DD301037A5 - Perorally administrable dosage form for the treatment of central dopamine deficiency states - Google Patents

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft eine peroral applizierbare Atzneiform, die eine Kombination der Arzneistoffe Levodopa und Carbidopa in definierten Verhältnissen beinhaltet sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Bereitstellung eines zur Therapie des Morbus Parkinson einsetzbaren Arzneimittels.The invention relates to a perorally administrable incision containing a combination of the drugs levodopa and carbidopa in defined proportions and to a process for their preparation. The invention is applicable in the pharmaceutical industry and serves to provide a medicament useful for the therapy of Parkinson's disease.

Bekannter technischer HintergrundKnown technical background

Schwere Störungen der Bewegungsautomatik-das sogenannte Parkinson-Syndrom -kommen mit zunehmendem Lebensalter gehäuft vor.Severe disturbances of the automatic movement - the so-called Parkinson's syndrome - occur more frequently with increasing age.

Der zerebrale Mangel des für die extrapyramidale Motorik notwendigen Neurotransmitters Dopamin in den Basaiganglien des Gehirns der Erkrankten, insbesondere im Corpus striatum, als Folge einer Nigrostrialis-Degeneration unbekannter Ätiologie führt zu einem Ungleichgewicht zwischen den die Bewegungsabläufe vermittelnden dopaminergen und cholinergen Neurotransmittersystemen.The cerebral deficiency of the neurotransmitter dopamine necessary for extrapyramidal motor activity in the basal ganglia of the brain of the patients, especially in the corpus striatum, as a result of nigrostrial degeneration of unknown aetiology leads to an imbalance between the dopaminergic and cholinergic neurotransmitter systems mediating the movement.

Eine Substitution des fehlenden biogenen Amines läßt sich durch Zufuhr seiner die Blut-Hirn-Schranke penetrierenden Vorstufe Levodopa realisieren, welche in die dopaminergen Neuronen aufgenommen und zu Dopamin decarboxyliert wird (Birkmayer, Hornkiewicz, Wien. Klin. Wochenschrift 73 (1961], 787). Es ist bekannt, daß die periphere Dopadecarboxylierung von Levodopa durch die gleichzeitige perorale Applikation eines geeigneten Decarboxylasehemmers, wie z. B. Carbidopa (DE-PS 3012 602, US-PS 3,769,424) oder Benserazid (DE-PS 3235093) weitgehend unterdrückt wird, woraus ein deutlicher Anstieg der Levodopa-Serumspiegel resultiert, der eine relevante Reduzierung der therapeutisch notwendigen Dosis und eine damit verbundene Verminderung von gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen ermöglicht. Bekannt ist die Herstellung von Levodopa und Carbidopa enthaltenden Kapseln, Filmtabletten und im Magensaft schwimmfähigen Tabletten (GB-PS 1243474, US-PS 4,424,235, BE-PS 894376). Weiterhin ist bekannt, daß internationale Standards bisher lediglich eine sehr schnelle In-vitro-Liberation fordern (USP XXI). Bekannt sind außerdem Methoden zur Herstellung von Arzneimitteln, aus denen die Arzneistoffe Levodopa und Carbidopa langsam und gleichzeitig freigesetzt werden. Diese Arzneimittel können beispielsweise polymere Matrices (EP-PS 0253490, EP-PS 0320051), Pellets (DE-PS 3841955, EP-PS 0260236, EP-PS 0324947) oder auch mehrschichtige Formlinge (EP-PS 0302693, EP-PS 0314206) sein. Weiterhin ist bekannt, daß die Umwandlung eines Arzneistoffes bzw. eines Arzneistoffgemisches zur Arzneiform ein wesentliches Mittel zur Beeinflussung der Bioverfügbarkeit ist. Sie ist gleichzeitig eine Methode, um durch geeignete pharmazeutisch-technologische Hilfsstoffe sehr niedrige Arzneistoffdosen handhabbar zu machen bzw. um Arzneistoffinkompatibilitäten in Arzneistoffgemischen entgegenzuwirken oder die chemische Stabilität eines oder mehrerer Arzneistoffe zu gewährleisten. Weiterhin ist für die Herstellung von Tabletten eine Vielzahl von Verfahren bekannt, deren Ziel es ist, pulverförmige Arzneistoffe bzw. Mischungen aus pulverförmigen Arzneistoffen und pharrr, zeutisch-technologischen Hilfsstoffen unter technischen Bedingungen in Tabletten zu überführen. Es ist bekannt, daß durch Zugabe geeigneter pharmazeutisch-technologischer Hilfsstoffe zu Arzneistoffen oder Arzneistoff-Hilfsstoff-Mischungen die Eigenschaften der Kompositionen, wie Stabilität, elektrostatische Aufladbarkeit, Fließ- und Tablettierverhalten sowie ihre Bioverfügbarkeit, beeinflußt und verändert werden können. ·A substitution of the missing biogenic amine can be realized by supplying its blood-brain barrier penetrating precursor levodopa, which is taken up in the dopaminergic neurons and decarboxylated to dopamine (Birkmayer, Hornkiewicz, Vienna, Klin. Wochenschrift 73 (1961), 787). It is known that the peripheral dopa decarboxylation of levodopa is largely suppressed by the simultaneous oral administration of a suitable decarboxylase inhibitor, such as carbidopa (DE-PS 3012 602, US-PS 3,769,424) or benserazide (DE-PS 3235093), resulting in a significant increase in serum levodopa levels, which allows for a relevant reduction in the therapeutically necessary dose and associated reduction of gastrointestinal and cardiovascular side effects.The production of levodopa and carbidopa-containing capsules, film-coated tablets and gastric fluid-buoyant tablets is known. PS 1243474, US-PS 4,424,235, BE-PS 894376) It is also known that international standards so far require only a very rapid in vitro liberation (USP XXI). Also known are methods for the preparation of medicaments from which the drugs levodopa and carbidopa are released slowly and simultaneously. These medicaments can be, for example, polymeric matrices (EP-PS 0253490, EP-PS 0320051), pellets (DE-PS 3841955, EP-PS 0260236, EP-PS 0324947) or multilayer molded articles (EP-PS 0302693, EP-PS 0314206) his. Furthermore, it is known that the conversion of a drug or a drug mixture to the dosage form is an essential means of influencing the bioavailability. At the same time, it is a method for making it possible to handle very low drug doses by means of suitable pharmaceutical-technological auxiliaries or to counteract drug incompatibilities in drug mixtures or to ensure the chemical stability of one or more drugs. Furthermore, a large number of processes are known for the production of tablets, the aim of which is to convert powdered medicaments or mixtures of powdered pharmaceutical substances and pharmaceutical, ceutical-technological auxiliaries under technical conditions into tablets. It is known that the properties of the compositions, such as stability, electrostatic chargeability, flowability and tableting behavior as well as their bioavailability, can be influenced and changed by adding suitable pharmaceutical-technological auxiliaries to drugs or drug-excipient mixtures. ·

Ebenso ist die Abfüllung von arzneistoffhaltigen Pulvermischungen, Granulaten, Pellets u. ä. in Hartgelatinekapseln beschrieben. Weiterhin ist bekannt, daß durch die Zugabe von Polyvinylalkoholen eine signifikante Verzögerung der Arzneistoffliberation erzielt werden kann (U. Meyer, Diss., Berlin 1977) und daß mit Polyvinylalkohol allgemein schnell zerfallende feste Tabletten herstellbar sind (W. Rietschel, „Die Tablette", 104, Aulendorf, 1966).Likewise, the filling of drug-containing powder mixtures, granules, pellets u. Ä. Described in hard gelatin capsules. Furthermore, it is known that a significant delay of the drug liberating can be achieved by the addition of polyvinyl alcohols (U. Meyer, Diss., Berlin 1977) and that polyvinyl alcohol generally fast disintegrating solid tablets can be produced (W. Rietschel, "The Tablet", 104, Aulendorf, 1966).

Besenreibungbroom friction

Die zum T Ί erhebliche Variabilität des klinischen Bildes der Parkinsonkrankheit erfordert eine sensible, individuell einstellbare medikamentöse Therapie.The considerable variability of the clinical picture of Parkinson's disease requires a sensitive, individually adjustable drug therapy.

Einerseits müssen dem Therapeuten Arzneiformen zur Verfügung stehen, die durch eine sofortige vollständige Liberation der Arzneistoffe Levodopa und Carbidopa im Tagesablauf eingetretene Transmitterdefizite ausgleichen und damit eine schnelle Besserung des Gesamt?ustandes der Patienten erreichen können.On the one hand, drug therapies must be available to the therapist, which can compensate for transmitter deficits that have occurred during the course of a day by immediate complete liberation of the drugs levodopa and carbidopa, and can thus achieve a rapid improvement in the overall condition of the patients.

Andererseits treten aber bei einer nicht geringen Anzahl der Patienten auch infolge der zügigen Wirkstofffreigabe einer Langzeittherapie mit nachfolgend hohen Levodopa-Plasmaspiegoln unerwünschte und unangenehme, das Befinden stark beeinträchtigende Nebenwirkungen auf.On the other hand, however, occur in a large number of patients and as a result of the rapid release of active ingredient long-term therapy with subsequent high levodopa plasma levels unwanted and unpleasant, the health of severely debilitating side effects.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine peroral applizierbare Arzneiform sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu entwickeln, nach dem aus Levodopa und Carbidopa Tabletten und Kapseln hergestellt werden können, aus denen die Arzneistoffe im Anflutungszeitraum von etwa 30-45min gesteuert und über einen weiteren gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig, aber nicht signifikant verzögert, freigegeben werden.The invention has for its object to develop a perorally administrable drug form and a process for their preparation, according to which from Levodopa and Carbidopa tablets and capsules can be prepared from which the drugs controlled in the flooding period of about 30-45min and another desired Period completely and evenly, but not significantly delayed, released.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 100 bis 250 Masseteile Levodopa und 10 bis 25 Masseteile Carbidopa mit einem Polymerengemisch, bestehend aus 0 bis 100 Masseteilen eines vollverseiften Polyvinylalkohole mit 0-3% Vinylacetatgehalt, einer mialeren Molmasse von 60000 bis 80000, einer Gesamtoberfläche von 0,1 mVg bis 0,18m²/g und 100 bis 0 Masseteilon eines teilverseiften Polyvinylalkohole mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gesamtoberfläche von 0,5m²/g bis 0,69mVg und einem^pezifischen Porenvolumen von 0,2cm³/g bis 0,36cm³/g, in Anteilen von 10 bis 200%, bezogen auf die Menge an Arzneistoffen, vereinigt werden. Dieser Arzneistoff-Polymeren-Mischung werden übliche galenische Hilfsstoffe in einer Menge zu^osotzt, welche es ermöglicht, die Arzneiform jeweils in an sich bekannter Weise herzustellen, so zum Beispiel durch Direkttablettierung, Tablettierung nach Granulierung mit einem geeigneten Bindemittel oder durch Abfüllung in Hartgelatinekapseln.According to the invention, this object is achieved in that 100 to 250 parts by weight of levodopa and 10 to 25 parts by weight Carbidopa with a polymer mixture consisting of 0 to 100 parts by weight of a fully saponified polyvinyl alcohols with 0-3% vinyl acetate content, a mialeren molecular weight of 60,000 to 80,000, a total surface of 0.1 mVg to 0.18m ² / g and 100 to 0 parts by weight of a partially saponified polyvinyl alcohols having 10 to 18% vinyl acetate content, an average molecular weight of 80,000, a total surface area of 0.5m ² / g to 0.69mVg and a pecular pore volume from 0.2 cm ³ / g to 0.36 cm ³ / g, in proportions of from 10 to 200%, based on the amount of drugs. This drug-polymer mixture are added to conventional galenic adjuvants in an amount which makes it possible to prepare the dosage form in a manner known per se, for example by direct tableting, tabletting after granulation with a suitable binder or by filling into hard gelatine capsules.

