HU212302B - Process for producing imidazole guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing imidazole guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU212302B
HU212302B HU874069A HU406987A HU212302B HU 212302 B HU212302 B HU 212302B HU 874069 A HU874069 A HU 874069A HU 406987 A HU406987 A HU 406987A HU 212302 B HU212302 B HU 212302B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
propyl
formula
hydrogen
guanidine
imidazol
Prior art date
Application number
HU874069A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56352A (en
Inventor
Kurt-Henning Ahrens
Gert Baumann
Armin Buschauer
Peter Moersdorf
Helmut Schickaneder
Walter Schunack
Original Assignee
Heumann Pharma Gmbh & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heumann Pharma Gmbh & Co filed Critical Heumann Pharma Gmbh & Co
Publication of HUT56352A publication Critical patent/HUT56352A/hu
Publication of HU212302B publication Critical patent/HU212302B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazol-guanidin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az új imidazol-guanidin-származékok hisztaminHj-receptorokra gyakorolt agonista hatásuk és részben az ehhez járuló Η,-antagonista receptor aktivitásuk következtében szívbetegségek, a hipertónia bizonyos fajtái, valamint artériás elzáródások kezelésére használhatók. A hisztamin, mint a H2-receptorok speciális stimulátora, Hragonista hatása miatt negatív, részben halálos hatást vált ki Bronchospasmus és anafilaktikus sók formájában, ezért a hisztamin a fenti betegségek esetében terápiás célokra nem alkalmazható.
A találmány feladata, hogy a hisztamin előnytelen hatásait kompenzáljuk, és jobb szelektívebb H2-agonista hatású hatóanyagot állítsunk elő, amelyeknél a H,agonista hatás miatt kiváltott káros mellékhatásokat a kiegészítő H]-antagonista hatás csökkenti.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű imidazol-guanidin-származékok előállítására, a képletben
R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése adott esetben 1-3-szorosan halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy szubsztituálatlan piridilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-3-szorosan halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy benzilcsoport vagy szubsztituálatlan tienil-metil-csoport.
n értéke 2, 3 vagy 4. vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R’ jelentése adott esetben 1-3-szorosan halogénatommal. trifluor-metil-csoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoport.
R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1-3szorosan halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxilcsoport,
Z jelentése egyszeres kötés vagy oxigénatom, p értéke 2 vagy 3,
X jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport, m értéke 2 vagy 3,
R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sói előállítására is.
Az (I) általános képletben R egyik jelentése (a) általános képletű csoport. Ebben a képletben R1 jelentése szubsztituálatlan vagy a fentiek szerint 1-3-szorosan szubsztituált fenilcsoport, előnyösen kétszeresen szubsztituált fenilcsoport. A szubsztituens lehet 1-3 halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen fluor- vagy klóratom.
A fenilcsoport előnyösen egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált. Egyszeres szubsztituálás esetén a szubsztituens előnyösen a 4-helyzetben, kétszeres szubsztituálás esetén a szubsztituens a 3- és 4-helyzetben található. A fenilcsoport további előnyös szubsztituense a trifluor-metilcsoport. A fenilcsoport előnyösen
1-3 trifluor-metilcsoportot, elsősorban egy trifluor-metilcsoportot hordoz. Ez esetben a szubsztituens előnyösen a 4-helyzetben található.
R1 jelentése továbbá szubsztituálatlan piridilcsoport.
Az R1 jelentésébe eső piridilcsoport a nitrogénatomhoz 2-, 3- vagy 4-helyzetben kapcsolódhat, ahol előnyös a 2- vagy 3-helyzet. Ezen belül elsősorban a 2-helyzetben kapcsolódó piridilcsoport előnyös.
R2 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy adott esetben 1-3-szorosan, előnyösen 1-2-szeresen szubsztituált, benzilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy 1-3-szorosan szubsztituált, valamint tienil-metilcsoport, amely szubsztituálatlan. Szubsztituált esetben az R2 által meghatározott fenilcsoport az R1 értelmezésében megadott módon és csoportokkal lehet szubsztituálva.
Szubsztituált esetben a benzilcsoport 1-3, előnyösen 2 halogénatomot, így fluor-, klór- vagy brómatomot, előnyösen klór- vagy fluoratomot hordoz. Egyszeres szubsztituálás esetén a benzilcsoport szubsztituense a metilcsoporthoz képest előnyösen para-helyzetben kapcsolódik, míg kétszeres szubsztituálás esetén a 3-4-helyzet az előnyös. Az R2 jelentésében szereplő benzilcsoport további szubsztituense lehet a trifluor-metilcsoport, ahol a benzilcsoport 1-3 trifluor-metil-csoportot hordozhat. Előnyös a trifluor-metil-csoporttal egyszeresen szubsztituált benzilcsoport, ahol a szubsztituens előnyösen parahelyzetben kapcsolódik.
n értéke 2, 3 vagy 4, előnyösen 3.
R jelentése lehet továbbá (b) általános képletű csoport.
A képletben R3 jelentése szubsztituálatlan vagy a fentiek szerint 1-3-szorosan szubsztituált fenilcsoport vagy 1-3-szorosan szubsztituált piridilcsoport. A szubsztituens előnyösen lehet 1-3 halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen fluor- vagy klóratom, egy-három 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, vagy egy-három 1-3 szénatomos alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxicsoport. Előnyös az egyszeres vagy kétszeres szubsztitúció. Egyszeres szubsztitúció esetén a szubsztituens előnyösen a 4-helyzetben, míg kétszeres szubsztitúció esetén a szubsztituens előnyösen 3- vagy 4-helyzetben található. A fenilcsoport további szubsztituense lehet trifluor-metil-csoport és hidroxilcsoport. A fenilcsoport előnyösen egy trifluor-metil-csoportot vagy egy hidroxilcsoportot hordoz, ahol a szubsztituens a 4-helyzetben található. R3 jelentése továbbá szubsztituálatlan vagy a fentiek szerint 1-3-szorosan szubsztituált piridilcsoport, előnyösen szubsztituálatlan vagy egyszeresen szubsztituált piridilcsoport. A piridilcsoport szubsztituense lehet például halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen fluor- vagy klóratom, elsősorban fluoratom, valamint 1-3 szénatomos alkilcsoport. így metil- vagy etilcsoport, továbbá 1-3 szén2
HU 212 302 B atomos alkoxiesoport, így metoxi-. etoxi- vagy propoxiesoport, előnyösen metoxiesoport.
Az R3 jelentésében szereplő piridilcsoport a nitrogénatomhoz 2-, 3- vagy 4-helyzetben kapcsolódik, ahol előnyös a 2- vagy 3-heIyzetű kapcsolódás. A piridilcsoport elsősorban 2-helyzetben kapcsolódik.
R4 jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy 1-3-szorosan szubsztituált fenilcsoport. Szubsztitúció esetén a fenilcsoport az R3 értelmezése során megadott módon lehet szubsztituálva. R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport vagy hidroxilcsoport. Z jelentése egyszeres kötés vagy oxigénatom, míg p értéke 2 vagy 3.
Az (I) általános képletben X jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, m értéke 2 vagy 3, előnyösen 3, és R’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, előnyösen hidrogénatom.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületetek. amelyek képletében R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R' jelentése szubsztituálatlan piridilcsoport.
Az R jelentésében lévő piridilcsoport a nitrogénatomhoz 2-, 3- vagy 4-helyzetben, előnyösen 2vagy 3-helyzetben, elsősorban 2-helyzetben kapcsolódik.
R2 jelentése adott esetben a fentiek szerint 1-3-szorosan szubsztituált benzilcsoport vagy szubsztituálatlan tienil-metil-csoport. A benzilcsoport szubsztituálva lehet például 1-3, előnyösen 2 halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal, előnyösen klór- vagy fluoratommal, ahol a szubsztituens előnyösen parahelvzetben kapcsolódik. Kétszeres szubsztitúciónál előnyös a 3- és 4-helyzet.
További szubsztituens lehet a trifluor-metil-csoport. A trifluor-metil-csoport előnyösen para-helyzetben kapcsolódik.
n értéke 2, 3 vagy 4, előnyösen 2 vagy 3, X és R’ jelentése hidrogénatom, m értéke 2 vagy 3, előnyösen
3.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek. amelyek képletében R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése szubsztituálatlan vagy 1-3-szorosan szubsztituált fenilcsoport. A fenilcsoport szubsztituense lehet 1-3 halogénatom, így fluor- klór- vagy brómatom, előnyösen fluor- vagy klóratom, amelyek előnyösen 4-helyzetben vagy kétszeres szubsztituálás estén 3- és 4-helyzetben találhatók. További előnyös szubsztituens a trifluor-metil-csoport, amely előnyösen 4-helyzetben található.
R2 jelentése szubsztituálatlan tienil-metil-csoport is lehet.
n értéke 2, 3 vagy 4, előnyösen 2 vagy 3, elsősorban 2, X és R’ jelentése előnyösen hidrogénatom, m értéke 2 vagy 3, előnyösen 3.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése szubsztituálatlan piridilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom. A piridilcsoport a nitrogénatomhoz 2-, 3- vagy 4-helyzetben előnyösen 2- vagy 3-helyzetben, elsősorban 2-helyzetben kapcsolódik.
n értéke 2, vagy 3, vagy 4, előnyösen 3, X és R’jelentése hidrogénatom, m értéke 2 vagy 3, előnyösen 3.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése szubsztituálatlan piridilcsoport és R2 jelentése szubsztituálatlan vagy
1- 3-szorosan szubsztituált fenilcsoport. Szubsztituált fenilcsoport esetén a szubsztituens előnyösen halogénatom, például fluor-, klór- vagy brómatom, elsősorban fluor- vagy klóratom.
A piridilcsoport a nitrogénatomhoz 2-, 3- vagy 4helyzetben, előnyösen 2-helyzetben kapcsolódik.
Ha a fenilgyűrű egyszeresen szubsztituált, a szubsztituens előnyösen a 4-helyzetben található. Különösen előnyös a 4-helyzetben klór- vagy fluoratommal szubsztituált fenilcsoport. Ha a fenilgyűrű kétszeresen szubsztituált, a szubsztituensek a 3- és 4-helyzetben találhatók. További előnyös szubsztituens a trifluor-metil-csoport, amely előnyösen a 4-helyzetben található.
X és R’ előnyös jelentése hidrogénatom, n értéke 2, 3 vagy 4, előnyösen 3, m értéke előnyösen 3.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése (b) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző és lehet szubsztituálatlan vagy 1-3szorosan szubsztituált fenilcsoport.
A szubsztituens lehet például halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, egyenes szénláncú 1-3 szénatomos alkoxiesoport, előnyösen metoxiesoport vagy egyenes szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport. Előnyös szubsztituens a halogénatom, elsősorban a fluor- vagy klóratom, amely
2- , 3- vagy előnyösen 4-helyzetben vagy kétszeres szubsztituálás esetében 3/4- vagy 3/5-helyzetben, előnyösen 3/4-helyzetben található. További előnyös szubsztituens a trifluor-metil-csoport, amely 4-helyzetben található.
R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Z jelentése egyszeres kötés, p értéke 2 vagy 3, előnyösen
2. X és R’ jelentése előnyösen hidrogénatom, m értéke
3.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése (b) általános képletű csoport, R4 jelentése szubsztituálatlan vagy a fentiek szerint 1-3-szorosan szubsztituált fenilcsoport. Előnyös szubsztituensek a halogénatomok, így fluor-, klór- vagy brómatom, elsősorban fluor- vagy klóratom, egyenes szénláncú 1-3 szénatomos alkoxiesoport, például metoxi-, etoxi- vagy propoxiesoport, és egyenes szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport, valamint hidroxilcsoport. A szubsztituensek előnyösen 4-helyzetben, kétszeres szubsztituálás esetén 2/6-, 3/5- vagy 3/4-helyzetben állhatnak. Lehetséges azonban bármilyen más szubsztituálás is. Különösen előnyös, ha R4 jelentése 4-fluorfenil-, 4-klór-fenil-, 3,4/3,5-difluor-fenil- vagy 3,4/3,5diklór-fenil-csoport. Kétszeresen szubsztituált csoport lehet például 4-fluor-3-klór-fenil- vagy 4-klór-3-fluorfenil-csoport.
További előnyös szubsztituens a trifluor-fenil-cso3
HU 212 302 B port, amely a 2-, 3- vagy 4-helyzetben, előnyösen 3vagy 4-helyzetben, elsősorban 4-helyzetben áll.
R3 jelentése szubsztituálatlan vagy a fentiek szerint
1-3-szorosan szubsztituált piridilcsoport, amely a 2-,
3- vagy a 4-helyzetben, előnyösen a 2- vagy 3-helyzetben kapcsolódik. A szubsztituens lehet halogénatom, például fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen brómatom. 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxicsoport, előnyösen metoxicsöpört. Ha a piridilcsoport 2-helyzetben kapcsolódik, a szubsztituens előnyösen 3- és/vagy
5-helyzetben található. R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxilcsoport, előnyösen hidrogénatom, Z jelentése egyszeres kötés és p értéke 2 vagy 3, előnyösen 2. X jelentése hidrogénatom, R’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, előnyösen hidrogénatom, m értéke 2 vagy 3, előnyösen 3.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése (b) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése szubsztituálatlan vagy a fentiek szerint 1-3-szorosan szubsztituált piridilcsoport és R4 és R5 jelentése hidrogénatom. A piridilcsoport előnyösen szubsztituálatlan, lehet azonban halogénatommal, így fluor-, klór- vagy brómatommal,
1-3 szénatomos alkilcsoporttal, így metil-, etil- vagy propilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, így metoxi-, etoxi- vagy propoxi-csoporttal 1-3-szorosan szubsztituált.
Z jelentése egyszeres kötés, p értéke 2 vagy 3, előnyösen 3. X és R’jelentése hidrogénatom, m értéke 3.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése (b) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző és lehet szubsztituálatlan vagy 1-3szorosan a fentiek szerint szubsztituált fenilcsoport. A szubsztituens előnyösen 3- vagy 4-helyzetben, előnyösen 4-helyzetben áll, és lehet halogénatom, így fluorvagy klóratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil- vagy propil-csoport, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. például metil-, etil- vagy propil-csoport, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport. R5 jelentése hidrogénatom, Z jelentése oxigénatom, p értéke 2 vagy 3, előnyösen 2, X és R’ jelentése hidrogénatom, és m értéke előnyösen 3.
Az X helyén benzoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek két eljárással állíthatók elő, amelynek során
a) (II) általános képletű vegyületet, a képletben R jelentése a fenti, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R' és m jelentése a fenti.
A kiindulási anyagokat előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk és a reakciót poláros oldószerben, például alkoholban, így metanolban, etanolban vagy izpropanolban, előnyösen etanolban vagy acetonitrilben. dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy piridinben, előnyösen acetonitrilben szobahőmérsékleten és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
b) (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R’ és m jelentése a fenti, (V) általános képletű vegyületettel reagáltatunk, a képletben R jelentése a fenti.
Az alkalmazott mennyiségek és oldószerek, valamint reakciókörülmények azonosak az a) eljárás ismertetése során megadottakkal.
X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek két eljárással állíthatók elő.
c) (la) általános képletű vegyületet, a képletben R, R’ és m jelentése a fenti, hidrolizálunk.
A hidrolízis megvalósítható savas vagy lúgos körülmények között, például hígított kénsavval vagy hígított sósavval, előnyösen sósavval. A hidrolízist magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezzük.
d) (VII) általános képletű vegyületet, a képletben R jelentése a fenti, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R' és m jelentése a fenti.
A reakciót poláros oldószer, így piridin vagy acetonitril, előnyösen acetonitril jelenlétében az alkalmazott oldószer forrásponti hőmérsékletén végezzük.
Az egyes eljárásokkal kapott vegyületeket a szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk, például kromatográfiásan vagy átkristályosítással.
A kapott vegyületeket kívánt esetben fiziológiásán alkalmazott sóvá alakíthatjuk.
Az oltalmi kör kiterjed az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formáira és hidrátjaira, valamint ezek fiziológiásán alkalmazott sóira. A só előállítható például ásványi savakkal, így hidrogén-kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal, foszforsavval, metafoszforsavval, salétromsavval vagy kénsavval, valamint szerves savakkal. így hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, fenil-ecetsavval, borkősavval, citromsavval, fumársavval, metán-szulfonsavval, embonsavval vagy más hasonló savakkal.
Az (I) általános képletű vegyületek a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerként felhasználhatók. Ehhez egy vagy több gyógyászati hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal bármely szokásos készítménnyé formulázhatók. A hatóanyagok adagolhatók orálisan, bukkálisan, topikusan, parenterálisan vagy rektálisan.
Orális adagoláshoz a hatóanyagot például tabletta, kapszula, por, oldat, szirup vagy szuszpenzió formájában megfelelő hígítóanyag felhasználásával önmagában ismert módon szereljük ki.
Bukkális adagoláshoz a hatóanyagot ismert módon tabletta vagy levélke formájában szereljük ki.
Parenterális adagoláshoz a hatóanyagot bolusz-injekcióvá vagy folyamatos infúzióvá alakítjuk. Az injekciós készítményt dózisegységet tartalmazó ampulla vagy konzerváló szer felhasználásával többszörös dózist tartalmazó tartóedény formájában szereljük ki.
A hatóanyagok szuszpenzió, oldat vagy emulzió formájában olajos vagy vizes hordozóanyagokkal bevehetők és formálási segédanyagokkal, így szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószerekkel kiszerelhetők.
HU 212 302 B
Apor alakban kiszerelt hatóanyag felhasználás előtt megfelelő hordozóval, például steril pirogénmentes vízzel elegyíthető.
Rektális adagoláshoz a hatóanyagokat például szuppozitóriummá vagy retenciós készítménnyé alakítjuk a szokásos szuppozitórium alapanyagok, így kakaóvaj vagy más glicerid segítségével.
Topikus adagoláshoz a hatóanyagokat kenőcs, krém, gél, por vagy spray formájában szereljük ki.
Orális adagolás esetén megfelelő napi dózis 1-4 részre osztva összesen 5 mg és 1 g között, a beteg állapotától függően. Egyes esetekben szükséges lehet, hogy a fenti mennyiségtől eltérjünk, éspedig az alkalmazott hatóanyag tulajdonságaitól, illetve az adagolás módjától, időpontjától vagy intervallumától függően, így bizonyos esetekben elegendő lehet a megadottnál kevesebb mennyiség alkalmazása, míg más esetekben a felső határt kell túllépni.
Az új hatóanyagok új típusú, eddig nem ismert és nem ismertetett farmakológiai összhatással rendelkeznek. Az új hatóanyagok mind Hrantagonista, mind H2-agonista hatással rendelkeznek. Ezt mutatják a következő farmakológiai eredmények. A Hrantagonista hatás meghatározására ismert módszer a pA2-érték in vitro meghatározása [Arunlakshana, O. és Schild, H. 0.: „Somé Quantitative Uses of Drug Antagonists”, Br. J. Pharmac. Chemother., 14, 48-58 (1959)]. AH2-agonista hatás mérésére (pD2-érték) van Rossum, J. M.: „Cumulative Dose-Response Curves, II. Technique fór the Making of Dose-Response Curves in Isolated Organs and the Evaluation of Drug Parameters”, Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap. 143, 299-307 (1963) módszeréi alkalmazzuk.
Farmakológiai adatok (izolált tengerimalac-átriumon, illetve -ileumon méné)
A halóanyag példaszáma pD2-érték (átrium) pA2-érték (ileum)
2. példa 6,95 6,51
3. példa 5,67 8,60
4. példa 6,36 8,04
8. példa 6,91 7,43
14. példa 8,20 6,94
16. példa 7,86 6,95
17. példa 8,12 7,07
18. példa 8,05 6,55
20. példa 7,94 7,05
24. példa 8,09 6,71
7. példa
N'-[3-( 1 H-Imidazol-4-il )-propil j-N2-[3-(piridin-2il) -propil]-guanidin
a) TV' -Benzoil-N2-[3-(piridin-2-il )-propil]-tiokarbamid 3,30 g (24 mmól) 3-(piridin-2-il)-propil-amint és
3,95 g 24 (mmól) benzoil-izotiocianátot 100 ml diklórmetánban 2 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot terc-butil-metil-éterből átkristályosítjuk, így 5,16 g (71%) színtelen kristályokat kapunk, amelynek olvadáspontja 85-86 °C.
Összegképlet: C|5H|7N3OS (299,4).
b) S-Metil-N-[3-(piridin-2-il)-propil]-izotiuroniumjodid
4,50 g (15 mmól) N'-benzoil-N2-[3-(piridin-2-il)-propil]-tiokarbamidot 200 ml metanolban és 60 ml vízben 4,15 g (30 mmól) kálium-karbonáttal 40 percen keresztül forralunk. Ezután az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 20 ml vízben felvesszük és a vizes fázist négyszer 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban felvesszük és 1,2 ml (19 mmól) metil-jodiddal 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot MTBE-ből átkristályosítjuk. így 3,52 g (69%) színtelen kristályokat kapunk, amelynek olvadáspontja 131-132 ’C. Összegképlet: C,0H|6JN3S (337,2).
c) Ν' -[3-(lH-lmidazol-4-il)-propilj-N^-íd-lpiridin2-il)-propil]-guanidin
1,00 g (3,0 mmól) S-metil-N-[3-(piridin-2-il)-propil]-izotiuronium-jodidot és 0,40 g (3,2 mmól) 3-(lHimidazol-4-il)-propil-amint 20 ml acetonitrilben 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot alumínium-oxidon (semleges) etanol/etil-acetát 1:1 eleggyel kromatografáljuk. A főreakcióból vákuumban történő bepárlás után 0,75 g (88%) enyhén sárga, amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C,5H22N6 (286,4).
Ή-NMR adatok: (DMSO-d6, TMS belső standard) δ =
1,6-2,2 (m, 4H), 2,5 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,1-3,5 (m,
4H), 6,9 (s, 1H), 7,2-8,0 (m, 8H, 4H D2O-val cserélhető), 8,6 (dd, 1H) ppm.
2. példa
N'-[3-(IH-lmidazol-4-il)-propil]-N2-[4-(piridin-2il )-butil]-guanidin
a) N'-Benzoil-N2-[4-(piridin-2-il)-butil]-tiokarbamid
Az la) példával analóg módon állítjuk elő 17,7 g (118 mmól) 4-(piridin-2-il)-butil-aminból és 19,2 (118 mmól) benzoil-izotiocianátból. A nyersterméket Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel kromatográfiásan tisztítva 28,4 (77%) vöröses viszkózus olajat kapunk.
Összegképlet: C]7H|9N3OS (313,4).
b) S-Metil-N-[4-(piridin-2-il)-butil]-izotiuroniumjodid
Az lb) példával analóg módon állítjuk elő N‘-benzoil-N2-[4-(piridin-2-il)-butil]-tiokarbamidból. Etanol/etil-acetát 1:4 elegyből történő átkrislályosítással sárgás tűket kapunk, amelynek olvadáspontja 105106 ’C.
Összegképlet: ChHisJNjS (351,2).
HU 212 302 Β
c) N]-(3-(IH-Imidazol-4-il)-propil]-N2-(4-(piridin2-il)-butil )-guartidin-hidrojodid
2,00 g (5,7 mmól) S-metil-N-[4-(piridin-2-il)-butil]-izotiuronium-jodidot és 0,85 g (6,8 mmól) 3-(lHimidazol-4-il)-propil-amint 20 ml acetonitrilben 2 órán keresztül forralunk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 8:2 eleggyel kromatografáljuk. A fő frakció bepárlásával 1,32 g (54%) sárgás amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C16H25JN6 (428,3).
’H-NMR adatok: (CD3OD, TMS belső standard) δ =
1,5-2,2 (m, 6H), 2,7-3,0 (m, 4H), 3,2-3,5 (m, 4H),
5,0 (széles, 5H, D2O-val cserélhető), 7,2 (s, IH),
7,2-8,0 (m, 3H), 8,3 (s, IH), 8,5 (dd, IH) ppm.
3. példa
Nx-(3-(lH-Imidazol-4-il)-propil]-N--f3-(N-(4-kÍórbenzil)-N-(piridin-2-il)-amino]-propil}-guanidinhidrojodid
a) N]-Be>rzoil-N2-(3-[N-(4-klór-benzil)-N-(piridin2-il)-amino]-propil)-tiokarbamid
Az la) példával analóg módon állítjuk elő 2,76 g (10 mmól) N-(4-klór-benzil)-N-(piridin-2-il)-l,3-propán-diaminbó) és 1,63 (10 mmól) benzoil-izotiocianátból. így 3,63 g (83%) sárgás olajat kapunk. Összegképlet: C26H23CIN4OS (438,5).
b) S-Metil-N-(3-[N-(4-klór-benzil)-N-(piridin-2-il)amino]-propil)-izotiuronium-jodid
Az lb) példával analóg módon állítjuk elő N'-benzoil-N:- (3-[N-(4-klór-benzi! )-N-(piridin-2-il)-amino]propil)-tiokarbamidból. így sárgás, amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C|7H22C1JN4S (680,6).
c) N'-/3-( lH-lmidazol-4-il)-propill-N2-(3-(N-(4klór-benzil)-N-(piridin-2-il)-amino]-propil/-guanidin-hidrojodid
1.00 g (2.1 mmól) S-metil-N-(3-[N-(4-klór-benzil)-N-(piridin-2-il)-amino]-propil J-izotiuronium-jodidot és 0.26 g (2,1 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 15 ml acetonitrilben 3 órán keresztül forralunk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot Kiesel-gélen etil-acetát/metanol 7:3 eleggyel kromatografáljuk. így 0,17 g (15%) színtelen, amorf szilárd anyagot kapunk; összegképlet: C22H29C1JN7 (553,9).
’H-NMR adatok: (CD3OD. TMS belső standard) δ =
1,7-2,1 (m, 4H). 2,7 (t. 2H), 3,1-3,4 (m, 4H), 3,6 (t,
2H), 4,7 (s, 2H), 4,8 (széles, 5H, D2O-val cserélhető), 6,6-7,7 (m, 8H), 7,7 (s, IH), 8,2 (dd, IH) ppm.
4. példa
N‘-(3-( IH-lmidazol-4-il)-propill-N2-(2-[N-(piridin-2-il)-N-(tiofén-2-il-metil)-amino]-etilj-guanÍdin-hidrojodid
ű) N}-Benzoil-N2-/2-(N-(piridin-2-i})-N-(tiofén-2il-rnetil)-amino]-etil/-tiokarbamid
Az Ja) példával analóg módon állítjuk elő 2,00 g (8,6 mmól) N-(piridin-2-il)-N-(tiofén-2-il-metil)-etilén-diaminból és 1,40 g (8,6 mmól) benzoil-izotiocianátból. A nyersterméket Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 99:1 eleggyel tisztítjuk. A fő frakció vákuumban történő bepárlása után 2,85 (84%) sárgás sűrű olajat kapunk.
Összegképlet: C20H20N4OS2 (396,5).
b) S-Metil-N-(2-[N-(piridin-2-il)-N-(tiofén-2-il-metil)-amino]-etil)-izotiuronium-jodid
Az lb) példával analóg módon állítjuk elő 2,00 (5 mmól) N'-benzoil-N2-{2-[N-(piridin-2-il)-N-(tiofén-2il-metil)-amino]-etil}-tiokarbamidból. így 1,84 g (85%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk. Összegképlet: C14Hi9JN4S2 (434,4).
c) N] -(3-(IH-Imidazol-4-il)-propd]-N2-/2-[N-(piridin-2-il)-N-(tiofén-2-il-metil)-amino)-etil/-guanidin-hidrojodid
1,00 g (2,3 mmól) S-metil-N-{2-[N-(piridin-2-il)N-(tiofén-2-il-metil)-amino]-etil}-izotiuronium-jodidot az le) példával analóg módon 0,29 g (2,3 mmól)
3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminnal reagáltatunk. A nyersterméket Kiesel-gélen etil-acetát/metanol 80:20 eleggyel tisztítjuk. így 0,31 g (26%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, amorf szilárd anyag formájában.
Összegképlet: C)9H26JN7S (511,4).
’H-NMR adatok: (CD3OD, TMS belső standard) δ =
1,8-2.1 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,2-3,9 (m, 6H), 4,8 (széles, 5H, D2O-val cserélhető), 4,9 (s, 2H), 6,67,8 (m, 8H), 8,2 (dd, IH) ppm.
5. példa
Ν'-(3-( lH-Imidazol-4-il)-propill-N2-/2-(N-fenil-N(tiofén-2-il-metil)-aminoJ-etil/-guanidin
a) N-BenzoiI-N2-(2-[i\'-fe>iiI-N-(tiofén-2-il-metil)amino]-etil}-tioka rba m id
Az la) példával analóg módon állítjuk elő 7,13 g (31 mmól) N-fenil-N-(tiofén-2-il-metil)-etilén-diaminból és 5,00 g (31 mmól) benzoil-izotiocianátból. így 10,64 g (88%) színtelen kristályokat kapunk, amelynek olvadáspontja 108-109 °C.
Összegképlet: C2|H2|N3OS2 (395,5).
b) S-Metil-N-(2-(N-fenil-N-(tiofén-2-il-metil)-amino]-etil/-izotiuronium-jodid
Az lb) példával analóg módon állítjuk elő 8,0 (20 mmól) N'-benzoil-N2-(2-[N-fenil-N-(tiofén-2-il-metil)-amino]-etil}-tiokarbamidból. így 8,0 g (92%) bézsszínű kristályokat kapunk, amelynek olvadáspontja 127-128 C (aceton/dietil-éterből).
Összegképlet: C)5H2OJN3S2 (433,4).
c) N]-(3-( lH-Imidazol-4-il)-propil]-N2-(2-[N-fenilN-( tiofén-2-il-metil)-amino ]-etil}-guanidin
1,00 g (2,3 mmól) S-metil-N-{2-[N-fenil-N-(tiofén2-il-metil)-amino]-etil)-izotiuronium-jodidot 0,30 g (2,4 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminnal reagáltatunk. Alumínium-oxidon (semleges) etanol/etil-acetát
HU 212 302 Β
1:1 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,35 g (40%) színtelen, amorf szilárd anyagot kapunk. Összegképlet: C2OH26N6S (382,5).
‘H-NMR adatok: (CD3OD, TMS belső standard) δ =
1.6- 2,0 (m, 2H), 2,6 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,4-3,7 (m,
4H), 4,7 (s, 2H), 5,3 (széles, 4H, D2O-val kicserélhető), 6,6-7,4 (m, 9H), 7,6 (s, IH) ppm.
6. példa
N'-[3-( JH-lmidazol-4-il (-propil j-N2-(3-(piridin-2il-amino)-propil]-guanidin-hidrojodid
a) Ni-Benzoil-N2-[3-(piridin-2-il-amino)-propil]tiokarbamid
Az la) példával analóg módon állítjuk elő 1,0 g (6,6 mmól) N-(piridin-2-il)-l,3-propán-diaminból és
1,1 g (6,6 mmól) benzoil-izotiocianátból. Etil-acetátból átkristályosítva 2,0 g (96%) színtelen kristályokat kapunk, amelynek olvadáspontja 111 ’C.
Összegképlet: C16HlgN4OS (314,4).
b) S-MetiI-N-(3-(piridin-2-il-amino)-propil]-izotiuroniuni-jodid
Az lb) példával analóg módon állítjuk elő 1,8 g (5,7 mmól) N‘-benzoil-N2-[3-(piridin-2-il-amino)-propil]-tiokarbamidból. így 1,1 g (55%) színtelen viszkózus olajat kapunk.
Összegképlet: Ci0H,7JN4S (352,2).
c) N'-[3-( ]H-Imidazol-4-il)-propil]-N2-(3-(piridin2-il-amino)-propil]-guanidin-hidrojodid
1.00 g (2.8 mmól) S-metil-N-[3-(piridin-2-il-amino)-propil]-izotiuronium-jodidot és 0,36 g (2,8 mmól)
3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 30 ml acetonitrilben 3 órán keresztül forralunk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyersterméket Kiesel-gélen etil-acetát/metanol/koncentrált ammónia 80:19:1 eleggyel kromatografáljuk. A fő frakcióból 0.64 g (53%) sárgás amorf szilárd anyagot kapunk. Összegképlet: Ci5H24JN7 (429.3).
Ή-NMR adatok: (CD3OD, TMS belső standard) δ 1.7- 2,1 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,1-3,5 (m, 6H), 4,9 (széles. 6H, D2O-val kicserélhető), 6,5-6,7 (m,
2H), 6,9 (s, IH), 7,3-7,5 (m, IH), 7,6 (s, IH), 7,9 (dd, IH) ppm.
7. példa
Ν'-(3-( lH-Imidazol-4-il)-propil]-N2-(3-[N-fenil-N(piridin-2-il)-amino]-propil}-guanidin-hidrojodid
a) N'-Benzoil-N2-(3-[N-fenil-N-(piridin-2-il)-ainino]-propil j-tiokarbamid
Az la) példával analóg módon állítjuk elő 3,1 g (13,7 mmól) N-fenil-N-(piridin-2-il)-l,3-propán-diaminból és 2,2 (13,7 mmól) benzoil-izotiocianátból. így
3,7 g (69%) színtelen kristályokat kapunk, amelynek olvadáspontja 124-126 °C (metanolból).
Összegképlet: C22H22N4OS (390,5).
b) S-Metil-N-(3-(N-fenil-N-(piridin-2-il)-amino]propil j-izotiumnium-jodid
Az lb) példával analóg módon állítjuk elő 2,70 g (6,9 mmól) N'-benzoil-N2-{3-[N-fenil-N-(piridin-2il)-amino]-propil}-tiokarbamidból. Etil-acetátból átkristályosítva 2,61 g (88%) színtelen kristályokat kapunk, amelynek olvadáspontja 130-131 °C. Összegképlet: C|6H2)JN4S (428,3).
c) N'‘-(3-( 1 H-lmidazol-d-ilj-propill-N2-/3-[N-fenilN-(pitidin-2-il)-amino j-propilj-guanidin-hidrojodid A 6c) példával analóg módon állítjuk elő 1,00 g (2,3 mmól) S-metil-N-{3-[N-fenil-N-(piridin-2-il)amino]-propil}-izotiuronium-jodidból és 0,29 g (2,3 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból. így 0,78 g (67%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk. Összegképlet: C2)H2gJN7 (505,4).
‘H-NMR adatok: (CD3OD, TMS belső standard) δ = 1,72,1 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,1-3,4 (m, 4H), 4,0 (t, 2H), 4,8 (széles, 5H, D2O-val kicserélhető), 6,3-6,8 (m, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,2-7,7(m,7H), 8,1 (dd, IH)ppm.
8. példa
N'-[3-(lH-lmidazol-4-il)-propil]-N2-(3,3-difenilbutil )-guanidin-hidroklorid
a) Ν' -Benzoil-N2-[3-( 1 H-imidazol-4-il)-propilJ-Ny (3,3-difenil-butil)-guanidin
0,70 g (3,1 mmól) 3,3-difenil-butil-amint és 1,08 g (3,1 mmól) O-fenil-N'-benzoil-N2-[3-(lH-imidazol-4il)-propil]-izokarbamidot 10 ml etanolban 15 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot Kieselgélen diklór-metán/metanol 9:1 eleggyel kromatografáljuk. A fő reakciót vákuumban bepárolva 1,05 g (71%) színtelen, amorf szilárd anyagot kapunk. Összegképlet: C30H33N5O (479,6).
b) Ν' -(3-( IH-ímidazol-4-il)-propil]-N2-(3,3-difenil-butil)-guanidin-hidroklorid
1,00 g (2,1 mmól) N‘-Benzoil-N2-[3-(lH-imidazol4-il)-propil]-N3-(3,3-difenil-butil)-guanidint 20 ml koncentrált sósavban 20 órán keresztül visszafolyatás közbent forralunk. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 30 ml vízzel hígítjuk. Az oldatot ötször 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist szűrjük, vákuumban 50 °C hőmérsékleten bepároljuk és a maradékot még kétszer 10 ml abszolút etanollal bepároljuk. A kapott nyersterméket Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 80:20 eleggyel kromatografáljuk. A fő reakcióból vákuumban történő bepárlással 0,53 g (61%) színtelen, amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C2OH3OC1N5 (412,0).
Ή-NMR adatok: (CD3OD, TMS belső standard) δ = 1,7 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 2H), 2,3-2,8 (m, 4H), 2,9-3,4 (m, 4H), 4,8 (széles, 5H, D2O-val kicserélhető), 6,95 (s, IH), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,9 (s, IH) ppm.
9. példa
Ν'-(3-( IH-lmidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fluor-fenil)-3-fenil-butil]-guanidin-hidrojodid
a) N'-Benzoil-!'fi-(3-(4-Fluor-feni!)-3-feniI-butiljtiokarbamid
Az la) példával analóg módon állítjuk elő 0,54 g
HU 212 302 Β (2,2 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-3-fenil-butil-aminból és 0,36 g (2.2 mmól) benzoil-izotiocianátból. A nyersterméket további tisztítás nélkül felhasználjuk. Összegképlet: C24H23FN2OS (406,5).
b) S-Metil-N-l3-(4-fluor-fenil)-3-fenil-butil]-izotiuronium-jodid
Az lb) példával analóg módon állítjuk elő 0,90 g (2,2 mmól) N'-benzoiI-N2-[3-(4-fluor-fenil)-3-fenilbutilj-tiokarbamidból. így 0,92 g (95%) sárgás, amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C18H22FJN2S (444,3).
c) N1-(3-(lH-ímidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fiuorfenil)-3-fenil-butil]-guanidin-hidrojodid
0,92 g (2,1 mmól) S-metil-N-[3-(4-fluor-fenil)-3fenil-butil]-izotiuronium-jodidot és 0,28 g (2,2 mmól)
3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 10 ml acetonitrilben 3 órán keresztül fonalunk. A nyersterméket Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 80:20 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 0.70 g (64%) sárgás, amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C23H29FJN5 (521,4).
Ή-NMR adatok: (CD3OD, TMS belső standard) δ =
1.7 (s, 3H), 1.7-2,1 (m, 2H), 2,3-2,8 (m, 4H),
2,9-3.4 (m, 4H), 4,8 (széles, 5H, D2O-val kicserélhető), 6.9-7,5 (m, 10H). 7,7 (s, 1H) ppm.
10. példa
N}-[3-( ] H-lmidazol-4-il)-propill-N2-(3,3-bisz(4fluor-fenil )-butil ]-guanidin-hidrojodid
a) N1 -Benzoil-N2-13.3-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-tiokarbamid
Az la) példával analóg módon 2,4 g (9 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-butil-aminból és 1,5 g (9 mmól) benzoil-izotiocianátból állítjuk elő. A nyersterméket Kiesel-gélen diklór-metánnal kromatográfiásan tisztítjuk. Így 3,3 g (85%) narancsszínű olajat kapunk. Összegképlet: C24H22F2N2OS (424,5).
b) S-Metil-N-(3,3-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-izotiuronium-jodid
Az lb) példával analóg módon állítjuk elő 3,3 g (7,8 mmól) N'-benzoiI-N2-[3,3-bisz(4-fIuor-fenil)-butiI]-tiokarbamidból. így 2,55 g (77%) cím szerinti terméket kapunk narancssárga, amorf szilárd anyag formájában. Összegképlet: ClgH2iF2JN2S (462,3).
c) Nl-[3-(lH-lmidazol-4-il)-propil]-N2-[3,3-bisz(4fluor-fenil)-butil]-guanidin-hidrojodid
Az 1c) példával analóg módon állítjuk elő 2,55 g (5,5 mmól) S-metil-N-[3,3-bisz(4-fluor-fenil)-butil]izotiuronium-jodidból és 0,70 g (5,6 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból. így 1,61 g (54%) sárga, amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C23H28F2JN5 (539,4).
’H-NMR adatok: (CD3OD, TMS belső standard) δ =
1.7 (s, 3H), 1,7-2,1 (m, 2H), 2,4-2,9 (m, 4H),
3,0-3,4 (m. 4H), 4,9 (széles, 5H, D2O-val kicserélhető), 6,9-7,4 (m, 9H), 8,1 (s, 1H) ppm.
11. példa
N}-[3-(lH-Imidazol-4-il')-propilj-N2-l3-(4-fluor-fenil)-3-(5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-propil]-guanidin-hidrojodid
a) N'-Benzoil-bfi-lS-ld-fluor-fenilí-S-lS-bróm-Smetil-piridin-2-il)-propil]-tiokarbamid
Az la) példával analóg módon állítjuk elő 0,78 g (2,4 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-3-(5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-propil-aminból és 0,39 g (2,4 mmól) benzoilizotiocianátból. A nyersterméket Kiesel-gélen diklórmetánnal kromatografáljuk. így 1,01 g (86%) sárgás viszkózus olajat kapunk.
Összegképlet: C23H2lBrFN3OS (486,4).
b) S-Metil-N-[3-(4-fluor-fenil)-3-(5-bróm-3-metilpiridin-2-il )-propil ]-izotiuronium-jodid
Az lb) példával analóg módon állítjuk elő 1,00 g (2 mmól) N’-benzoil-N2-[3-(4-fluor-fenil)-3-(5-bróm-3metil-piridin-2-il)-propil]-tiokarbamidból. így 0,95 g (91%) színtelen, nem kristályos szilárd anyagot kapunk. Összegképlet: C17H2OBrJN3S (524,2).
c) N'-[3-(lH-lmidazol-4-il)-propil]-b/2-l3-(4-fluorfenil)-3-(5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-propil]-guanidin-hidrojodid
0,70 g (1,33 mmól) S-metil-N-[3-(4-fluor-fenil)-3-(5bróm-3-metil-piridin-2-il)-propil]-izotiuronium-jodidot és 0,18 g (1,43 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 10 ml n-butanolban 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott barna nyers terméket Kiesel-gélen etil-acetát/etanol 60:40 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,48 g (60%) színtelen, amorf szilárd anyagot kapunk. Összegképlet: C22H27BrFJN6 (601,3).
’H-NMR adatok: (CD30D, TMS belső standard) δ =
1,7-2,9 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,1-3,5 (m, 4H), 4,5 (t,
1H), 5,0 (széles, 5H, D2O-val kicserélhető), 7,0-7,6 (m, 5H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d. 1H), 8,7 (d, lH)ppm.
12. példa
Ν'-(2-( S-Metil-lH-imidazol-d-ill-etill-ÍÉ-IS-ídfluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-guanidin
a) N'-Benzoil-N2-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)propil ]-tiokarbamid
Az la) példával analóg módon állítjuk elő 11,5 g (50 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propilaminból és 8,2 g (50 mmól) benzoil-izotiocianátból kloroformban. Izopropanolból átkristályosítva 18,1 g (92%) színtelen kristályokat kapunk, amelynek olvadáspontja 94-96 °C.
Összegképlet: C22H20FN3OS (393,5).
b) S-Metil-N-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil J-izotiuronium-jodid
Az lb) példával analóg módon állítjuk elő 11,8 g (30 mmól) N’-benzoil-N2-|3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin2-il)-propil]-tiokarbamidból. így 10,4 g (80%) színtelen. amorf szilárd anyagot kapunk, amely dietil-éterrel többször elkeverve 80 °C környékén olvad. Összegképlet: C16H|9FJN3S (431,3).
HU 212 302 Β
c) Ní-[2-(5-Metil-JH-imidazol-4-il)-etil]-N2-[3-(4fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-guanidin 1,38 g (3,2 mmól) S-metil-N-[3-(4-fluor-fenil)-3(piridin-2-il)-propil]-izotiuronium-jodidot és 0,40 g (3,2 mmól) 2-(5-metil-lH-imidazol-4-il)-etil-amint 20 ml acetonitrilben 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyersterméket Kiesel-gélen etil-acetát/metanol/koncentrált ammónia 50:47:3 eleggyel kromatografáljuk. A fő frakciót vákuumban bepárolva 0,40 g (33%) sárgás, amorf szilárd anyagot kapunk. Összegképlet: C2,H25FN6 (380,5).
'Η-NMR adatok: (CD3OD, TMS belső standard) δ =
2,2 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,1-3,6 (m, 4H). 4,3 (t, IH), 5,0 (széles, 4H, D2O-val kicserélhető), 6.9-8,0 (m, 8H), 8,6 (dd, IH) ppm.
13. példa
N}-[3-( 1 H-Imidazol-4-il)-propilj-N2-[2-(difenilmetoxi)-etil]-guanidin-hidrojodid
a) N}-Benzoil-N2-{2-(difenil-metoxi)-etil]-tiokarbamid
7,8 g (34 mmól) 2-(difenil-metoxi)-etil-amint és 5,6 g (34 mmól) benzoil-izotiocianátot 60 ml etil-acetátban 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Akiváló szilárd anyagot szűrjük, kevés etil-acetáttal mossuk és etanolból átkristályosítjuk. így 11,1 g (83%) színtelen kristályokat kapunk, amelynek olvadáspontja 126-127 ’C. Összegképlet: C2?H22N2O2 (390,5).
b) S-Me!il-N-{2-(difenil-nietoxi)-etil}-izotiumniui)ijodid
Az 1b) példával analóg módon állítjuk elő 11,1 g (28 mmól) N'-benzoil-N2-[2-(difenil-metoxi)-etil]-tiokarbamidból. így 11,4 g (94%) színtelen viszkózus olajat kapunk.
Összegképlet: C)7H;iJN2OS (428,3).
c) lH-lmidazol-4-il)-propil]-N2-{2-(difemlmetoxi )-etil ]-guanidtn-hidrojodid
Az 1c) példával analóg módon állítjuk elő 1,73 g (4 mmól) S-metil-N-[2-(difenil-metoxi)-etil]-izotiuronium-jodidból és 0,50 g (4 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)propil-aminból. A nyersterméket Kiesel-gélen diklórmetán/metanol 80:20 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,41 g (70%) színtelen, amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C22H2gJN5O (505,4).
Ή-NMR adatok: (CD3OD, TMS belső standard) δ =
1,7-2,1 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,1-3,8 (m, 6H), 4,9 (széles, 5H, D2O-val kicserélhető), 5,6 (s, IH), 7,0 (s, 1H). 7,2-7,6 (m, 1 OH), 8,0 (s, 1H) ppm.
14. példa
Ν'-{3-(3,4-L)iklór-fenil)-3-(piridin-2-i!)-propi!l-N-{3-( J H-imidazol-4-il)-propil ]-guanidin
a) N'-Benzoil-N2-[3-(3,4-diklór-fenil)-3-(piridin-2il)-propil ]-N^-[3-( 1 H-imidazol-4-il)-pmpil ]-guanidin 1,41 g (5 mmól) 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(piridin-2il)-propil-amint és 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenilimidokarbonátot 20 ml metilén-kloridban 20 percen keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az oldószert eltávolítjuk vákuumban, az olajos maradékot 30 ml piridinben felvesszük és 0,65 g (5,2 mmól)
3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amin hozzáadása után 45 percen keresztül 100 ’C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban lepároljuk, a maradékot 5%-os sósavban felvesszük, éterrel extraháljuk. Ezután ammóniával meglúgosítjuk, metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A reakcióterméket reparatív rétegkromatográfiával Kiesel-gél 60 PF254 gipsztartalmú lemezen izoláljuk és tisztítjuk (futtatószer: kloroform/metanol 99,5/0,5, ammónia atmoszféra). Az eluátum lepárlása után 1,35 g (50%) színtelen, amorf szilárd anyagot (hab) kapunk.
Összegképlet: C28H28C12N6O (535,5).
'H-NMR adatok: (CDC13, TMS belső standard) δ =
1.94 (m, 2H), 2,25 (széles, IH), 2,5-2,8 (m, 3H),
3,3 (széles, 2H), 3,5 (széles, IH), 3,9 (széles, IH), 4,14 (dd, IH), 6,73 (s, IH), 6,9-7,8 (m, 10H), 8,11 (d, 2H), 8,56 (d. IH), 10,2-10,9 (széles, IH, D2Oval kicserélhető) ppm.
b) Ν'-[3-(3,4-βίΜ0Γ-/εηίΙ)-3-(ρϊι·ίάίη-2-ίΙ)-ρΓορίΙ]N2-{3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil ]-guanidin
0,8 g (1,5 mmól) N'-benzoil-N2-[3-(3,4-diklór-fenil )-3-(piridin-2-il)-propil]-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)propil]-guanidint 40 ml 20%-os sósavban 10 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a sósavas oldatot háromszor éterrel extraháljuk, vákuumban szárazra pároljuk és magas vákuumban szárítjuk. Visszamarad 0,74 g (91%) trihidroklorid-só higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában.
Összegképlet: C2|H24C12N6 x 3HC1 (540,8).
MS (FAB módszer): m/z = 431 [(M+H)+, 35], 264 (80),
109(100).
‘H-NMR adatok: (DMSO-d6, TMS belső standard) δ =
1,84 (m, 2H), 2,3-2,65 (m. 2H), 2,72 (t, 2H), 3,03,35 (m, 4H), 4,72 (t, IH), 7,45-8,2 (m, 10H, 4H D2O-val kicserélhető), 8,28 (dd, IH), 8,73 (d, IH), 9,05 (s, IH), 14,45 (széles, IH, D2O-val kicserélhető), 14,8 (széles, IH, D2O-val kicserélhető) ppm.
15. példa
Ni-[3-(3,5.Diklór-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2[3-() H-iniidazol-4-il)-propil]-guanidin
a) N] -Benzoil-N2-[3-(3,5-diklór-fenil)-3-(piridin-2il)-propil!-N2-{3-( JH-imidazol-4-il)-pmpil ]-guanidin A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,41 g (5 mmól) 3-(3,5-diklór-fenil)-3-(piridin-2-il)-propilaminból. így 1,25 g (47%) színtelen amorf szilárd anyagot (hab) kapunk.
Összegképlet: C28H28C12N6O (535,5).
Ή-NMR adatok: (CDC13, TMS belső standard) δ =
1.95 (m, 2H), 2,3 (széles, IH), 2,55-2,8 (m, 3H),
3,3 (széles, 2H), 3,5 (széles, IH), 3,85 (széles, IH), 4,12 (dd, IH). 6.73 (s. IH), 6,9-7,75 (m, 10H), 8,12 (d, 2H). 8,57 (d, IH), 10,2-10,9 (széles, IH, D2Oval kicserélhető) ppm.
HU 212 302 Β
b) N1-[3-(3,5-Diklór-fenil)-3-(piridin-2-il)-propilJN--[3-( 1 H-imidazol-4-il (-propil ]-guanidin A 14b) példával analóg módon állítjuk elő 0,8 g (1,5 mmól) N'-benzoil-N2-[3-(3,5-diklór-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidinból. így 0,7 g (86%) trihidrokloridot kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában. Összegképlet: C2,H24C12N6 x 3HC1 (540,8).
MS (FAB módszer): m/z = 431 [(M+H)+, 24], 264 (72),
201 (28), 109 (100).
’H-NMR adatok: (DMSO-dft, TMS belső standard) δ =
1,83 (m, 2H), 2,3-2,65 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,17 (dt, 2H), 3,44 (dt, 2H), 4,60 (t, 1H), 7,5-8,2 (m, 11H, 4H D2O-val kicserélhető), 8,68 (d, 1H), 9,04 (d. 1H), 14,35 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető),
14,7 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
16. példa lfi-[3-(2,4-Diklór-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2[3-1 lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
a) Ni-Benzoil-N2-[3-(2.4-diklór-fenil)-3-(piridin-2iD-propil ]-N2-(3-( 1 H-imidazol-4-il)-pmpil J-guanidin A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,41 g (5 mmól) 3-( 2.4-diklór-fenil)-3-(piridin-2-il)-propilaminból. így 1,1 g (41%) színtelen amorf szilárd anyagot (hab) kapunk.
Összegképlet: C28H28C12N6O (535,5).
’H-NMR adatok: (CDC13. TMS belső standard) δ I. 95 (m, 2H), 2,25 (széles, 1H), 2,5-2,85 (m. 3H), 3.1-3,7 (széles, 3H), 3,9 (széles, 1H). 4,72 (m, 1H),
6.7-7.8 (m. UH), 8.12 (d, 2H), 8,59 (d, 1H). 10,3II. 0 (széles. 1H. D2O-val kicserélhető) ppm.
b) Ν'-[3-(2,4-Diklór-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]N2-[3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
A 14b) példával analóg módon állítjuk elő 0,65 g (1.2 mmól) Nl-benzoil-N2-[3-(2,4-diklór-feníl)-3-(piridin-2-il )-propil]-N5-[3-( 1 H-imidazol-4-il )-propil]-guanidinból. így 0,6 g (92%) trihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf anyag formájában.
Összegképlet: C2)H24C12N6 x 3HC1 (540,8).
MS (FAB módszer): m/z 431 [(M+H)+, 49], 264 (82),
237 (12), 201 (24), 167 (20), 126 (15), 118 (13), 109 (100), 100(59).
’H-NMR adatok: (DMSO-d^, TMS belső standard) δ =
1,85 (m. 2H), 2,36 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,73 (t, 2H). 3.18 (m. 4H). 4,93 (t, 1H). 7,49 (s, 1H), 7.50 (d. 1H). 7,6-7.8 (m, 6H, 2H D2O-val kicserélhető), 8.03 (m. 1H. D2O-val kicserélhető), 8,07 (m, 1H, D2O-vaI kicserélhető), 8,19 (dd, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 14,5 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető), 14.85 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
17. példa
N}-[3-(3,4-Difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]N2-[3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil ]-guanidin a) A1 -Benzoil-N2-[3-(3,4-difluor-fenil)-3-(piridin2-il)-propil]-N'-[3-( lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,24 g (5 mmól) 3-(3,4-difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propilaminból. így 1,2 g (48%) színtelen amorf szilárd anyagot (hab) kapunk.
Összegképlet: C28H28F2N6O (502,6).
’H-NMR adatok: (CDC13, TMS belső standard) δ =
1.95 (m, 2H), 2,3 (széles, 1H), 2,55-2,8 (m, 3H), 3,32 (széles, 2H), 3,5 (széles, 1H), 3,85 (széles, 1H), 4,15 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,8-7,75 (m, 10H), 8,12 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 10,2-10,9 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
b)N] -[3-(3,4-Difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propilJN2-[ 3-( 1 H-imidazol-4-il )-propil ]-guanidin A 14b) példával analóg módon állítjuk elő 0,76 g (1,5 mmól) N’-benzoil-N2-[3-(3,4-difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-gu anidinból. így 0,68 g (89%) trihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában. Összegképlet: C2|H24F2N6 x 3HC1 (507,8).
Móltömeg: számolt: 398,2031 talált: 398,2028
MS (FAB módszer): m/z 399 [(M+H)+, 58], 232 (100), 204 (23), 109(43).
’H-NMR adatok: (DMSO-d^, TMS belső standard) δ =
1,85 (m, 2H), 2,35-2,65 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,11 (dt, 2H), 3,18 (dt, 2H), 4,73 (t, 1H), 7,35-7,8 (m, 7H, 2H D2O-val kicserélhető), 7,99 (m, 3H, 2H D2O-val kicserélhető), 8,31 (dd, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 14,45 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető). 14,8 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
18. példa
A1 -(3-(3,5-Difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]N2-[3-( lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
a) A’ -Benzoil-5fl-[3-(3,5-difluor-fenil)-3-(piridin2-il )-propil/-A3-/3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,24 g
3-(3,5-difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propiI-aminból. így 1.3 g (52%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C28H28F2N6O (502,6).
’H-NMR adatok: (CDC13, TMS belső standard) δ =
1.96 (m, 2H), 2,3 (széles, 1H), 2,6-2,8 (m, 3H), 3,34 (széles, 2H), 3,5 (széles, 1H), 3,9 (széles, 1H), 4,17 (dd, 1H), 6,6-7,8 (m, UH), 8,12 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 10,3-10,9 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
b) Nl-[3-(3,5-Difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propilJN2-[3-( lH-imidazol-4-il)-propill-guanidin
A 14b) példával analóg módon állítjuk elő 0,76 g (1,5 mmól) N’-benzoil-N2-[3-(3,5-difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3-[3-(lH-imidazoI-4-iI)-propil]-guanidinból. így 0,65 g (85%) trihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában. Összegképlet: C2JH24F2N6 x 3HC1 (507,8).
MS (FAB módszer): m/z 399 ](M+H)+, 80], 232 (100),
204 (18), 109(60), 100(36), 95 (11).
’H-NMR adatok: (DMSO-d6, TMS belső standard) δ =
HU 212 302 Β
1,85 (m, 2H), 2,35-2,65 (m, 2H), 2,72 (t, 2H),
3,0-3,3 (m, 4H), 4,78 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (s, 2H D2O-val kicserélhető), 7,76 (dd, 1H), 8,02 (m, 3H, 2H D2O-val kicserélhető), 8,32 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 14,45 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető), 14,8 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
19. példa
N}-[3-(lH-lmidazol-4-H)-propil]-N2-[3-(4-metil-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil)-guanidin
a) Nl-Benzoil-N2-[3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil]-N3)3-(4-metil-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-guamdin
A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,13 g (5 mmól) 3-(4-metil-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil-aminból. így 1,3 g (54%) színtelen amorf szilárd anyagot (hab) kapunk.
Összegképlet: C29H32N6O (480,6).
'H-NMR adatok: (CDCI3, TMS belső standard) δ 1.96 (m, 2H), 2,1-2,45 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,552.8 (m, 3H). 3,17-3,7 (széles, 3H), 3,9 (széles, 1H),
4.16 (dd, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,0-7,7 (m, 11H), 8,12 (d, 2H), 8,55 (d, 1H), 10,75 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
b) N'-)3-( lH-Imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-metilfenil )-3-( piridin-2-il)-propil]-guanidiu
A 14b) példával analóg módon állítjuk elő 0,72 g (1.5 mmól) Nl-benzoil-N2-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N3-[3-(4-metil-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-guanidinból. így 0,66 g (90%) trihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában. Összegképlet: C22H28N6 x 3HC1 (485,9).
MS (FAB módszer):’m/z 377 [(M+H)+, 71], 210 (100),
182(17), 109(37), 100(29).
'H-NMR adatok: (DMSO-d^ TMS belső standard) δ =
1.84 (m. 2H). 2,2-2,65 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,72 (t, 2H). 3,11 (dt. 2H), 3,18 (dt, 2H), 4,65 (t, 1H),
7.16 (d. 2H), 7.3-8,45 (m, 10H, 4H D2O-vaI kicserélhető), 8,73 (d, 1H), 9,05 (d, 1H), 14,45 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető), 14,8 (széles, 1H, D2Oval kicserélhető) ppm.
20. példa
N]-)3-(3-Klór-feni 1)-3-( piridin-2-il)-propil]-N2-[ 3(lH-irmdazol-4-il)-propil]-guanidin a) N}-Benzoil-N2-)3-(3-klór-fenil)-3-(piridin-2-il)propil]-N3-)3-( lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,23 g (5 mmól) 3-(3-klór-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil-aminból. így 1,45 g (58%) színtelen amorf szilárd anyagot (hab) kapunk.
Összegképlet: C28H29C1N6O (501,0).
Ή-NMR adatok: (CDC13, TMS belső standard) δ =
1.96 (m, 2H), 2,32 (széles, 1H), 2,55-2,75 (m, 1H),
2,69 (t, 2H), 3,15-3,7 (széles, 3H), 3,9 (széles, 1H),
4.16 (dd, 1H). 6,73 (s. 1H), 7,0-7,75 (m, UH), 8,12 (d, 2H), 8,56 (d, 1H), 10,2-11,0 (széles, 1H, D2Oval kicserélhető) ppm.
b) Nl-l3-(3-Klór-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2[3-(lH- imidazol-4-il)-propil ]-guanidin A 14b) példával analóg módon állítjuk elő 0,75 g (1,5 mmól) N'-benzoil-N2-[3-(3-klór-fenil)-3-(piridin2-il)-propiI]-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidinból. így 0,69 g (91 %) trihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában. Összegképlet: C2)H25C1N6 x 3HC1 (506,3).
MS (FAB módszer): m/z 397 [(M+M)+, 77], 230 (100),
109(65), 100(41).
Ή-NMR adatok: (DMSO-d^, TMS belső standard) δ =
1,83 (m, 2H), 2,25-2,65 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,10 (dt, 2H), 3,18 (dt, 2H), 4,64 (t, 1H), 7,3-7,75 (m, 7H, 2H D2O-val kicserélhető), 7,8-8,1 (m, 4H, 2H D2O-val kicserélhető), 8,20 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 14,35 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető), 14,7 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
21. példa
Ni-l3-(2-Klór-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2-)3(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
a) N'-Benzoil-N2-[3-(2-klór-fenil)-3-(piridin-2-il)propil]-N3-l3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,23 g (5 mmól) 3-(2-klór-fenil)-3-(piridin-2-iI)-propil-aminból. így 1,1 g (44%) színtelen amorf szilárd anyagot (hab) kapunk.
Összegképlet: C28H29C1N6O (501,0).
'H-NMR adatok: (CDC1,, TMS belső standard) δ =
1,97 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 3H), 3,13,7 (széles, 3H), 3,90 (széles, 1H), 4,73 (m, 1H),
6,71 (s, 1H), 6,8-7,9 (m, 11H), 8,11 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 8,2-8,9 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
b) Ν' -)3-(2-Klór-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2[3-( I H-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
A 14b) példával analóg módon állítjuk elő 0,55 g (1,1 mmól) N'-benzoil-N2-[3-(2-klór-fenil)-3-(piridin2-il)-propil]-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidinból. így 0,49 g (88%) trihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában. Összegképlet: C21H25C1N6 x 3HC1 (506,3).
MS (FAB módszer): m/z 397 [(M+H)+, 64], 230 (100),
203 (13), 194 (20), 168 (18), 167 (32), 126 (13), 109(66), 100(37), 95(11).
Ή-NMR adatok: (DMSO-t^, TMS belső standard) δ =
1,86 (m, 2H), 2,35-2,7 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,13,4 (m, 4H), 5,01 (t, 1H), 7,3-8,0 (m, 9H, 2H D2O-val kicserélhető), 8,05 (m, 2H, D2O-val kicserélhető), 8,24 (dd, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 14,50 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető), 14,83 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
22. példa
N'-[3-(3-Fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-b/2)3-( lH-iinidazol-4-il)-propil ]-guanidin a) Nl -Benzoil-ffi-ld-f 3-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)proptl]-N--[3-( lH-imidazol-4-il)-propilJ-guanidin A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,15 g (5
HU 212 302 Β mmól) 3-(3-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil-aminból. így 1,19 g (49%) színtelen amorf szilárd anyagot (hab) kapunk.
Összegképlet: C28H29FN6O (484,6).
b) Ν]-13-(3-ΡΙαοΓ-/€ηίΙ)-3-(ρίΓίάίη-2-ίί)-ρΓορίΙ]-Ν213-( JH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
A 14b) példával analóg módon állítjuk elő 0,73 g (1,5 mmól) N'-benzoil-N2-[3-(3-fluor-fenil)-3-(piridin2-il)-propil]-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidinból. így 0,65 g (88%) trihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában. Összegképlet: C21H25FN6 x 3HC1 (498,9).
MS (FAB módszer): m/z 381 [(M+H)+, 47], 214 (100),
186 (23), 109(49), 100(24).
Ή-NMR adatok: (DMSO-d6, TMS belső standard) δ =
1.85 (m, 2H), 2,35-2,7 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,053,35 (m, 4H), 4,76 (t, IH), 7,10 (m, IH), 7,25-7,85 (m, 7H, 2H D20-val kicserélhető), 8,03 (m, 3H, 2H
D2O-val kicserélhető), 8,35 (dd, IH), 8,75 (d, IH),
9.05 (s, IH), 14,5 (széles, IH, D2O-val kicserélhető), 14.85 (széles, IH, D2O-val kicserélhető) ppm.
23. példa
Ni-[3-(2-Fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2[3-( 1 H-imidazol-4-il )-propil ]-guanidin
a) -Benzoil-N~--[3-(2-fluor-fenÍl )-3-( piridin-2-il)prnpil ]-N2-[3-( ]H-imidazol-4-il)-propil]-guanidin A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,15 g (5 mmól) 3-(2-fluor-fenil )-3-(piridin-2-il)-propil-aminból. így 1,24 g (51%) színtelen amorf szilárd anyagot (hab) kapunk.
Összegképlet: C28H29FN6O (484,6).
b) N} -[3-(2-Fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2[3-( 1 H-irmdazol-4-il)-propil]-guanidin
A 14b) példával analóg módon állítjuk elő 0,73 g (1.5 mmól) N'-Benzoil-N2-[3-(2-fluor-feniI)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-gua nidinból. így 0.66 g (90%) trihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában. Összegképlet: Ο,,Η^ΪΤ^ x 3HC1 (498,9).
MS (FAB módszer): m/z 381 [(M+H)+, 61], 214 (100),
186(11), 109 (50), 100(32).
Ή-NMR adatok: (DMSO-d^ TMS belső standard) δ =
1.85 (m, 2H), 2,37 (m, IH), 2,6 (m, IH), 2,73 (t,
2H), 3,18 (m, 4H). 4,82 (l, IH), 7,15-7,45 (m, 3H),
7,47 (s, IH) 7,5-7,85 (m, 5H. 2H D2O-val kicserélhető), 7,95-8,05 (m, 2H, D2O-val kicserélhető), 8,22 (dd, IH), 8,73 (d, IH), 9,04 (s, IH), 14,45 (széles, IH, D2O-val kicserélhető) ppm.
24. példa
N]-[3-(4-Fluor-fenil)-3-(piridin-3-il)-propil}-N2[3-( ] H-iniidazol-4-il)-propil)-guanidin
a) -Benzoil-N2-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-3-il)propil]-N'-[3-t]H-intidazol-4-il)-propil]-guanidin A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,15 g (5 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-3-il)-propil-aminból. így 1,15 g (47%) színtelen amorf szilárd anyagot (hab) kapunk.
Összegképlet: C28H29FN6O (484,6).
Ή-NMR adatok: (CDC13, TMS belső standard) δ =
1,87 (m, 2H), 2,41 (dt, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,1-3,8 (széles, 4H), 4,06 (t, IH), 6,72 (s, IH), 6,95 (dd, 2H), 7,1-7,6 (m, 8H), 8,10 (d, 2H), 8,41 (dd, IH),
8.45 (d, IH), 10,45 (széles, IH, D2O-val kicserélhető) ppm.
b) Ni-[3-(4-Fluor-fenil)-3-(piridin-3-il)-propil]-N2[3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil]-guanidin A 14b) példával analóg módon állítjuk elő 0,73 g (1,5 mmól) N'-benzoil-N2-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin3-il)-propil]-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidinból. így 0,61 g (83%) trihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában. Összegképlet: C21H25FN6x 3HC1 (489,9).
MS (FAB módszer): m/z 381 [(M+H)+, 99], 214 (9),
186 (21), 109(100), 100(36).
Ή-NMR adatok: (DMSO-d6, TMS belső standard) δ =
1.84 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,18 (dt, 2H), 4,56 (t, IH). 7,18 (dd, 2H), 7,48 (s, IH), 7,51 (dd, 2H) 7,60 (s, 2H, D2O-val kicserélhető), 7,96 (dd, IH), 8,07 (m, 2H, D2O-val kicserélhető), 8,54 (d, IH), 8,78 (d, IH), 9,00 (s, IH), 9,05 (s, IH), 14,45 (széles, IH, D2O-val kicserélhető),
14,8 (széles, IH. D2O-val kicserélhető) ppm.
25. példa
N}-[3.(4-Fluor-fenil)-3-(piridin-4-il)-propilI-N2[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
a) !f-Bertzoil-N2-[3-(4 fluor-fenil )-3-(piridin-4-il)propil]-N2-{3-( ]H-imidazol-4-il)-propil]-guanidin A 14a) példával analóg módon 1,15 g (5 mmól)
3- (4-fluor-fenil)-3-(piridin-4-il)-propil-aminból állítjuk elő. így 1,24 g (51%) színtelen amorf szilárd anyagot (hab) kapunk.
Összegképlet: C2gH29FN6O (484,6).
Ή-NMR adatok: (CDC)?, TMS belső standard) δ =
1,87 (m, 2H), 2,39 (dt, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,1-3,8 (széles, 4H), 4,01 (t, IH), 6,72 (s, IH), 6,95 (dd, 2H), 7,0-7,55 (m, 8H), 8,09 (d, 2H), 8,42 (d, 2H),
10.45 (széles, IH, D2O-val kicserélhető) ppm.
b) N}-[3-(4-Fluor-fenil)-3-(piridin-4-il)-propil]-N2[3-(/H-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
A 14b) példával analóg módon állítjuk elő 0,73 g (1,5 mmól)N'-benzoil-N2-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin4- il)-propil]-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidinból. így 0,65 g (88%) trihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában. Összegképlet: C2]H25FN6 x 3HC1 (489,9).
MS (FAB módszer): m/z 381 [(M+H)+, 73], 214 (22),
187 (34), 186(8), 109(100), 100(36).
Ή-NMR adatok: (DMSO-d*, TMS belső standard) δ =
1.85 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,11 (dt, 2H), 3,19 (dt, 2H), 4,64 (t, IH), 7,20 (dd, 2H), 7,49 (s, IH), 7,51 (dd, 2H) 7,63 (s, 2H, D2O-val kicserél12
HU 212 302 Β hető), 8,05-8,2 (m, 2H, D2O-val kicserélhető), 8,07 (d, 2H), 8,86 (d, 2H), 9,06 (s, 1H), 14,5 (széles, 2H,
D2O-val kicserélhető) ppm.
26. példa
Ν'-(3-( lH-lmidazol-4-il)-propil]-N2-(3-(piridin-2il)-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propil]-guanidin
a) Ν' -Benzoil-N2-^-)IH-imidazol-4-il)-propil]-N3f3-(piridin-2-il)-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propil]guanidin
A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,12 g (4 mmól) 3-(piridin-2-il)-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propilaminból. így 1,2 g (56%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C29H29F3N6O (534,6).
’H-NMR adatok: (CDC13, TMS belső standard) δ =
1,96 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,6-2,75 (m, 1H), 2,70 (t, 2H). 3,37 (széles, 2H), 3,55 (széles, 1H), 3,90 (széles. 1H), 4,26 (dd, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,1-7,8 (m. 11H), 8,12 (d. 2H), 8,60 (d, 1H), 10,3-10,9 (széles, 1H. D2O-val kicserélhető) ppm.
b) N'-(3-(lH-Imidazol-4-il)-propil]-N2-(3-(piridin2-il )-3-( 3-trifluor-metil-fenil)-propil]-guanidin
A 14b) példával analóg módon állítjuk elő 0,65 g (1,2 mmól) N'-benzoil-N2-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N3-[3-(piridin-2-il )-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propil]-guanidinból. így 0,6 g (93%) trihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában. Összegképlet: C22H25F3N6 x 3HC1 (539,9).
Móltömeg: számolt: 430.20928 talált: 430.20926
MS (FAB módszer): m/z 431 [(M+H)+, 43], 264 (100).
237 (14),236(12), 109(64), 100(39).
’H-NMR adatok: (DMSO-d6, TMS belső standard) δ =
1.85 (m. 2H). 2,41 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,73 (t. 2H),
3.0-3.3 (m, 4H). 4,85 (t, 1H), 7,4-8,2 (m, 11H, 4H
D2O-val kicserélhető). 8,33 (dd, 1H), 8,76 (d. 1H),
9.07 (s. 1H), 14,5 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető).
14.85 (széles, 1H. D2O-val kicserélhető) ppm.
27. példa
N'-[3-(JH-lmidazol-4-il)-propil]-N2-(3-(piridin-2il)-3-(4-trifluor-metil-fenil)-propil]-guanidin
a) N'-Benzoil-N2-[3-(1 H-imidazol-4-il)-propilj-N^(3-(piridin-2-il)-3-(4-trifluor-metil-fenil)-pmpil]guanidin
A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,12 g (4 mmól) 3-(piridin-2-il)-3-(4-trifluor-metil-fenil)-propilaminból. így 1,0 g (47%) színtelen, amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C29H29F3N6O (534,6).
b) Ν'-(3-(]H-lmidazol-4-il)-propil]-bF-(3-(piridin2-il)-3-(4-trifluor-metil-fenil)-propil]-guanidin
A 14b) példával analóg módon járunk el és 0,65 g (1,2 mmól) N'-benzoil-N2-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N3[3-(piridin-2-il)-3-(4-trifluor-metiI-fenil)-pro-pil]-guanidinból állítjuk elő. így 0,57 g (88%) trihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában.
Összegképlet: C22H25F3N6 x 3HC1 (539,9).
Ή-NMR adatok: (DMSO-dé, TMS belső standard) δ =
1.85 (m, 2H), 2,1-3,45 (m, 8H), 4,90 (t, 1H), 7,48,2 (m, 11H, 4H D2O-val kicserélhető), 8,32 (dd,
1H), 8,78 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 14,45 (széles, 1H,
D2O-val kicserélhető), 14,85 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
28. példa
Ν'-[ 3-(4-Fluor-fenil)-3-fenil-propil ]-N2-[3-( 1Himidazol-4-il)-propil]-guanidin
a) Ν' -Benzoil-N2-(3-(4-fluor-fenil)-3-fenil-propil]N2-(3-( I H-imidazol-4-il)-propil ]-guanidin
A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,15 g (5 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-3-fenil-propil-aminból. így 1,26 g (52%) színtelen habot kapunk, amelyet etil-acetát/éterrel való eldörzsöléssel kristályosítunk. Olvadáspont: 127 °C.
Összegképlet: C29H30FNsO (483,6).
Ή-NMR adatok: (CDC13, TMS belső standard) δ =
1.86 (m, 2H), 2,40 (dt, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,4 (széles, 2H), 3,55 (széles, 2H), 4,04 (t, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,95 (dd, 2H), 7,1-7,6 (m, 11H), 8,12 (d, 2H), 10,2-10,9 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
b) Ν' -(3-(4-Fluor-fenil)-3-fenil-propilj-N2-[3-( 1Himidazol-4-il )-propil]-guanidin
A 14b) példával analóg módon állítjuk elő 0,58 g (1,2 mmól) Ν'-όεηζοίΙ-Ν2-[3-(4-ί1υοΓ-ίεηίΙ)-3-ίεηί1propil]-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidinból. így 0,49 g (92%) dihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában.
Összegképlet: C2iH96FN3 x 2HC1 (452,4).
MS (FAB módszer): m/z 380 [(M+H)+, 84], 272 (10),
185 (26), 109 (100), 100 (38), 95 (14), 91 (23). ’H-NMR adatok: (DMSO-dé, TMS belső standard) δ =
1,82 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,16 (dt, 2H), 4,16 (t, 1H), 7,1-7,6 (m,
12H, 2H D2O-val kicserélhető), 7,92 (széles, 2H,
D2O-val kicserélhető), 9,03 (d, 1H), 14,5 (széles,
2H, D2O-val kicserélhető) ppm.
29. példa
Ν' -[3.3-Bisz(4-Fluor-fenil)-propil]-N2-[3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil)-guanidin
a) Ν'-Benzoil-N2-(3,3-Bisz(4-fluor-fenil)-propil]N-[3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil]-guamdin
A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,24 g (5 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-propil-aminból. így 1,35 g (54%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 158 °C (éter).
Összegképlet: C29H29F2N5O (501,6).
Analízis:
számolt: C 69,44%; H 5,83%; N 13,96%;
talált: C 69,83%; H 5,88%; N 14,09%.
1H-NMR adatok: (CDCI3, TMS belső standard) δ =
1,88 (m, 2H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,35 (széles, 2H), 3,55 (széles, 2H), 4,04 (t, 1H), 6,75 (s,
1H), 6,96 (dd. 4H), 7,1-7,5 (m, 8H), 8,10 (m, 2H),
10,5 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
HU 212 302 Β
b) Ν'-13, 3-Bisz(4-fluor-fenil)-propil]-N2-l3-(lHimidazol-4-il)-propil]-guanidin
A 14b) példával analóg módon állítjuk elő 0,6 g (1,2 mmól) N'-benzoil-N2-[3,3-bisz(4-f)uor-fenil)-propil]-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidinból. így 0,5 g (88%) dihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában.
Összegképlet: C22H25F2N5 x 2HC1 (470,4).
Ή-NMR adatok: (DMSO-d^, TMS belső standard) δ =
1,83 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,03 (dt, 2H), 3,17 (dt, 2H), 4,18 (t, 1H), 7,1-7,55 (m,
11H, 2H D2O-val kicserélhető), 7,9 (széles, 2H,
D2O-val kicserélhető), 9,02 (d, 1H), 14,5 (széles,
2H, D2O-val kicserélhető) ppm.
30. példa
N'-Í3-(4-Klór-fenil)-3-feniI-pmpil]-N2-l3-()H-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
a) N'-Benzoil-N2-l3-(4-klór-fenil)-3-fenil-propil]N'-[3-( lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
A 14a) példával analóg módon 1,23 g (5 mmól) 3-(4-klór-fenil)-3-fenil-propil-aminból állítjuk elő. így 0,95 g (38%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk. Összegképlet: C22H30ClN5O (500,0).
Ή-NMR adatok: (CDC13, TMS belső standard) δ =
1,86 (m, 2H), 2,39 (dt, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,1-3,8 (széles, 4H). 4,02 (t, 1H), 6.71 (s, 1H) 7,05-7,55 (m. 13H), 8.12 (d. 2H), 10,4 (széles. 1H. D2O-val kicserélhető) ppm.
b) N'-Í3-(4-Klór-fenil)-3-fenil-propil]-N2-l3-(lHi>tiidazol-4-il)-propilj-guanidin
A 14b) példából kiindulva 0,55 g (1.1 mmól) N1benzoil-N2-|3-(4-klór-fenil)-3-fenil-propi!]-N’-[3-( 1H -imidazol-4-il)-propil]-guanidinból állítjuk elő. így 0,45 g (91%) dihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában.
Összegképlet: C22H26C1N5O x 2HC1 (449,4).
MS (FAB módszer): m/z 396 [(M+H)+. 38], 201 (10).
109(100). 100(41),91 (25).
'Η-NMR adatok: (DMSO-d^, TMS belső standard) δ =
1,83 (m, 2H), 2,26 (dt, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,03 (dt,
2H), 3,17 (dt, 2H), 4,18 (t, 1H), 7,2-7,6 (m, 12H,
2H D2O-val kicserélhető), 7,96 (széles, 2H, D2Oval kicserélhető), 9,04 (d, 1H), 14,5 (széles, 2H, D2O-va1 kicserélhető) ppm.
31. példa
Ν'-[ 3-( 3,4-Diklór-fenil)-3-fenil-propil )-1^-(3-( 1Himidazol-4-il)-propilj-guanidin a) N'-Benzoil-N2-[3-(3,4-diklór-fenil)-3-fentl-propitj-N:''-[3-l lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,4 g (5 mmól) 3-(3,4-diklór-fenil)-3-fenil-propil-aminból. így
1.2 g (45%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk. Összegképlet: C29H29C12N5O (534,5).
Ή-NMR adatok: (CDC13, TMS belső standard) δ =
1,88 (m. 2H), 2,40 (dl, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,1-3,8 (széles, 4H), 4,03 (t, 1H), 6,76 (s, 1H) 7,09 (d, 1H),
7,15-7,5 (m, 11H), 8,12 (d, 2H), 10,5 (széles, 1H,
D2O-val kicserélhető) ppm.
b) N'-{3-(3,4-Diklór-fenil)-3-fenil-propil]-N2-í3(1 H-imidazol-4-il)-propil ]-guanidin
A 14b) példával analóg módon állítjuk elő 0,75 g (1,4 mmól) N’-benzoil-N2-[3-(3,4-diklór-fenil)-3-fenilpropil]-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidinból. így 0,57 g (87%) dihidroklorid-sót kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában.
Összegképlet: C22H25C12N5 x 2HC1 (467,9).
MS (FAB módszer): m/z 430 [(M+H)+, 19], 165 (16),
109(100), 100(34),91 (21).
Ή-NMR adatok: (DMSO-d6, TMS belső standard) δ =
1,84 (m, 2H), 2,28 (dt, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,04 (dt,
2H), 3,17 (dt, 2H), 4,25 (t, 1H), 7,15-7,7 (m, 11H,
2H D2O-val kicserélhető) és 8,02 (m, 2H, D2O-val kicserélhető), 9,06 (s, 1H), 14,6 (széles, 2H, D2Oval kicserélhető) ppm.
32. példa
Ν'-[ 3-Hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2-[3-( ]H-imidazol-4-il)-propilJ-guanidin
a) N'-Benzoil-N2-[3-hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-pmpil]-tiokarbamid
3,69 g (15 mmól) 3-hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propilamint és 2,45 g (15 mmól) benzoilizotiocianátot 150 ml kloroformban 40 percen keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterrel kristályosítjuk. így 5,4 g (88%) színtelen szilárd anyagot kapunk, amely etanol/víz elegyből átkristályosítva 138-139 °C hőmérsékleten olvad.
Összegképlet: C22H2oFN302S (409,5).
Elemanalízis:
számolt: C 64,53%; H 4,92%; N 10,26%;
talált: C 64,70%; H 4,91%; N 10,18%.
b) N'-[3-Hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)propil ]-tiokarbamid
3,07 g (7,5 mmól) N'-benzoil-N2-[3-hidroxi-3-(4fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-tiokarbamidot 2,1 g kálium-karbonáttal 30 ml víz és 70 ml metanol elegyében 1 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Vákuumban történő bepárlás után 1,92 g (84%) színtelen, szilárd anyagot kapunk, amely etanol/víz elegyből átkristályosítva 148-149 °C hőmérsékleten olvad. Összegképlet: CI5H16FN3OS (305,4).
Elemanalízis:
számolt: C 59,00%; H 5,28%; N 13,76%;
talált: C 59,20%; H 5,33%; N 13,71%.
c) N'-[3-Hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)propil]-S-metil-izotiuronium-jodid
1,53 g (5 mmól) N-[3-hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-3(piridin-2-il)-propil]-tiokarbamidot 12 órán keresztül 0,4 ml metil-jodiddal keverünk szobahőmérsékleten. Bepárlás után az izotiuronium-jodid éterrel és kevés etanollal eldörzsölve kristályosodik. így 1,79 g (84%)
HU 212 302 B szilárd anyagot kapunk, amely aceton/éterből átkristályosítva és 60 ’C-on 0,05 bar nyomáson szárítva 1 ΜΙ 15 °C hőmérsékleten olvad.
Összegképlet: C16H18FN3OS x Hl (447,3).
Elemanalízis:
számolt: C 42,96%; H4,28%; N9,39%;
talált: C 42,58%; H 4,25%; N9,23%.
'H-NMR adatok: (DMSO-d^, TMS belső standard) δ =
2,55 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,23 (m,
2H), 6,21 (s, 1H, D2O-val kicserélhető), 7,14 (dd,
2H), 7,29 (dd, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,64 (d, 1H),
7,82 (dd. 2H), 8,54 (d, 1H), 9,0 (széles, 2H, D2Oval kicserélhető), 9,25 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
d) N'-[3-Hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-iÍ)propil]-N--[3-( 1 H-iinidazoI-4-il)-propil]-guanidin
1.5 g (3,5 mmól) N-[3-hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-3(piridin-2-il)-propil]-S-metil-izotiuronium-jodidot 0,48 g (3,8 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminnal 50 ml piridinben 5 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten keverünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a terméket Kiesel-gél 60 PF254 gipsztartalmú lemezen preparatív rétegkromatográfiásan izoláljuk és tisztítjuk. (Futtatószer: kloroform/metanol 90:10, ammónia atmoszféra.) így 1,0 g (55%) hidrojodidot kapunk amorf szilárd anyag formájában.
Összegképlet: C2IH25FN6O x Hl (524,4).
MS (FAB módszer): m/z 397 [(M+H)+, 89], 230 (66),
212 (22). 200 (42), 185 (13), 152 (11), 151 (15),
109 (100), 100 (44), 95 (12).
'H-NMR adatok: (DMSO-d6, TMS belső standard) δ = 1,75 (m, 2H). 2,5-2,9 (m, 4H), 3,07 (m, 2H),
3.14 (dt, 2H), 6,22 (s, 1H, D2O-val kicserélhető),
6.91 (s, 1H). 7,11 (dd,2H), 7,27 (dd, 1H), 7,4 (m.
4H. D2O-val kicserélhető), 7,52 (dd, 2H), 7,64 (d. 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,53 (d, 1H) ppm.
33. példa
N}-[3-(4-Metoxi-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-bf2[3-( lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
a) N-[3-(4-Metoxi-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-Smelil-izotiuronium-jodid
A 32(a-c) példával analóg módon állítjuk elő 3,63 g (15 mmól) 3-(4-metoxi-fenil)-3-(piridin-2-il)-propilaminból. Az izotiuronium-jodid kristályosításához a kapott habot éterrel eldörzsöljük. így 3,2 g (72%) színtelen kristályokat kapunk, amelynek olvadáspontja 123-125 ’C (aceton/éter).
Összegképlet: C,7H21N3OS x Hl (443,4).
Elemanalízis:
számolt: C 46,06%; H 5,00%; N9,48%;
talált: C 45,93%; H 5,00%; N 9,44%.
'H-NMR adatok: (DMSO-d6, TMS belső standard) δ =
2.2-2.75 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,0-3,4 (m, 2H),
3,72 (s. 3H), 4,01 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,05-7,45 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,72 (dd, 1H), 8,61 (d, 1H),
9,2 (széles. 3H, D2O-val kicserélhető) ppm.
b) N1 -[3-(4-Metoxi-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]N2-[3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
2,66 g (6 mmól) N-[3-(4-metoxi-fenil)-3-(piridin-2il)-propil]-S-metil-izotiuronium-jodidot 0,8 g (6,4 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminnal 50 ml acetonitrillel visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a terméket a 32d) példával analóg módon preparatív rétegkromatográfiásan izoláljuk. így 1,96 (63%) hidrojodidot kapunk amorf szilárd anyag formájában.
Összegképlet: C22H28N6O x Hl (520,4).
MS (FAB módszer): m/z 393 [(M+H)+, 71], 226 (100), 199(10), 198 (9), 184(11), 167(12), 118(12), 109 (58), 100(36).
Ή-NMR adatok: (DMSO-dé, TMS belső standard) δ =
1,75 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,51 (t, 2H), 3,03 (dt, 2H), 3,17 (dt, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,11 (t, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,18-7,27 (m, 4H), 7,4 (széles, 4H, D20-val kicserélhető), 7,52 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 11,85 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
34. példa
N'-[3-(4-Hidroxi-fenil )-3-(piridin-2-il)-pmpil j-hf2(3-( lH-imidazol-4-il)-propil ]-guanidin
a) N}-Benzoil-N2-[3-(IH-imidazol-4-il)-propil]-N-l3-(4-metoxi-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil}-guanidin A 14a) példával analóg módon állítjuk elő 1,21 g (5 mmól) 3-(4-metoxi-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil-aminból. így 1,19 g (48%) színtelen amorf szilárd anyagot (hab) kapunk.
Összegképlet: C29H32N6O2 x Hl (496,6).
'H-NMR adatok: (CDC13. TMS belső standard) δ = 1,95 (m, 2H), 2,29 (széles, 1H), 2,5-2,75 (m, 3H), 3.1-4,1 (széles, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,15 (dd, 1H),
6,72 (s, 1H), 6,82 (d, 2H). 7,0-7,75 (m, 9H), 8,12 (d, 2H), 8,55 (d, 1H), 10,75 (széles, 1H, D2O-val kicserélhető) ppm.
b) N}-[3-(4-Hidroxi-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]N2-[3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil J-guanidin
0,6 g (1,2 mmól) N'-benzoil-N2-[3-(lH-imidazol4-il)-propil]-N3-[3-(4-metoxi-fenil)-3-(piridin-2-il)propil]-guanidint 10 órán keresztül 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromidban visszafolyatás közben forralunk. A savas oldatot vízzel hígítjuk, éterrel négyszer extraháljuk és vákuumban szárazra pároljuk. Magas vákuumban szárítva 0,63 g (85%) trihidrobromidot kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában.
N'-[3-(4-Hidroxi-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin alternatív előállítási módja:
0,9 g (1,7 mmól) N'-[3-(4-metoxi-fenil)-3-(piridin2-il)-propil]-N2-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin-hidrojodidot (33. példa) etanolos pikrinsav-oldattal pikráttá, majd a pikrinsavnak sósavas oldatból éterré történő extrahálásával és a vizes oldat vákuumban történő bepárlásával trihidrokloriddá alakítjuk. A kapott amorf szilárd anyagot 10 órán keresztül 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromiddal forraljuk. A reakcióelegyet
HU 212 302 B vákuumban bepároljuk és a maradékot magas vákuumban szárítjuk. így 0,84 g (80%) trihidrobromidot kapunk higroszkopikus amorf szilárd anyag formájában. Összegképlet: C21H26N6O x 3HBr (621,2).
MS (FAB módszer): m/z 379 [(M+H)+, 86], 213 (14),
212 (87), 195 (15), 189 (11), 168 (14), 167 (16), 157 (17), 151 (14), 131 (12), 126 (13), 118 (15), 117 (11), 115 (45), 110 (22), 109 (100), 107 (15), 100(44), 95 (29).
’H-NMR adatok: (DMSO-c^, TMS belső standard) δ =
1,82 (m, 2H), 2,25-2,65 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,10 (dt, 2H), 3,19 (dt, 2H), 4,43 (t, ÍH), 6,75 (d, 2H),
7.24 (d, 2H), 7,43 (m, 2H, D2O-val kicserélhető), 7,51 (s, ÍH), 7,58 (m, 2H, D2O-val kicserélhető), 7,79 (dd, ÍH), 7,99 (d, ÍH), 8,40 (dd, ÍH), 8,78 (d, ÍH), 9,09 (s, ÍH), 9,5 (széles, ÍH, D2O-val kicserélhető), 14,06 (széles, ÍH, D2O-val kicserélhető),
14.24 (széles, ÍH, D2O-val kicserélhető) ppm.

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű imidazol-guanidin származékok és fiziológiailag alkalmazható sóik előállítására. a képletben
    R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    R1 jelentése adott esetben 1-3-szorosan halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy szubsztituálatlan piridilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-3-szorosan halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy benzilcsoport vagy szubsztituálatlan tienil-metil-csoport, n értéke 2. 3 vagy 4, vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    R1 jelentése adott esetben 1-3-szorosan halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1-3szorosan halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxilcsoport.
    Z jelentése egyszeres kötés vagy oxigénatom, p értéke 2 vagy 3,
    X jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport, m értéke 2 vagy 3,
    R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    X helyén benzoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához
    a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R' és m jelentése a tárgyi körben megadott, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R’ és m jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, vagy
    X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához
    c) egy (la) általános képletű vegyületet, a képletben R, R’ és m jelentése a tárgyi körben megadott, hidrolizálunk, vagy
    d) egy (VII) általános képletű vegyületet, a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R’ és m jelentése a tárgyi körben megadott, és bármely fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    R' jelentése szubsztituálatlan piridilcsoport,
    R2 jelentése adott esetben 1-3 halogénatommal vagy trifluor-meül-csoporttal szubsztituált benzilcsoport vagy szubsztituálatlan tienil-metil-csoport, n értéke 2, 3 vagy 4,
    X és R'jelentése hidrogénatom, m értéke 3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    R1 jelentése adott esetben 1-3 halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R2 jelentése szubsztituálatlan tienil-metil-csoport, n értéke 2, 3 vagy 4,
    X és R’jelentése hidrogénatom, m értéke 3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    R1 jelentése szubsztituálatlan piridilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, n értéke 2, 3 vagy 4,
    X és R’jelentése hidrogénatom, m értéke 3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    R' jelentése szubsztituálatlan piridilcsoport,
    HU 212 302 Β
    R2 jelentése adott esetben 1-3 halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, n értéke 2, 3 vagy 4,
    X és R’jelentése hidrogénatom, m értéke 3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
    R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, adott esetben 1-3 halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    Z jelentése egyszeres kötés, p értéke 2 vagy 3,
    X és R' jelentése hidrogénatom, m értéke 3.
    azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R jelentése (bl általános képletű csoport, ahol
    R3 jelentése adott esetben 1-3 halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal. 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R4 jelentése adott esetben 1-3 halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal. 1-7 szénatomos alkilcsoporttal. 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxilcsoport,
    Z jelentése egyszeres kötés, p értéke 2 vagy 3,
    X jelentése hidrogénatom,
    R’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, m értéke 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
    R3 jelentése adott esetben 1-3 halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport,
    R4 és R5 jelentése hidrogénatom,
    Z jelentése egyszeres kötés, p értéke 2 vagy 3,
    X és R'jelentése hidrogénatom, m értéke 3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
    R3 és R4 azonos vagy különböző, és lehet adott esetben 1-3 halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom,
    Z jelentése oxigénatom, p értéke 2 vagy 3,
    X és R’jelentése hidrogénatom, m értéke 3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás Nl-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(3,4-diklór-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-guanidin és fiziológiailag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás N1[ 3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(3,4-difluor-fenil)3-(piridin-2-il)-propil]-guanidin és fiziológiailag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás N'-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fluor-fenil)3-fenil-propil]-guanidin és fiziológiailag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás Nl-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(2,4-diklór-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-guanidin és fiziológiailag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás N'-[3-(lH-imidazoI-4-il)-propil]-N2-[3-(3-klór-fenil)3-(piridin-2-il)-propiI]-guanidin és fiziológiailag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás Nl-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fluor-fenil)3-(piridin-2-il)-propil]-guanidin és fiziológiailag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás N'-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(3,5-difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-guanidin és fiziológiailag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  17. 17. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű imidazol-guanidin-származékot vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját, a képletben
    R, R' X és m jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészetben alkalmazható segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU874069A 1986-09-15 1987-09-14 Process for producing imidazole guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU212302B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863631334 DE3631334A1 (de) 1986-09-15 1986-09-15 Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT56352A HUT56352A (en) 1991-08-28
HU212302B true HU212302B (en) 1996-05-28

Family

ID=6309606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874069A HU212302B (en) 1986-09-15 1987-09-14 Process for producing imidazole guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4912119A (hu)
EP (1) EP0262448B1 (hu)
JP (1) JPS6383072A (hu)
KR (1) KR950010326B1 (hu)
AT (1) ATE70533T1 (hu)
AU (1) AU606882B2 (hu)
CA (1) CA1249829A (hu)
DE (2) DE3631334A1 (hu)
DK (1) DK165982C (hu)
ES (1) ES2040720T3 (hu)
GR (1) GR3003388T3 (hu)
HU (1) HU212302B (hu)
IE (1) IE59278B1 (hu)
IL (1) IL83804A (hu)
NZ (1) NZ221611A (hu)
PT (1) PT85697B (hu)
ZA (1) ZA876163B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0199845B1 (de) * 1985-04-02 1990-08-01 HEUMANN PHARMA GMBH & CO Imidazolylalkylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3726381A1 (de) * 1987-08-07 1989-02-16 Heumann Pharma Gmbh & Co Guanidincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3814057A1 (de) * 1988-04-26 1989-11-09 Heumann Pharma Gmbh & Co 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DK0448765T3 (da) * 1990-03-30 1994-09-19 Heumann Pharma Gmbh & Co Anvendelse af guanidinderivater til fremstilling af et lægemiddel med NPY-antagonistisk virkning
NL9100365A (nl) * 1991-02-27 1992-09-16 Seed Capital Investments Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor.
WO1992015567A1 (en) * 1991-02-27 1992-09-17 Seed Capital Investment (Sci) B.V. Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3-receptor
AU2031692A (en) * 1991-07-22 1993-01-28 Zyma S.A. Arylalkylamine derivatives
FR2686084B1 (fr) * 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
USRE37303E1 (en) * 1992-01-10 2001-07-31 Institut National Del La Sante Et De La Recherche Medicale Imidazole compounds and their therapeutic applications
US6127343A (en) * 1996-05-14 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
AU2764797A (en) * 1996-05-14 1997-12-05 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
AU4772497A (en) * 1996-10-31 1998-05-22 Novo Nordisk A/S Constrained somatostatin agonists and antagonists
US5889016A (en) * 1997-06-26 1999-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists
WO2000078319A1 (en) 1999-06-21 2000-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazine derivatives as npy antagonists
AR032895A1 (es) * 2000-09-20 2003-12-03 Schering Corp Imidazoles sustituidos como agonistas o antagonistas duales h1 y h3 de histamina
KR101892241B1 (ko) * 2015-11-06 2018-08-27 송재근 유분 분리 장치

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1431589A (en) * 1973-07-13 1976-04-07 Smith Kline French Lab Ureas, thioureas and guanidines n,n-disubstituted by heterocyclo- alkylene and/or heterocycloalkylenethioalkylene groups
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
DE2835695A1 (de) * 1977-08-29 1979-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten
DK221081A (da) * 1980-05-31 1981-12-01 Smith Kline French Lab Fremgangsmaade til fremstilling af heterocyklylalkylanidiner mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade og en fremgangsmaade til fremstilling af disse mellemprodukter
JPH0660096B2 (ja) * 1983-11-04 1994-08-10 富山化学工業株式会社 アミン誘導体またはその塩を含有する抗潰瘍剤
DE3528214A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-12 Heumann Ludwig & Co Gmbh Arylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0199845B1 (de) * 1985-04-02 1990-08-01 HEUMANN PHARMA GMBH & CO Imidazolylalkylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3726381A1 (de) * 1987-08-07 1989-02-16 Heumann Pharma Gmbh & Co Guanidincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
KR950010326B1 (ko) 1995-09-14
EP0262448A1 (de) 1988-04-06
ZA876163B (en) 1988-02-23
DE3631334A1 (de) 1988-03-17
IL83804A (en) 1993-02-21
IL83804A0 (en) 1988-02-29
DK472887A (da) 1988-03-16
DE3775319D1 (de) 1992-01-30
JPS6383072A (ja) 1988-04-13
DK165982C (da) 1993-07-26
DK472887D0 (da) 1987-09-10
HUT56352A (en) 1991-08-28
AU606882B2 (en) 1991-02-21
EP0262448B1 (de) 1991-12-18
US4912119A (en) 1990-03-27
IE872463L (en) 1988-03-15
NZ221611A (en) 1989-09-27
PT85697B (pt) 1990-08-31
ES2040720T3 (es) 1993-11-01
KR880003937A (ko) 1988-06-01
ATE70533T1 (de) 1992-01-15
GR3003388T3 (en) 1993-02-17
PT85697A (de) 1987-10-01
AU7767287A (en) 1988-03-17
IE59278B1 (en) 1994-02-09
CA1249829A (en) 1989-02-07
DK165982B (da) 1993-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU212302B (en) Process for producing imidazole guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU207945B (en) Process for producing neuropeptide-y-antagonisticpharmaceutical compositions containing imidazolyl-alkyl-guanidine derivative
CZ327195A3 (en) Substituted 1h-imidazoles
HU228457B1 (en) Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane derivatives, use thereof, pharmaceutical compositions containing there of
JPH0267274A (ja) （アザ）ナフタレンスルタムの誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している組成物
KR930011491B1 (ko) 이미다졸릴 알킬 구아니딘 유도체의 제조방법
EP0270091B1 (en) Imidazole derivatives, processes for the preparation of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments of therapeutic value, and intermediates formed during said processes
EP0112142B1 (en) Pyridine derivatives
US4853383A (en) β-blocking substituted imidazoles
FI70580C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(4-/i 3-staellning substituerad pyridyl/-piperatzinyl)alk ylazaspirodecandioner
US5212187A (en) Pyridyl alkylamine compounds which are useful against histamine h1 and h2 receptors
US3998953A (en) 1,3,7-Trisubstitued xanthine peripheral vasodilators
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU694944B2 (en) Novel triazole compound and production process and use thereof
US3984558A (en) 1,3,5-Trisubstituted-1,2,4-triazole compounds used as bronchodilators
US5025016A (en) Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment
US4505918A (en) 4-[2-Pyridinylthio(oxy or amino)methyl]-1H-imidazoles and derivatives
US5418235A (en) Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof
US4642311A (en) β-adrenergic blocking imidazolylphenoxy propanolamines
US3978054A (en) 1,3,5-Trisubstituted-1,2,4-triazole compounds
NZ209707A (en) Sulphenamide derivatives and pharmaceutical compositions
US4585781A (en) Heterocyclic derivatives
JPS6157307B2 (hu)
KR930011526B1 (ko) 이미다졸릴 알킬 구아니딘 유도체의 제조방법
EP0153746B1 (en) 3-amino-2-hydroxypropyl derivatives of pyrimidin-4-one

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee