddalU.S. Patent No. 4,761,485, for example, is based on 5-chloroindole. 5-Chloroindole with pyridine bromide perbromide
3.3- dibróm-5-klór-oxoindollá alakítják, amelyet palládium csontszén jelenlétében katalitikusán 5-klór-2,3dihidro-2-oxo-indollá hidrogéneznek.3.3-dibromo-5-chloro-oxoindole which is catalytically hydrogenated in the presence of palladium on charcoal to 5-chloro-2,3-dihydro-2-oxoindole.
Az eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyag, azaz az 5-klór-indol nehezen férhető hozzá, és az 5-klór-2,3dihidro-2-oxo-indol hozama alacsony.The disadvantage of the process is that the starting material, i.e. 5-chloroindole, is difficult to access and the yield of 5-chloro-2,3-dihydro-2-oxoindole is low.
A 4730004 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szintén 5-klór-2,3-dihidro-2-oxoindol előállítására vonatkozik. Az 5-klór-izatinból indulnak ki, ezt hidrazin-hidráttal reagáltatják és a kapott 5-klór-5-hidrozon-2-oxo-indolt nátrium-metanoláttal 5klór-2,3-dihidro-2-oxo-indollá alakítják. Ennek az eljárásnak is az a hátránya, hogy a kiindulási anyag, az 5-klór-izatin nehezen hozzáférhető, és a kívánt végtermék hozama alacsony.U.S. Patent No. 4730004 also relates to the preparation of 5-chloro-2,3-dihydro-2-oxoindole. Starting from 5-chloroisatin, it is reacted with hydrazine hydrate and the resulting 5-chloro-5-hydrosone-2-oxoindole is converted to 5-chloro-2,3-dihydro-2-oxoindole with sodium methanolate. This process also has the disadvantage that the starting material, 5-chloroisatin, is difficult to access and the yield of the desired end product is low.
Újabb eljárásra ad kitanítást a 213 634 sz. magyar szabadalmi leírás, amely szerint (például (I) általános képletű) klór-nitro-fenil-ecetsav-alkil-észtert katalitikusán hidrogéneznek, és a kapott (III) általános képletű amint sav jelenlétében (II) képletű 5-klór-2,3-dihidro-2oxo-indollá ciklizálják.213,634 teaches another procedure. U.S. Patent No. 4,600,612, which discloses the catalytic hydrogenation of an alkyl ester of chloronitrophenylacetic acid (for example of formula (I)) and the resulting amine of formula (III) in the presence of an acid of 5-chloro-2,3 (II). cyclized to -dihydro-2-oxoindole.
A jelen találmány feladata az utolsónak említett eljárás kiindulási anyagának biztosítása.It is an object of the present invention to provide the starting material for the latter process.
Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 5-klór-2-nitro-fenil-ecetsavalkilészterek - az (I) általános képletben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—7 szénatomos alkilcsoport - előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy 4-klór-nitro-benzolt egy (IV) általános képletű klór-ecetsav-alkil-észterrel - a (IV) általános képletben R jelentése a fenti - bázis jelenlétében reagáltatunk.Accordingly, the present invention relates to a process for the preparation of 5-chloro-2-nitrophenylacetic acid alkyl esters of formula (I), wherein R is a straight or branched C 1 -C 7 alkyl group. According to the invention, 4-chloro-nitrobenzene is reacted with an alkyl ester of chloroacetic acid (IV) in which R is as defined above in the presence of a base.
Az 1-7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó klórecetsav-alkil-észterek célszerű képviselői azok, amelyekben az alkilcsoport metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil- vagy terc-pentil-csoport. A Cj-C7 alkilcsoport előnyös jelentése etilcsoport.Suitable alkyl esters of chloroacetic acid having from 1 to 7 carbon atoms are those in which the alkyl is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl or tert-pentyl. C 1 -C 7 alkyl is preferably ethyl.
A klór-ecetsav-(C]-C7 alkil)-észtert a klór-nitro-benzolra vonatkoztatva előnyösen feleslegben alkalmazzuk. 1 mól klór-nitro-benzolra előnyösen 1,3-1,7 mól észtert számítunk.The chloroacetic acid (C 1 -C 7 alkyl) ester is preferably used in an excess relative to the chloronitrobenzene. Preferably, 1.3 to 1.7 moles of ester are used per mole of chloronitrobenzene.
