HU211635A9 - Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative - Google Patents

Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative Download PDF

Info

Publication number
HU211635A9
HU211635A9 HU95P/P00503P HU9500503P HU211635A9 HU 211635 A9 HU211635 A9 HU 211635A9 HU 9500503 P HU9500503 P HU 9500503P HU 211635 A9 HU211635 A9 HU 211635A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
bicyclo
brain
formula
lactam derivative
Prior art date
Application number
HU95P/P00503P
Other languages
English (en)
Inventor
Akihiro Kawaguchi
Atsushi Satoh
Makoto Kajitani
Mitsugi Yasumoto
Junji Yamamoto
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of HU211635A9 publication Critical patent/HU211635A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)

Description

Az utóbbi években, az idős korú populáció megnövekedésével egyidejűleg, megnőtt az aggkori elbutulásban szenvedő betegek száma, ami mind orvosilag, mind szociálisan komoly problémát jelent. Bár a kialakult helyzetre való tekintettel kifejlesztettek és megvizsgáltak számos különböző aggkori elbutulás elleni gyógyhatású anyagot, mindeddig nem találtak kielégítő hatású ellenszert Éppen ezért jelentős az igény a betegség kezelésében hatásos gyógyászati készítmények kifejlesztése iránt.
A találmány tárgyát olyan új biciklolaktám-származékok képezik, melyek az aggkori elbutulás kezelésében rendkívül hatásosak, mint agyműködést javító készítmények. agyi metabolizmus aktivátorok és oxigénhiány okozta agykárosodást gátló szerek hatóanyagai.
.4 TALÁLMÁNY SZERINT! MEGOLDÁS
KIFEJTÉSE
A találmány tárgya az (I) általános képletű biciklolaktám-származék, ahol R jelentése benzoilcsoport. amely adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkilcsoporttal. kis szénatomszámú alkoxicsoporttal. nitrocsoporttal. cianocsoporttal vagy aminocsoporttal van helyettesítve; és I értéke 1 vagy 2: ni értéke 0 vagy 1; és n értéke 0. I vagy 2, feltéve, hogy ni és n egy idejűleg nem ().
A tenu (I) általános képletű biciklolaktám-származékok között a biciklogyűrű jelenléte miatt vannak sztereoizomerek. az aszimmetrikus szénatom jelenléte miatt pedig vannak közöttük optikai izomerek. Mindezek az izomerek a találmány tárgyát képezik.
A találmány szerinti származékok esetében az R-rel jelölt benzoilcsoport halogénszubsztituensei lehetnek fluor-, klór-, bróm- és jódatomok. Kis szénatomszámú alkilcsoportok előnyös példáiként megemlítjük az egyenes és elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportokal, például a metil-, etil-, n-propil-. izopropil-, n-butil-. izobutil-, szek-butil-, terc-butil-. pentil-. izopentilés hexilcsoportot. Kis szénatomszámú alkoxicsoporlok előnyös példáiként megemlítjük az egyenes és elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxiesoportokat. például a melód-. etoxi-. η-propoxi-, izopropoxi-. n-butoxi-. izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-buloxi-, pentoxi-, izopentoxiés hexoxiesoportot. A benzoilcsoporton előnyösen 1-3 szubsztituens található.
Az (II általános képletű vegyületek közül azok az előnyösek, melyek esetében R olyan benzoilcsoportot jelöl, amely kis szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy aminocsoporttal van szubsztiluálva. I értéke 1 vagy 2. m értéke 0 vagy I és n értéke 0 vagy 2. Továbbá, még előnyösebbek azok a származékok, melyeknél R olyan benzoilcsoportot jelöl, amely kis szénatomszámú alkoxicsoporttal van szubsztituálva, ahol / értéke 1, in értéke 0 és n értéke 2, valamint ahol / értéke 2. m értéke 1 és n értéke 0
Azt találtuk, továbbá, hogy az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületeknek kiemelkedő agyműködést javító, agyi melabolizmust aktiváló, oxigénhiány okozta agykárosodást gátló és aggkori elbutulás elleni hatásuk van.
Az elmondottak értelmében a találmány tárgyát képezik agyműködést javító és agyi metaboliztnust aktiváló vagy oxigénhiány okozta agykárosodást gátló gyógyászati készítmények, amelyek valamely (1) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak.
A találmány tárgyához tartoznak továbbá agyműködést javító és agyi melabolizmust aktiváló vagy oxigénhiány okozta agykárosodást gátló kezelési eljárások. melyekre az jellemző, hogy a betegnek valamely (1) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét beadjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a következő rendellenességekkel szemben van pozitív farmakológiai hatása:
(1) oxigénhiány következtében fellépő agykárosodás, és (2) passzív állapot elkerülés! válasz esetén scopolamine-nal indukált amnézia.
Az említett farmakológiai hatások hasznosak sérült idegsejtek aktiválásában és memória-, valamint tanulási zavarok kiküszöbölésében.
Az elmondottak értelmében a találmány szerinti vegyületek nem csak intelligencia csökkenés vagy neuraszténia. amnézia, aggkori elbutulás vagy intellektuális kimerültség, cerebrovaszkuláris dementia, enkefalopáliás utóhatások és Alzheimer-kór kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaként hasznosak. hanem alkalmasak agyműködést javító vagy agyi metabolizmust serkentő vagy oxigénhiány miatt fellépő agykárosodást gátló készítmények hatóanyagaként történő felhasználásra is.
Az ί 1) általános képletű vegyületek például az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. ahol R. I. m és n jelentése a fentiekben definiált. X pedig halogénatomot jelöl.
A (2) általános képletű biciklolaktám-származék ismert vegyület és könnyen előállítható a következő publikációkban feltárt eljárások szerint: J. Am. Chem. Soc. 77, 409 (1955): Yakugaku Zasshi 84, 674 (1964) és J. Chem. Soc. Perkin Transactions I 11, 2563 (1982). A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy valamely (2) általános képletű biciklolaktám-származékot megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében valamely (3) általános képletű halogenidvegyülettel reagáltatunk.
Az említett oldószer nem korlátozódik valamely specifikus oldószerre, minthogy maga a reakcióban nem vesz részt. Általánosan alkalmazható oldószerek példáiként megemlítjük a halogénezett szénhidrogéneket. mint például a diklór-metánt és a kloroformot, az étereket, mint például a dietilétert és a tetrahidrofuránt.
HU 211 635 A9 az aromás szénhidrogéneket, mint például a benzolt és a toluolt. valamint az aprotikus poláros oldószereket, mint például az Ν,Ν-dimetil-formamidot és a dimetilszulfoxidot.
A (2) általános képletű vegyület és a halogenidvegyület (3) arányával kapcsolatosan elmondható, hogy a (2) vegyület egy móljához általában 0,5-2 mól, előnyösen pedig egy mól (3) vegyületet alkalmazunk reakciópartnerként. Az alkalmazott bázis példájaként megemlítjük az aminokat, például a trietil-amint, a piridint és a 4-(dimetil-amino)-piridint, valamint a szervetlen bázisokat, úgy mint a nátrium-hidridet és a nátnum-amidol. A bázis mennyisége a (2) vegyülethez viszonyítva általában 0,5-2, előnyösen pedig 1 mól/mól. A reakcióhőmérséklet 0-150, előnyösen 50100 °C közötti. A reakcióidő 1-48, előnyösen 2-12 óra közötti.
A találmány szerinti vegyületek könnyen tisztíthatók általánosan alkalmazott tisztítási eljárásokkal, mint például extrakcióval, desztillálással, átkristályosítással. gáz- vagy folyadék-oszlopkromatográfiával, és hasonlókkal.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket intelligencia csökkenés vagy neuraszténia, amnézia, aggkori elbutulás vagy intellektuális kimerültség, cerebrovaszkuláris demenlia és Alzhetmer-kór kezelése céljából adjuk be. a vegyületeket gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk, például orális készítmény, injekció. kúp vagy hasonló készítmények formájában. Ezek a készítmények szakember számára ismert hagyományos eljárások szerint előállíthatók.
A találmány szerinti orális adagolásra alkalmas szilárd készítmények szokásos módon előállíthatók. úgy hogy valamely találmány szerinti készítményhez hordozót és amennyiben szükséges kötőanyagot, dezintegrátort. lubrikátort. színező anyagot, javító anyagot. ízanyagot és hasonlókat adunk, és az így előállított keverékből tablettákat, granulátumot, port vagy kapszulázott készítményt állítunk elő. A szakmában általánosan alkalmazott segédanyagokat használjuk. Az alkalmazható hordozók példáiként megemlítjük a laktózt. a szacharózt. a nátrium-kloridot. a glükózt, a keményítőt, a kalcium-karbonátot, a kaolint, a mikrokristályos cellulózt. a kovasavat és hasonlókat. Alkalmazható kötőanyagok példái: víz. etanol, propanol, szirup, glükózoldat. keményílőoldat. zselatinoldat, karboximetil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz. hidroxipropil-keményítő. metil-cellulóz, etil-cellulóz, sellak. kalcium-foszfát, poli(vinil-pirrolidon) és hasonlók. Alkalmazható dezintegrátorok példái: szárított keményítő, nátrium-alginát. agarpor, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-karbonát. nátrium-laurilszulfál, sztearinsav-monoglicerid, keményítő, laktóz és hasonlók.
Alkalmas lubrikátorok példái: tisztított zsírkő. szlearinsav-sók. bórax, poli(etilén-glikol) és hasonlók. Alkalmazható javítóanyagok példái: szacharóz, keserű narancshéj, citromsav, borkősav és hasonlók.
Orális adagolásra alkalmas folyékony készítményeket előállíthatunk javító anyag, puffer, stabilizátor. ízanyag és hasonlók találmány szerinti vegyülethez adásával. majd a keverékből orális készítményt, szirupot, elixírt vagy hasonlót állítunk elő. Az alkalmazható javítóanyagok példái a fent ismertetettekkel azonosak. Alkalmazható pufferek példái: nátrium-cítrát és hasonlók. Alkalmas stabilizátorok példái: tragantmézga, gumi arábikum, zselatin és hasonlók.
Injektálható készítményeket szokásos módon állíthatunk elő, pH szabályozó hatóanyag, puffer. stabilizátor, izotóniás hatóanyag, lokális anesztetikus hatóanyag és hasonlók találmány szerinti vegyülethez adásával. majd a keveréket szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beinjekciózásra alkalmasan formulázzuk. Alkalmas pH szabályozó hatóanyagok és pufferek példái: nátrium-cítrát, nátrium-acetát, nátrium-foszfát és hasonlók. Alkalmazható stabilizátorok példái: nátrium-piroszulfil, EDTA, tioglikolsav, tiotejsav és hasonlók. Alkalmas lokális anesztetikus hatóanyagok példái: prokain-hidroklorid. lidokain-hidroklorid és hasonlók.
Kúpokat úgy állíthatunk elő, hogy valamely találmány szerinti vegyülethez szakirodalomból ismert hordozót adunk, mint például politetilén-glikolH. lanolint, kakaóvajat, zsírsav-trigliceridet és hasonlókat, kívánt esetben Tween (bejegyzett védjegy) vagy hasonló felületaktív anyaggal együtt, és a kialakított keveréket a szokásos módon kezeljük.
Bár a különböző típusú készítmények kiszerelési egységében a találmány szerinti vegyületek mennyisége a kezelt személy tüneteinek, a készítmény típusának és egyebeknek a függvényében változó, a hatóanyag mennyisége egy kiszerelési egységben orális készítmények esetén általában előnyösen körülbelül 1 és körülbelül 300 mg közötli, injektálható készítmények esetén körülbelül 1 és körülbelül 50 mg közötti, kúpok esetén körülbelül 1 és körülbelül 200 mg közötti. Az egyes készítményeknek megfelelő hatóanyagdózis nem határozható meg specifikusan, mivel az a tünetek komolyságától, a beteg súlyától, korától, nemétől és egyebektől is függ. A szokásos napi dózis azonban felnőtteknek körülbelül 0,5 és körülbelül 1000 mg. előnyösen pedig I és 500 mg között van, melyet előnyösen egyszerre vagy legfeljebb négy részletben adunk be
A találmány legelőnyösebb megvalósítási módja
Az alábbiakban részletesebben kifejtjük a találmány szerinti megoldást, a példákra - melyekben bemutatjuk az (I) általános képletű biciklolaktámszármazékok előállítását - valamint a 3 és 12 jelű vegyület antiamnéziás hatását kimutató vizsgálati eredményekre és az említett vegyületek akut toxieitási vizsgálataira való hivatkozással. Az 1. táblázatban a példák szerint előállított vegyületek összefoglalását láthatjuk. A táblázatban az elemanalízisek eredményeinél a felső sorok mutatják a mért értékeket, az alsó sorok pedig a számított értékeket.
I. PÉLDA
3,0 g (19,6 mmól) 2-azabiciklo-[4,4,0]-dekán-3-on-t [J. Am, Chem. Soc. 77. 409 (1955)], 3.35 g (19.6 mmól) p-metoxi-benzoil-koridot és 2,38 g (23,5 mmól) trietil-amint feloldottunk 100 ml diklór-metánban és az
HU 211 635 A9 oldatot 2 órán keresztül refluxáltatva melegítettük. Lehűtés után a szerves fázist vízzel. 10%os sósavval és nátrium-klorid telített vizes oldatával mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kromatografáltuk és a hexán - etil-acetát (3:1) eluensben 4.5 g (kitermelés: 80%) 2-(4-metoxi-benzol)-2-azabiciklo-[4.4,0]-dekán-3-on-t (I. vegyület) kaptunk. A vegyület olvadáspontját és elemanalízisének eredményeit az 1. táblázatban láthatjuk.
2. PÉLDA
A 2. vegyületet az 1. vegyülethez hasonló módon állítottuk elő. azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 2-azabiciklo-[3.3.0]-oktán-3-ont [Yakugaku Zasshi 84. 674 (1964)]. A vegyület olvadáspontját és elemanalízisének eredményeit az 1. táblázatban láthatjuk.
3. PÉLDA
Ismert vegyületet. 2-azabiciklo-|4.3.0]-nonán-3-on-t állítottunk elő a következő publikációban leírtak szerint: J Am. Chem. Soc. 77. 409 (1955).
Az eljárás! a következőképpen végeztük: 50 ml (0,35 mól) etil-ciklopentanon-2-karboxilátot oldottunk 130 ml dioxánba, majd az oldalhoz 3.8 ml Triton B-t adtunk. Ezután az oldathoz 50 ml dioxánban 27.1 ml (0.242 mól) akrilonitrilt adtunk. Az oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. majd 100 ml 1055-os sósav hozzáadása után éterrel extraháltuk. Egy szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítottunk. Az oldószer eltávolítása után 300 ml tömény sósavai adtunk a maradékhoz, majd a keveréket 24 órán át refluxáltatva melegítettük. Hűtés után a keveréket éterrel exlraháltuk, majd az éteres fázishoz 5%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk és az elegyet kevertettük. Egy vizes réteget 10%-os sósav hozzáadásával megsavanyítottunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. Egy szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítottunk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 150 ml etanolban feloldottuk, és 10 ml tömény kénsavat adtunk hozzá. A keveréket 14 órán át refluxáltatva melegítettük, majd hűtés után az etanolt eltávolítottuk és etil-acetátot adtunk az elegyhez. A keveréket ezután 10%-os vizes nátriumhidroxiddal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kromatografáltuk és a hexán - etilacetát (4:1) eluensben 45 g (kitermelés: 70%) etil-2oxociklopentán-propionátot kaptunk. A vegyület 5.5 g-ját 150 ml 80%-os etanolban feloldottuk. Az oldathoz 4.17 g (60 mmól) hidroxilamin-hidrokloridot és 2.7 g (33 mmól) nátrium-acetátot adtunk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. Az etanol eltávolítása után az elegyet etil-acetáttal extraháltuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kromatografáltuk és a hexán - etil-acetát (6:1) eluensben 5 g (kitermelés: 84%) etil-2-hidroxiimino-ciklopentánpropionátot kaptunk. A vegyület 4,4 g-ját 15 ml vízmentes etanolban feloldottuk, majd az oldatot 4 órán át °C-on kevertettük 120 atm nyomású hidrogénatmoszféra alatt, katalizátorként Raney-nikkelt (W2) alkalmazva. Miután a Raney-nikkelt szűréssel eltávolítottuk, az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kromatografáltuk és az etil-acetát eluensben 0,95 g (kitermelés: 3195) 2-azabiciklo-[4,3,0]-nonán-3on-t kaptunk.
A 3-10. vegyületeket az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő. azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a fenti vegyületet használtuk. Az 1. táblázatban megadtuk 3. vegyület elemanalízisének eredményeit. a 2. táblázatban pedig láthatjuk az NMR-speklrumát.
4. PÉLDA
Ismert vegyületet, 2-azabiciklo-[3,4,0]-nonán-3-on-t állítottunk elő a következő publikációban leírtak szerint: Yakugaku Zasshi 84. 674 (1964).
A kívánt 2-azabiciklo-[3.4.0]-nonán-3-on-t a 3. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel. hogy kiindulási anyagként etil-2-oxociklohexilacetátot használtunk.
All. vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a fenti vegyületet használtuk. Az 1. táblázatban megadtuk a 11. vegyület elemanalízisének eredményeit, a 2 táblázatban pedig láthatjuk az NMR-spektnunát.
5. PÉLDA
A 12. vegyületet az I. példában leírtak szerint állítottuk elő. azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 3-azabiciklo-[3.4.0]-nonán-2-on-t használtunk [J. Chem. Soc. Perkin Transactions I II. 2563 (1982)]. Az 1. táblázatban megadtuk a vegyület olvadáspontját és elemanalízisének eredményeit.
6. PÉLDA
A 3. példa szerinti vegyületet tovább ODS-kromatografáltuk és metanol-víz (1:1) eluensben megkaptuk a 3.a (kitermelés: 15%) és a 3.b (kitermelés: 50%) képletű vegyületeket. Az 1. táblázatban megadtuk a vegyület olvadáspontját és elemanalízisének eredményeit.
Az I. táblázatban Me és OMe sorrendben metil- és metoxicsoportot jelöl. Az elemanalízis-eredmények felsorolásánál a zárójelben megadott értékek számított értékek.
7. PÉLDA
3. vegyület 200 mg laktóz 500 mg kukoricakeményítő 280 mg hidroxi-propil-cellulóz 20 mg
A fenti összetevőkből, a megadott arányokban, a szokásos eljárással csomagolási egységenként 1000 mg-ot tartalmazó granuláris készítményt állítottunk elő.
8. PÉLDA
1. vegyület 1000 mg laktóz 85 mg mikrokristályos cellulóz 50 mg
HU 211 635 A9 hidroxipropil-keményftő 30 mg zsírkő 4 mg magnézium-sztearát 1 mg
A fenti összetevőkből, a megadott arányokban, a szokásos eljárással 270 mg tömegű tablettákat állítot- 5 tünk elő.
9. PÉLDA
12. vegyület 100 mg laktóz 50 mg burgonyakeményítő 50 mg mikrokristályos cellulóz 109 mg magnézium-sztearál 1 mg
A fenti összetevőkből, a megadott arányokban, a szokásos eljárással kapszulánként 310 mg keveréket tartalmazó kapszulázott készítményt állítottunk elő.
10. PÉLDA
9. vegyület 250 mg zsírsav-triglicend 750 mg 20
A fenti összetevőkből, a megadott arányokban, a szokásos eljárással egyenként 1000 mg tömegű kúpokat állítottunk elő.
11. PÉLDA 25
11. vegyület 5 mg nátrium-klorid 18 mg desztillált víz az injekciókhoz megfelelő mennyiség
A fenti összetevőkből, a megadott arányokban, a szokásos eljárással injekciózható készítményt állítot- 30 tünk elő.
1. HATÁSVIZSGÁLATI PÉLDA
Amnézia elleni hatás 35
Kísérleti állatok
A kísérlethez 6-16 patkányból (170-240 g tömegű hím Wistar-patkányok) álló vizsgálati csoportokat használtunk
2. Alkalmazott hatóanyagok, az adagolás módja 40
A seopolamine-t fiziológiás sóoldatban oldva, a kísérleti vegyületet pedig 0,5%-os karboximeiil-cellulózban oldva vagy szuszpendálva alkalmaztuk.
A scopolamine-t 0,5 mg/kg dózisban, szubkután alkalmaztuk az akvizíciós kísérletek előtt 30 perccel. A vizsgált vegyületet közvetlenül az akvizíciós kísérletek után, orálisan adtuk be.
3. Kísérleti eljárás
Átlépéses passzív elkerüiési kísérleti berendezési alkalmaztunk („stepthrough passive avoidance apparátus) a következő közleményekben leírtak szerint: Psychopharmacology, 78, 104 (1982) és Japan J. of Pharmac. 37, 300 (1985). A berendezés egyrészt egy sötét kamrából (25x12x30 cm) állt, melynek aljául egy rács szolgált, másrészt pedig egy világos kamrából (25x12x12 cm), melyet felülről, egy 20 W-os fluoreszcens napfény izzóval világítottunk meg, és a két kamrát egymástól guillotine-ajtó választotta el. A patkányokat szoktatás! kísérletnek vetettük alá. körülbelül az akvizíciós kísérletek előtt 1 órával. A szoktatást a következőképpen végeztük: a patkányt a világos kamrába helyeztük. 5 másodperccel ezután kinyitottuk az ajtót, majd bezártuk az ajtót, miután az állat mind a négy lába teljesen átért a sötét kamrába, a patkányt ezután 10 másodpercig a sötét kamrában hagytuk, majd kivettük a berendezésből. Az akvizíciós kísérleteket 1 órával később, a szoktatáshoz hasonlóan végeztük, azzal a különbséggel, hogy a patkány sötét kamrába történő átjutását követően, az ajtó bezáródásával egyidejűleg a patkány a padlórácson keresztül 1 másodperces. 4.5 mA-es kikerülhetetlen áramütést kapott.
Az akvizíciós kísérletek után 24 órával retenciós tesztel hajtottunk végre az átlépési látencia, azaz a passzív elkerülést reakció időtartamának mérése céljából. ami alatt azt az idő értjük, ameddig a világos kamrába helyezett patkány a sötét kamrába átlépés előtt a világos kamrába maradt. Azon patkányok esetében melyek a leghosszabb mért időintervallumnál (300 másodperc) hosszabb elkerülést reakciót mutattak. 300 másodperces értéket jegyeztünk fel. Az alábbi képlet [J. Med. Chem. 27. 687 (1984)) szerint számított eredményeket %-os amnézia-helyreállásban adtuk meg.
„ . . . , , kezelt csoport - alapvonal kontroll csoport %-os amnezia-helyreallas = —7-cc-*-plafon kontroll csoport - alapvonal kontroll csoport kezelt csoport: a scopolamine-nal és vizsgált vegyülettel is kezelt csoport átlépési látenciája (másodperc) alapvonal kontroll csoport: a scopolamine-nal kezelt csoport ádépési látenciája (másodperc) plafon kontroll csoport: a kontroll csoport átlépési Iá- 50 tenciája (másodperc; max. 300 másodperc)
A 3. táblázat a 3. és 12. vegyületekre vonatkozó kísérleti eredményeket mutatja. Pozitív kontrollként aniracetam-ot használtunk, amely az adott klinikai területen vizsgált és hatásosnak tartott vegyület. A kísérleti vegyületet 0,5%-os karboximetil-cellulózban oldva vagy szuszpendálva, orálisan alkalmaztuk.
1. TÁBLÁZAT
Sors/ 1 m n R op. CC) hozam (%) képlet elemanalízis (%)
C H N
1. 2 0 2 R képletű csoport 90-91 80 CpH^iNO^ 71,24 (71,06) 7 50 (7,37) 4.68 (4.87)
2 1 0 1 R, képletű csoport 63-64 65 c„h17no, 69,52 (69,48) 6,72 (6.61) 5.31 (5,40)
HU 211 635 A9
Sorsz 1 m op. CC) — hozam (%) képlel elemanalízis (91)
c H 1-^-4
3. 1 0 2 Rj képletű csoport olaj 80 C,6H„NO, 70,38 (70,31) 7.03 (7.01) 5.27 (5,12)
3a. 1 0 — 2 Rí képletű csoport 93 15 c16hI9no, ! 70,21 (70,31) 7,29 (7.01) 5,05 (5.12)
3b. 1 0 2 R] képletű csopon 75 50 C16Hi9NO, 70,23 (70,31) 7.00 (7,01) 5.11 (5,12)
4. 1 0 2 R2 képletű csoport 79-80 82 C,5Hi9NO, 74.82 (74,68) 7.70 (7,44) 5,26 (5.44)
5. 1 0 2 Rt képletű csoport 82-83 90 Ci5Hi5NO2CI2 57.99 (57.71) 4,98 (4,84) 4,01 (4,49)
6. 1 0 2 R4 képletű csoport 78,5-79.5 81 C,7H2iNO4 67,46 (67,31) 7,22 (6,98) 4,33 (4.62)
7 1 θ 2 R5 képletű csoport 148.5-149 83 C,6Hi6NO2 71,71 (71.62) 6.07 (6.01) 10.39 (10,44)
8. 1 0 2 R6 képletű csoport 148-149 85 c,5h,6n2o4 62.39 (62,49) 5.70 (5,59) 9.56 (9.72)
9. 1 0 2 R7 képletű csoport 132-134 65 C,,HisN2O21/7 H2O 7.23 (7.06) 69.08 (69.06) 10.77 (10.74)
10. 0 2 Ry képletű csoport 100-101 90 Ci5H,„NO2C1 64.82 (64.87) 5.77 (5.81) 5.19 (5.04)
11. ·) 0 1 Rj képletű csoport olaj 79 Ci6H,9NO, 68.98 (70.31) 6,94 (7.01) 5.00 (5.12)
12. 1 0 Rí képletű csoport 67-69 52 cI6h,9no., 70.51 (70.31) 7.07 (7.0U 4.97 (5.12)
2. TÁBLÁZAT
A vegyület sorszáma ϊ «oldószer: CDCI3) : ’H-NMR (δ, ppm)
3. ! 1.27-2.70 111H. m>, 3.83 (3H. s). 4.30-4.62 (1H. m). 6,78-7.69 (4H. m)
11. 1,00-2.81 (11H. m). 3.60-4,40 (IH. m), 3.84 (3H, s). 6,80-7.71 (4H,.mi
3. TABLAZAT
3 10 i 30 | 100 1 300
1. vegyület 16 57 35 41
2. vegyület 13 33 1 25 1 21
Aniracetam 9 | 23 29 5
2. HATÁSVIZSGÁLATI PÉLDA ria- és tanulási zavarok kiküszöbölésére, és szükséges
Akut toxicitási vizsgálat 50
A kísérleti csoportok 4—5 egérből (öthetes ddY hímek) álltak. Az egereket 3 napig figyeltük és számoltuk, hogy hány állat pusziul el. A 3. vegyület LD50 értéke legalább 200 mg/kg és a 12. vegyület LDW értéke legalább 500 mg/kg volt. 55
Ipari alkalmazhatóság
Az aggkori elbutulás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények kell. hogy rendelkezzenek agyműködésjavító hatással, hogy képesek legyenek a memó- 60 hogy aktiválják az agyi idegsejtek metabolizmusát vagy megvédjék őket sérülésektől és káros behatásoktól. Az is kívánatos, hogy az ilyen gyógyszerek csekély mellékhatásokkal bírjanak és nagyon biztonságosak legyenek, mivel a kezelésre szoruló páciensek idős emberek. Azok a gyógyszerek alkalmasak az aggkon elbutulás kezelésére, melyek eleget tesznek a felsorolt követelményeknek.
A 3. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületeknek van antiamnéziás aktivitása, és még két további hatásuk is van: agyműködést javító hatás és agyi metabolizmus serkentő vagy oxigénhiány okozta agykárosodást megelőző hatás.
Összegzésül megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek kétféle farmakológiai hatással bírnak: agyműködést javító hatás és agyi metabolizmus 5 serkentő vagy oxigénhiány okozta agykárosodást megelőző hatás, kis toxicitásúak. ezért hatásosak és alkalmasak aggkori elbutulás kezelésére.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű biciklolaktám-származék. ahol R jelentése benzoilcsoport. amely adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- 15 csoporttal, kis szénatomszámú alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal. cianocsoporttal vagy aminocsoporttal van helyettesítve: és l értéke 1; m értéke 0; és n értéke 1 vagy 2.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti biciklolaktám-származék, ahol R jelentése benzoilcsoport, amely kis szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy aminocsoporttal vaa helyettesítve; és l értéke 1; m értéke 0; és n értéke 2.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti biciklolaktám-származék, ahol R jelentése benzoilcsoport, amely kis szénatomszámú alkoxicsoporttal van helyettesítve; és l értéke 1; m értéke 0; és n értéke 2.
  4. 4. Agyműködést javító gyógyászati készítmény és 10 agyi metabolizmus serkentő vagy oxigénhiány okozta agykárosodást megelőző készítmény, melyek mindegyike gyógyászatilag elfogadható hordozót és az 1. igénypont szerinti biciklolaktám-származék hatásos mennyiségét tartalmazza.
  5. 5. Eljárás agyműködés javítására és agyi metabolizmus serkentésére vagy oxigénhiány okozta agykárosodás megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti biciklolaktám-származék hatásos mennyiségét beadjuk.
HU95P/P00503P 1990-02-02 1995-06-28 Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative HU211635A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2475490 1990-02-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211635A9 true HU211635A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=12146933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00503P HU211635A9 (en) 1990-02-02 1995-06-28 Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5185344A (hu)
EP (2) EP0466933B1 (hu)
JP (1) JP2676170B2 (hu)
KR (1) KR940004059B1 (hu)
AT (1) ATE130605T1 (hu)
AU (1) AU627399B2 (hu)
CA (1) CA2050587C (hu)
DE (1) DE69114778T2 (hu)
DK (1) DK0466933T3 (hu)
ES (1) ES2083568T3 (hu)
GR (1) GR3018235T3 (hu)
HU (1) HU211635A9 (hu)
WO (1) WO1991011434A1 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0713702T3 (da) * 1994-03-28 2004-12-06 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Anxiolytisk middel
US6159987A (en) * 1994-03-28 2000-12-12 Taiho Pharmaceuticals, Co. Bicyclolactam compounds, use thereof and intermediates for preparing thereof
JP3161948B2 (ja) * 1995-06-12 2001-04-25 大鵬薬品工業株式会社 ビシクロラクタム化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4619937A (en) * 1984-02-02 1986-10-28 Warner-Lambert Company Saturated bicyclic lactam acids and derivatives as cognition activators
US4758585A (en) * 1985-08-16 1988-07-19 Warner-Lambert Company Saturated cycloalkyl (B) pyrrol-1 (2H)- acetic acid amides and derivatives thereof
US4621097A (en) * 1985-08-16 1986-11-04 Warner-Lambert Company Saturated cycloalkyl[c] pyrrole-2(1H)-acetic acid amides and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU627399B2 (en) 1992-08-20
WO1991011434A1 (fr) 1991-08-08
CA2050587C (en) 1997-11-25
GR3018235T3 (en) 1996-02-29
JP2676170B2 (ja) 1997-11-12
DE69114778T2 (de) 1996-04-18
EP0668268A3 (en) 1995-08-30
DK0466933T3 (da) 1996-01-02
EP0466933A1 (en) 1992-01-22
DE69114778D1 (de) 1996-01-04
KR940004059B1 (ko) 1994-05-11
KR920701154A (ko) 1992-08-11
CA2050587A1 (en) 1991-08-03
EP0466933A4 (en) 1992-07-08
AU7186691A (en) 1991-08-21
ATE130605T1 (de) 1995-12-15
US5185344A (en) 1993-02-09
ES2083568T3 (es) 1996-04-16
EP0668268A2 (en) 1995-08-23
EP0466933B1 (en) 1995-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0429685B1 (en) Oxoindole derivative
US5386034A (en) 2-(alkoxy benzothiazolinon-3yl) ethylamines
SK404191A3 (en) Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents
EP0415102B1 (en) 1,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments
KR19980703023A (ko) 혈관내막 비후억제제
KR910009934B1 (ko) 카르바모일-2-피롤리디논 화합물
EP0415103B1 (en) 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles, a process for their preparation and their use as medicaments
US9624169B2 (en) Aryl- and heteroaryl-pyrrolidine-2-carboxamide compounds
JPH02247173A (ja) Ｎ‐ピリジニル‐９ｈ‐カルバゾール‐９‐アミン類
HU211635A9 (en) Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative
NO327549B1 (no) Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi
JP4216337B2 (ja) ベンゾ［ｇ］キノリン誘導体
US5214039A (en) Bicyclolactam derivative for improving cerebral function
HU211639A9 (hu) Cerebrális működést serkentő biciklolaktám származékok Az átmeneti oltalom az 1-4. igénypontokra vonatkozik.
EP0118566B1 (en) INDENO[1,2-b]PYRROLE DERIVATIVES
US5068235A (en) Diazabicycloalkane derivative
WO2004080965A1 (ja) ニューロペプチドff受容体拮抗剤
US5434165A (en) Nootropic agents, compositions of, and method of use thereof
US4619927A (en) Novel nitropyrazinyl- and nitropyridinyl- substituted piperazin-3-one and hexahydro-1H-1,4-diazepin-5-one compounds useful as adjuncts to radiation therapy
JPH0136820B2 (hu)
JPH10316677A (ja) 結 晶
AU613259B2 (en) 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines
AU687414B2 (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists
KR820001020B1 (ko) 4-아미노 5-알킬설포닐 오르토-아니스 아미드 유도체의 제조방법
HU203536B (en) Process for producing n-(substituted-alkylidene)-condensed bicycloalkano- and tiopyrano-quinolin-amines and pharmaceutical compositions containing them