Als Polyvinylalkohole werden vorzugsweise kommerzielle Produkte verwendet, deren k-Werte (Fikentscher, Cellulosechemie 13 (1932], 58) für vollverseifte Polyvinylalkohole in einem Bereich von 40 bis 59 und für teilverseifte Polyvinylalkohole in einem Bereich von 50 bis 59 liegen.The polyvinyl alcohols used are preferably commercial products whose k values (Fikentscher, Cellulose Chemistry 13 (1932), 58) for fully hydrolyzed polyvinyl alcohols are in the range from 40 to 59 and for partially hydrolyzed polyvinyl alcohols in the range from 50 to 59.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Mischung der Hilfs- und Arzneistoffe und die dadurch mögliche einfache pharmazeutisch-technologische Verarbeitung zur Lösung der Aufgabenstellung führt.Surprisingly, it has been found that the mixture according to the invention of the excipients and drugs and the resulting simple pharmaceutical-technological processing leads to the solution of the problem.

Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren, dem Einsatz von Kombinationen von Polyvinylaikoholen verschiedener Restacetatgehalte, Levodopa/Carbidopa-Arzneiformulierungen erhält, die die Arzneistoffe schnell und vollständig freigeben, aber deren Arzneistoffliberation in der Anflutungsphase nach Bedarf variiert bzw. gesteuert werden kann.Furthermore, it has surprisingly been found that obtained by the process according to the invention, the use of combinations of Polyvinylaikoholen different residual acetate contents, levodopa / Carbidopa drug formulations that release the drugs quickly and completely, but their drug can be varied in the Befloutungsphase as needed or controlled ,

Das erfindungsgemäße Vorgehen führt zu einer Arzneiform, die beidoAr; ^%eisioffe schnell und über einen bestimmten Zeitraum hinweg in definierten Verhältnissen freisetzt und somit eine optimale Bioverfügbarkeit des peripheren Dopadecarboxyla<*6'iemmers Carbidopa und des Dopamin-Precursors Levodopa sichert.The procedure according to the invention leads to a dosage form which is beidoAr; ^% liberates rapidly and over a certain period of time in defined proportions, thus ensuring optimal bioavailability of the peripheral dopa decarboxylic acid carbidopa and the dopamine precursor levodopa.

Für verschiedene Patientengruppen ist es dadurch möglich, mit minimalem Aufwand Arzneiformen mit jeweils optimalem Freigabeverhoiten bereitzustellen.For different patient groups, this makes it possible to provide pharmaceutical forms with optimal release rates at minimum expense.

Mit der beschriebenen Arzneiform kann somit entsprechend dem klinischen Bild dem Erfordernis des Einsatzes von Levodopa/ Carbidopa-Arzneiformen mit unverzüglicher und vollständiger bzw. initial verzögerter Liberation nachgekommen werden.With the dosage form described, the requirement of using levodopa / carbidopa dosage forms with immediate and complete or initial delayed liberation can thus be met according to the clinical picture.

AusführungsbeispleleAusführungsbeisplele

Beispiel 1-12Example 1-12

Levodopa wird mit Carbidopa, einem vollverseiften Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgehalt von 2,5%, einer mittleren Molmasse von 70000, einer Gesamtoberfläche von 0,14m²/g und einem k-Wert von 55, im folgenden als PV *1 bezeichnet, einem teilverseiften Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgehalt von 15%, einer mittleren Molmasse von 80 000, einer Gesamtoberfläche von 0,57mVg, einem spezifischen Porenvolumen von 0,3cm³/g und einem mittleren k-Wert von 55, im folgenden als PVA2 bezeichnet, und Magnesiumsteaiat gemischt und mit einer Preßkraft von 10-5OkN direkt zu Tabletten verpreßt.Levodopa is partially hydrolyzed with carbidopa, a fully saponified polyvinyl alcohol having a vinyl acetate content of 2.5%, an average molecular weight of 70,000, a total surface area of 0.14 m ² / g and a k value of 55, hereinafter referred to as PV * 1 Polyvinyl alcohol having a vinyl acetate content of 15%, an average molecular weight of 80,000, a total surface area of 0.57mVg, a specific pore volume of 0.3cm ³ / g and an average k value of 55, hereinafter referred to as PVA2, and magnesium stearate mixed and pressed directly into tablets with a pressing force of 10-5OkN.

Untersuchte Tablettenrezepturen: Tabelle 1Examined tablet formulations: Table 1

In-vitro-Arzneistoffliberation: Tabelle 2In Vitro Drug Liberation: Table 2

Beispiel 13Example 13

250g Levodopa, 26 g Carbidopa, 25g eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit einem Vinylacetatgehalt von 3%, einer mittleren Molmasse von 60000, einer Gesamtoberfläche von 0,104 m'/g und einem k-Wert von 45,100g Cellulosepulver mit einem Kornspekt^n von <0,16mm >/=65% und <0,05nrm-10 bis 30% und 5g Magnesiumstearat werden gemischt und mit 100ml einer 2%igen Gelatinelösung im Wirbeischichtgranulator bei 60°C granuliert und bis zu einem Restwassergehalt von 3 bis 4% getrocknet. Das Granulat wird durch anschließende Siebung auf eine maximale Korngröße von 1,2 mm gebracht und zu Tabletten mit einer Soll-Masse von 407 mg bei einer Preßkraft von 10-50 kN vorpreßt. In-vitro-Arzneistoffliberation: Tauelle 2250 g of levodopa, 26 g of carbidopa, 25 g of a fully saponified polyvinyl alcohol having a vinyl acetate content of 3%, an average molecular weight of 60,000, a total surface area of 0.104 m '/ g and a k value of 45.100 g of cellulose powder having a grain size n n of <0, 16mm> / = 65% and <0.05nm-10 to 30% and 5g magnesium stearate are mixed and granulated with 100ml of a 2% gelatin solution in the fluidised bed granulator at 60 ° C and dried to a residual water content of 3-4%. The granules are brought by subsequent screening to a maximum particle size of 1.2 mm and pressed into tablets with a nominal mass of 407 mg at a pressing force of 10-50 kN. In Vitro Drug Liberation: Tauelle 2

Beispiel 14Example 14

250g Levodopa, 25g Carbidopa, 94g Cellulosepulver miteinum Kornspektrum von <0,16mm >/= 65% und <0,05mm -10 bis 30%, 3g Siliziumdioxid und 51 g PVA1 werden im Wirbelschichtgranulator gemischt, mit 10ml einer 20%igen wäßrigen Zitronensäurelösung besprüht und mit 150ml einer 5%igen wäßrigen Lösung von PVA1 granuliert und gleichzeitig bei einer Temperatur von 60°C bis zu einem Restwassergehalt von 3 bis 4% getrocknet.250g levodopa, 25g carbidopa, 94g cellulose powders with a particle size range of <0.16mm> / = 65% and <0.05mm -10 to 30%, 3g silica and 51g PVA1 are mixed in the fluid bed granulator, with 10ml of a 20% aqueous citric acid solution sprayed and granulated with 150 ml of a 5% aqueous solution of PVA1 and simultaneously dried at a temperature of 60 ° C to a residual water content of 3 to 4%.

Das Granulat wird durch Siebung auf eine maximale Korngröße von 1,2 mm gebracht, mit 30g Talk und 5g Magnesiumstearat 15min gemischt und bei einer Preßkraft von 10-5OkN zu Tabletten mit einer Soll-Masse von 440mg verpreßt. In-vitro-Arzneistoffliberation: Tabelle 2The granules are brought to a maximum particle size of 1.2 mm by sieving, mixed with 30 g of talc and 5 g of magnesium stearate for 15 minutes and pressed at a pressure of 10-5OkN into tablets having a nominal mass of 440 mg. In Vitro Drug Liberation: Table 2

Beispielexample

100g Levodopa, 25g Carbidopa, 16g PVA1,5g PVA2 und 3g Siliziumdioxid werden im Wirbelschichtgranulator gemischt, mit 10ml einer 20%igen Zitroneniäurelösung besprüht und mit 75ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von PVA1 granuliert und gleiciizeitig bei einer Temperatur von 60°C bis zu einem Restwassergehalt von 3-4% getrocknet.100 g levodopa, 25 g carbidopa, 16 g PVA1.5 g PVA2 and 3 g silicon dioxide are mixed in the fluid bed granulator, sprayed with 10 ml of a 20% citric acid solution and granulated with 75 ml of a 10% aqueous solution of PVA1 and at the same time at a temperature of 60 ° C up to dried a residual water content of 3-4%.

Das Granulat wird durch Siebung auf eine maximale Korngröße von 1,00 mm gebracht, mit 90g Cellulosepuivc- mit einem Kornspektrum von <0,16mm >/= 65% und <0,05mm-10'jis30%, 10g Talk und 2g Magnesiumstearat 15 min gemisch; undThe granules are sieved to a maximum grain size of 1.00 mm, with 90g Cellulosepuivc with a particle size range of <0.16mm> / = 65% and <0.05mm-10'jis30%, 10g talc and 2g magnesium stearate 15 min mixed; and

jeweils zu 260mg in oine Hartgolatinekapsel gefüllt.each filled to 260mg in oine Hartgolatinekapsel.

In-vitro-Arzneistoffliberation: TabelleIn Vitro Drug Liberation: Table

Tabelle 1Table 1 Levodopalevodopa Carbidopacarbidopa PVA1PVA 1 PVA 2PVA 2 Mg-StearatMg stearate Beispielexample mgmg mgmg mgmg mgmg mgmg 100100 1010 100100 1010 55 11 100100 2525 100100 2525 55 22 150150 1515 150150 1515 55 33 250250 2525 250250 2525 55 44 250250 2525 2525 100100 55 55 250250 2525 125 „125 " 00 55 66 250250 2525 00 125125 55 77 250250 2525 100100 2525 55 88th 100100 2525 2,52.5 1010 55 99 100100 2525 12,512.5 5050 55 1010 100100 2525 2525 100100 55 1111 100100 2525 5050 200200 55 1212 Tabelle 2Table 2

Zeit minTime min Levodopa 15Levodopa 15 3030 4545 6060 Carbidopa 15Carbidopa 15 3030 4545 6060 Beispielexample Arzneistoff %Drug%

Beispielexample

82,382.3 95,495.4 99,099.0 101,0101.0 31,431.4 85,285.2 93,193.1 100,3100.3 -- 83,283.2 83,683.6 94,494.4 100,1100.1 -- 84,784.7 89,689.6 97,797.7 100,5100.5 —- 85,385.3 42,142.1 69,269.2 86,986.9 100,2100.2 33,633.6 87,387.3 98,198.1 100,0100.0 -- 86,786.7 35,235.2 45,445.4 70,970.9 82,982.9 34,934.9 74,774.7 86,386.3 95,195.1 103,0103.0 74,274.2 47,247.2 75,575.5 93,793.7 98,398.3 42,942.9 43,643.6 73,573.5 100,0100.0 -- 40,240.2 32,432.4 44,244.2 59,459.4 68,368.3 30,730.7 27,727.7 38,638.6 53,153.1 64,864.8 28,628.6 74,374.3 98,698.6 102,0102.0 -- 87,087.0 89,289.2 92,192.1 93,093.0 94,294.2 85,285.2 86,486.4 94,194.1 98,998.9 99,799.7 84,884.8 Ien7, Hund'Ien7, dog ' 12 wurde die12 became the iArzneistofffrei(iArzneistofffrei ( jaboüber60 Ijaboüber60 I vlinutenvlinuten Levodopalevodopa Carbidopacarbidopa 90 min90 min 120min120min 90 min90 min 120 min120 min 103,0103.0 -- 100,0100.0 -- 85,685.6 99,199.1 86,386.3 102,2102.2 86,486.4 100,0100.0 34,534.5 98,698.6

93,593.5 99,299.2 100,0100.0 91,591.5 98,798.7 -- 86,486.4 99,099.0 -- 97,697.6 100,4100.4 -- 70,470.4 91,291.2 98,098.0 87,287.2 103,0103.0 -- 46,646.6 69,269.2 80,180.1 83,383.3 98,498.4 -- 75,175.1 92,892.8 98,498.4 73,073.0 92,992.9 98,798.7 40,340.3 53,653.6 61,461.4 37,437.4 51,151.1 65,865.8 100,0100.0 -- -- 90,490.4 92,692.6 95/95 / 92,392.3 98,198.1 100,1100.1

Claims (2)

1. Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneiform 100 bis 250 Masseteile Levodopa, 10 bis 25 Masseteile Carbidopa, ein Polymerengemisch, bestehend aus 0 bis 100 Masseteilen eines vollverseiften Polyvinylalkohols (PVA 1) mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einer mittleren Molmasse von 60000 bis 80000, einer Gesamtoberflcohe von 0,1 mVg bis 0,18m²/g und 100 bis 0 Masseteilen eines teilverseiften Polyvinylalkohols (PVA 2) mit 10 bis 18% Vinylacetetgehalt, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gesamtebarfläche von 0,5m²/g bis 0,69m²/g und einem spezifischen Porenvolumen von 0,2cm³/g bis 0,36cm³/g, in Anteilen von 10-200%, bezogen auf die Menge an Arzneistoffen, sowie eine geeignete Menge üblicher galenischer Hilfsstoffe enthält.1. perorally administrable dosage form for the treatment of central dopamine deficiency states, characterized in that the dosage form 100 to 250 parts by weight levodopa, 10 to 25 parts by weight carbidopa, a polymer mixture consisting of 0 to 100 parts by weight of a fully saponified polyvinyl alcohol (PVA 1) with 0 to 3% vinyl acetate content , an average molecular weight of 60,000 to 80,000, a total surface area of 0.1 mVg to 0.18m ² / g and 100 to 0 parts by weight of a partially saponified polyvinyl alcohol (PVA 2) having 10 to 18% vinyl acetate content, an average molecular weight of 80,000, a total barrier area from 0.5m ² / g to 0.69m ² / g and a specific pore volume of 0.2cm ³ / g to 0.36cm ³ / g, in proportions of 10-200% based on the amount of drugs, as well as a contains appropriate amount of conventional galenic adjuvants. 2. Verfahren zur Herstellung der Arzneiform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 100 bis 250 Masseteile Levodopa, 10 bis 25 Masseteile Carbidopa, ein Polymerengemisch, bestehend aus 0 bis 100 Masseteilen eines vollverseiften Polyvinylalkohols (PVA 1) mit 0 bis 3% Vinylacotatgehalt, einer mittleren Molmasse von 60000 bis 80000, einer Gesamtoberfläche von 0,1 mVg bis 0,18m²/g und 100 bis 0 Masseteilen eines^eilverseiften Polyvinylalkohols (PVA2) mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gesamtoberfläche von 0,5m²/g bis 0,69m²/g und einem spezifischen Porenvolumen von 0,2cm³/g bis 0,36cm³/g, in Anteilen von 10 bis 200%, bezogen auf dieivienge an Arznöistoffen, sowie eine geeignete Menge üblicher galenischer Hilfsstoffe vereinigt.2. A process for the preparation of the dosage form according to claim 1, characterized in that 100 to 250 parts by weight of levodopa, 10 to 25 parts by weight of carbidopa, a polymer mixture consisting of 0 to 100 parts by weight of a fully saponified polyvinyl alcohol (PVA 1) with 0 to 3% Vinylacotatgehalt , an average molecular weight of 60,000 to 80,000, a total surface area of 0.1mVg to 0.18m ² / g and 100 to 0 parts by weight of a polyvinylalcohol (PVA2) having 10 to 18% vinyl acetate content, an average molecular weight of 80,000, total surface area from 0.5m ² / g to 0.69m ² / g and a specific pore volume of from 0.2cm ³ / g to 0.36cm ³ / g, in proportions of from 10 to 200% based on the level of excipients, and a suitable one Quantity of common pharmaceutical excipients combined.