A reakció oldószereként nem poláros oldószerek jöhetnek számításba, például: toluol, dietil-éter, tetrahidrofurán vagy terc-butil-metil-éter. A toluolt előnyben részesítjük.Non-polar solvents include, for example, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or tert-butyl methyl ether. Toluene is preferred.
A reagáltatást bázis jelenlétében végezzük. A bázis előnyösen alkálifém-amid vagy alkálifém-hidroxid, nátrium- vagy kálium-amid, illetve nátrium- vagy kálium-hidroxid.The reaction is carried out in the presence of a base. The base is preferably an alkali metal amide or alkali metal hydroxide, sodium or potassium amide, or sodium or potassium hydroxide.
Előnyösen alkálifém-amidot alkalmazunk bázisként, különösen előnyösen folyékony ammóniával készített oldat alakjában. Az alkálifémamidot előnyösen in situ képezzük a megfelelő elemi fémből és folyékony ammóniából, adott esetben katalizátor jelenlétében.Alkali metal amide is preferably used as the base, particularly preferably in the form of a solution in liquid ammonia. The alkali metal amide is preferably formed in situ from the appropriate elemental metal and liquid ammonia, optionally in the presence of a catalyst.
A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kiviteli alakja szerint az in situ képzett alkálifém-amidot (V) általános képletű alkohol jelenlétében - az (V) általános képletben R jelentése a fenti - alkalmazzuk. (V) általános képletű alkoholként előnyösen olyanokat alkalmazunk, amelyekben R jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil- vagy terc-pentil-csoport. A tercbutil-csoport különösen előnyös.In a particularly preferred embodiment of the process of the invention, the in situ formed alkali metal amide is used in the presence of an alcohol of formula (V), wherein R is as defined above. Preferred alcohols of formula (V) are those wherein R is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl or tert-pentyl. The tert-butyl group is particularly preferred.
Az alkoholt és az alkálifém-amidot előnyösen ekvimoláris mennyiségekben visszük reakcióba.The alcohol and the alkali metal amide are preferably reacted in equimolar amounts.
A találmány szerinti eljárás során a reakcióhőmérséklet -30 °C és -40 °C közötti. A reakcióidő általában 0,1-2 óra, utána az (I) általános képletű 5-klór-2-nitrofenil-ecetsav-alkil-észter ammónium-klorid adagolásával a szokásos módon elkülöníthető.In the process of the invention, the reaction temperature is -30 ° C to -40 ° C. The reaction time is usually from 0.1 to 2 hours, after which the 5-chloro-2-nitrophenylacetic acid alkyl ester of formula I can be isolated by the addition of ammonium chloride in a conventional manner.
Kiviteli példákExecution examples
1. példaExample 1
-Klór-2-nitro-fenil-ecetsav-etil-észter előállításaPreparation of ethyl chloro-2-nitrophenylacetic acid ester
250 ml ammóniát száraz, argonnal öblített lombikban (a Kryomat hűtőgép hőmérséklete -40 °C) kondenzálunk. Kis darab nátrium hozzáadása után az oldat kékre színeződik, majd 250 mg vas(III)-nitrát-nonahidrát adagolása után újra színtelen. 15 perc alatt 5,75 g (250 mmol) darabolt nátriumot adunk az oldathoz, majd 10 percen keresztül keverjük az elegyet. Ezt követően 15 perc alatt 18,53 g (250 mmol) terc-butanol 3 ml toluollal készített oldatát adagoljuk, majd az elegyet 35 percen át keverjük, miközben szürke szuszpenzió keletkezik.250 ml of ammonia were condensed in a dry argon-rinsed flask (Kryomat refrigerator temperature -40 ° C). After the addition of a small amount of sodium, the solution turns blue and is then colorless again after the addition of 250 mg of ferric nitrate nonahydrate. 5.75 g (250 mmol) of chopped sodium are added over 15 minutes and the mixture is stirred for 10 minutes. A solution of t-butanol (18.53 g, 250 mmol) in toluene (3 mL) was added over 15 minutes, and the mixture was stirred for 35 minutes to give a gray suspension.
A szuszpenzióhoz 15 perc alatt 15,76 g (250 mmol) 4-klór-nitro-benzol és 18,38 g (150 mmol) klór-ecetsav-etil-észter 20 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük. A szuszpenzió kékre színeződik. A keverést még 1 órán át folytatjuk, utána óvatosan 26,75 g (500 mmol) szilárd ammónium-kloridot adunk az elegyhez. A szárazjeges hűtőt eltávolítjuk, és az elegyet kb. 30 perc alatt 10 °C-ra melegítjük az ammónia eltávolítása céljából. Utána 20 perc alatt 200 ml toluolt csepegtetünk az elegyhez (a Kryomat hőmérséklete 10 °C), és 30 perc elteltével az elegyet G3-as üvegszűrőn át (celittel) leszívatjuk. A szűrletet rotációs bepárlóban 35 °C-on, 2500 Pa nyomás mellett betöményítjük, utána nagyvákuumban kb. 30 percen át szárítjuk.A solution of 15.76 g (250 mmol) of 4-chloro-nitrobenzene and 18.38 g (150 mmol) of ethyl chloroacetic acid in 20 ml of toluene is added dropwise over 15 minutes. The suspension turns blue. Stirring was continued for another hour, then solid ammonium chloride (26.75 g, 500 mmol) was carefully added. The dry ice cooler was removed and the mixture was stirred for ca. Heat to 10 ° C over 30 minutes to remove ammonia. 200 ml of toluene was then added dropwise over 20 minutes (Kryomat temperature 10 ° C) and after 30 minutes the mixture was filtered through a G3 glass filter (celite). The filtrate was concentrated in a rotary evaporator at 35 DEG C. and a pressure of 2500 Pa. Dry for 30 minutes.
27,14 g terméket kapunk, amely HPLC szerint 78,8%-os. Ez a kiindulási anyagra vonatkoztatva 87%os hozamnak felel meg.27.14 g of product are obtained, which is 78.8% by HPLC. This corresponds to a yield of 87% of starting material.
HU 215 208 ΒHU 215 208 Β
2. példaExample 2
A találmány szerint előállított 5-klór-2-nitro-fenilecetsav-etil-észter intermedierként! felhasználása 5-klór2,3-dihidro-2-oxo-indol előállítására a 213 634 számú magyar szabadalmi leírás szerint.5-Chloro-2-nitrophenylacetic acid ethyl ester prepared according to the invention as an intermediate. for the preparation of 5-chloro-2,3-dihydro-2-oxoindole according to Hungarian patent specification 213 634.
1. lépés1st step
2-Amino-5-klór-fenil-ecetsav-etil-észter előállításaPreparation of 2-Amino-5-chlorophenylacetic acid ethyl ester
26,73 g 1. példa szerinti nyers terméket szobahőmérsékleten 135 ml etanolban oldunk, az oldathoz 1,0 g szénhordozós platinát adunk, az autoklávot háromszor hidrogéngázzal öblítjük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 5*1O5 Pa nyomás mellett 7,5 órán át keverve hidrogénezzük. Utána az elegyet szűrjük, a szűrőlepényt 25 ml etanollal mossuk, és a mosófolyadékkal egyesített oldatot közvetlenül felhasználjuk a 2. lépésben.26.73 g crude product of Example 1 was dissolved at room temperature in 135 ml ethanol containing 1.0 g of platinum on carbon was added, the autoclave is rinsed three times with hydrogen gas, and the mixture was stirred at room temperature for 7.5 hours with 5 * 1 O 5 psi hydrogenated . The mixture was then filtered, the filter cake washed with ethanol (25 mL) and the combined solution washed directly with Step 2.
2. lépésStep 2
5-Klór-2,3-dihidro-2-oxo-indol előállításaPreparation of 5-chloro-2,3-dihydro-2-oxoindole
Az 1. lépés végén kapott szűrlethez 1,90 g (10 mmol) toluol-4-szulfonsav-monohidrátot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 30 percen át forraljuk. Utána 4,5 óra alatt összesen 125 ml etanolt desztillálunk le, amikor is szuszpenzió keletkezik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük.To the filtrate obtained at the end of Step 1, toluene-4-sulfonic acid monohydrate (1.90 g, 10 mmol) was added and the mixture was refluxed for 30 minutes. A total of 125 ml of ethanol was distilled over 4.5 hours to form a slurry. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered.
A szűrőlepényt 3χ20 ml etanollal mossuk, majd 35 °Con, 4000 Pa nyomás mellett 12 órán át szárítjuk.The filter cake was washed with ethanol (3 x 20 mL) and dried at 35 ° C (4000 Pa) for 12 hours.
12,07 g terméket kapunk rózsaszínű szilárd anyag alakjában, amelynek tisztasága HPLC szerint 94,5%.12.07 g of product are obtained in the form of a pink solid having a purity of 94.5% by HPLC.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH152892 | 1992-05-13 | ||
HU9301396A HU213634B (en) | 1992-05-13 | 1993-05-13 | Method for producing 5-chlorine-2,3-dihydro-2-oxo-indole |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9701566D0 HU9701566D0 (en) | 1997-11-28 |
HU215208B true HU215208B (en) | 1998-10-28 |
Family
ID=25687910
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9701566A HU215208B (en) | 1992-05-13 | 1993-05-13 | Method for producing 5-chloro-2-nitro-phenylacetic acide alkylesters |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU215208B (en) |
-
1993
- 1993-05-13 HU HU9701566A patent/HU215208B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU9701566D0 (en) | 1997-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5631405A (en) | Method of forming amino acid-derived diaminopropanols useful as chemical intermediates for protease-inhibitors | |
MX2009002746A (en) | Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of nep inhibitors. | |
US4634775A (en) | Optically active 3,4-bis-(diphenylphosphino)-pyrrolidine, and rhodium complexes, containing it as chiral ligands | |
US5276164A (en) | Process for the production of 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl-acetamide | |
HU177239B (en) | Process for preparing n-acetamido-l-alanine derivatives by means of the asymmetric catalytic hydrogenation of alpha-acetamido-acrylic acid derivatives | |
US4595765A (en) | Process for preparing 5,6-dihydroxyindole | |
EP0348223B1 (en) | Novel process for the preparation of serinol | |
HU215208B (en) | Method for producing 5-chloro-2-nitro-phenylacetic acide alkylesters | |
US4092314A (en) | Preparation of 4,6-diamino-5-arylazopyrimidines and adenine compounds | |
KR100369274B1 (en) | Improved process for producing 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
US5099067A (en) | Use of ammonium formate as a hydrogen transfer reagent for reduction of chiral nitro compounds with retention of configuration | |
HU213634B (en) | Method for producing 5-chlorine-2,3-dihydro-2-oxo-indole | |
US6291710B1 (en) | Process for preparing sulfonyl halides | |
JPS6126786B2 (en) | ||
US5475140A (en) | Process for producing N,N-disubstituted p-phenylenediamine derivative sulfate | |
JP3511947B2 (en) | Method for producing 7-nitroindoles | |
CN110494417B (en) | Production of N-substituted aromatic hydroxylamines | |
JPH04360866A (en) | Production of 3-aminopyrrolidines | |
KR940011899B1 (en) | Process for the synthesis of the n-methyl-3,4-dimethoxyphenyl ethyl amine | |
JP2000344694A (en) | Production of optically active 3-pentyn-2-ol | |
US5268508A (en) | Method for manufacturing 3-amino-2-cyclohexene-1-one, and a novel polymer ingredient and its preparation | |
GB2100264A (en) | Process for the preparation of D-alanine and derivatives thereof | |
KR0173315B1 (en) | Novel process for producing 6-acyl-7-deacetylforskolin derivatives | |
JP2000344722A (en) | Production of 4-hydroxymethyl-1-aminocyclopent-2-ene derivative | |
JP3013760B2 (en) | Method for producing 4-hydroxy-2-pyrrolidone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |