HU211928A9 - Therapeutically useful 2-aminotetraline derivatives - Google Patents

Therapeutically useful 2-aminotetraline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211928A9
HU211928A9 HU95P/P00417P HU9500417P HU211928A9 HU 211928 A9 HU211928 A9 HU 211928A9 HU 9500417 P HU9500417 P HU 9500417P HU 211928 A9 HU211928 A9 HU 211928A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
tetrahydro
hydrogen
compounds
acid
Prior art date
Application number
HU95P/P00417P
Other languages
English (en)
Inventor
Susanne R Haadsma-Svensson
Montford F Piercey
Chiu-Hong Lin
Arthur Glenn Romero
William H Darlington
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of HU211928A9 publication Critical patent/HU211928A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány területe
A jelen találmány új l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-aminokra, ezen vegyületek előállítási eljárásaira, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és e vegyületek gyógyászati készítmények előállításában történő felhasználására vonatkozik.
A találmány háttere
Jelenleg az a nézel áll fenn, hogy a pszichiátriai betegségek a monoaminerg idegsejt-rendszerek, különösen amelyek a szerotinnal (5-HT) és a dopaminnal (DA) kapcsolatosak, rendellenes működésére vezethetők vissza.
A szorongás az 5-HT rendszerekben a megnövekedett aktivitással kapcsolatos. Olyan állatokon, amelyek
5-HT készletét kiürítették, a benzodiazepin-típusú szorongásoldó anyagok (anxolitikumok) a szorongás elleni hatás meghatározása során hatástalanoknak mutatkoznak, holott egyébként hatékonyak. A szerotonin-neuronoknak olyan autoreceptoraik vannak, amelyek agonistákkal való aktiválás következtében csökkentik az 5-HTsejtek transzmitter-kibocsátási („firing”) sebességét. Ezek a receptorok képviselik az 5-HT]A altípust. Az 5HT1A-agonisták szorongásoldó (anxiolitikus) hatásúak, így például a buspiron kereskedelmi forgalomban lévő
5-HT,A-agonista, amely egy anxíolitikum. Egy másik 5HT1A-agonista a gépírón, melynek szorongásoldó hatását szintén klinikailag igazolták.
A depresszió olyan pszichiátriai állapot, amelyet az 5-HT csökkent felszabadulásával hoznak kapcsolatba. Számos depresszió elleni szer potencírozza az
5-HT hatásait oly módon, hogy meggátolja az aktivitás befejeződését az 5-HT idegvégződésekbe történő újrafelvétel által. Az 5-HT1A-agonisták képesek posztszinaptikusan aktiválni; ennek következtében anti-depresszánsok is lehetnek. Kimutatták például, hogy a gépírón egyes betegek depressziós állapotára kedvező hatást fejt ki.
A szerotonin a táplálkozás, valamint a szexuális magatartás szabályozásában és a szív-érrendszer (kardiovaszkuláris rendszer) szabályozásában is szerepet játszik. így az 5-HT)A-agonisták hasznosak lehetnek a túltápláltság, valamint a szexuális funkciós zavarok kezelésében. Kimutatták, hogy ezek a vegyületek az állatok táplálkozását és szexuális magatartását megváltoztatják. E hatóanyagok alkalmazhatók lehetnek továbbá a rögeszmés-kényszerképzetes betegségek, az alkoholizmus és az erőszakos magatartás kezelésében. Ismert az is, hogy az 5-HT1A-agonisták csökkentik a szimpatikus idegek kisülését, és ennek következtében csökkentik a vérnyomást. így tehát hasznosak lehetnek a magas vérnyomás, a krónikus szívelégtelenség kezelésében (a kardiovaszkuláris utóterhelés csökkentése útján) és a szívrohamok terápiájában (a szívre kifejtett szimpatikus ingerlés megszüntetése révén).
Jelenlegi vélemény szerinti a szkizofrénia a dopaminrendszerek (DA-rendszerek) túlzott aktivitásának (hiperaktivitásának) tulajdonítható. így a jelenleg rendelkezésre álló antipszichotikus szerek DA-antagonisták. A DAautoreceptorok csökkentik a DA-neuronok transzmitterkibocsátási sebességét, a DA szintézisét és felszabadulását. így a DA autoreceptor-agonisták várhatóan antipszichotikus hatásúak is lehetnek. ADA-agonisták alkalmazhatók továbbá a Parkinson-betegség (parkinzonizmus) kezelésére, mivel ezt a betegséget a DA-neuronok degenerálódása idézi elő, továbbá a hiperproiaktinémia kezelésére, minthogy a DA-agonisták gátolják a prolaktin felszabadulását.
A DA autoreceptor-antagonisták a hatóanyagok egy csoportját alkotják: e vegyületek fokozzák a DA felszabadulását, mivel mentesítik a DA-neuront az autoreceptor-szabályozástól. Várható tehát, hogy ezek a hatóanyagok alkalmazhatók olyan betegségekben, amelyek amfetaminnal és ahhoz hasonló stimulánsokkal kezelhetők, melyek közvetlenül DA-t szabadítanak fel. A DA autoreceptor-antagonisták azonban sokkal enyhébb stimulánsok lesznek, mivel - a DA közvetlen felszabadítása helyett - csupán a normális DA-aktivitással kapcsolatos felszabadulást fokozzák azáltal, hogy az idegsejtet mentesítik az autoreceptor szabályozó hatásától. Várható tehát, hogy a DA autoreceptor-antagonisták felhasználhatók a túltápláltság, a figyelem kihagyásával járó kóros állapotok valamint idős betegeknél és elmebetegeknél fellépő pszichiátriai, felismerési és mozgási zavarok kezelésében, továbbá az űrutazással kapcsolatos szédülés és hányinger kezelésére.
A jelen találmány szerinti vegyületek többféle hatást fejtenek ki az 5-HT1A- és a DA-receptorokra és számos felhasználási lehetőséget nyújtanak ezen hatásokkal kapcsolatosan.
Klinikai kísérletek során igazolták, hogy az 5HT1A-agonisták anxiolitikus sajátságokkal is rendelkeznek. Jelenleg a buspiron az egyedüli forgalomba hozott 5-HT]A-agonista, amely anxiolitikus aktivitású. Ez a vegyület a DA-receptorokon antagonista hatást fejt ki, és azonos dózisban stimulálja az 5-HTiA-receptorokat. Egy másik, hasonló hatású anyag, a gépírón szintén dopamin-antagonista tulajdonságokkal rendelkezik. Ezek a dopamin-antagonista tulajdonságok csökkentik az ilyen vegyületek klinikai felhasználhatóságát, mivel a dopamin-antagonistákkal végzett tartós kezelés késői mozgászavarokat (tardív diszkinéziát) idézhet elő.
Jelenleg a kutatás olyan új központi idegrendszeri (CNS) hatású anyagokra irányul, amelyek szelektív
5-HT|A-receptor agonista tulajdonságokkal rendelkeznek anélkül, hogy a központi dopamin-receptorokat károsan befolyásolnák.
A központi dopamin-transzmisszióra ható gyógyszerhatóanyagok klinikailag hatásosak számos központi idegrendszeri megbetegedés, így a parkinsonizmus, szkizofrénia és a mániás-depressziós megbetegedések kezelésében. Aparkinsonizmusban, például a nigro-neosztriatális rendszer hiányos működése (hipofunkciója) helyreállítható a posztszinaptikus DA-receptor stimulálásának fokozása útján. A szkizofréniás állapot normalizálható a posztszinaptikus DA-receptor stimulálásának csökkentése útján. A klasszikus antipszichotikus szerek közvetlenül
HU 211 928 A9 bénítják a posztszinaptikus DA-recpetort. Ugyanez a hatás elérhető olyan neuronon belüli preszinaptikus folyamatok gátlásával, amelyek a megfelelő ingerületátvitel (neurotranszmisszió), transzportmechanizmus és ingeranyag (transzmitter) szintézis fenntartása szempontjából alapvetően fontosak.
Az utóbbi években számos farmakológiai, biokémiai és elektrofizikai bizonyítékot tártak fel, amelyek azt támasztják alá, hogy magában a dopaminerg idegsejtben (neuronban) a központi, önszabályozó (autoreguláló) dopamin-receptorok specifikus populációja létezik. Ezen receptorok egy homeosztatikus (a belső környezet állandóságát biztosító) mechanizmus részét alkotják, amely az idegimpulzus áramlását, valamint a transzmitter anyag szintézisét modulálja, és az idegvégződésekről felszabaduló dopamin mennyiségét szabályozza.
A közvetlen dopamin-receptor-agonisták - például az apomorfin - mind a dopamin autoreceptorok mind a posztszinaptikus dopamin-receptorok aktiválására képesek. Úgy tűnik, hogy az autoreceptor-stimulálő hatások vannak túlsúlyban, ha az apomorfint kis dózisokban adagolják, míg nagyobb dózisokban a dopamin-transzmisszió csökkenése kiegyenlítődik a posztszinaptikus receptor ingerlésének fokozódása által. Az apomorfin alacsony dózisainak az emberben kifejtett antipszichotikus és diszkinézia elleni hatásai valószínűleg ezen dopaminreceptor agonista hatóanyag autoreceptor-stimuláló sajátságainak tulajdoníthatók. Ez az ismeretanyag arra utal, hogy központi idegrendszerben lévő dopamin-autoreceptorokra ható, nagyfokú szelektivitással bíró dopaminreceptor-stimulánsok értékesek lehetnek a pszichiátriai rendellenességek kezelésében.
