HU215191B - Process for the production of controlled release medical preparations for the treatment of dopamine-deficiency, containing a combination of levodopa and carbidopa as active substances - Google Patents

Abstract

A találmány szerinti eljárás Levődőpa és Carbidőpa hatóanyagőkattartalmazó, szabályőzőtt hatóanyag-leadású, közpőnti dőpaminhiányősállapőtők kezelésére alkalmas őrális gyógyszerkészítmény lőállításáraszőlgál. Az eljárás sőrán a) 100–250 tömegrész Levődőpa és b) 10–25 tömegrész Carbidőpa hatóanyagőt a hatóanyagők össztömegére vőnatkőztatőtt c) 10–200 tömeg% pőlimereleggyel – amely i) 0–100 tömegrész, 0–3 tömeg% maradék acetáttartalmú, 60 000–80 000átlagős mőlekűlatömegű, 0,1–0,18 m2/g fajlagős felületű, teljesenelszappanősítőtt pőli(vinil-alkőhől -t és/vagy ii) 100–0 tömegrész, 10–18 tömeg% maradék acetáttartalmú, 80 000 átlagősmőlekűlatömegű, 0,5–0,69 m2/g fajlagős felületű és 0,2–0,36 cm3/gfajlagős pórűstérfőgatú, részben elsz ppanősítőtt pőli(vinil-alkőhől)-t tartalmaz – összekevernek, és a keveréket szőkásős galenikűs segédanyagőkkalőrális adagőlásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítják. ŕMethod of the Invention The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a medicament containing controlled release release medication for the treatment of postoperative duodenal dysfunction, comprising Levőpapa and Carbaikapa. The process is a) 100 to 250 parts by weight of bleeds and b) 10 to 25 parts by weight of Carbayapa active ingredient, based on the total weight of active ingredients c) 10 to 200% by weight of polyvinyl chloride, i) 0 to 100 parts by weight, 0 to 3% by weight of residual acetate, 60,000 - 80 000 moles of acrylic with a specific surface area of 0.1 to 0.18 m2 / g, fully soap-grown (from vinyl-alk and / or ii) 100 to 0 parts by weight, with a residual acetate content of 10 to 18% by weight, with an average molecular weight of 80 000, 0, It contains 5 to 0.69 m2 / g of superficial surface and contains 0.2 to 0.36 cm3 / g of porosity, partly pans, and is blended into a pharmaceutical composition suitable for use with a galvanic auxiliary coagulant. ŕ

Description

A leírás terjedelme 6 oldalThe scope of the description is 6 pages

HU215 191 ΒHU215 191 Β

A találmány Levodopa (3-hidroxi-L-tirozin) és Carbidopa (L-a-(3,4-dihidroxi-benzil)-a-hidrozinopropionsav-monohidrát) hatóanyagokat meghatározott arányokban tartalmazó orális gyógyszerkészítmény előállítási eljárására vonatkozik. Az eljárás biztosítja a gyógyszerkészítmény egyszerű előállítását önmagában ismert gyógyszertechnológiai eljárási műveletekkel. A találmány szerinti eljárás olyan gyógyszerkészítményt eredményez, amely mindkét hatóanyagot gyorsan és egy bizonyos időtartamon keresztül meghatározott arányokban teszi szabaddá, és ezáltal biztosítja, hogy a periférikus dekarboxilázgátló Carbidopa és a dopaminprekurzor Levodopa biológiai hozzáférhetősége optimális legyen. A találmány a gyógyszeriparban alkalmazható, és a Parkinson-kór terápiájához alkalmazható gyógyszer előállítását szolgálja.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a method for the preparation of Levodopa (3-hydroxy-L-tyrosine) and Carbidopa (L-a- (3,4-dihydroxybenzyl) -α-hydroxy-propionic acid monohydrate) active ingredients in defined proportions. The method provides for simple preparation of the pharmaceutical composition by means of process-technological procedures known per se. The method of the present invention provides a pharmaceutical composition which releases both active ingredients rapidly and over a period of time in defined proportions, thereby ensuring that the bioavailability of peripheral decarboxylase inhibitor Carbidopa and dopamine precursor Levodopa is optimal. The present invention is applicable to the pharmaceutical industry and is useful in the manufacture of a medicament for the treatment of Parkinson's disease.

Előrehaladott életkorban egyre gyakrabban fordulnak elő a mozgásszervek automatizmusának - úgynevezett Parkinson-szindrómaként is ismert — súlyos zavarai. A megbetegedettek agyalapi idegdúcaiban a nyúltagyon kívüli mozgáskoordinációhoz szükséges dopamin idegi átvivő agyban fellépő hiánya a mozgás lefolyását közvetítő dopaminergiás és kolinergiás idegi átvivők egyensúlyának felborulásához vezet. A hiányzó biogén amin helyettesíthető a vér-agy-gáton áthatoló Levodopa elővegyület bejuttatása útján, amelyet a dopaminergiás idegsejtek felvesznek és dopaminná dekarboxileznek [Birkmayer és Homkiewicz: Wien. Kiin. Wochenschrift 73, 787 (1961)]. Ismeretes, hogy Levodopa perifériás dekarboxileződése alkalmas dekarboxilázgátló, így Carbidopa (DE-PS-3 012 602, US-PS 3 769424) vagy benzerazid (DE-PS-3 235 093) egyidejű orális alkalmazásával lényegesen alacsonyabb szinten tartható, amiből a Levodopa-szérumszint jelentős megnövekedése adódik, ami a terápiásán szükséges dózis csökkentését és ezzel kapcsolatosan a gyomor-bél rendszerben és a szív érrendszerében fellépő mellékhatások csökkenését teszi lehetővé.At an advanced age, severe disturbances in the automatism of locomotor organs, also known as Parkinson's syndrome, are becoming more common. The lack of dopamine in the pituitary ganglion of the diseased in the pituitary gland requires the balance of dopaminergic and cholinergic neurotransmitters that mediate the course of movement to overturn. The missing biogenic amine can be replaced by the introduction of the levodopa precursor, which penetrates the blood-brain barrier, which is absorbed by dopaminergic nerve cells and dopamine-decarboxylated [Birkmayer and Homkiewicz: Wien. Kiin. Wochenschrift 73, 787 (1961)]. It is known that the peripheral decarboxylation of Levodopa by suitable oral decarboxylase inhibitors such as Carbidopa (DE-PS-3 012 602, US-PS 3 769424) or benzerazide (DE-PS-3 235 093) can be maintained at a significantly lower level, from which Levodopa serum levels are maintained. there is a significant increase in the dose required to reduce the therapeutically required dose and, consequently, in the gastrointestinal and cardiovascular system.

Ismeretes Levodopa és Carbidopa hatóanyagot tartalmazó kapszulák, filmtabletták és a gyomomedvben úszó tabletták előállítása (GB-PS-1243474, US-PS-4 424 235 és BE-PS-894 376).Levodopa and Carbidopa are known to contain capsules, film-coated tablets, and tablets for gastric lavage (GB-PS-1243474, US-PS-4 424 235 and BE-PS-894 376).

Ismeretes továbbá, hogy nemzetközi szabványok eddig csupán nagyon gyors in vitro leadást követelnek meg (USP XXI). Ezenkívül ismertek eljárások olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a Levodopa és Carbidopa hatóanyagokat lassan és egyenletesen adják le. Ezek a gyógyszerkészítmények többek között lehetnek polimer mátrixúak (EP-A-0 147 780, EP-A-0 253 490 és EP-A-0 320 051), pelletek (DE-PS-3 841955, EP-A-0260236 ésIt is also known that international standards only require very rapid in vitro release (USP XXI). In addition, there are known methods for the preparation of pharmaceutical compositions which deliver slowly and evenly the active ingredients of Levodopa and Carbidopa. These pharmaceutical compositions may include, inter alia, polymer matrices (EP-A-0 147 780, EP-A-0 253 490 and EP-A-0 320 051), pellets (DE-PS-3 841955, EP-A-0260236 and

EP-A-0 324 947) vagy állhatnak több rétegből is (EP-A-0 302 693 és EP-A-0 314 206). Ismert ezenkívül meghatározott részecskenagyságú, a hatóanyagokat 10 óra időtartam alatt lassan és egyenletesen leadó porelegyek előállítása vizes rendszerek porlasztásos szárítása útján, amelyek vízben oldható hatóanyag mellett olyan, vízben oldható polimer gyantát tartalmaznak, amely a szárítás megválasztott körülményei között oldhatatlan gyantává alakul (US-PS-3 584113). Általánosan ismert, hogy egy hatóanyag, illetve hatóanyag-keverék gyógyszerkészítménnyé történő átalakítása fontos eszköz a biológiai hozzáférhetőség befolyásolására. Ez egyidejűleg módot nyújt arra, hogy alkalmas gyógyszerészeti segédanyagokkal nagyon kis hatóanyagdózisokat tegyenek lehetővé, illetve a hatóanyagok hatóanyagkeverékekben fellépő összeférhetetlenségét csökkentsék, vagy egy vagy több hatóanyag kémiai stabilitását biztosítsák. Tabletták előállítására ismeretes továbbá számos eljárás, amelyeknek az a rendeltetése, hogy por alakú hatóanyagokat, illetve por alakú hatóanyagok keverékeit és gyógyszerészeti segédanyagokat gyógyszerészeti technológiai viszonyok között tablettákká alakítsanak. Alkalmas gyógyszerészeti segédanyagok gyógyászati hatóanyagokhoz vagy hatóanyag-segédanyag keverékekhez történő hozzáadásával a készítmény tulajdonságai, így stabilitása, elektrosztatikus feltöltődése, folyási és tablettázási viszonyai, valamint biológiai hozzáférhetősége ismeretesen befolyásolhatók és megváltoztathatók. Hasonlóképpen ismert hatóanyag-tartalmú porelegyek, granulátumok, pelletek és hasonlók kiszerelése kemény zselatinkapszulákba. Ismeretes ezenkívül, hogy különböző maradék acetáttartalmú poli(vinil-alkohol)-ok hozzáadásával a hatóanyag leadásának jelentékeny késleltetése érhető el [U. Meyer: Disszertáció, Berlin, 1977] és hogy poli(vinil-alkohol)lal általában gyorsan széteső szilárd tabletták állíthatók elő [W. Rietschel: Die Tablette, Aulendorf, 1996, 104. oldal].EP-A-0 324 947) or may comprise several layers (EP-A-0 302 693 and EP-A-0 314 206). In addition, it is known to produce powder particles of a defined particle size which are slowly and evenly released over a period of 10 hours by spray drying of aqueous systems containing, in addition to a water-soluble active ingredient, a water-soluble polymer resin which undergoes insoluble resin under the selected conditions of drying (US-PS- 3, 584113). It is generally known that converting an active ingredient or drug mixture into a pharmaceutical composition is an important tool for influencing bioavailability. At the same time, it provides a way to allow very low doses of active ingredients with suitable pharmaceutical excipients, or to reduce the incompatibility of the active ingredients in the active ingredient mixtures, or to provide chemical stability of one or more active ingredients. In addition, a number of methods are known for the manufacture of tablets which are intended to convert powdered active ingredients and mixtures of powdered active ingredients and pharmaceutical excipients into tablets in pharmaceutical technological conditions. Suitable pharmaceutical excipients for the addition of pharmaceutical active ingredients or excipients to mixtures of active ingredients are known to influence and alter the properties of the composition, such as stability, electrostatic charge, flow and tableting, and bioavailability. Similarly, the formulation of powder formulations, granules, pellets, and the like containing known active ingredients is contained in hard gelatin capsules. It is further known that the addition of various residual acetate-containing polyvinyl alcohols results in a significant delay in drug release [U. Meyer: Dissertation, Berlin, 1977] and solid tablets generally disintegrating rapidly with polyvinyl alcohol [W. Rietschel: Die Tablette, Aulendorf, 1996, p. 104].

A Parkinson-kór klinikai képében előforduló, részben jelentős különbségek érzékenyen, egyedileg beállítható gyógyszeres terápiát igényelnek. A gyógyszeres kezelést végző orvosoknak egyrészt olyan gyógyszerkészítményekre van szükségük, amelyek a Levodopa és Carbidopa hatóanyagok azonnali teljes leadása után az átvivőkben a nap folyamán fellépő hiányokat kiegyenlíthetik, és ezáltal a betegek általános állapotának gyors javulását teszik lehetővé. A betegek nem kis hányadánál azonban másrészt hosszú idejű kezelés folyamán a hatóanyagok gyors leadása és az azt követő magas Levodopa-plazmaszint következtében nemkívánatos és kellemetlen, a beteg állapotát erősen befolyásoló mellékhatások lépnek fel.Partially significant differences in the clinical picture of Parkinson's disease require sensitive, individually adjustable drug therapy. Medication physicians, on the one hand, need pharmaceutical formulations which, after the immediate release of Levodopa and Carbidopa active ingredients, can compensate for deficiencies occurring during the day in the transporter, thereby enabling a rapid improvement of the general condition of the patients. However, in a small proportion of patients, undesirable side effects that severely affect the patient's condition are undesirable, due to the rapid release of the active ingredients and the subsequent high plasma levels of levodopa.

A fentiek alapján a találmány feladata Levodopa és Carbidopa hatóanyagokat tartalmazó, központi dopaminhiányos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítási eljárásának kidolgozása, amely készítmény a hatóanyagokat meghatározott arányban tartalmazza, és amelyből a hatóanyagok leadása alkalmas gyógyszerészeti segédanyagok alkalmazásával 30-45 perc kezdeti szakaszban szabályozott, és egy további kívánt időtartamon keresztül teljes és egyenletes, azonban jelentős késleltetéstől mentes. A találmány szerinti eljárással az ismert műszaki megoldások hátrányai elkerülhetők, és az eljárás alkalmas, iparilag hozzáférhető, jól feldolgozható és nem toxikus segédanyagok alkalmazásával lefolytatható.It is an object of the present invention to provide a method for the preparation of a medicament for the treatment of central dopamine deficiency containing levodopa and Carbidopa active ingredients, the active ingredients being contained in a specified proportion and the release of the active ingredients in a suitable pharmaceutical excipient at an initial stage of 30 to 45 minutes, and a further step. complete and steady for the desired time, but without significant delay. The method of the invention avoids the drawbacks of the prior art and can be carried out using suitable, readily available, processable and non-toxic excipients.

A fentiek alapján a találmány eljárás Levodopa és Carbidopa hatóanyagokat tartalmazó, kezdeti szakaszban szükség szerint szabályozott hatóanyag-leadású,In view of the foregoing, the present invention provides a controlled release of Levodopa and Carbidopa active ingredients in an initial stage, as needed.

HU 215 191 Β központi dopaminhiányos állapotok kezelésére szolgáló orális gyógyszerkészítmény előállítására, amelynek során a 100-250 tömegrész Levodopa és b 10-25 tömegrész Carbidopa hatóanyagot a hatóanyagok össztömegére vonatkoztatott c) 10-200 tömeg% polimereleggyel - amelyFor the manufacture of a medicament for the treatment of central dopamine deficiency, comprising 100 to 250 parts by weight of the active ingredient Levodopa and 10 to 20 parts by weight of Carbidopa, based on the total weight of the active ingredients c) 10-200% by weight of the polymer.

i) 0-100 tömegrész, 0-3 tömeg% maradék acetáttartalmú, 60 000-80 000 átlagos molekulatömegű, 0,1-0,18 m²/g fajlagos felületű, teljesen elszappanosított poli(vinil-alkohol)-t és ii) 100-0 tömegrész, 10-18 tömeg% maradék acetáttartalmú, 80.000 átlagos molekulatömegű, 0,5-0,69 m²/g fajlagos felületű és 0,2-0,36 cm³/g fajlagos pórustérfogatú, részben elszappanosított poli(vinil-alkohol)-t tartalmaz összekeverünk, és a szokásos galenikus segédanyagokkal orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.i) 0-100 parts by weight, 0-3% residual acetate, 60,000-80,000 average molecular weight, 0.1-0.18 m ² / g surface area, fully saponified polyvinyl alcohol and ii) Partially saponified poly (vinyl) with 100-0 parts by weight, 10-18% residual acetate content, 80,000 average molecular weight, 0.5-0.69 m ² / g specific surface area and 0.2-0.36 cm ³ / g specific pore volume alcohol) and is converted to a pharmaceutical composition for oral administration with conventional galenic excipients.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítása során a hatóanyag/polimer-elegyhez szokásos galenikus segédanyagokat adunk olyan mennyiségben, amely lehetővé teszi gyógyszerkészítmények szokásos módon történő előállítását többek között közvetlen tablettázás, alkalmas kötőanyaggal való granulálási követő tablettázás vagy kemény zselatinkapszulákba töltés útján. Poli(vinil-alkohol)-ként előnyösen kereskedelmi forgalomban kapható termékeket alkalmazunk (USP XXII). Ezek kiválasztása történhet a k-értékek alapján [Fikentscher: Cellulosechemie 13, 58, (1932); TGL 18 313], amelyek teljesen elszappanosított poli(vinil-alkohol)-ok esetében a 40-59, míg részben elszappanosított poli(vinil-alkohol)-ok esetében az 50-59 tartományban vannak. Különösen alkalmasak 0-3 tömeg% maradék acetáttartalmú, 60 000-80 000 átlagos molekulatömegű és 0,1-0,18 m²/g fajlagos felületű, teljesen elszappanosított poli(vinil-alkohol)-ok és 10-18 tömeg% maradék acetáttartalmú, 80 000 átlagos molekulatömegű, 0,5-0,69 m²/g fajlagos felületű és 0,2-0,36 cm³/g fajlagos pórustérfogatú, részben elszappanosított poli(vinil-alkohol)-ok.In the preparation of the pharmaceutical composition according to the invention, the usual galenic excipients are added to the active ingredient / polymer mixture in an amount that makes it possible to prepare the pharmaceutical compositions in a conventional manner, inter alia, by direct tabletting, granulation followed by granulation with a suitable binder or filling into hard gelatin capsules. Poly (vinyl alcohol) is preferably commercially available (USP XXII). These can be selected based on k-values [Fikentscher: Cellulosechemie 13, 58, (1932); TGL 18 313] which are fully saponified polyvinyl alcohols in the range of 40-59 and partially saponified polyvinyl alcohols in the range 50-59. Particularly suitable are fully saponified polyvinyl alcohols having 0-3% residual acetate content of 60,000 to 80,000 average molecular weight and 0.1-0.18 m ² / g surface area and 10 to 18% residual acetate content. Partially saponified polyvinyl alcohols having an average molecular weight of 80,000, a specific surface area of 0.5-0.69 m ² / g and a specific pore volume of 0.2-0.36 cm ³ / g.

Meglepő módon azt állapítottuk meg, hogy a segédés hatóanyagok találmány szerinti keveréke és az azáltal lehetséges egyszerű gyógyszerészeti technológiai feldolgozás teljesíti a kitűzött célt. Meglepő módon azt tapasztaltuk továbbá, hogy a találmány szerinti eljárással különböző maradék acetáttartalmú poli(vinil-alkohol)-ok kombinációjának alkalmazása révén olyan Levodopa/Carbidopa gyógyszerkészítményeket kapunk, amelyek a hatóanyagokat gyorsan és teljes mértékben leadják, és amelyek hatóanyag-leadása a kezdeti szakaszban azonban szükség szerint változtatható, illetve szabályozható.Surprisingly, it has been found that the admixture of auxiliary agents according to the invention and the possible simple pharmaceutical technological processing thereby accomplished the intended purpose. It has also surprisingly been found that by using a combination of various residual acetate-containing polyvinyl alcohols according to the present invention, Levodopa / Carbidopa pharmaceutical compositions which release the active ingredients rapidly and which release the active ingredient in the initial stage are obtained. adjustable or adjustable as needed.

A találmány szerinti eljárás olyan gyógyszerkészítményt eredményez, amely a két hatóanyagot gyorsan és egy bizonyos időtartamon belül meghatározott arányban adja le, és ezáltal a perifériás dopadekarboxiláz-gátló Carbidopa és a dopaminprekurzor Levodopa hatóanyag optimális biológiai hozzáférhetőségét biztosítja. Ezáltal lehetségessé válik, hogy különböző betegcsoportok számára minimális költségráfordítással a mindenkor optimális hatóanyag-leadási tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítményeket állítsuk elő. Az ismertetett módon előállított gyógyszerkészítménnyel a betegség klinikai tüneteinek megfelelően teljesíteni lehet késleltetésmentes és teljes, illetve kezdetben csökkentett hatóanyagleadású Levodopa/Carbidopa-gyógyszerkészítmények alkalmazásával szemben támasztott követelményeket.The method of the present invention provides a pharmaceutical composition which delivers the two active ingredients in a defined ratio within a short period of time, thereby providing the optimal bioavailability of the active ingredient of Levodopa, the peripheral dopadecarboxylase inhibitor Carbidopa and the dopamine precursor. Thus, it is possible to produce pharmaceutical formulations with the optimum release properties at a minimum cost for different patient groups. The pharmaceutical composition prepared in the manner described above can meet the requirements for the use of the delayed and complete release of Levodopa / Carbidopa pharmaceutical compositions according to the clinical symptoms of the disease.

A következőkben a találmányt példákkal szemléltetjük.The following examples illustrate the invention.

1-12. példák1-12. examples

Az 1. táblázatban megadott mennyiségű Levodopa és Carbidopa hatóanyagokat 2,5 tömeg% maradék acetáttartalmú, 70000 átlagos molekulatömegű, 0,14 m²/g fajlagos felületű és 55 k-értékű, teljesen elszappanosított poli(vinil-alkohol)-lal (a továbbiakban: PVA 1), 15 tömeg% maradék acetáttartalmú, 80000 átlagos molekulatömegű, 0,57 m²/g fajlagos felületű, 0,3 cm³/g fajlagos pórustérfogatú és 55 átlagos k-értékű, részben elszappanosított poli(vinil-alkohol)-lal (a továbbiakban: PVA 2) és az 1. táblázatban megadott mennyiségű magnézium-sztearáttal elkeverjük, majd a kapott keveréket 10-50 kN sajtolóerővel közvetlenül tablettákká sajtoljuk.The amounts of Levodopa and Carbidopa active ingredients in Table 1 are 2.5% by weight of residual acetate, 70000 with an average molecular weight of 0.14 m ² / g and 55 k of fully saponified polyvinyl alcohol (hereinafter referred to as "the"). PVA 1), 15% residual acetate content, 80000 average molecular weight, 0.57 m ² / g specific surface area, 0.3 cm ³ / g specific pore volume and 55 average k-partial saponified alcohol) (hereinafter PVA 2) and magnesium stearate in the amount indicated in Table 1, and the resulting mixture is pressed directly into tablets with a compression force of 10-50 kN.

A vizsgált tabletták összetételét az 1. táblázat tünteti fel. Az in vitro hatóanyag-leadásra vonatkozó adatok a 2. táblázatban láthatók.The composition of the tablets tested is shown in Table 1. The in vitro release data are shown in Table 2.

13. példaExample 13

250 g Levodopa és 25 g Carbidopa hatóanyagokat, 25 g 3 tömeg% maradék acetáttartalmú, 60 000 átlagos molekulatömegű, 0,104 m²/g fajlagos felületű és 45 kértékű teljesen elszappanosított poli(vinil-alkohol)-t, 100 g (< 16 mm > 65 tömeg% és < 0,05 mm = 10-30 tömeg% szemcseméret-eloszlású) cellulózport és 5 g magnézium-sztearátot összekeverünk, és 100 ml tömeg%-os zselatinoldattal örvényágyas granulálóberendezésben 60 °C hőmérsékleten granuláljuk, és 3-4 tömeg% maradék víztartalomig szárítjuk. A granulátumot ezt követően szitálással legfeljebb 1,2 mm szemcseméretűvé tesszük, majd 10-50 kN sajtolóerővel 407 mg névleges tömegű tablettákká sajtoljuk.250 g of Levodopa and 25 g of Carbidopa active ingredients, 25 g of 3% residual acetate, 60,000 average molecular weight, 0.104 m ² / g surface area and 45 requests of fully saponified polyvinyl alcohol, 100 g (<16 mm>) Cellulose powder with a particle size distribution of 65% to <0.05 mm = 10-30% by weight and 5 g of magnesium stearate are granulated and granulated with a 100% w / w gelatin solution in a rotary bed granulator at 60 ° C and 3-4% by weight dried to residual water content. The granules are then sieved to a particle size of up to 1.2 mm and compressed into tablets having a nominal weight of 407 mg at a compression force of 10-50 kN.

Az in vitro hatóanyag-leadásra vonatkozó adatok a 2. táblázatban láthatók.The in vitro release data are shown in Table 2.

14. példaExample 14

250 g Levodopa és 25 g Carbidopa hatóanyagokat, 94 g (< 0,16 mm > 65 tömeg% és < 0,05 mm = 10-30 tömeg% szemcseméret-eloszlású) cellulózport, g szilicium-dioxidot és 51 g PVA 1-et örvényágyas granulálóberendezésben összekeverünk, 10 ml 20 tömeg%-os vizes citromsavoldatot poriasztunk rá, és 150 ml 5 tömeg%-os vizes PVA 1 oldattal granuláljuk, és egyidejűleg 60 °C hőmérsékleten 3-4 tömeg% maradék víztartalomig szárítjuk. Szitálással biztosítjuk, hogy a granulátum legnagyobb szemcsemérete 1,2 mm legyen, a granulátumot 30 g talkummal és 5 g magnézium-sztearáttal 15 percen át keveijük, majd a kapott ele3250 g of Levodopa and 25 g of Carbidopa active ingredients, 94 g (<0.16 mm> 65% and <0.05 mm = 10-30% by weight) of cellulose powder, g of silicon dioxide and 51 g of PVA 1 in a vortex granulator, 10 ml of a 20% aqueous citric acid solution is pelleted and granulated with 150 ml of 5% aqueous PVA solution and simultaneously dried at 60 ° C to 3-4% residual water. By sieving, the granule has a maximum particle size of 1.2 mm, the granules are mixed with 30 g of talc and 5 g of magnesium stearate for 15 minutes, and the resulting granules are then mixed.

HU 215 191 Β gyet 10-50 kN sajtolóerővel 440 mg névleges tömegű tablettákká sajtoljuk.It is extruded into tablets having a nominal weight of 440 mg with a compression force of 10-50 kN.

Az in vitro hatóanyag-leadásra vonatkozó adatokat a 2. táblázat foglalja össze.Table 2 summarizes the in vitro release data.

75. példaExample 75

100 g Levodopa és 25 g Carbidopa hatóanyagokat, továbbá 16 g PVA 1, 5 g PVA 2 és 3 g szilícium-dioxid alkotórészeket örvényáramú granulálóberendezésben összekeverünk, 10 ml 20 tömeg%-os citromsavoldatot poriasztunk rá, majd 75 ml 10 tömeg%-os vizes PVA 1oldattal granuláljuk, és egyidejűleg 60 °C hőmérsékleten 3-4 tömeg% maradék víztartalomig szárítjuk. Szitálással biztosítjuk, hogy a granulátum legnagyobb szemcsemérete 1,00 mm legyen, majd 90 g (< 0,16 mm > 65 tömeg% és < 0,05 mm = 10-30 tömeg% szemcseméret-eloszlású) cellulózporral, 10 g talkummal és 2 g magnézium-sztearáttal 15 percen át keveijük, majd az így kapott elegy 260 mg tömegű adagjait kemény zselatinkapszulába töltjük.100 g of Levodopa and 25 g of Carbidopa active ingredients and 16 g of PVA 1, 5 g of PVA 2 and 3 g of silica components are mixed in a vortex granulator, pelleted with 10 ml of 20% citric acid solution and then 75 ml of 10% w / w aqueous solution. It is granulated with PVA solution 1 and simultaneously dried at 60 ° C to 3-4% residual water. By sieving, the granule has a maximum particle size of 1.00 mm, then 90 g (<0.16 mm> 65 wt% and <0.05 mm = 10-30 wt% particle size distribution) with cellulose powder, 10 g talc and 2 After mixing with magnesium stearate (g) for 15 minutes, 260 mg portions of the resulting mixture are filled into a hard gelatin capsule.

Az in vitro hatóanyag-leadásra vonatkozó adatokat a 2. táblázat tünteti fel.Table 2 shows the in vitro release data.

16. példaExample 16

A 13. példában ismertetett módon tablettákat állítunk elő, amelyeket perforált dobbal ellátott alkalmas bevonóberendezésben 48 °C belépő-hőmérsékletű levegő alkalmazásával vizes szuszpenzióval permetezünk be, amely a következő komponensekből áll: 5,5 g hidroxi-propil-metil-cellulóz, 5,5 g talkum, 1,7 g titándioxid, 0,3 g 6000 típusú polietilénglikol és 80 g víz.As described in Example 13, tablets were prepared which were sprayed with an aqueous suspension in a suitable coating apparatus with a perforated drum at an inlet air temperature of 48 ° C consisting of the following components: 5.5 g of hydroxypropylmethylcellulose, 5.5. g talc, 1.7 g titanium dioxide, 0.3 g 6000 polyethylene glycol and 80 g water.

A kapott filmtabletták névleges tömege 420 mg.The resulting film tablets have a nominal weight of 420 mg.

Az in vitro hatóanyag-leadásra vonatkozó adatokat a 2. táblázat tünteti fel.Table 2 shows the in vitro release data.

7. táblázatTable 7

A vizsgált tabletta összetételeComposition of the tablet tested

példa example Levodopa (mg) levodopa (Mg) Carbidopa (mg) Carbidopa (Mg) PVA 1 (mg) PVA 1 (mg) PVA 1 (mg) PVA 1 (mg) Mg-sztearát (mg) Magnesium Stearate (Mg) 1. First 100,0 100.0 10,0 10.0 100,0 100.0 10,0 10.0 5,0 5.0 2. Second 100,0 100.0 25,0 25.0 100,0 100.0 25,0 25.0 5,0 5.0 3. Third 150,0 150.0 15,0 15.0 150,0 150.0 15,0 15.0 5,0 5.0 4. 4th 250,0 250.0 25,0 25.0 250,0 250.0 25,0 25.0 5,0 5.0 5. 5th 250,0 250.0 25,0 25.0 25,0 25.0 100,0 100.0 5,0 5.0 6. 6th 250,0 250.0 25,0 25.0 125,0 125.0 0,0 0.0 5,0 5.0 7. 7th 250,0 250.0 25,0 25.0 0,0 0.0 125,0 125.0 5,0 5.0 8. 8th 250,0 250.0 25,0 25.0 100,0 100.0 25,0 25.0 5,0 5.0 9. 9th 100,0 100.0 25,0 25.0 2,5 2.5 10,0 10.0 5,0 5.0 10. 10th 100,0 100.0 25,0 25.0 12,5 12.5 50,0 50.0 5,0 5.0 11. 11th 100,0 100.0 25,0 25.0 25,0 25.0 100,0 100.0 5,0 5.0 12. 12th 100,0 100.0 25,0 25.0 50,0 50.0 200,0 200.0 5,0 5.0

2. táblázatTable 2

In vitro hatóanyag-leadásIn vitro release

Idő (perc) Time (minute) Levodopa levodopa Carbidopa Carbidopa 15 15 30 30 45 45 60 60 15 15 30 30 45 45 60 60 példa example hatóanyag (%) active ingredient (%) 1. First 82,3 82.3 95,4 95.4 99,0 99.0 101,0 101.0 81,4 81.4 93,5 93.5 99,2 99.2 100,0 100.0 2. Second 85,2 85.2 93,1 93.1 100,3 100.3 - - 83,2 83.2 91,5 91.5 98,7 98.7 - - 3. Third 83,6 83.6 94,4 94.4 100,1 100.1 - - 84,7 84.7 86,4 86.4 99,0 99.0 - - 4. 4th 89,6 89.6 97,7 97.7 100,5 100.5 - - 85,3 85.3 97,6 97.6 100,4 100.4 - - 5. 5th 42,1 42.1 69,2 69.2 86,9 86.9 100,2 100.2 33,6 33.6 70,4 70.4 91,2 91.2 98,0 98.0 6. 6th 87,3 87.3 98,1 98.1 100,0 100.0 - - 86,7 86.7 87,2 87.2 103,0 103.0 - - 7. 7th 35,2 35.2 45,4 45.4 70,9 70.9 82,9 82.9 34,9 34.9 46,6 46.6 69,2 69.2 80,1 80.1 8. 8th 74,7 74.7 86,3 86.3 95,1 95.1 103,0 103.0 74,2 74.2 83,3 83.3 98,4 98.4 - - 9. 9th 47,2 47.2 75,5 75.5 93,7 93.7 98,3 98.3 42,9 42.9 75,1 75.1 92,8 92.8 98,4 98.4

HU 215 191 ΒEN 215 191

2. táblázat (folytatás)Table 2 (continued)

Idő (perc) Time (minute) Levodopa levodopa Carbidopa Carbidopa 15 15 30 30 45 45 60 60 15 15 30 30 45 45 60 60 példa example hatóanyag (%) active ingredient (%) 10. 10th 43,6 43.6 73,5 73.5 100,0 100.0 - - 40,2 40.2 73,0 73.0 92,9 92.9 98,7 98.7 11. 11th 32,4 32.4 44,2 44.2 59,4 59.4 68,3 68.3 30,7 30.7 40,3 40.3 53,6 53.6 61,4 61.4 12. 12th 27,7 27.7 38,6 38.6 53,1 53.1 64,8 64.8 28,6 28.6 37,4 37.4 51,1 51.1 65,8 65.8 13. 13th 74,3 74.3 98,6 98.6 102,0 102.0 - - 87,0 87.0 100,0 100.0 - - - - 14. 14th 89,2 89.2 92,1 92.1 93,0 93.0 94,2 94.2 85,2 85.2 90,4 90.4 92,6 92.6 95,4 95.4 15. 15th 86,4 86.4 94,1 94.1 98,9 98.9 99,7 99.7 84,8 84.8 92,3 92.3 98,1 98.1 100,1 100.1 16. 16th 73,5 73.5 98,4 98.4 101,7 101.7 - - 87,3 87.3 99,8 99.8 - - - -

A 7., 11. és 12. példa esetén a hatóanyag-leadást 60 percen túl is vizsgáljuk:In Examples 7, 11, and 12, the release of the active ingredient is tested for over 60 minutes:

példa example Levodopa (%) Levodopa (%) Carbidopa (%) Carbidopa (%) 90 perc 90 minutes 120 perc 120 minutes 90 perc 90 minutes 120 perc 120 minutes 7. 7th 103,0 103.0 - - 100,0 100.0 - - 11. 11th 85,6 85.6 99,1 99.1 86,3 86.3 102,2 102.2 12. 12th 86,4 86.4 100,0 100.0 84,5 84.5 98,6 98.6

Claims (1)

SZABADALMI IGÉNYPONTPATIENT PERSONALITY Eljárás Levodopa és Carbidopa hatóanyagokat tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású, központi dopaminhiányos állapotok kezelésére szolgáló orális gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 35A method for the preparation of a controlled release oral dosage form comprising the active ingredients of Levodopa and Carbidopa for the treatment of centralized dopamine deficiency, characterized in that it comprises: a) 100-250 tömegrész Levodopa ésa) 100-250 parts by weight of Levodopa and b) 10-25 tömegrész Carbidopa hatóanyagot a hatóanyagok össztömegére vonatkoztatottb) 10-25 parts by weight of the active ingredient Carbidopa, based on the total weight of the active ingredients c) 10-200 tömeg% polimereleggyel - amelyc) 10-200% by weight of a polymer blend i) 0-100 tömegrész, 0-3 tömeg% maradék 40 acetáttartalmú, 60 000-80 000 átlagos moleku30 latömegű, 0,1-0,18 m²/g fajlagos felületű, teljesen elszappanosított poli(vinil-alkohol)-t, és/vagy ii) 100-0 tömegrész, 10-18 tömeg% maradék acetáttartalmú, 80000 átlagos molekulatömegű, 0,5-0,69 m²/g fajlagos felületű és 0,2-0,36 cm³/g fajlagos pórustérfogatú, részben elszappanosított poli(vinil-alkohol)-t tartalmaz összekeverünk, és a keveréket szokásos galenikus segédanyagokkal orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.i) 0 to 100 parts by weight, 0-3% residual acetate in 40, 60000-80000 moleku30 latömegű average, from 0.1 to 0.18 m ² / g surface area, completely saponified poly (vinyl alcohol), and / or ii) 100-0 parts by weight, 10-18% residual acetate content, 80000 average molecular weight, 0.5-0.69 m ² / g specific surface area and 0.2-0.36 cm ³ / g specific pore volume, Partially saponified polyvinyl alcohol is mixed and the mixture is converted into a pharmaceutical composition for oral administration with conventional galenic excipients.