A technika állása
A jelen bejelentés vizsgálata során lényegesek lehetnek az alábbi dokumentumok.
L. E. Arvidsson és mtsai. [J. Med. Chem. 24, 921 (1981)] olyan hidroxi-2-amino-tetralinokat ismertetnek, ahol az amincsoport egy η-propil-, benzil-, vagy két n-propil-szubsztituenst hordoz. Leírják, hogy az 5-,
6- és 7-hidroxi-származékok hatékony központi dopamin-receptor agonisták, továbbá a 8-hidroxi-vegyületet olyan 5-HT-receptor agonistaként írják le, amelynek nincs dopamin-receptro-stimuláló aktivitása.
L. E. Arvidsson és mtsai. [J. Med. Chem. 27, 45 (1984)] olyan 2-amino-tetralinokat írnak le, ahol az amincsoport egy vagy két metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált, leírják továbbá a 2-piperidil-tetraIint is. Úgy találták, hogy ezen vegyületek közül némelyik dopamin-mimetikus hatások nélküli, hatékony 5-HT-agonista.
L. E. Arvidsson és mtsai. [J. Med. Chem. 30, 2105 (1987)] 8-hidroxi-l-metil-2-(di-n-propil-amino)-tetralin-származékokat ismertetnek: e vegyületek 5-HT-receptor-agonisták.
L. E. Arvidsson és mtsai. a Derwent 00 389J/47, 94 981D/51 és 04 535J. 48 számú dokumentumaiban 8hidroxi- és 8-metoxi-tetralin-származékokat ismertetnek.
McDermed és mtsai. [J. Med. Chem. 18, 362 (1975)] 2-amino-5,6-dihidroxi-tetralinokat közölnek, valamint az 5,8- és 7,8 diszubsztituált vegyületeket is leírják. Az amincsoport egyszerű alkilcsoportokkal. benzilcsoportokkal, alkil-alkoxi-csoportokkal monovagy diszubsztituált lehet, vagy az amin 5- vagy 6-tagú szénhidrogén vagy heterociklusos amin is lehet. Ezek a vegyületek dopaminerg sajátságokkal rendelkeznek, bár egyes vegyületek - a szerzők közlése szerint hatástalanok.
McDermed és mtsai. [J. Med. Chem. 19, 547 (1976)] leírják az 5-, 6- vagy 7-hidroxi-2-(dipropilamino)-tetralinokat. Ezek a vegyületek dopaminerg jellegűek.
Rusterholz és mtsai. [J. Med. Chem. 19, 99 (1976)] olyan 5,8-diszubsztituált-2-amino-tetralinokat közölnek, amelyek amincsoportja hidrogénatomot, metilcsoportot vagy ciano-propil-csoportot hordoz. Ezen vegyületek közül némely hatékony prolaktin-inhibitor és úgy gondolják, hogy dopamin-agonista.
Ames és mtsai. (J. Chem. Soc. 2636 (1965)] nagyszámú vegyület előállítását írják le, amelyek aromás gyűrűje metoxi-. etoxi-, n- vagy izopropoxi-, η-, szekvagy terc-butoxi-csoporttal 5- vagy 8-helyzetben szubsztituált, és az amincsoport hidrogénatommal vagy
1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve. A vegyületeket farmakológiai vizsgálatok céljára állították elő, mindeddig azonban e vegyületek alkalmazhatósága vagy farmakológiai hatása nem ismeretes.
A 89 304 935.3 számú európai szabadalmi bejelentésben kinyilvánítják, hogy a 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-származékok a szerotonin újrafelvételének szelektív inhibitorai. Ebben az esetben az eredeti bejelentés benyújtásának időpontját követő publikációs dátumot is közlik.
A 2 803 582 számú német szabadalmi leírásban olyan 2-amino-tetralinokat közölnek, ahol az aromás gyűrűhöz szubsztituensként 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben R| csoport kapcsolódik, ahol R| jelentése hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkanoil-csoport vagy -CO-(CH2)n-R7 általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1,2, 3, 4 vagy 5, R7 a továbbiakban megadott szubsztituenseket hordozó fenilcsoport, R2 jelentése hidrogén vagy halogénatom, hidroxil- vagy alkil-szulfonil-amino-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom, CH2OH, CH2O-CO-Rg vagy (CH2)-O-CO-(CH2)n-R7 általános képletű csoport további definíció szerint, és R5 valamint R6 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport (amelyet tovább definiálnak), vagy Rs és R6 együttesen 4-6 szénatomos alkiléncsoportot is képezhetnek. A fenti vegyületekről leírják, hogy farmakodinámiás hatással rendelkeznek, elsősorban az alfa- és béta-adrenoceptorokra, valamint a dopamin-receptorokra fejtenek ki stimuláló hatást. Az ismertetett vegyületek között olyan vegyületek is vannak, amelyek 8-helyzetben R|0 csoportot tartalmaznak, és amelyekben R2 és R4 jelentése hidrogénatomtól különbözik.
Az 1 377 356 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan 2-amino-tetralinokat ismertetnek, amelyek aromás gyűrűje 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben Rr csoporttal szubsztituált, ahol R, jelentése hidrogén3
HU 211 928 A9 atom vagy metilcsoport, az alifás gyűrűhöz szubsztituensként R2 csoport kapcsolódik, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és az amincsoport R3 szubsztituenst hordoz, ahol R3 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az ilyen vegyületekről megállapították, hogy fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. Megemlítik, hogy e vegyületek közül csupán az l,l-dimetil-2-(N,N-dimetil-amino)-7-hidroxi-tetralint védi szabadalom. Ez utóbbi vegyületet a Chem. Abstr. 79, 14 629b helyen is leírják, mint fájdalomcsillapító és bélmozgást gyorsító hatású anyagot.
A J. Pharm. Sci. 67, 880 (1978) irodalmi helyen ismertetik a 2-(ciklopropil-amino)-l-metil-5-metoxitetralint, és utalnak arra, hogy e vegyületnek helyi érzéstelenítő hatása van.
Az 58 247B/32, 40 378A/23, 83-729 388/32, 83729 387/32, 29 348D/17 és 067 33V/05 számú Derwent dokumentumok 8-karboxi-amino-tetralinokra vonatkoznak. Továbbá a 07 633V/05 dokumentum 8-amido és 8-(alkil-amido)-tetralinokra vonatkozik.
A 270 947 (1988) sz. európai szabadalmi bejelentés
8-hidroxi- és 8-metoxi-tetralinokat ismertet.
A 272 534 (1988) sz. európai szabadalmi bejelentésben amino-tetralinokat, köztük 8-amido-származékokat közölnek.
Az alábbiakban idézett irodalmi helyek a jelen találmány tárgyával rokon kitanításokat tartalmaznak:
S. Hjorth és munkatársai: J. Neural Transm. 55, 169 (1982).
C. Mellin és munkatársai: J. Med. Chem. 31, 1130 (1988).
J. M. Cossery és munkatársai: European J. Pharmacol. 140-143 (1987).
Λ találmány összefoglalása
A jelen találmány egy (I) általános képletű vegyületre és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójára vonatkozik.
ahol a képletben
R hidrogén- vagy halogénatomot jelent,
Rí jelentése (a) hidrogénatom (azzal a megkötéssel, hogy R és R] egyidejűleg nem lehet hidrogénatom), (bj-CONR^R^ általános képletű csoport, (c) egy 5-tagú heterociklusos gyűrű, amely C, N és adott esetben O-atomokat tartalmaz, (d) -CF3.
(e) -SO2NR5R6 általános képletű csoport, vagy (f) -OSOjCF,;
Rj és R3 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) (Cj-Cg)alki 1-c söpört, (c) (Cj-Cg)alkenil-csoport, (d) (C2-Cg)alkinil-csoport, (e) -(CH2)o^,-(C3-Cg)cikloalkil-csoport, (f) -(CH2)(M-(C3-Cg)cikloalkenil-csoport, (g) -(CH2)0_4-aril-csoport, (h) -(CH2)o_4-C02R4, vagy (i) -íCH2)o_4-OR4 általános képletű csoport, ahol R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) (C,-C4)alkil-csoport, (c) (C2-C4)alkenil-csoport, vagy (d) (C3-Cg)cikloalkil-csoport; és X jelentése (CH2)4_8-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R| jelentése hidroxilvagy metoxi-csoport és R2 jelentése hidrogénatom, N=ík nem jelenthet piperidino-csoportot.
A kiválasztott találmány szerinti vegyületek szelektív farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, és felhasználhatók központi idegrendszeri megbetegedések, például depressziós, pszichotikus, szorongásos tünetek, pánikrohamok, rögeszmés-kényszerképzetes zavarok, időskori elmezavar, az elmebetegségekkel kapcsolatos emocionális zavarok kezelésére, valamint a szexuális aktivitás serkentésére. Kiválasztott találmány szerinti vegyületek továbbá az agresszív viselkedés, zavart delíriumos állapotok és az impotencia megszüntetésére alkalmazhatók. Más találmány szerinti vegyületek a cukorbetegség, elhízás, magas vérnyomás és a szexuális impotencia kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek köhögéscsillapító szerként is felhasználhatók.
A találmány ezen vegyületek előállítási eljárásaira, gyógyászati alkalmazására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
így a találmány egyik tárgya vegyületek kidolgozása terápiás alkalmazásra, különösen olyan vegyieteké, amelyek a központi idegrendszerben terápiás hatást fejtenek ki. A találmány egy másik tárgya olyan vegyületek előállítása, amelyek az emlősök beleértve az embert is - 5-HT]A receptoraira hatnak. A találmány egy további tárgya olyan vegyületek kidolgozása, amelyek a D2-receptor néven ismert dopamin-receptor altípusaira fejtenek ki hatást.
A találmány részletes ismertetése
A találmány szerinti vegyületeket kétféleképpen azonosítjuk: egyrészt kémiai elnevezéssel, másrészt a rajzokon feltüntetett szerkezetekre hivatkozva. Adott esetben a megfelelő sztereokémiát is feltüntetjük a rajzokon.
A leírásban a zárójeles (Cn-Cm) megjelölés úgy értendő, hogy egy (C,-Cg) vegyület magában foglalja az 1-8 szénatomos vegyületeket és ezek izomer formáit is. A különböző szénhidrogén-csoportokat az alábbiakban definiáljuk:
Az alkilcsoport egy alifás szénhidrogén-gyököt jelent, amely egyenes és elágazó láncú lehet, így például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neo-pentil-, n-hexil-, izohexil-, η-heptil-, izoheptil- és n-oktil-csoport.
HU 211 928 A9
Az alkoxicsoportot az -OR4-csoport reprezentálja, ahol R4 egy (Cj—C8) alkilcsoportot jelent, amely a molekula többi részéhez oxigénatom útján kapcsolódik és egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Ilyen alkoxicsoportok például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, n-pentoxi-, izopentoxi-, neo-pentoxi-, η-hexil-oxi-, izohexil-oxi-, η-heptil-oxi-, izoheptil-oxi és n-oktil-oxi-csoportok.
Az alkenil egy alifás, telítetlen szénhidrogén-csoportot jelent, amely kettőskötést tartalmaz és egyenes vagy elágazó szénláncú lehet; ilyen csoport például az etenil-, 1-metil-1-etenil-, 1-propenil-, 2-propenil-, Ι-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-1-butenil-,
1- pentenil-, allil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, l-metil-4pentenil-, 3-metil-1-pentenil-, 3-metiI-allil-, 1-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil-, l-metil-4-hexenil-, 3-metil-Ι-hexenil-, 3-metil-2-hexenil-, 1-heptenil-, 2-heptenil-, 3-heptenil-, 4-heptenil-, l-metil-4heptenil-, 3-metil-l-heptenil-, 3-metil-2-heptenil-, 1oktenil-, 2-oktenil- vagy 3-oktenil-csoport.
A cikloalkil egy telített gyűrűs szénhidrogén-csoportot jelent, mint például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktil-csoport.
A „hét” megjelölés egy öt atomos heterociklusos gyűrűt jelent, amely nitrogén-, szén- és néhány esetben oxigénatomot tartalmaz. Ezek közé tartozik például a
2- pirroliI-. 2-oxazoIil-, 2-imidazolil-, 2-oxazolinil- és 1 -imidazolinil-csoport.
A halogén megnevezés bróm-, klór- vagy fluoratomra vonatkozik.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek királis centrumokat tartalmaznak. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek valamennyi enantiomer vagy diasztereomer alakja mind tiszta formában, mind pedig enantiomerek vagy diasztereomerek keveréke formájában. Az (I) általános képletű vegyületek 1-3 aszimmetriás szénatomot tartalmaznak az alifás gyűrű részben, beleértve a nitrogénatommal szomszédos gyűrűs szénatomokat is. A terápiás sajátságok kisebb vagy nagyobb mértékben függhetnek az adott vegyület sztereokémiájától. A tiszta enantiomerek, valamint az enantiomerek vagy diasztereomerek keverékei a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány szerinti vegyületek nem-toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak az előállításához mind szerves, mind szervetlen savak felhasználhatók. Alkalmas savak például a kénsav, salétromsav, foszforsav, sósav, citromsav, ecetsav, tejsav, borkősav, palmoesav, etándiszulfonsav. szulfaminsav, borostyánkősav. ciklohexil-szulfaminsav, fumársav, maleinsav és benzoesav. A sók ismert módon könnyen előállíthatók.
A találmány szerinti vegyületek az alábbiakban leírt, a reakcióvázlatokban szemléltetett eljárások útján állíthatók elő.
A) reakcióvázlat
Az 1. lépésben az (A—1) képletű szubsztituált 2-tetralont reduktív aminálásnak vetjük alá, mely eljárások jól ismertek. A 2. lépésben, ha R, jelentése metoxicsoport, az
A-2 képletű vegyületet demetilezhetjük ismert eljárással, és így az A-3 képletű vegyületet kapjuk.
A) reakcióvázlat
A-3
B) reakcióvázlat
A B reakcióvázlat 1. lépésében a B-l képletű fenolt trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel reagáltatjuk egy oldószerjelenlétében a szakember számára jól ismert módszerek szerint és így a B-2 képletű triflátot kapjuk. A B-l fenolt alkalmasan szubsztituált tetralonokból állíthatjuk elő az A) reakcióvázlatban ábrázolt eljárással.
A 2. lépésben a B-2 egy oldószer-keverékben, pl. metanol/DMF, készített oldatát szénmonoxid-gázzal, palládium-acetáttal, trietil-aminnal és 1,3-bisz(difenilfoszfinoj-propánnal reagáltatjuk a B-3 képletű karbonsav-metilészter képződése közben.
A 3. lépésben a B-3 metilésztert metanolban nátriumhidroxiddal elhidrolizáljuk. A kapott B-4 vegyületet ezután a 4. lépésben ammóniával kapcsoljuk dietil-cianofoszfonát és trietilamin jelenlétében egy oldószerben, pl. DMF-ban, így a B-5 képletű karboxamidot nyerjük.
B) reakcióvázlat
HU 211 928 A9
C) reakcióvázlat
Az 1. lépésben a C-l képletű savkloridot etilénnel reagáltatjuk alumínium-triklorid jelenlétében és így a C-2 képletű tetralont kapjuk. A C-2 vegyületet egy alkalmas aminnal reduktíven amináljuk, és így a C-3 képletű vegyületet nyerjük. Ezután a C-3-t egy oldószerben, például THF-ban feloldjuk, és terc-butil-lítium jelenlétében trimetil-izocianáttal reagáltatva nyerjük a C-4 képletű amidot.
C) reakcióvázat
E) reakcióvázlat
Az 1. lépésben az E-l képletű szubsztituált 2-tetralont a 2-es helyzetben alkilezzük egy alkil-halogeniddel bázis jelenlétében ismert alkilezési módszerekkel, így az E-2 vegyületet kapjuk. A 2. lépésben az E-2 reduktív aminálásával az Ε-3-at állítjuk elő. Ha R! jelentése metoxicsoport, akkor a 3. lépésben az Ε-3-t ismert módon demetilezzük, és így az E-4 képletű vegyületet nyerjük.
E) reakcióvázlat
D) reakcióvázlat
Az 1. lépésben a D-2 képletű ketált állítjuk elő a D-l tetralonból etilénglikollal keverés közben, egy savkatalizátor jelenlétében. A 2, lépésben a D-3 képletű 8-trifluormetil vegyületet könnyen megkaphatjuk a D-2, réz(I)-jodid, nátrium-trifluor-acetát és N-metilpirrolidon 160 °C-ra történő hevítésével. A 3. lépés, egy vizes savas hidrolízis, mely a D-4 tetralont eredményezi, amelyet a 4. lépésben reduktív aminálásnak vetünk alá ismert módon egy megfelelő amin, ecetsav és nátrium-ciano-bórhidrid elegyében, és így a D-5 képletű vegyületet kapjuk.
D) reakcióvázlat
D-5 £-1 1 r_2
F) reakcióvázlat
Az 1. lépésben az F-l képletű szubsztituált tetralont reagáltatjuk dimetilkarbonáttal egy bázis, mint például LDA, jelenlétében, és így az F-2 képletű vegyületet kapjuk. A 2. lépésben az F-2-t reagáltatjuk alkil-halogeniddel bázis jelenlétében, mely az F-3 vegyületet eredményezi. A 3. lépésben az F-3-at dekarboxilezve nyerjük az F-4-et. A 4. lépésben az F-4 reduktív aminálásával kapjuk az F-5-öt. Ha Rj jelentése metoxicsoport, az F-5 demetilezésével kapjuk az F-6 vegyületet.
F) reakcióvázlat ®,c.
HU 211 928 A9
G) reakcióvázlat
Az 1. lépésben a G-l (C-2) képletű bróm-tetralont reduktív aminálásnak vetjük alá a megfelelő aminnal szokásos körülmények között, és így a G-2 vegyületet kapjuk. A 2. lépésben a G-2 vegyületet terc-butil-lítiummal, majd ezt követően dimetilformamiddal kezeljük, így a G-3 aldehidet nyerjük. Ezt az aldehidet a 3. lépésben tipikus körülmények között „TOS-MIC”-kel kondenzáljuk, mely reakció eredménye a G—4 képletű oxazol.
G) reakcióvázlat
G-3 C-4
H) reakcióvázlat
Az 1. lépésben a szubsztrát H-l képletű vegyületet terc-butil-lítiummal, ezt követően kéndioxiddal reagáltatjuk, és így a H-2 képletű szulfonsavat kapjuk. A 2. lépésben a Η-2-t nátrium-hidroxiddal kezelve nyerjük a Η-3-at, majd N-klór-szukcinimides kezeléssel kapjuk a 3. lépésben a H-4 képletű szulfonilkloridot. A 4. lépésben a Η-4-et ammóniával kezelve a H-5 keletkezik, melyet vizes savval elhidrolizálunk az 5. lépésben, mely a H-5öt szolgáltatja. A6. lépésben a szokásos körülmények között végzett reduktív aminálás egy megfelelő sav alkalmazásával a H-7 képletű vegyületet eredményezi.
H) reakcióvázlat
Br
E-?
I) reakcióvázlat
Az 1-1 (C-3) képletű bróm-vegyületet terc-butil-lítiummal, majd ezt követően trimetil-szilil-izotiocianáttal kezeljük, és így az 1-2 képletű vegyületet kapjuk.
I) reakcióvázlat
J) reakcióvázlat
A J—1 képletű vegyületeket átalakíthatjuk olyan (I) képletű vegyületekké, amelyekben R, jelentése aril-karbonil-csoport a J) reakcióvázlattal illusztrált eljárás szerint. Az 1. lépésben a J-l vegyület oldatát pirrol-addukttal reagáltatjuk oldószerben, pl. toluolban, etil-magnézium-bromid jelenlétében, és így a J-2 képletű vegyületet kapjuk.
A 2. lépésben a J-2-t egy alkalmas aminnal reagáltatjuk ecetsav, platina-oxid és absz. etanol jelenlétében hidrogénatmoszféra alatt, melynek eredményeképpen a J-3 képletű vegyületet kapjuk.
Az olyan (I) képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat, melyekben R] jelentése hidrogénatom, -OR6 vagy -SR6 képletű csoport, az A), E) és F) reakcióvázlatban bemutatott eljárásokkal illusztráljuk. Ezen eljárások mindegyikében kiindulási anyagként
2-tetralon-származékokat használunk.
J) reakcióvázlat
A reduktív aminálás módszerei az irodalomból jól ismertek, és a fent leírt eljárások során e módszerek bármelyike alkalmazható. Egyik ilyen módszer szerint a tetralon-származékot nátrium-ciano-bórhidrid és jégecet jelenlétében THF és metanol keverékében egy aminnal reagáltatjuk.
A B-5 vagy C-4 képletű 8-savamidszármazékot átalakíthatjuk a megfelelő 8-ciano-vegyületté oly mó7
HU 211 928 A9 dón, hogy a vegyületet úgynevezett „Burgess-só”-val kezeljük ismert módon. A Burgess-sót az Organic Synthesis, 56, kötet 40. oldalán leírt eljárással állíthatjuk elő.
A klinikai gyakorlatban a jelen találmány szerinti vegyületek normál körülmények között orálisan, rektálisan, vagy injekció formájában adagolhatók olyan gyógyászati készítmények formájában, amelyek a hatóanyagot szabad bázis vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható, nem-toxikus savaddíciós sója - például hidroklorid, laktát, acetát vagy szulfamát alakjában egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazzák. Ezek alkalmazása és adagolása a kezelendő betegnek a klinikai gyakorlatban jártas szakember számára kézenfekvő.
A terápiás kezelés során a találmány szerinti vegyületek napi dózisa orális adagolás esetén 1-2000 mg, előnyösen 50-500 mg, és parenterális adagolás során 0,1-100 mg, előnyösen 0,5-50 mg.
Azok a találmány szerinti vegyületek, ahol R, az aromás gyűrű 8-helyzetében kapcsolódik, nagyon szelektív
5-HT1a receptor-agonisták, amelyek dopaminerg hatása csekély vagy egyáltalán nincsen. Az in vitro kötődési adatok alapján meghatározott IC50-értékek viszonyszáma. azaz a dopamin-D2 receptorhoz való kötődésnek az 5-HT|A receptorhoz való kötődéshez viszonyított aránya. amit az I. táblázatban foglaltunk össze, azt mutatja, hog> a találmány szerinti vegyületek szelektívek az 5HT1A receptorra. Kimutattuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek orálisan adagolva igen hatásosak és hatásuk tartós. E tulajdonságok kedvezőek a hatékony klinikai kezelés szempontjából.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasságát központi idegrendszeri betegségek kezelésére viselkedési, fiziológiai és biokémiai vizsgálatokkal igazoltuk. E módszereket az alábbiakban ismertetjük.
Receptor-kötődési vizsgálat: a 8-OH-DPAT kötődésének gátlása szarvasmarha agy-homogenízátumon.
A hatást abban a nanomólban (nM) megadott dózisban tüntettük fel. amellyel a DPAT-kötődés 50%-ban gátolható (ICjo-érték). E teszt segítségével mértük a vegyületek kötődési képességét az 5-HT1A receptorhoz.
Λ hipotermia (hőmérséklet-süllyedés) vizsgálata:
mg/kg kezdeti dózisban adagoltuk 4 egérnek szubkután a vizsgálandó vegyületet, majd 20 perccel később megszámláltuk azokat az állatokat, amelyeknek testhőmérséklete 2 ’C-kal vagy még nagyobb mértékben csökkent. Ha ez a kritérium mind a 4 állaton jelentkezett, akkor a vizsgálandó vegyületet 'hatásosának tekintettük, és a következőkben a hatóanyag beadása után 60 és 120 perccel végeztük a leolvasást. Percekben adjuk meg azt az időtartamot, amelynek eltelte után még statisztikailag szignifikáns hatást figyeltünk meg. Minden egyes „hatásos vegyület esetében csökkentettük a dózisokat 0,5 lóg intervallumokkal mindaddig, amíg az adott állat esetében meg nem találtuk azt a dózist, amely a hőmérsékletet már nem csökkentette 2 °C-kal. A hatást az ED50 mg/kg-ban kifejezett értékében tüntetjük fel (az ED^-érték az a dózis, amely szükséges ahhoz, hogy 4 egér közül 2 egéren 2 ’C-kal csökkenjen a hőmérséklet). Ennek kiértékelését a Spearman-Karber-féle statisztikai módszerrel végeztük.
A szimpatikus idegkisülésre (Sympathetic Nerve
Discharge, rövidítve: SND) kifejtett hatás vizsgálata:
Meghatároztuk azt az intravénás dózist (mg/kgban), amely 50%-os csökkenést idéz elő kloralózzal altatott patkányok szimpatikus idegkisülésében (SND), és megfigyeltük a szimpatikus aktivitás maximális gátlását a vizsgált dózistartományban (0,0001-0,1 mg/kg intravénás adagolásával).
A vémyomáscsökkenés és az SND összefüggésének vizsgálata:
Meghatároztuk kloralózzal altatott patkányokon a vérnyomás-csökkenés mértékét a kontrolihoz viszonyított százalékos értékben olyan dózis adagolása után. amely az SND-értékben 50%-os csökkenést idézett elő. továbbá megfigyeltük a maximális vérnyomás-csökkenés értékét (és ezt a kontrolihoz viszonyított százalékos értékben fejezzük ki) ugyanezeken a patkányokon. E kísérleteink során 0,001-1,0 mg/kg dózistartományban dolgoztunk és intravénásán adagoltunk.
A központi idegrendszerre (CNS) és a vérnyomásra kifejtett hatás biológiai adatait az I. és II. táblázatban foglaltuk össze.
/. táblázat
CNS biológiai adatok
A példa sorszáma A vegyület száma 5-HTj ^kötődés IC50 (nM) Hipotermia EDJ0 (mg/kg)
2 2-1 26 (>1000IC50 (nM D2-receptornál) 2,3
4 4-1 10,9
3 3-1 4
1 1-3 103,4 2,3
II. táblázat
Antihipertenzív biológiai adatok
Példa sorszá- ma Vegyület sorszáma SND ED50 Szerotonin SND assay Vémyo más csökk. max. értéke
SND max. csökk.a kontroll %-ában Vérnyo más csökk. % (SND ED50- nél)
2 2-1 >. 296 - 71,0
1 1-3 0,62 31,0 75,0 68,7
HU 211 928 A9
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók cukorbetegség, elhízás, magas vérnyomás és köhögés elleni szerekként. Jóllehet nem minden találmány szerinti vegyület mutatja mindezeket a farmakológiai hatásokat, egy adott vegyület alkalmazhatóságát a területen jártas szakember az alábbi vizsgálatok alapján meg tudja állapítani.
Kísérleti rész
Nézetünk szerint az alábbi leírások alkalmazásával a szakterületen jártas egyén a találmányt teljes egészében gyakorlatilag meg tudja valósítani. Az alábbi példákban részletesen leírjuk a különböző vegyületek előállítását és/vagy a találmány szerinti különböző eljárások megvalósítási módját. E példák csupán illusztratív jellegűek, és a találmány semmiképp sem korlátozódik ezekre. A tapasztalt szakember gyorsan felismerheti mindazokat a változtatási lehetőségeket, amelyek az eljárásokban a reagensek, reakciókörülmények és kiviteli módok szempontjából adódnak.
Az alábbi preparációkban a kiindulási anyagok előállítását ismertetjük.
1. preparáció
7-t I-hexahidro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-trifluormetil-szulfonát [B) reakcióvázlat, B-2 vegyület]
2.1 g 7-(l-hexahidro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidro1-naftalenol és 4,06 g piridin 100 ml metilénkloridban készíteti oldatát 0 °C-ra hűtjük és nitrogén-atmoszférában kevertetjük, majd 4,32 g trifluormetánszulfonsav-anhidridet csepegtetünk hozzá 20 perc alatt. A sárga oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és még 45 percen át kevertetjük. A vékonyréteg-kromatográfia nem mutatja a kiindulási anyag jelenlétét. Ezután a reakcióelegy pH-ját telített NaHCO?-mal pH>8 értékere beállítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bekoncentráljuk míg olajat kapunk. A maradékot gyorskromatográfiával („flash” kromatográfia) 1 kg szilikagélen tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 1:1 elegyet alkalmazva és 45 ml-es frakciókat hexán/etil-acetát 1:1 elegyet alkalmazva és 45 ml-es frakciókat szedve. így 3,05 g (95%) halványsárga olajat kapunk.
2. preparáció
7-( I-hexaludro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metilészter [B) reakcióvázlat, B-3 vegyület]
2,9 g 7-(l-hexahidro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-l-trifluormetil-szulfonát és 2,13 ml 9 ml metanolban és 27 ml DMF-ban készített oldatát egy fecskendőn keresztül nitrogénnel 10 percig átöblítjük. Ezután szénmonoxidot buborékoltatunk át az oldaton 10 percen keresztül. Ez idő alatt 172 g palládium-acetát és 379 mg 7 ml DMF-ban készült oldatát 10 percen át nitrogénnal telítjük. Ezt az oldatot adjuk ezután a fenti reakcióelegyhez, 70 'C-ra melegítjük és egy éjszakán át szénmonoxidot buborékoltatunk át rajta. Egy alikvotot telített NaHCO3-mal és EtOActal kezelve kiindulási anyagot nem lehet kimutatni. Az oldaton keresztül nitrogént buborékoltatunk át és ezután telített NaHC03-mel kezeljük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk (3x500 ml) és az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és olajig bekoncentráljuk. 400 g szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, hexán/etilacetát 1:1 elegyével eluáljuk, és így
1,56 g (71%) olajat nyerünk.
3. preparáció
7- ( l-hexahidro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1-karbonsav [B) reakcióvázlat, B-4 vegyület]
1,56 g 7-(l-hexahidro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metilészter, 1,57 ml 12 n NaOH, 1,57 ml víz 10 ml metanolban készített elegyét egy éjszakán át refluxáljuk (70-80 °C). Ekkor a TLC nem mutat kiindulási anyagot. A reakcióelegyet neutralizáljuk 6 n HCl-lel pH 5-6-ra és toluol és metanol felhasználásával szárazra pároljuk. Egy fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
4. preparáció
8- bróm-2-tetralon ]C) reakcióvázlat, C-2 vegyület]
A cím szerinti vegyületet a megfelelően szubsztituált 2-bróm-fenil-acetil-kloridból állítjuk elő A. H. Horn és munkatársai eljárása szerint (részletesen lásd J. Med. Chem. 27, 825 (1978)].
5. preparáció
8-bróm-2-(spiro-l,3-dioxolán-2-il)-tetralin [D) reakcióvázlat, D-2 vegyület] g 8-bróm-2-tetralont, 24 g etilén-glikolt, 0,5 g p-toluol-szulfonsavat és 250 ml benzolt refluxolunk 16 órán át, azeotróp feltéten keresztül eltávolítva a vizet. Az oldatot ezután lehűtjük, és kirázzuk telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített sóoldattal. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
6. preparáció
8-trifluor-metil-2-(spiro-l,3-dioxolán-2-il)-tetralin [D) reakcióvázlat, D-3 vegyület]
12,4 g 8-bróm-2-(spiro-l,3-dioxolán-2-il)-tetralin, 25 g nátrium-trifluor-acetát, 17,5 g réz (1) jodid és 368 ml N-metil-pirrolidon elegyét nitrogén-atmoszférában 160 C-ra melegítjük és 4 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot lehűtjük, majd étert és hexánt adunk hozzá. A szuszpenziót diatomaföldön keresztül szűrjük és a szűrletet 3-szor vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, az eluálást éter/hexán 1:9 elegyével végezzük, és így 9,9 g tiszta cseppfolyós terméket kapunk.
HU 211 928 A9
7. preparáció
8-( trifluor-metil)-2-tetralon [D] reakcióvázlat,
D-4 vegyület]
9,9 g 8-trifluor-metil-2-(spiro-l,3-dioxolán-2-il)tetralin, 15 ml víz, 120 ml THF és 12 ml 2 n vizes sósavoldat elegyét 15 órán át 50 ’C-on tartjuk. Ezután az oldatot lehűtjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítva áttetsző folyadékként kapjuk a cím szerinti vegyületet.
8. preparáció ],2,3.4-tetrahidro-2-oxo-]-(2-propenil)-nafialin [E) reakcióvázlat, E-2 vegyület] és 12,3,4-tetrahidro-2-oxo-l,l-di-(2-propenil)-naftalin
7,3 g (50 mmol) tetralon 75 ml THF-ben készített oldatához 3-nyakú, gázbevezetővel és gázki vezetővel felszerelt gömblombikban -30 ’C-on, nitrogén-atmoszféra alatt hozzáadunk 36.7 ml LDA-t (55 mmol, 1,5 M ciklohexánban). Az oldatot 30 perc alatt hagyjuk 0 ’Cra felmelegedni, és 5,6 ml (65 mmol) allil-bromidot adunk hozzá. Vékonyréteg-kromatográfiával (TLC analízis) követjük nyomon a reakciót. 24 órán szobahőmérsékleten történő keverés után a reakcióelegy pH-ját
2-3-ra beállítjuk nátrium-biszulfáttal. A THF-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk (2x1 1) és az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bekoncentráljuk. A nyers terméket folyadék-kromatográfiával 800 g szilikagél 60-on (230-400 m) tisztítjuk, először 1 liter hexánnal, majd 5 liter 5% etil-acetát/hexánnal eluálunk és 40 mles frakciókat szedünk. A 65-82 frakciókból 3,0 g (33%) tiszta l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-l-(2-propenil)naftalint kapunk világos sárga olaj formájában. ’H-NMR (CDCl,, TMS): 7.27-7,16 (m, 4H); 5,814,95 (m, 3H); 3,54-2,45 (m, 7H).
IR (film): vmax 1717, 1640 és 1582 cm-1.
MS: M+ 186, egyéb ionok m/z-nél 168, 145, 128, 117.
TLC (szilikagél GF): Rf = 0,51 hexán/etil-acetát 4:1-ben. A 41-64 frakciókból színtelen olaj formájában
4,2 g (37%) l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-l,l-di-(2-propenil)-naftalint kapunk.
9. preparáció l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2-oxo-l-(2-propenil)naftalin és 1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2-oxo-1 -di(2-propenil)-naftalin [E) reakcióvázlat, E-2 vegyület]
8,8 g (50 mmol) 8-metoxi-2-tetralon 250 ml THF-ban készített oldatához egy 3 nyakú, gáz ki- és bevezetővel ellátott gömblombikban hozzáadunk 40 ml LDA-t (60 mmol, 1,5 M cikl-hexánban) 30 ’C-on nitrogén-atmoszféra alatt. Az oldatot 30 perc alatt hagyjuk 0 ’C-ra felmelegedni és 6,5 ml (75 mmol) allil-bromidot adunk hozzá. Vékonyréteg-kromatográfiával követjük nyomon a reakciót. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 40 ’C-on kevertetjük, és a reakcióelegyet pH
2-3-ig megsavanyítjuk 10%-os nátrium-biszulfáttal. A THF-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 2x1 liter etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bekoncentráljuk. A visszamaradó olajat (kb. 3b/22b=4 LC tisztítással kismennyiségű futtatás) további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. Analitikai célokra a nyerstermék kis mennyiségét (<1 g) folyadékkromatográfiával 185 g szilikagél 60-on (230-400 m) tisztítjuk 19:1 arányú hexán/acetonnal eluálva. A TLC-vel homogénnek talált frakciókat egyesítjük és vákuumban bekoncentráljuk. A tiszta cím szerinti terméket fényes sárga olaj formájában izoláljuk.
Az 1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2-oxo-2-(propenil)naftalin fizikai adatai:
Ή-NMR (CDClj, TMS): 7,21-6,76 (m, 3H); 5,734,87 (m, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,88-3,82 (m, IH);
3,32-2,43 (m, 6H).
IR (film): v^ 1712, 1640, 1586 cm-'.
MS: a C14H|6O2 képletre számított: 216,115 talált: 216,0050.
Analízis: a CI4HI6O2 képletre számított: C 77,75; H 7,46 talált: C 77,56; H 7,68.
TLC (szilikagél GF): Rf=O,32 hexán/aceton 4:1-ben
Az 1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2-oxo-1 -di-(2-propenil)-naftalin-fizikai adatai:
’H-NMR (CDClj, TMS): 7,22-6,73 (m, 3H); 5,444,77 (m, 6H); 3.85 (s, 3H); 4,0-2,52 (m, 8H).
IR (film): Vmax 1712, 1639 és 1582 cm-'.
MS: aC17H20O2 képletre számított: 256,1463 talált: 256,1470.
Analízis: a C17H20O2 képletre számított: C 79,65; H 7,86 talált: C 79,56; H 8,29
TLS (szilikagél GF): Rf = 0,46 hexán/aceton 19:1-ben.
10. preparáció
1.2.3.4- tetrahidro-5-metoxi-2-oxo-l-(2-propenil)naftalin [E] reakcióvazlat, E-2 vegyület] és
1.2.3.4- tetrahidro-5-metoxi-2-oxo-1,1 -di-(2-propenilfinaftalin
5,3 g (30 mmol) 5-metoxi-tetraIon 45 ml THF-ban készült oldatához egy 3-nyakú, gáz be- és kivezetővel felszerelt gömblombikban 22 ml LDA-t (33 mmol,
1,5 M ciklohexánban) adunk -30 ’C-on, nitrogén-atmoszféra alatt. Az oldatot hagyjuk 0 ’C-ra felmelegedni 30 perc alatt és 3,4 ml (39 mmol) allilbromidot adunk hozzá. TLC-vel követjük nyomon a reakciót. Öt óra kevertetés után a reakcióelegyet 10%-os nátrium-biszulfáttal pH 2-3-ra savanyítjuk. Miután a THF-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 2x1 liter etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bekoncentráljuk. A visszamaradó olajat folyadék-kromatográfiával tisztítjuk 800 g szilikagél 6010
HU 211 928 A9 on (230-400 m), 1 liter hexánnal és 5 liter 19:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk, és 40 ml-es reakciókat szedünk. A 45-87-es frakciókból 2,5 g (32,5%) tiszta
1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-2-oxo-1,1 -di-(2-propenil)-n aftalint kapunk majdnem színtelen olaj formájában, és a 88-140. frakciók 1.07 g (16,5%) tiszta 1,2,3,4-tetrahidro5-metoxi-2-oxo-l-(2-propenil)-naftalint adnak fényes sárga olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13, TMS): 7,23-6,77 (m, 3H); 5,754,97 (m, 3H); 3,85 (s, 3,52-2,49 (m, 7H).
IR (film): 1717, 1641 és 1586 cm-'.
MS: M+ 216, egyéb ionok m/z-nél 175, 159, 147.
TLC (szilikagél GF): Rf = 0,42 hexán-etilacetát 4:1ben.
11. preparáció
1.2.3.4- tetrahidro-8-metoxi-l-(ciklopropil-metil)-2 oxo-naftalin [E) reakcióvázlat, E-2 vegyület]
3.52 g (20 mmol) 8-metoxi-2-tetralon 50 ml THFban készült oldatához egy 3 nyakú, gáz be- és kivezetővel felszerelt gömblombikban 14,3 ml (22 mmol,
1.5 M ciklohexánban) LDA-t adunk -30 C-on nitrogén-atmoszférában. Az oldatot hagyjuk 0 'C-ra felmelegedni 30 perc alatt és 2,4 ml (24 mmol) allil-bromidot adunk hozzá. A reakció lefolyását TLC-vei követjük nyomon. Két órás keverés után a TLC analízis csak csekély reakciót mutat. Ezért a reakcióelegyet 1.1, ml (12 mmol) allil-bromiddal kezeljük és 72 órán át refluxoljuk. Ezután a reakcióelegyet 10%-os nátrium-biszulfáttal pH 2-3-ra savanyítjuk. A THF csökkentett nyomáson történő eltávolítása után a maradékot 2x1 liter etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott olajat folyadék-kromatográfiával 400 g szilikagél 60on (230-400 m) tisztítjuk, 9:1 arányú hexán/acetonnal eluáljuk és 40 ml-es frakciókat szedünk. A TLC-vel homogénnek talált frakciókat összegyűjtjük és vákuumban betöményítjük. így 4,5 g (97,8%) tiszta cím szerinti terméket kapunk majdnem színtelen olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13) TMS): 7,2-6,75 (m, 3H); 3,91 (t, J = 7 Hz, IH); 3,81 (s, 3H); 3,33-1,62 (m, 6H); 0,640.09 (m, 5H).
IR (film): v^ 1711 cm-'.
MS: a Cl5HlgO2 képletre számított: 230,1307 talált: 230,1290.
Analízis: a C15H|gO2 képletre számított: C 78,23; H 7,88 talált: C 77,93; H 8,06.
TLC (szilikagél GF); Rf = 0,46 hexán-aceton (4:1).
12. preparáció
1.2.3.4- tetrahidro-8-metoxi-2-oxo-1 -naftalin-karbonsav-metilészter [F) reakciővázlat, F-2 vegyület]
17,6 g (0,1 mól) 8-metoxi-2-tetralon 200 ml THFban készített oldatához egy 3 nyakú, gáz be- és kivezetővel felszerelt gömblombikban 86,7 ml (0,13 mól,
1,5 M ciklohexánban) LDA-t adunk -30 °C nitrogén atmoszférában. 30 perc alatt hagyjuk az oldatot 0 °C-ra felmelegedni és 84,3 ml (1,0 mól) dimetil-karbonátot adunk hozzá. 24 órás refluxolás után (a vízfürdő hőmérséklete 70 ”C) a TLC analízis nem mutatott el nem reagált kiindulási anyagot. A reakcióelegyet ezután 1 n HCl-lel pH 2-3-ra savanyítjuk és a THF-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az elegyet 2x1 liter metilénkloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott olajat gyorskromatográfiával 1 kg szilikagél 60-on (230— 400 m) tisztítjuk, az eluálást 1 1 hexánnal, 2 I 10%-os, majd 8 1 20%-os etilacetát/hexánnal végezzük és 500 ml-es frakciókat szedünk. A 7-9 frakcióból 0,5 g (2%) sárga olajat kapunk, amely Ή-NMR-rel az 1,1dikarbo-metoxiterméknek tűnik. A 11-22 frakciókból
21,1 g (90%) tiszta cím szerinti termék nyerhető sárga olaj formájában.
'H-NMR (CDC13, TMS); 7,28-6,77 (m, 3H), 4,72 (s, IH); 3,80 (s, 3H); 3,72-2,17 (m, 7H).
IR (film): v^ 1750, 1718 és 1588 cm-'.
MS: M+ 234, egyéb ionok m/z-nél 202, 191. 174. 147. 131, 115, 103,91.
Analízis: a C]3H14O4 képletre számított: C 66,65; H 6,02 talált: C 66.49; H 5,93.
TLC (szilikagél GF): Rf = 0.33 hexán-etilacetát
3:1-ben.
13. preparáció l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2-oxo-3-(2-propenil)1 -naftalin-karbonsav-metil-észter
10,2 g (43,5 mmol) l,2.3,4-tetrahidro-8-metoxi-2oxo-l-naftalin-karbonsav-metilészter 108 ml THF-ban készült oldatához egy 3 nyakú, csepegtető tölcsérrel felszerelt gömblombikban 63,8 ml (95,7 mól) LDA-t (1,5 M ln ciklohexánban) csepegtetünk -30 °C-on nitrogén-atmoszférában. Az oldatot 0 C-ra hagyjuk felmelegedni és 6,0 ml (69,6 mmol) allil-bromidot adunk hozzá. Miután az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, a TLC analízis visszamaradó kiindulási anyagot nem mutat. A reakcióelegyet 3n sósavval pH 2-3-ra savanyítjuk és 2x1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bekoncentráljuk. A visszamaradó olajat folyadék-kromatográfiával 800 g szilikagél 60on (230-400 m) tisztítjuk, 3:1 arányú hexán-aceton eleggyel eluálunk és 40 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 36-63 frakciókból 10,3 g (87%) tiszta cím szerinti terméket nyerünk sárga olajként.
Ή-NMR (CDCI3, TMS): 7,27-6,76 (m, 3H), 5,895,02 (m, 3H); 4,75, 4,59 (kés s, IH); 3,81 (két s, 6H); 3,32-1,64 (m, 5H).
IR (film): vmax 1750, 1717 és 1589 cm-'.
MS: M+ 274, egyéb ionok m/z-nél 242, 233, 214, 201, 187, 173, 159, 145.
Analízis: a C16H!gO4 képletre
HU 211 928 A9 számított: C 70,05; H 6,61 talált: C 69,73; H 6,65.
TLC (szilikagél GF): Rf = 0,34 hexán-etilacetát 3:1ben.
14. preparáció l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-3-(2-propenil)-2-oxonaftalin [F) reakcióvázlat, F—4 vegyület]
10,3 g (37,6 mmol) l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2oxo-3-(2-propenil)-l-naftalin-karbonsav-metilészter
26,3 ml DMSO és 1,1 ml víz elegyében készült oldatához 1,9 g (45,1 mmol) lítium-kloridot adunk. A reakcióelegyet 125 C-ra (a fürdő hőmérséklete) melegítjük és 5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A TLC analízis ekkor el nem reagált kiindulási anyagot mutat. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és etilacetáttal (1 liter) extraháljuk. A szerves fázist 10%-os vizes kalcium-szulfáttal mossuk (a DMSO eltávolításának hatásos módja a szerves fázisból), magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A nyers terméket folyadék-kromatográfiával 800 g szilikagél 60-on (230-400 m) tisztítjuk, hexán-etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluáljuk, és 40 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 26-53 frakciókból 7,65 g (94%) tiszta cím szerinti terméket nyerünk sárga olaj formájában. Ή-NMR (CDCh, TMS): 7,18-6,74 (m. 3H); 5,954,95 (m, 3H); 3,82 (d, 3H); 3,70-2,08 (m, 7H).
IR (film); v^ 1756. 1710 és 1589 cm-'.
MS: M* 216, egyéb ionok m/z-nél 185, 174, 159, 146,
134. 115, 104.
Analízis: a C)4H16O2-képletre számítva: C 77,75; H 7,46 talált; C 77,21; H 7,65.
TLC (szilikagél GF): Rf=0,53 hexán-etilacetát 3:1ben.
15. preparáció:
8-amino-szulfonil-2-(spiro-l,3-dioxolán-2-il)-tetra/íii ]H) reakcióvázlat. H-2 vegyület]
3,83 g (0,158 mól) magnéziumot lefedünk 250 ml vízmentes tetrahidro-furánnal és 28,29 g (0,105 mól) 8-bróm-2-(spiro-1,3-dioxolán-2-il)-tetralint adunk hozzá. Néhány jódkristályt is adunk hozzá, és az elegyet gőzfürdőn refluxoljuk, míg a reakció exotermmé válik. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig kevertetjük, míg a reakció lezajlik. Ezt követően a reakcióelegyet enyhén refluxoljuk gőzfürdőn további 40 percig. A Grignard-oldatból a felesleges magnéziumot injekciós fecskendő segítségével eltávolítjuk és -15 C-ra lehűtjük. Ezen az oldaton kén-dioxod-gázt buborékoltatunk keresztül 30 percig, majd az elegyet meghígítjuk dietil-éterrel és mossuk híg sósavoldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó konyhasó-oldattal. Az oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és így 27,26 g szürkés-fehér szilárd termékként kapjuk a szulfinsavat.
[H) reakcióvázlat, H-3 vegyület] 5,3 g (50%-os olajos, 0,11 mól) nátrium-hidridet kétszer hexánnal átmosunk és 400 ml száraz tetrahidro-furánnal fedjük, majd injekciós fecskendővel hozzáadjuk 26,38 g (0,104 mól) szulfinsav 300 ml THF-ban készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd 15 percig refluxoljuk. Ezután dietil-éterrel meghígítjuk és a csapadékot szűrjük, miközben a tennék felületére argongázt fúvatunk. A terméket dietil-éterrel néhányszor mossuk, majd vákuumban szárítjuk, és így 26,77 g szulfonsav-nátriumsót kapunk szilárd anyagként.
[H) reakcióvázlat, H-4 vegyület] 26,77 g szulfinsav-nátriumsó 400 ml metilén-kloridban készült szuszpenzióját jégben lehűtjük, és 13,75 g (0,103 mól) Nklór-szukcinimidet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután dietilétert adunk hozzá és előbb vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 23,3 g borostyánkőszínű szilárd termékként kapjuk a szulfonil-kloridot.
[H) reakcióvázlat, H-5 vegyület] 23,3 g szulfonilklorid 80 ml THF-ban készült oldatát hozzáadjuk jéghideg, 100 ml ammónium-hidroxid acetonos (500 ml) oldatához. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 2 órán át kevertetjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 4:1 arányú dietil-éter/tetrahidro-furán elegy és telített konyhasóoldat között megosztjuk. A szerves fázist kétszer 2%-os sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 19,8 g sárgásbarna szilárd termékként kapjuk a szulfonamidot. Egy mintát (0,75 g) átkristályosítunk etil-acetát/hexán elegyéből, így szürkésfehér kristályos szulfon-amidot nyerünk (0,68 g, op.: 127— 128 ’C.)
16. preparáció
8-amino-szulfonil-2-tetralon [H) reakcióvázlat, H6 vegyület)
18,36 g (0,0682 mól) 8-amino-szulfonil-2-(spiro1,3-dioxolán-2-il)-tetralint feloldunk 400 ml acetonban és 1,85 g (9,7 mmol, 14 mol%) p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 21 órán át, majd 50 ml telített nátriumhidrogén-karbonátot adunk hozzá, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel meghígítjuk és jégben lehűtjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A terméket 350-400 ml etil-acetátban forraljuk amíg a szilárd anyag főtömege feloldódik, majd szűrjük. A szűrlethez hexánt adunk, és hagyjuk kristályosodni. így
10,34 g ketont kapunk narancssárga szilárd termék formájában, op.: 173-175 °C.
/ 7. preparáció
8-karbometoxi-2-[spiro-2-( 1,3-dioxolil)]-tetralin [J) reakcióvázlat, J-l vegyület] g (183,4 mmol) 8-trifluor-metil-szulfonil-2-2[spiro-2-( 1,3-dioxolil)]-tetralint teszünk egy gömblombikba 2,88 g (7 mol%) palládium-acetáttal, 6,81 g (9 mol%) bisz(difenilfoszfino)-propánnal, 70,3 ml (2,2
HU 211 928 A9 órán át kevertetjük, majd lehűtjük és 400 ml metilén-kloridot és 800 ml étert adunk hozzá. Ezt oldatot 4x500 ml vízzel és 400 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot egy szilikagél-ágyon (6 cmx30 cm) keresztül szűrjük etil-acetát/hexánnal (25:75), ezt követően az oldószert bepároljuk, és így 39 g cím szerinti terméket (85%) kapunk olaj formájában.
18. preparáció (1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-nafialin-8-il)-(2-pirrol)keton (J) reakcióvázlat, J-2 vegyület)
3,17 ml pirrolt feloldunk 40 ml toluolban és 0 ’C-ra hűtjük, mialatt 15,2 ml (3 mólos oldat éterben) etil-magnézium-bromidot adunk hozzá. Ezt az oldatot hagyjuk 25 °C-ra felmelegedni és 30 percig kevertetjük, majd
5,15 g (20,8 mmol) l,2,3,4-tetrahidrospiro-2-[2-(l,3-dioxolán)]-naftalin-8-iI-karbonsav-metil-észter 20 ml toluolos oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 24 órán keresztül refluxoljuk. Az oldatot ezután lehűtjük és telített vizes ammómum-klorid hozzáadásával a reakciót leállítjuk. 100 ml étert adunk hozzá és az oldatot extraháljuk. A szerves fázist 2x100 ml vízzel, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és így egy sötétszínű olajat nyerünk. Ezt feloldjuk ecetsav/THF/víz 3:1:1 arányú elegyében és 50 ’C-on refluxoljuk 5 órán keresztül. Lehűtés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot egy gyors szilikagél oszlopra (3 cmx40 cm) visszük fel és etilacetát/hexán 40:60 arányú elegyével eluáljuk (amelyhez metilén-kloridot adunk, hogy leoldjuk a kristályos terméket az oszlopról). Az oldószer bepárlása után 3,7 g (74%) cím szerinti terméket kapunk fényes sárga tűk alakjában, op.: 174 ’C.
A példákban a végtermékek előállítását ismertetjük.
/. példa
Oktahidro-1 -(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2-naftalemlhazocin-hidroklorid jA) reakcióvázlat, A-2 vegyület]
1,76 g (10 mmol) 8-metoxi-tetralon és 5,66 g (50 mmol) heptametilén-amin 30 ml MeOH/THF 1:1 elegyében készített oldatához pH 4-5-ig cseppenként HOAc-ot adunk. A reakcióelegyet 15 percig nitrogén-atmoszférában kevertetjük, majd 1,26 g (20 mmol) NaCNBHrt adunk hozzá. Miután a reakció TLC analízis alapján komplett (24 óra), 25 ml In NAOH-ot és 200 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. Az oldatot 2x500 ml CH2Cl2-vel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bekoncentráljuk. A kapott maradékot folyadék-kromatográfiával 400 g szilikagél 60-on (230400 m) tisztítjuk hexán/aceton (5:1) eleggyel eluálva. A TLC alapján egységes frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük, így tiszta terméket kapunk olaj formájában. A hidroklorid-sót MEOH/HC1 felhasználásával készítjük, melyet ETOC/MeOH-ból átkristályosítunk, így 2,65 g (86%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér szilárd anyag formájában, op.: 211-213 ’C.,
Ή-NMR (CDC13, TMS): 7,13 (t, IH); 6,69 (t, 2H);
3,81 (s, 3H); 3,54 (m, 3H); 3,31-3,18 (m, 3H);
2,94-2,67 (m, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,1-1,46 (m, 8H). IR (mull): v,™ 2529, 2503, 1585, 1470, 1463, 1453,
1251, cm-'.
Analízis: a C18H27NOHC1 képletre számítva, számított: C 69,769; H 9,108; N 4,521 talált: C 69,6; H9,24; N4,65.
Az 1. példában leírt eljárás alkalmazásával, de a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagok felhasználásával kapjuk az alábbi vegyületeket
Hexahidro-1 -(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2-naftalenil)-lH-azepin-hidroklorid, fehér szilárd anyag, op.: 236-237 ’C.
'H-NMR (CDC13, TMS): 7,12-7.04 (t, IH); 6,71-6,64 (q, 2H); 3,81 (s, 3H); 3.03-2,76 (m, 7H); 2,45 (q, lH);2,0(m, IH); 1,62 (m, 10H).
IR (mull): v^ 3000, 2600, 2550, 1590, 1480 cm'1.
Analízis aC17H25NO HCI képletre számítva: számított: C 69,017; H 8.859; N 4,735 talált: C 68,91; H 9,04; N4.67.
Hexahidro-1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-lHazepinhidroklorid, fehér szilárd anyag, op.: 243245 ’C (1-3 vegyület).
2. példa
7-(l-hexahidro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1-karbonsavamid [B> reakcióvázlat, B-5 vegyület] - 2-1 vegyület
Ammónia gázt buborékoltatunk keresztül 7-(l-hexahidro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1 -karbonsav- és
2,25 ml trietil-amin 30 ml DMF-ben készült oldatán. Tíz perc múlva 1.75 ml dietil-ciano-foszfonátot adunk az oldathoz, és kevertetjük egy éjszakán át, miközben ammóniát buborékoltatunk rajta keresztül. A direkt folt TLC nem mutat ekkor elreagálatlan kiindulási anyagot. Ezután az oldatot gyors-kromatográfiával 200 g szilikagélen tisztítjuk, eluensként először kloroformot, majd ezt követően kloroform/4M metanolos NH3 95:5 arányú elegyet alkalmazzuk. A homogén mintákat egyesítjük és betöményítjük és betöményítve 1 g szilárd anyagot nyerünk, melyet acetonból átkristályosítunk, op.: 141 ’C.
3. példa (+)-1,2,3,4-tetrahidro-2-pirmlidon-8-bróm-tetralin [C) reakcióvázlat, C-3 vegyület) - 3-1 vegyület 40 g (177 mmol) 8-bróm-tetralont és 3 ekvivalens pirrolidint 350 ml metanolban feloldunk brómkrezol-zöld indikátor jelenlétében. 3 ekvivalens metanolos sósavat, majd 2 ekvivalanes pirrolidint adunk az oldathoz és 0 ’Con 30 percig kevertetjük. Ezután 2 ekvivalens nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá és 0 ’C-on még egy órán át kevertetjük. Egy órai szobahőmérsékleten való keverés után az oldószert vákuumban lepároljuk, étert és telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk a maradékhoz. Az éteres fázist mossuk sóoldattal, szárítjuk nátriumszulfáton és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kromatografálás után 29 g (58,5%) tiszta olajat nyerünk. 21,6 g racemátot és 1 ekvivalens D-borkősavat 1800 ml acetonitrilben és 50 ml metanolban feloldunk. A kapott fehér kristályos
HU 211 928 A9 anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk addig, amíg konstans optikai forgatóképességet el nem érünk a sóra, [a]§ = +34,07°, op.: 165,0-166,5 ’C. 2 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, [a]p = +61,27°.
4. példa (+)-1,2,3,4-tetrahidro-2-pirrolidino-naftalin-8-ilkarbonsavamid [C) reakcióvázlat, C-4 vegyület] 4—1 vegyület
1,84 g (6,57 mmol) (+)-8-bróm-2-pirrolidino-tetralint feloldunk 13 ml tetrahidro-furánban és -78 ’C-ra lehűtjük. 2,1 ekvivalens terc-butil-lítiumot (1,7 M hexánban), majd 10 perc múlva 2,5 ekvivalens trimetil-szilil-izocianátot adunk az oldathoz. Tíz perc múlva a fürdőt eltávolítjuk és hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre felmelegedni. Telített vizes nátrium-karbonát-oldat hozzáadása után a terméket éter/kloroform eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott fehér szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk és így 0,63 g (39,3%) fehér tűszerű kristályos anyagot kapunk, mely a cím szerinti vegyület hidroklorid-sója, op.: 220,0224,0 °C, [a]§ = +90,62° (a hidroklorid-só op.-ja: 228,5230.5°).
A 4. példában leírt eljáráshoz hasonlóan eljárva, de a megfelelően szubsztitutált bróm-tetralinból kiindulva kapjuk a alábbi vegyületeket:
(-)-1,2,3,4-tetrahidro-2-pirrolidino-naftalin-8-il-karbonsavamid (op.: 228,5-230,5 °C).
(+)-1,2,3,4-tetrahidro-2-( 1 -piperidinil)-naftalin-8-ilkarbonsavamid (op.: 229 °C).
(-)-1,2,3,4-tetrahidro-2-( 1 -piperidiníl )-naftalin-8-ilkarbonsavamid (op.: 229 °C).
Az 1,2,3,4-tetrahidro-2-( 1 -pírról idi ni 1)-naftali n-8 il-karbonsavamid és sói. ezen vegyületek előállítási eljárásai és ezen vegyületek terápiában történő alkalmazásának módszerei képviselik a találmány legelőnyösebb megvalósítási módját.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület vagy egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója, amely képletben
    R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, Rí jelentése (a) hidrogénatom (azzal a megkötéssel, hogy R és
    Rí egyidejűleg nem lehet hidrogénatom), (b) -CONR5Ré általános képletű csoport, (c) egy 5-tagú heterociklusos gyűrű, amely C, N és adott esetben O-atomokat tartalmaz, (d) -CF3, (e) -SO2NR5R6 általános képletű csoport, vagy (f) -OSO2CF3;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) (Cj-CgJalkil-csoport, (c) (C2-Cg)alkenil-csoport, (d) (C2-Cg)alkinil-csoport, (ei-fCHJo^-fCj-Cgicikloalkil-csoport, (f) -(CH2)0_4-(C3-Cg)cikloalkenil-csoport, (g) -(CH2)0_Jt-aril-csoport, (h) (CH2)<M-CO2R4, vagy (i) -(CH2){M-OR4 általános képletű csoport, ahol R4, R5 és Rö jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) (C!-C4)alkil-csoport, (c) (C2-C4)alkenil-csoport, vagy (d) (C3-Cg)cikloalkil-csoport; és X jelentése (CH2)4_g-csoport.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése halogénatom
  3. 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amely (+)-8bróm-2-(l-pireolidinil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin.
  4. 4. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Rí jelentése -CONR5R6 képletű csoport és ez a 8-as helyzetben van.
  5. 5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, amely (-)- vagy (+)-1,2,3,4-tetrahidro-2-(l-pirrolidinil)-naftalin-8-il-karbonsavamid, vagy (-)- vagy (+)-1,2,3,4-tetrahidro-2-(l-pireolidinil)-naftalin-8-il-karbonsavamid, vagy
    7-(hexahidro-l(2H)-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1-il-karbonsavamid.
  6. 6. Egy 5. igénypont szerinti vegyület, amely a (-)1,2,3,4-tetrahidro-2-(l -pirrolidinil)-naftalin-8-il-karbonsavamid.
  7. 7. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amely a 7-(l hexahidro- l(2H)-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin1 -trifluormetil-szulfonát.
  8. 8. Eljárás a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására, amely abban áll, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületet vagy egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját beadásra alkalmas formába hozzuk.
  9. 9. Egy központi idegrendszeri rendellenesség kezelésére szolgáló módszer, amely magában foglalja egy (I) képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának a beadását.
  10. 10. Egy 1. igénypont szerinti vegyület lényegében amint azt a példák bármelyikében leírtuk.
HU95P/P00417P 1990-10-12 1995-06-23 Therapeutically useful 2-aminotetraline derivatives HU211928A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59691690A 1990-10-12 1990-10-12
US59692390A 1990-10-15 1990-10-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211928A9 true HU211928A9 (en) 1996-01-29

Family

ID=27082677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00417P HU211928A9 (en) 1990-10-12 1995-06-23 Therapeutically useful 2-aminotetraline derivatives

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0552246A1 (hu)
JP (1) JPH06502165A (hu)
KR (1) KR100207876B1 (hu)
CA (1) CA2090321C (hu)
HU (1) HU211928A9 (hu)
WO (1) WO1992006967A1 (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
US5457121A (en) * 1994-09-02 1995-10-10 Eli Lilly And Company Cis-hexahydro-5-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenyl)pyrrolo<3,4-c>pyrroles as inhibitors of serotonin reuptake
US6844368B1 (en) 1998-12-22 2005-01-18 Edward Roberts Compounds useful in pain management
AU2006335174B2 (en) 2006-01-06 2012-09-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
JP5554319B2 (ja) 2008-04-01 2014-07-23 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー テトラヒドロイソキノリン類、それを含む医薬組成物および治療におけるそれの使用
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8853196B2 (en) 2011-08-05 2014-10-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846741B2 (en) 2011-11-18 2014-09-30 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2015055770A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
KR20160062165A (ko) 2013-10-17 2016-06-01 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 치료에서 이들의 용도

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352020A (en) * 1939-11-17 1944-06-20 Scheuing Georg Process for the production of analgetically active tetrahydronaphthols
GB2037288B (en) * 1977-08-04 1982-07-14 Squibb & Sons Inc Naphthalene derivatives
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4876269A (en) * 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06502165A (ja) 1994-03-10
CA2090321A1 (en) 1992-04-13
KR100207876B1 (ko) 1999-07-15
WO1992006967A1 (en) 1992-04-30
EP0552246A1 (en) 1993-07-28
CA2090321C (en) 2002-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU654653B2 (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
HU211928A9 (en) Therapeutically useful 2-aminotetraline derivatives
US5302599A (en) Therapeutically useful heterocyclic indole compounds
JP4054845B2 (ja) 神経変性障害の治療のためのイミダゾール化合物
JP3067807B2 (ja) ４−フェニルアミノチアゾール誘導体、その製造方法、および該誘導体を含有してなる医薬組成物
AU639301B2 (en) New centrally acting 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz(e)indole heterocyclics
PT690843E (pt) Derivados de indolo substituidos com formilo ou ciano possuindo actividade dopaminergica
JP2002530276A (ja) 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物
US5225596A (en) Halo substituted aminotetralins
JPH11263761A (ja) 新規なナフタレン化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物
EP0452390B1 (en) Halo substituted aminotetralins
EP1572672B1 (en) Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
JP3005287B2 (ja) （１，２ｎ）および（３，２ｎ）―炭素環式―２―アミノテトラリン誘導体
AU2004277346B2 (en) Bicyclo[3.1.1]heptane substituted benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors
JP2008503559A (ja) Ｃｎｓ障害を治療するためのピリジルピペラジン
KR100450313B1 (ko) 이소인돌로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물
NZ286359A (en) N-(tricyclic) amide &amp; (thio)urea derivatives and medicaments
AU2746902A (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2000239270A (ja) 新規複素環化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物
JP6943239B2 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤
JP2010531859A (ja) 新規ナフタレン誘導体、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物
AU644493B2 (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives