HU211105B - Process for producing 6-oxo-azepinoindole derivatives and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

Process for producing 6-oxo-azepinoindole derivatives and pharmaceutical preparations containing them Download PDF

Info

Publication number
HU211105B
HU211105B HU9202430A HU9202430A HU211105B HU 211105 B HU211105 B HU 211105B HU 9202430 A HU9202430 A HU 9202430A HU 9202430 A HU9202430 A HU 9202430A HU 211105 B HU211105 B HU 211105B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
hydrogen
compound
alkyl
Prior art date
Application number
HU9202430A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65453A (en
HU9202430D0 (en
Inventor
Werner Benson
Karin Van Charldorp
Peter Colin Gregory
Klaus-Ullrich Wolf
Ulf Preuschoff
Martin Tulp
Ton Hulkenberg
Ineke Van Wijngaarden
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of HU9202430D0 publication Critical patent/HU9202430D0/hu
Publication of HUT65453A publication Critical patent/HUT65453A/hu
Publication of HU211105B publication Critical patent/HU211105B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring

Description

A leírás terjedelme: 38 oldal (ezen belül 14 lap ábra)
HU 211 105 Β
R5 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy a fenilgyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport vagy
R4 és R5 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, valamely (a) általános képletű heterociklust képeznek, ahol B jelentése kémiai kötés, metiléncsoport, oxigénatom vagy -NR6- általános képletű iminocsoport és R6 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy helyettesítetlen fenilcsoport és
D jelentése kémiai kötés vagy - amennyiben R4 és R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű —N=CH- képletű csoport is lehet és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek gyomormotilitás-zavarok és migrén kezelésére alkalmazhatók.
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű, a gyűrűrendszer 3- vagy 4-helyzetében adott esetben helyettesített amino-alkil-csoportot hordozó 6-oxo3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-származékok és sóik, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az 1 034 988 sz. japán szabadalmi leírásban diuretikus hatású tetrahidroazepinoindolok előállításánál közbenső termékként felhasználható 6-oxo-tetrahidroazepinoindolokat írtak le. Az 57 144 286 sz. japán szabadalmi bejelentésből koronária értágító hatású tetrahidroazepinoindolok váltak ismertté.
Találmányunk célkitűzése értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező új 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro1 H-azepino[5.4,3-cd]indol-származékok előállítása.
Azt találtuk, hogy a gyűrűrendszer 3- vagy 4-helyzetében adott esetben helyettesített amino-metil- vagy amino-etil-csoportot hordozó új 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a gyomor-bél-rendszerben fejtenek ki hasznos farmakológiai hatást és gyomormotilitást elősegítő hatást mutatnak. Ezek a vegyületek továbbá 5-HT,-típusú receptorokon szerotonin-agonista hatást fejtenek ki, ami a migrénes állapotokat kedvezően befolyásoló tulajdonságokat jelzi. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyomormotilitás-zavarok és migrén kezelésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya eljárás új (I) általános képletű vegyületek mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, amely a fenilgyűrűn adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet;
R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben a nitrogénatomhoz viszonyított a-helyzetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; n értéke 1 vagy - amennyiben a -{CH2)n- lánc a gyűrűrendszer 4-helyzetéhez kapcsolódik - 2 is lehet;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcso20 port, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy a fenilgyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil-(l—4 szénatomos alkil-csoport és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy a fenilgyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil-( 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy
R4 és R5 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, valamely (a) általános képletú heterociklust képeznek, ahol B jelentése kémiai kötés, metiléncsoport, oxigénatom vagy -NR6- általános képletű iminocsoport és R6 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy helyettesítetlen fenilcsoport és
D jelentése kémiai kötés vagy - amennyiben R4 és R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű —N=CH- képletű csoport is lehet és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületekben lévő szubsztituensekben jelenlévő kis szénatomszámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek és különösen 1-4 - előnyösen 1-2 - szénatomot tartalmazhatnak (előnyös a metilcsoport). A szubsztituensek helyén lévő halogénatom különösen fluor-, klór- vagy brómatom - előnyösen klóratom - lehet.
R1 előnyösen hidrogénatomot képvisel. Az R1 helyén lévő kis szénatomszámú alkilcsoport egyenesvagy elágazőláncú vagy gyűrűs lehet és előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazhat; előnyös a metilcsoport. Az R1 helyén lévő fenil-(kis szénatomszámú alkil-csoport alkilénlánca 1-4 szénatomot tartalmazhat. A fenilgyűrű helyettesítetlen lehet vagy egy vagy két kis szénatomszámú alkoxi-(előnyösen metoxi) és/vagy kis szénatomszámú alkil-helyettesítőt hordozhat.
R2 előnyösen hidrogénatomot képvisel. Az R2 helyén lévő kis szénatomszámú alkilcsoport 1-4 - előnyösen 1-2 - szénatomot tartalmazhat és előnyösen kis
HU 211 105 B szénatomszámú alkoxicsoporttal (különösen metoxicsoporttal) helyettesítve lehet (pl. metoxi-metil-csoport).
Az azepingyürű helyettesítője előnyösen a 3-helyzetben kapcsolódik. R4 és/vagy Rs előnyösen hidrogénatomot, legfeljebb 5 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot (pl. ciklopropil- vagy ciklohexilcsoport) vagy 4-9 - előnyösen 4-7 - szénatomos cikloalkil-alkil-csoportot (pl. ciklopropil-metil- vagy ciklohexilmetil-csoport) képvisel vagy adott esetben helyettesített fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoportot jelent, amely 1-4 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazhat és a fenilgyűrű helyettesftetlen lehet vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal (különösen metoxicsoporttal), halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet. Előnyösek az azepingyúrű azon helyettesítői, amelyekben D jelentése kémiai kötés és R4 és RJ közül az egyik hidrogénatomot képvisel, például R4 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomos alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport és R5 jelentése hidrogénatom. Amennyiben R4 jelentése adott esetben helyettesített fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, különösen előnyösen adott esetben helyettesített benzilcsoport, úgy R5 előnyösen hidrogénatomot képvisel. Az R4, R5 és a szomszédos nitrogénatom által képezett heterociklusos pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy adott esetben helyettesített piperazinocsoport lehet, így például helyettesítetlen vagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal helyettesített piperazin-gyQrG.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új vegyületeket és savaddíciós sóikat önmagában ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy
a) (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R* jelentése a fent megadott és R3’ jelentése R3 jelentésével azonos) valamely (Π) általános képletű vegyületet (mely képletben R* és R3’ jelentése a fent megadott és R7 jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy cianocsoport) reduktív körülmények között ciklizálunk; vagy
b) (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R3’, R4, R5 és n jelentése a fent megadott és R2’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport), valamely (ΙΠ) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2’, R3’ és n jelentése a fent megadott és X jelentése nukleofíl úton lehasítható kilépő csoport), valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott); vagy
c) (Ic) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R2’, R3’ és n jelentése a fent megadott), valamely (V) általános képletű vegyületben (mely képletben R1, R2’, R3’ és n jelentése a fent megadott és Y jelentése azido- vagy ftálimidocsoport vagy - amennyiben n értéke 1 - cianocsoport is lehet) az Y csoportot aminocsoporttá alakítjuk; vagy
d) (ld) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R2, R3’, R5 és n jelentése a fent megadott és R4” jelentése R4 jelentésével azonos kivéve a hidrogénatomot), valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3’ és n jelentése a fent megadott és R8 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkilalkil-csoport vagy a fenilgyürűben adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil(1-4 szénatomos>alkil-csoport vagy valamely amino-védőcsoport) alkilezünk, majd az adott esetben jelenlévő R8 amino-védőcsoportot lehasítjuk; vagy
e) (le) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R3’, R4, R5 és n jelentése a fent megadott és R2” jelentése adott esetben a nitrogénatomhoz viszonyított a-helyzetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport).
e,)R2” helyén az a-helyzetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VB) általános képletű vegyületet (mely képletben R3’ és n jelentése a fent megadott;
R1’ jelentése R* jelentésével azonos vagy valamely amino-védőcsoportot képvisel; R4’ és R5’ jelentése R4 és R5 jelentésével azonos, azonban az R4 és/vagy R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó -NR4Rs képletű csoport legalább egy könnyen lehasítható amino-védőcsoporttal oly módon védett, hogy acilező- vagy alkilezőszerekkel nem reagál, és R9 jelentése l-hidroxi-(l4 szénatomos)-alkil-csoport], valamely 1-4 szénatomos alkohollal éterezünk és az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasftjuk; vagy e2) R2” helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületek előállítása esetén [ahol a helyettesítők jelentése az e,) pontban megadott] valamely (VII) általános képletű vegyületet - redukálunk; vagy
f) (If) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R3’, R4, R5 és n jelentése a fent megadott és R2’” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R3’ és n jelentése a fent megadott és R1’”, R4’” és R5’” jelentése R1, R4 és R5 jelentésével azonos, kivéve a hidrogénatomot, vagy valamely amino-védőcsoportot képviselnek), valamely (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2’” és X jelentése a fent megadott), majd az adott esetben jelenlevő aminovédőcsoportokat ismét lehasítjuk; vagy
g) (lg) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R3’, R4, RJ és n jelentése a fent megadott és R1” jelentése R1 jelentésével azonos, kivéve a hidrogénatomot), valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3’, R4’,
HU 211 105 Β
R5’ és n jelentése a fent megadott) valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R1” és X jelentése a fent megadott), majd az adott esetben jelenlévő amino-védőcsoportokat lehasítjuk; vagy
h) (lh) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R2, R3’, R4” és n jelentése a fent megadott és R5” jelentése R5 jelentésével azonos, kivéve a hidrogénatomot), valamely (Ii) általános képletű vegyületbe (mely képletben R1, R2, R3’ és n jelentése a fent megadott) a (b) képletű aminometilén-csoportot (mely képletben R4” és R5” jelentése a fent megadott) bevisszük;
és kívánt esetben egy kapott, R1, R4 és/vagy R5 helyén adott esetben helyettesített benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a benzilcsoportot hidrogenolitikusan lehasítjuk, és/vagy egy R4 és/vagy R5 helyén trifluor-acetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a trifluor-acetil-csoportot hidrolitikusan lehasítjuk, és kívánt esetben egy szabad (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá vagy egy savaddíciós sót a szabad (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
Az a) eljárás szerinti reduktív gyűrűzárást önmagában ismert módon végezhetjük el. Az (la) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet inért oldószerben olyan redukálószerrel kezelünk, amely a cianovagy alkoxi-karbonil-csoport reduktív megtámadása nélkül az alifás nitrocsoportokat szelektíven aminocsoportokká képes redukálni. Redukálószerként például Raney-nikkel jelenlétében hidrazint alkalmazhatunk vagy - amennyiben R7 cianocsoporttól eltérő jelentésű - hidrogénező katalizátort (előnyösen palládium-szén) jelenlétében hidrogént is használhatunk. Oldószerként előnyösen kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt) alkalmazhatunk, amelyek hidrogénes redukció esetén vízzel képezett elegyeik alakjában is felhasználhatók. A Raney-nikkel jelenlétében hidrazinnal védett redukciót szobahőmérséklet és körülbelül 80 ’C közötti hőmérsékleten - előnyösen az oldószer forráspontján - hajthatjuk végre. A katalitikus hidrogénezést 3-120 bar hidrogén nyomáson, szobahőmérséklet és körülbelül 120 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A hidrogénezési körülményektől függően az R1 helyén lévő adott esetben helyettesített benzilcsoport katalitikus hidrogénezéssel szintén lehasítható és ezért ez esetben célszerűen a hidrazinos redukciót választjuk.
A b) eljárás szerint a (ΠΙ) általános képletű vegyületek és (IV) általános képletű aminovegyületek reakcióját önmagukban ismert amino-alkilezési módszerekkel végezhetjük el. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben, bázikus körülmények között hajthatjuk végre.
A (III) általános képletű kiindulási anyagokban X helyén lévő nukleofil módon lehasítható csoport például halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom) vagy valamely O-E általános képletű acil-oxi-csoport lehet [ahol E jelentése kis szénatomszámú alkanoil-maradék vagy szerves szulfonsav-maradék mint például valamely kis szénatomszámú alkánszulfonsav (pl. metánszulfonsav) vagy aromás szulfonsav (pl. benzolszulfonsav vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonsav, pl. toluolszulfonsav vagy brómbenzolszulfonsav) maradéka]. Inért szerves oldószerként különösen dimetil-formamidot, kis szénatomszámú alkoholokat (pl. etanolt), gyűrűs étereket (pl. dioxánt vagy tetrahidrofuránt), halogénezett szénhidrogéneket, aromás szénhidrogéneket vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakcióban képződő sav megkötése céljából célszerűen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében dolgozhatunk. E célra belső bázisként a (IV) általános képletű amin fölöslege is szolgálhat. Szerves bázisként például tercier szerves aminokat, különösen tercier kis szénatomszámú alkilaminokat (pl. trietil-amint, tripropil-amint) vagy N-(kis szénatomszámú alkil)-morfolinokat vagy N-(kis szénatomszámú alkil )-piperidineket alkalmazhatunk. Szervetlen bázisként különösen alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok jöhetnek tekintetbe. A reakciót szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el; előnyösen magasabb hőmérsékleten (pl. 50-80 ’C-on) dolgozhatunk.
A c) eljárás szerint az (Ic) általános képletű aminovegyületeket a megfelelő (V) általános képletű azidok ból, cianidokból vagy ftálimidekből az azidoknak, cianidoknak vagy ftálimideknek a megfelelő aminokká történő átalakítására önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például az (V) általános képletű ftálimideket önmagukban ismert módon hidrolizálhatjuk és például hidrazinos kezeléssel (Ic) általános képletű vegyületekké hasíthatjuk. Az (V) általános képletű azidokat és cianidokat önmagában ismert módon, inért oldószerben, a megfelelő amino-vegyületekké redukálhatjuk. A redukciós körülményeket oly módon kell megválasztanunk, hogy a gyűrűrendszer laktámcsoportja ne károsodjék. Az (V) általános képletű azidok redukcióját például Raney-nikkel jelenlétében hidrazinnal, metanolban cink-kloriddal, vizes fázisból és vízzel nem elegyedő szerves oldószerből (pl. halogénezett szénhidrogének, mint pl. diklór-metán vagy aromás szénhidrogének mint pl. toluol) álló kétfázisú rendszerben fázistranszfer-katalizátor (pl. tetraalkilammónium-sók, mint pl. tetraoktil-ammónium-acetát) jelenlétében nátrium-bór-hidriddel, vizes közegben trifoszfinnal vagy katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük el. A katalitikus hidrogénezést önmagában ismert módon inért oldószerben (pl. kis szénatomszámú al kanotok) hidrogénező katalizátor jelenlétében, 1-50 bar hidrogén nyomáson hajthatjuk végre. Hidrogénező katalizátorként Raney-nikkelt vagy - ha R1 adott esetben helyettesített benzilcsoporttól eltérő jelentésű - szénre felvitt palládiumot is alkalmazhatunk. Az (V) általános képletű cianidok redukcióját előnyösen Raney-nikkel jelenlétében történő katalitikus hidrogénezéssel, kis szénatomszámú alkanol és ammónia elegyében, 50150 bar hidrogén nyomáson végezhetjük el.
A d) eljárás szerint az (Id) általános képletű vegyületeket az aminok alkilezésére önmagukban ismert
HU 211 105 B módszerekkel állíthatjuk eló. így az (Id) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk eló, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (XHIa) általános képletű vegyülettel vagy - R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek felhasználása esetén - egy (XlIIb) általános képletű vegyülettel is [mely képletben B és X jelentése a fent megadott és R41V jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy adott esetben a fenilgyűrűben kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxilcsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil(kis szénatomszámú alkilcsoport)] az aminoalkilezési reakciókban a szokásos körülmények között reagáltatunk, vagy egy (VI) általános képletű vegyületet valamely (XIHc) általános képletű aldehiddel vagy ketonnal a reduktív alkilezés körülményei között hozunk reakcióba (mely képletben R4V jelentése az R4IV csoportnak megfelelő, azonban egy hidrogénatommal kevesebbet és legalább két szénatomot tartalmazó csoport).
A (VI) általános képletű vegyületek (XHIa) vagy (XHIb) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatását önmagukban ismert amin-alkilezési módszerekkel, inért szerves oldószerben, bázikus körülmények között végezhetjük el. A reakciót például a (ΠΙ) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásával kapcsolatban ismertetettekkel analóg módon hajthatjuk végre. Az R8 helyén lévő amino-védócsoport hidrogenolitikus vagy hidrolitikus úton lehasítható védócsoport lehet. Hidrogenolitikus úton lehasítható védócsoportként különösen adott esetben helyettesített benzil- vagy benzhidrilcsoportok jöhetnek tekintetbe, amelyek hidrogénezéssel könnyen eltávolíthatók (pl. szénre felvitt palládium jelenlétében). A hidrolitikus úton lehasítható amino-védócsoportok példáiként különösen a kis szénatomszámú alcsoportokat (pl. formil-, acetil- vagy trifluor-acetil-csoport) említhetjük meg. R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek és (XlIIa) általános képletű vegyületek reakciója esetén általában egyszeresen és kétszeresen helyettesített vegyületek keverékét kapjuk, aholis a kétszeresen helyettesített vegyületek részaránya a (XIHa) általános képletű vegyület mennyiségétől és a reakciókörülményektől függően változhat. Az egyszeresen és kétszeresen helyettesített vegyületeket önmagában ismert módon - például kovasavgélen végzett kromatografálással - választhatjuk szét.
A (VI) általános képletű vegyületek reduktív alkilezését önmagában ismert módon, a (VI) általános képletű vegyület és (XIHc) általános képletű aldehid vagy keton reduktív körülmények között végzett reagáltatásával végezhetjük el. A reakciót inért oldószerben, redukálószer jelenlétében hajthatjuk végre. Redukálószerként például hangyasavat, borán-di-(kis szénatomszámú alkil)-amin komplexeket vagy nátrium-cianobór-hidridet alkalmazhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (VI) és (XIIIc) általános képletű vegyületet inért oldószerben reagáltatjuk, majd a közbenső termékként keletkező Schiff-bázist in situ vagy izolálás után a gyűrűrendszer laktámcsoportját nem károsító redukálószerrel kezeljük. A közbenső iminovegyület redukcióját például önmagában ismert módon valamely borán-di-(kis szénatomszámú alkil)-amin komplexszel (pl. borán-dimetilamin komplex vagy borán/piridin komplex), vagy nátrium-bór-hidriddel jégecetben, vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel savas vagy semleges közegben (pl. ecetsavban vagy valamely kis szénatomszámú alkoholban) végezhetjük el. A Schiff-bázist kívánt esetben katalitikus hidrogénezéssel is redukálhatjuk. A katalitikus hídrogénezést például Raney-nikkel vagy palládium-szén jelenlétében, kis szénatomszámú alkoholban, enyhe körülmények között - például 1-3 bar hidrogén nyomás alatt szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre.
Az e) eljárás szerint a (VH) általános képletű kiindulási anyagokban R9 helyén lévő 1-hidroxi-alkil-csoportot önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk az (le) általános képletű vegyületek megfelelő R2” csoportjává. így például az R9 helyén lévő hidroxil-alkil-csoportot önmagában ismert módon a megfelelő alkilcsoporttá redukálhatjuk vagy savas körülmények között kis szénatomszámú alkohollal éterezhetjük.
A hidroxi-alkil-csoportnak alkilcsoporttá történő redukcióját inért szerves oldószerben olyan hidrid-redukálószer segítségével végezhetjük el, amely a hidroxi-alkil-csoportnak a laktámcsoport károsítása nélkül történő redukciójára képes. Redukálőszerként különösen előnyösen alkalmazhatunk nátrium-bór-hidridet erős szerves sav (pl. halogén-ecetsavak, mint például trifluor-ecetsav) vagy trietíl-szilán jelenlétében. Oldószerként különösen gyűrűs éterek (pl. tetrahidrofurán vagy dioxán) vagy halogénezett szénhidrogének (pl. diklór-metán) jöhetnek tekintetbe. A reakciót enyhe melegítés közben - körülbelül 30-100 ’C-on - végezhetjük el; előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén dolgozhatunk.
Az R9 helyén lévő hidroxi-alkil-csoport kis szénatomszámú alkohollal végzett éterezését önmagában ismert módon savval katalizált éterezéssel hajthatjuk végre. Eljárhatunk például oly módon, hogy a (VH) általános képletű vegyületet katalitikus mennyiségű erős sav jelenlétében kis szénatomszámú alkohollal reagáltatjuk. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten végezhetjük el; a (VH) általános képletű vegyületet a kis szénatomszámú alkoholban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Savként különösen szervetlen savak (pl. kénsav) vagy erős szerves savak (célszerűen szerves szulfonsavak, például kis szénatomszámú alkánszulfonsavak mint például metánszulfonsav vagy aromás szulfonsavak, például benzolszulfonsav vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonsavak; vagy halogén-ecetsavak) jöhetnek tekintetbe.
Az R9 csoportnak R2” csoporttá történő átalakítása után az adott esetben jelenlévő amino-védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasítjuk.
Az f) eljárás szerint a (VIH) és (XII) általános képletű vegyületek reakcióját aminok önmagukban is5
HU 211 105 Β mert alkilezési eljárásaival végezhetjük el. A reakciót inért oldószerben végezhetjük el olyan erős bázis jelenlétében, amely a laktámcsoport nitrogénatomjának deprotonálására képes. Bázisként például szerves lítiumbázisok (pl. kis szénatomszámú alkil-lítiumok, különösen butil-lítium vagy lítium-diizopropil-amid) vagy kálium-tercier-butilát alkalmazhatók. Oldószerként például nyíltláncú vagy gyűrűs éterek (pl. dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán) jöhetnek tekintetbe. A reakciót célszerűen -78 *C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció befejeződése után az adott esetben jelenlevő amino-védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasítjuk.
A g) eljárás szerint a (IX) és (X) általános képletű vegyületek reakcióját az indolok alkilezésére önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A (X) általános képletű vegyületekben X helyén lévő nukleofil módon lehasítható csoport jelentése a (ΙΠ) általános képletű vegyületek értelmezése kapcsán megadott. X előnyösen halogénatomot (pl. jód- vagy brómatomot) vagy valamely szerves szulfonsav-maradékot képvisel. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben, erős bázis jelenlétében végezhetjük el. Erős bázisként például alkálifém-hidridek (pl. nátrium-hidrid) vagy szerves lítium-bázisok (pl. kis szénatomszámú alkil-lítiumvegyületek, különösen butil-lítium vagy lítium-diizopropil-amid) vagy kálium-tercier-butilát jöhetnek tekintetbe. R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek esetében elsődlegesen az erősebb nukleofil jellegű indol-nitrogénatom reagál. A laktám-nitrogénatomon lejátszódó további alkilezés elkerülése céljából a bázis mennyiségét célszerűen oly módon korlátozzuk, hogy a második alkilezési reakcióhoz ne legyen elegendő. Kívánt esetben oly módon is eljárhatunk, hogy a szabad amidcsoportot önmagában ismert módon formil-védőcsoport bevitelével megvédjük, majd a kívánt reakció lejátszódása után ezt a védőcsoportot hidrolitikus úton lehasítjuk. Oldószerként dimetil-formamid vagy nyfltláncú vagy gyűrűs éterek (pl. dietíl-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán) alkalmazhatók. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten - például 30-100 *C-on - végezhetjük el. Az adott esetben jelenlévő amino-védőcsoportokat a reakció után önmagában ismert módon ismét lehasítjuk.
A h) eljárás szerint a (b) általános képletű csoportot a szokásos és önmagukban ismert amidinképzési módszerek valamelyikével visszük be az (Ii) általános képletű vegyületbe. Ennek során az (Ii) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon valamely (Xla) általános képletű halogén-imminium-sóval (mely képletben R4” és R5” jelentése azonos R4 és R5 jelentésével, kivéve a hidrogénatomot, Hal jelentése klórvagy brómatom és A' jelentése valamely sav-anion) vagy (Xlb) általános képletű acetállal (mely képletben R4” és R5” jelentése a fent megadott és R13 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) reagáltatunk.
Az (Ii) általános képletű vegyületek és (Xla) általános képletű halogén-imminium-sók (Ih) általános képletű vegyületekhez vezető reakcióját önmagában ismert módon az amidinképzésnél szokásos körülmények között végezzük el. A (Xla) általános képletű sókban A' előnyösen valamely halogén-hidrogénsav aninját - különösen klorid-iont - képviselhet. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben (pl. dimetil-formamid vagy nyfltláncú vagy gyűrűs éterek, halogénezett szénhidrogének vagy ezen oldószerek elegyei) szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
Az (Ii) és (Xlb) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon, az amidinképzésnél szokásos körülmények között hajthatjuk végre. A reakciót az (Ii) és (Xla) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán ismertetett körülmények között hajthatjuk végre.
A fenti módszerekkel előállított vegyületekben lévő amino-védőcsoportok önmagukban ismert amino-védőcsoportok lehetnek, amelyek a reakció után önmagában ismert módon szolvolitikus vagy hidrogenolitikus úton ismét könnyen lehasíthatők. Könnyen lehasítható amino-védócsoportok például E. McOmie: „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press 1971. c. művéből ismertek. Amino-védőcsoportként például hidrolitikusan lehasítható acilcsoportok (előnyösen trifluor-acetil-csoport) vagy önmagában ismert módon hidrogenolitikusan lehasítható, adott esetben helyettesített benzilcsöpörtök jöhetnek tekintetbe. Az aminovédőcsoportot a védendő vegyületben lévő egyéb csoportok figyelembevételével természetesen oly módon választjuk meg, hogy az aminocsoport a kívánt vegyületek előállítására és/vagy továbbfeldolgozása során alkalmazott reakciókörülmények mellett védve maradjon, majd a kívánt reakció lejátszódása után a védőcsoport a molekulában lévő egyéb csoportok károsodása nélkül ismét lehasítható legyen. A hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoport előnyösen benzilcsoport lehet. Hidrolitikusan lehasítható védócsoportként előnyösen trifluor-acetil-csoportot alkalmazhatunk. Az -NR4RS csoport helyén aminocsoportot (-NH2) tartalmazó vegyületek esetén trifluor-acetil-védőcsoport alkalmazásakor elegendő az egyik hidrogénatomot egy fenti védőcsoporttal helyettesíteni. A trifluor-acetil-védőcsopoitot oly módon vihetjük be, hogy a megvédendő vegyületet önmagában ismert módon trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek esetében az acilezés részben az amid-nitrogénatomon is lejátszódhat laktámimid-csoport kialakulása közben. Ez a laktámimidcsoport azonban ismét lehasad amikor az acilezett terméket a képződő sav és a savanhidrid fölöslegének semlegesítése céljából vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. Az R1, R4 és/vagy R5 csoportban lévő fenolos hidroxilcsoportokat a korábban említett reakciók előtt önmagukban ismert lehasítható éter-védőcsoportokkal (pl. benzilcsoport) megvédhetjük.
Az R1 és/vagy R4 és/vagy R5 helyén a fenilgyűrűn adott esetben benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben a fent említett csoportot önmagában ismert módon hidrogenolitikusan lehasíthatjuk. A hidrogenolízist inért oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkoholban) katalitikus hidrogénezéssel, 36
HU 211 105 Β bar nyomáson és szobahőmérséklet és kb. 120 ’C közötti hőmérsékleten, hidrogénező katalizátor (pl. palládium-szén) jelenlétében hajthatjuk végre. A benzilcsoportot továbbá palládium/szén jelenlétében kis szénatomszámú alkoholban hangyasavval történő kezeléssel vagy folyékony ammóniában fémnátrium segítségével is lehasíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókat szokásos módon szabad bázissá alakíthatjuk, amelyet kívánt esetben ugyancsak önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakíthatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói pl. szervetlen savakkal (pl. hidrogén-halogenidek, különösen klór-hidrogénsav; vagy kénsav vagy foszforsav) vagy szerves savakkal (pl. kis szénatomszámú alifás mono- vagy dikarbonsavak (mint pl. maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, vagy ecetsav; vagy szulfonsavak, pl. kis szénatomszámú alkánszulfonsavak pl. metánszulfonsav vagy a benzolgyűrűben adott esetben halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített benzolszulfonsavak mint pl. p-toluolszulfonsav; vagy ciklohexilamin-szulfonsav) képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek azon a szénatomon, amelyen a -(CH2)„-D-NR4R5 képletű oldallánc az azepingyürűhöz kapcsolódik, királis centrumot tartalmaznak és több optikailag aktív enantiomer alakban vagy racemát formájában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém keverékei és tiszta optikai izomeijei előállítására egyaránt kiterjed.
Amennyiben kiindulási anyagként racém (III), (V), (VI), (VII), (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, (I) általános képletű racemátokat kapunk. Kiindulási anyagként optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazva (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket nyerünk. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket a racém keverékből önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így eljárhatunk oly módon, hogy az (I) általános képletű racemátot királis szétválasztó anyagon kromatográfiás szétválasztásnak vetjük alá vagy megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősav vagy almasav) reagáltatjuk, majd a kapott sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk és az optikailag aktív antipódot a sóból kinyerjük.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok gyógyászatilag hatásos vegyületek - pl. az (I) általános képletű vegyületek - előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. A (II) általános kiindulási anyagokat a (XIV) általános képletű indol-vegyületekből kiindulva önmagában ismert módon állíthatjuk elő (mely képletben R1, R3’ és R7 jelentése a fent megadott). Az eljárás során a (XIV) általános képletű vegyületet előbb formilezéssel (XV) általános képletű aldehiddé alakítjuk (mely képletben R1, R3’ és R7 jelentése a fent megadott), majd a kapott (XV) általános képletű aldehidet nitro-metánnal reagáltatjuk.
A (XIV) általános képletű indol-vegyületek formilezését ismert formilezőszerekkel történő reagáltatással, aromás vegyületek formilezésére ismert módszerekkel végezhetjük el. A formilezést célszerűen valamely Ν,Ν-diszubsztituált-formamiddal (pl. dimetil-formamid vagy N-metil-formanilid), foszfor-oxi-klorid vagy foszgén jelenlétében, a Vilsmaier-módszerrel hajthatjuk végre. Oldószerként a dimetil-formamid fölöslege szolgálhat vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy klór-benzolt) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és kb. 80 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Egy kapott, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XV) általános képletű aldehidet kívánt esetben valamely (X) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással R1 helyén egy R1” csoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületté alakíthatunk. A reakciót az indolok ismert alkilezési módszereinek valamelyikével hajthatjuk végre, pl. a (IX) és (X) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán ismertetett körülmények között.
A (XV) általános képletű vegyületek és nitro-metán reakcióját bázis jelenlétében aldehidek és C-H-acid vegyületek reagáltatásakor használatos körülmények között hajthatjuk végre. Oldószerként a nitro-metán fölöslege szolgálhat, azonban kívánt esetben további szerves oldószereket (pl. a kis szénatomszámú alkoholokat, halogénezett szénhidrogéneket pl. diklór-metán; vagy gyűrűs étereket, pl. tetrahidrofuránt) is alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és kb. 80 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Bázisként szervetlen vagy szerves bázisok használhatók pl. alkálifém-hidroxidok, -karbonátok vagy -acetátok, ammónium-acetát vagy -karbonát, bázikus ioncserélők, vagy tercier szerves bázisok pl. tri-(kis szénatomszámú alkil)-aminok vagy különösen l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (=DBU) vagy l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5én (=DBN). A reakció során a (II) általános képletű 3-(l,3-dinitro-propán-2-il)-indol-vegyület és a megfelelő (XVI) általános képletű 3-(2-nitro-etilén)-indol vegyület (mely képletben R1, R3’ és R7 jelentése a fent megadott) keveréke keletkezhet. A (II) és (XVI) általános képletű vegyület keverékét önmagában ismert módon pl. desztillációval vagy kromatográfiás úton szétválaszthatjuk. A (XVI) és (Π) általános képletű vegyületek aránya a bázis erősségétől és a reakciókörülményektől függően változhat. A (II) általános képletű vegyületek közvetlen előállítása vagy nagy részarányban (II) általános képletű vegyületet tartalmazó keverék képzése céljából bázisként célszerűen 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én-[l,5,5]-t vagy 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ént alkalmazhatunk. Ha (XVI) általános képletű vegyületek vagy nagy részarányban (XVI) általános képletű vegyületet tartalmazó keverékek előállítása a cél, bázisként célszerűen gyenge bázisokat különösen ammónium-acetátot - használhatunk.
Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamely (X) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással R’ helyén R1” csoportot tartalmazó (XVI) általános
HU 211 105 Β képletű vegyületté alakíthatjuk. A reakciót az indolok szokásos alkilezési reakcióinak körülményei között végezhetjük el, pl. a (XI) és (X) általános képletű vegyületek reakciójával analóg módon.
A (XVI) általános képletű vegyületeket további nitro-metánnal, a (II) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban a korábbiakban előnyösnek minősített bázis jelenlétében történő reagáltatással (II) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
A (XVI) általános képletű vegyületeket továbbá a (XIV) általános képletű vegyületek és 1-nitro-2-dimetil-amino-etilén reakciójával is előállíthatjuk.
A (XIV) általános képletű indol-vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel vagy önmagukban ismert módszerekkel analóg eljárásokkal állíthatók elő. A (XIV) általános képletű vegyületek előállítását pl. a 3 732 245 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették.
A (ΠΙ) általános képletű kiindulási anyagok gyógyászatilag hatásos vegyületek - pl. az (I) általános képletű vegyületek - előállításánál felhasználható értékes új közbenső termékek. A (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületben (mely képletben R',R2’ és n jelentése a fent megadott) a hidroxilcsoportot önmagában ismert módon X kilépő csoporttá alakítjuk. Az X helyén lévő halogén bevitele esetén a (XVII) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal vagy foszfor-halogeniddel (pl. foszfor-tribromiddal) önmagában ismert módon reagáltatjuk. A reakciót inért oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogének mint pl. kloroform) végezhetjük el. X helyén szulfonsavmaradékot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítása esetén a (XVII) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon a megfelelő szulfonsav-halogeniddel acilezzük. A (XVII) általános képletű alkohol és a szulfonsav-halogenid - előnyösen szulfonsav-klorid reakcióját szokásos észterképző módszerekkel hajthatjuk végre. így pl. a reakciót bázis jelenlétében, szobahőmérséklet és kb. 100 ’C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben végezhetjük el. Bázisként pl. tercier szerves aminokat (pl. trietil-amint vagy piridint) alkalmazhatunk, amely egyúttal az oldószer szerepét is betöltheti.
A (XVII) általános képletű vegyületek újak és gyógyászatilag hatásos vegyületek - pl. az (I) általános képletű vegyületek - előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. A (XVIIa) általános képletű alkoholokat (amely képletben R1, R2’ és R3’ jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő (XVIII) általános képletű észterben (mely képletben R1, R2’ és R3' jelentése a fent megadott és R10 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) az észtercsoportot szelektíven redukáljuk. Redukálószerként pl. az észterek redukciójára képes olyan hidrid-redukálószereket alkalmazhatunk, amelyek a gyűrűrendszer laktámcsoportját nem károsítják. A redukciót pl. diizobutil-alumínium-hidriddel vagy alkálifém-bór-hidridekkel (pl. nátrium-bór-hidriddel, lítium-bór-hidriddel vagy lítium-tri-(kis szénatomszámú alkil)-bór-hidriddel vagy nátrium-trietoxi-alumínium-hidriddel valamely gyűrűs éterből (pl. tetrahidrofúrán vagy dioxán) és kis szénatomszámú alkoholból álló oldószer-elegyben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Diizobutil-alumínium-hidrides redukció esetén gyűrűs éterben (pl. tetrahidrofuránban) vagy aromás szénhidrogénben (pl. benzolban vagy toluolban) -20 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.
A (XVIIb) általános képletű alkoholokat (mely képletben R1, R2' és R3’ jelentése a fent megadott) az Y helyén cianocsoportot tartalmazó olyan (V) általános képletű vegyületekból kiindulva állíthatjuk elő, ahol n = 1, úgy, hogy a cianocsoportot önmagában ismert módon alkoxikarbonil-csoporttá alakítjuk, majd ezt a csoportot szelektív hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk. Redukálószerként a korábbiakban a (XVIII) általános képletű vegyületekben lévő észtercsoport szelektív redukciója kapcsán ismertetett hidrid-redukálószerek alkalmazhatók.
A (XVIIIa) általános képletű vegyületeket (mely képletben R1, R3’ és R10 jelentése a fent megadott) a (XIX) általános képletű vegyületekból (mely képletben R1, R3’ és R10 jelentése a (XVIII) képletnél megadott és R7’ jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoport) kiindulva, önmagában ismert módon állíthajuk elő. A (XIX) általános képletű vegyületet ciklizáló körülmények között redukáljuk. A (XIX) általános képletű vegyületet olyan redukálószerrel kezeljük, amely az alkoxikarbonil-csopoit reduktív megtámadása nélkül az alifás nitrocsoportokat szelektíven aminocsoportokká képes redukálni. Redukálószerként pl. hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogént vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrazint alkalmazhatunk. A katalitikus hidrogénezést célszerűen 3-50 bar nyomáson és szobahőmérséklet és kb. 120 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Hidrogénező katalizátorként különösen szénre felvitt palládium bizonyult alkalmasnak. Oldószerként különösen aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. Az R1 helyén jelenlévő, adott esetben helyettesített benzilcsoport katalitikus hidrogénezéskor a hidrogénezési körülményektől függően lehasadhat és ezért ilyen esetben célszerűen hidrazinnal végezzük el a redukciót. A (XIX) általános képletű vegyületek fenti körülmények között végrehajtott redukciója során általában egy (XX) általános képletű vegyület (mely képletben R1, R3’, R7’ és R10 jelentése a fent megadott) és a megfelelő (XVIIIa) általános képletű ciklikus vegyület keveréke keletkezik. A gyűrűzárás teljessé tétele céljából a fenti keveréket célszerűen 100 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten 0,5-3 órán át melegítjük.
Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVIIIa) általános képletű vegyületeket kívánt esetben (X) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással a megfelelő, R1 helyén R1” csoportot tartalmazó (XVIIIa) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A reakciót az indolok alkilezésénél használatos körülmények között hajthatjuk végre, pl. a (IX) és (X) általános képletű
HU 211 105 Β vegyületek reakciója kapcsán tárgyalt körülmények között.
Egy (XVIIIa) általános képletű vegyületbe kívánt esetben önmagában ismert módon egy R2” csoportot vihetünk be. A (XVMa) általános képletű vegyületet valamely (XII) általános képletű vegyülettel az amidok alkilezése során használatos körülmények között reagáltatjuk. A reakciót inért oldószerben, a laktámcsoport nitrogénatomjának deprotonálására képes erős bázis jelenlétében végezhetjük el. Bázisként pl. a korábbiakban az f) eljárásnál a (VIII) általános képletű vegyületek alkilezése kapcsán felsorolt erős bázisokat - különösen n-butil-lítiumot - alkalmazhatunk. Oldószerként pl. gyűrűs vagy nyíltláncú éterek (pl. tetrahidrofurán, dioxán vagy dietil-éter) jöhetnek tekintetbe. A reakciót célszerűen -80 C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. R* helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVIIIa) általános képletű vegyületek felhasználása esetén az indol-funkciót szokásos amino-védőcsoporttal meg kell védeni, majd a védőcsoportot a reakció lejátszódása után lehasítjuk.
A (XIX) általános képletű vegyületeket a (XXI) általános képletű vegyületekből (mely képletben R1, R3’ és R7’ kódoló a fent megadott és R1' és R12 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoport vagy együtt legfeljebb 4 szénatomos alkilénláncot képeznek) kiindulva, önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A (XXI) általános képletű vegyületben lévő -NR^R12 csoportot nukleofil módon lehasítható kilépő csoporttá alakítjuk, majd a reakcióterméket in situ nitro-ecetsav-(kis szénatomszámú alkil)-észterrel reagáltatjuk. A reakciót inért oldószerben, valamely tri-(kis szénatomszámú alkil)-foszfin - különösen tributilfoszfin - jelenlétében végezhetjük el; a trialkil-foszfin a (XXI) általános képletű vegyület aminocsoportjával közbenső termékként nukleofil reakcióban lehasítható maradékot képez. Oldószerként előnyösen acetonitril, dimetil-formamid vagy gyűrűs éterek alkalmazhatók. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten végezhetjük el, így pl. 50-80 ’C hőmérsékleten dolgozhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (XXI) általános képletű vegyületet előbb kis szénatomszámú alkil-jodiddal önmagában ismert módon történő reagáltatással a megfelelő kvaterner ammóniumsóvá alakítjuk, amelyet ezután nitro-ecetsav-(kis szénatomszámú alkil)észterrel hozunk reakcióba.
A (XXI) általános képletű vegyületeket a (XlVa) általános képletű indo-vegyületekből (mely képletben R1, R3’ és R7’ jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A (XlVa) általános képletű vegyületet formaldehiddel és valamely HNRR12 általános képletű aminnal (ahol R11 és R12 jelentése a fent megadott) az amino-metilezési reakcióknál - pl. Mannich reakcióknál - szokásos körülmények között reagáltatjuk.
A (XIX) általános képletű vegyületeket a (XXII) általános képletű vegyületekből (mely képletben R1, R3’, R7’ és R10 jelentése a fent megadott) is előállíthatjuk, a kettőskötés önmagában ismert módon történő redukciója útján. A (ΧΧΠ) általános képletű vegyületet pl. nátrium-bór-hidridből és metanolból tetrahidrofuránban in situ készített nátrium-trimetoxi-bór-hidríddel kezeljük.
A (XXII) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő valamely (XVa) általános képletű vegyület (mely képletben R1, R3’ és R7’ jelentése a fent megadott) és nitro-ecetsav-(kis szénatomszámú)-észter reakciója útján. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel, valamely bázis jelenlétében, az aldehidek és C-H-acid vegyületek reagáltatásánál szokásos körülmények között hajthatjuk végre; így pl. a (XV) általános képletű vegyületek és nitro-metán reagáltatása kapcsán ismertetett körülmények között dolgozhatunk.
Az (V) általános képletű vegyületek újak és gyógyászatilag hatásos vegyületek - pl. az (I) általános képletű vegyületek - előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek.
Az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (ΠΙ) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon valamely alkálifém-aziddal, alkálifém-ftálimiddel vagy alkálifém-cianiddal reagáltatjuk.
A (VI) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, D jelentése kémiai kötés és R3’jelentése R3 jelentésével azonos, vagy a (VI) általános képletű vegyületek az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő (I) általános képletű vegyületekből egy aminovédőcsoport bevitelével állíthatók elő.
A (VII) általános képletű vegyületek újak és gyógyászatilag hatásos vegyületek - pl. az (I) általános képletű vegyületek - előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. A (VII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (ΧΧΙΠ) általános képletű vegyületet (mely képletben R1’, R3’, R4’, R5’ és n jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon acilezéssel (XXIV) általános képletű vegyületté alakítunk (mely képletben R1’, R3’, R4’, R5’ és n jelentése a fent megadott és R9’jelentése az R9 csoportnak megfelelő acilcsoport), majd a kapott (XXIV) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyületté redukáljuk.
A (ΧΧΙΠ) általános képletű vegyületek acilezését (XXV) általános képletű acilezőszerekkel (mely képletben R9’ jelentése a fent megadott és X’ jelentése halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoport) magasabb hőmérsékleten - pl. 30-100 ’C-on - történő reagáltatással végezhetjük el. Oldószerként az acilezőszer fölöslege szolgálhat, amelyhez kívánt esetben további szerves oldószert (pl. nyíltláncú vagy gyűrűs étereket, klórozott szénhidrogéneket pl. diklórmetánt, vagy aromás szénhidrogéneket pl. benzolt) is adhatunk. Acilezőszerként előnyösen a megfelelő savanhidrideket alkalmazhatjuk. A formilezést célszerűen hangyasavból és valamely kis szénatomszámú karbonsav-anhidridből (előnyösen ecetsavanhidridből) in situ képezett vegyes anhidriddel hajthatjuk végre.
A (XXIV) általános képletű vegyületeknek a (VII) általános képletű vegyületekhez vezető redukcióját ön9
HU 211 105 B magában ismert módon inért szerves oldószerben olyan hidrid-redukálószer segítségével végezhetjük el, amely a (XXIV) általános képletű vegyületek vegyes imidcsoportjában lévő R9’ alkanoilcsoportnak hidroxialkil-csoporttá történő redukciójára képes, az oxoazepin gyűrürendszer laktámcsoportjának vagy az adott esetben jelenlévő amino-védőcsoportok megtámadása nélkül. Redukálószerként célszerűen di-(kis szénatomszámú alkil)-alumínium-hidrideket - különösen diizobutil-alumínium-hidridet - vagy diboránt vagy di-(kis szénatomszámú alkil)-bór-hidrideket alkalmazhatunk, alacsonyabb hőmérsékleten, pl. -80 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Oldószerként pl. nyíltláncú vagy gyűrűs éterek (pl. dietil-éter vagy tetrahidrofurán), aromás szénhidrogének (pl. benzol vagy toluol) vagy halogénezett szénhidrogének (pl. diklór-metán) vagy ilyen típusú oldószerek elegyei alkalmazhatók.
A (XXIII) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, D jelentése kémiai kötés és R3 hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű és R4 és/vagy R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű vagy a (XXIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R4, R5 és/vagy R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből amino-védőcsoportok bevitelével, önmagában ismert módon állíthatjuk elő.
A (VIII) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, D jelentése kémiai kötés és R1, R4 és R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, a (VIII) általános képletű vegyületek a megfelelő, R1, R4 és/vagy R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből amino-védőcsoportok bevitelével, önmagában ismert módon állíthatók elő.
A (IX) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, D jelentése kémiai kötés és R4 és R5 a hidrogénatomtól eltérő jelentésű, a (IX) általános képletű vegyületek a megfelelő, R4 és/vagy Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből amino-védőcsoportok bevitelével, önmagában ismert módon állíthatók elő.
A (XXVI) általános képletű vegyületek (mely képletben R1, R2’, R3’ és n jelentése a fent megadott és Z jelentése hidroxilcsoport vagy egy korábbiakban meghatározott X vagy Y csoport) a (III), (V) és (XVII) általános képletű vegyületeket ölelik fel és gyógyászatilag hatásos vegyületek - pl. az (I) általános képletű vegyületek - előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és 5-HTj -receptorok szelektív affinitást mutatnak. Ezek a vegyületek különösen a gyomor-bél-rendszer - elsősorban a gyomormotilitásra fejtenek ki kedvező hatást. Állatkísérletek szerint az (I) általános képletű vegyületek hatására a gyomor perisztaltikus hullámai erősödnek, miközben a mozgások frekvenciája szignifikánsan nem változik. Az (1) általános képletű vegyületek továbbá az Artéria basilarisban az 5-HTrszerű receptorokra szerotoninagonista serkentő hatást mutatnak és ez azt jelzi, hogy a szóbanforgó vegyületek migrénellenes hatással rendelkeznek.
A farmakológiai vizsgálati módszerek leírása:
1. Minimális toxikus dózis meghatározása
20-25 g testtömegű hím egereknek a teszt-vegyületet p.o. 300 mg/kg maximális dózisokban adjuk be. Az állatokon a mérgezési tüneteket 3 órán át gondosan megfigyeljük. A teszt-vegyület beadagolása után 72 órán keresztül ezenkívül minden tünetet és az elhullást regisztráljuk. A kísérő tüneteket szintén megfigyeljük és feljegyezzük. Az állatok elpusztulása vagy erős mérgezési tünetek megfigyelése esetén további egereknek csökkenő hatóanyagdózisokat adunk be és a dózis csökkentését addig folytatjuk, míg toxikus tünetek már nem lépnek fel. A pusztulást vagy erős toxikus tüneteket előidéző legalacsonyabb dózist az A táblázatban minimális toxikus dózisként tüntetjük fel. A táblázatban a teszt-vegyületeket az előállítási példa számával jelöljük.
2. Gyomormotilitásra kifejtett hatás meghatározása narkotizált patkányon
A kísérlethez csoportonként 5-6 éhgyomrú, 220290 g testtömegű, SIV 50 törzsbe tartozó patkányt alkalmazunk. Az állatokat ketamin/xilazin keverékkel érzéstelenítjük. Az állatok kezdeti dózisként 1 ml/kg i.p. mennyiségben 50 mg/ml Ketamint és 10 mg/ml xilazint tartalmazó oldatot kapnak és az érzéstelenítőszer-szintet a fenti összetételű oldat folyamatos intraperitoneális 1 ml/kg/óra sebességgel történő befecskendezésével fenntartjuk. Az állatokon légcsőmetszést végzünk el és a patkányok hasát felnyitjuk. A pylorus lekötése után a gyomorba gyomorszondát vezetünk és a másik végén háromágú csapon keresztül hitelesített nyomásfelvevővel (Stathamelem P 23 ID) kötjük össze. A vastagbélbe rektálisan
8-9 cm mélyen megfelelő szondát vezetünk és ugyanilyen módon a fentivel azonos típusú hitelesített nyomásfelvevővel kötjük össze. Ezután az állatok gyomrába a szondán keresztül 2 ml vizet töltünk. A gyomorban és vastagbélben a nyomásingadozásokat 40 perces stabilizálódási időszak után 2 óra 20 percen át mérjük és a fázisok gyomor motoros tevékenység által kiváltott amplitúdókat Watanabe-multirekorder (MC 6621) segítségével feljegyezzük. Az amplitúdók geometriai középértékeit az egyes állatoknál az első 20 percben meghatározzuk és ezek az értékek szolgálnak kontroliamplitúdó értékként. Ezután a 20 perces időszak után a teszt-vegyületet i.p. beadjuk. A teszt-vegyület által előidézett maximális amplitúdónövekedést (= azon 20 perces időtartam középértéke, amelyben a legnagyobb amplitúdónövekedés lép fel) a teszt-vegyület beadása előtt mért kontroliamplitúdó értékek %-os növelésében határozzuk meg és az A táblázatban az egyes állatcsoportokra a középértéket adjuk meg. Ezenkívül a közepes gyomortónusnak a teszt-vegyület által a kísérleti időszakban előidézett
HU 211 105 Β maximális növelését a teszt-vegyület beadása előtt mért átlagos gyomortónussal Összehasonlítjuk és a különbséget feljegyezzük. Ezt a gyomortónusnövekedést az A táblázatban cm H2O dimenzióban adjuk meg (az állatkísérletek középértéke). A teszt-vegyületek a vastagbélben az amplitúdót csillapítják.
A táblázat
Teszt-vegyület, példa sorszáma Gyomormotilitásserkentő hatás patkányon Maximális toxikus dózis, mg/kg egér p.o.
Dózis gmól/kg i.p. Maximális amplitúdónövekedés=maximális amplitúdó, a kontroli- amplitúdó %-os növelésében Gyomortónus-növekedés, cm H2O
1. 10 449 7,4 >300
2. 100 239 >300
4. 100 32 9,0 >300
5a. 100 1129 9,5 >300
5b. 100 449 3,8 >300
6. 100 609 15,4 >300
8. 100 569 >300
9. 10 34 5,5 >300
10. 100 663 10,5 >300
13. 100 332 7,2 >300
14. 100 1115 3,0 >300
15. 100 308 3,1 >300
17. 100 293 >300
24. 100 195 >300
25. 100 206 300
28. 100 17 0,5 >300
29. 100 154 >300
31. 100 928 >300
32. 100 922 >300
34. 100 467
36. 100 351 11,5 >300
37. 100 950 4,0 >300
38. 100 559 12,4 >300
39. 100 569 1,8 >300
40. 100 997 6,5 >300
41. 100 234 2,7 >300
45. 100 580 3,5 >300
47. 100 1795 6,7
3. Teszt-vegyületek migrénellenes hatására utaló tulajdonságok in vitro vizsgálata A migrénes fájdalmakat a koponya érrendszerének túlzott dilatációjával hozzák összefüggésbe.
A teszt-vegyületek az Artéria basilarisban 5-HTr szerű receptorokon érösszehúzódás serkentő szerotonin-agonista hatásokkal rendelkeznek, amelyekből e vegyületek migrénellenes hatására lehet következtetni. A teszt-vegyületek szerotonin-agonista hatása 5-HTr szerű receptorokon izolált sertés basiláris artéria szerv55 csíkokon in vitro meghatározható. A szerotonin az 5HT|-szerű receptorok serkentése útján izolált sertés basiláris artéria szervcsíkokon koncentrációtól függő összehúzódást idéz elő. A teszt-vegyületek is ilyen összehúzódást idéznek elő és ez a szóbanforgó anyagok migrénellenes hatását jelzi. A kísérletet Charldorp és munkatársai által leírt módszerrel [Naunyn Schmiedeb. Arch. Pharmacol. kiegészítés a 341. kötethez, R89 (1990) és Eur. J. Pharmacol. 183, 1106-1107 (1990)] végezzük el.
HU 211 105 Β
Szerotonin-agonista összehúzódást előidéző hatás in vitro meghatározása izolált sertés basiláris artéria szegmenseken. A kísérletekhez vágóhídról szállított sertésagyakból izolált baziláris artéria spirálalakú szegmenseit alkalmazzuk.
Minden szervcsíkot 10 ml, pH 7,4 értékre beállított módosított Tyrode-oldatból (a Tyrode-oldat literenkénti összetétele: 150,0 mmól NaCl, 4,0 mmól KC1,
I, 8 mmól CaCl2 - 2H2O, 1,1 mmól MgCl2 · 6 2O, 25,0 mmól NaHCO3, 0,3 mmól NaH2PO4 · H2O és
II, 1 mmól glükóz; adalékként 10’8 mól/liter indometacint, 10'7 mól/liter atropint és 10 7 mól/liter propranololt adunk hozzá). Álló szervfürdőben oly módon erősítünk fel, hogy a szövet 10 mN feszítés alatt legyen. A fürdőt 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló gázelegy alá helyezzük. Egyórás kiegyensúlyozási időszak után kétszeri szerotonin hozzáadással (koncentráció 10‘5 mól/liter) szövetösszehúzódást idézünk elő, majd a készítményt kimossuk. Ezután az összehúzódást előidéző hatást emelkedő szerotonin-koncentrációk mellett mérjük és a szerotonin kumulatív koncentráció-hatás görbéjét megszerkesztjük. A teszt-vegyületek kumulatív koncentráció-hatás-görbéjét ugyanezen a prepatárumon (többszöri kimosás után) felállítjuk.
Az alábbi B-táblázatban a következő értékeket adjuk meg:
- a teszt-vegyületek által előidézett maximális összehúzódás és a szerotonin által okozott maximális összehúzódás aránya;
- a teszt-vegyület által előidézett maximális összehúzódás 50%-át okozó teszt-vegyület-koncentráció negatív logaritmusa: (=pD2);
- relatív hatáserősség, azaz a teszt-vegyület pD2 értékének az ugyanezen artériadarabon mért, szerotonin által előidézett pD2 értékhez viszonyított aránya.
B táblázat
Példa sorszáma Szerotonin által előidézett maximális összehúzódáshoz (=1) viszonyított maximális összehúzódás pD2 = a maximális összehúzódás 50%-át elő- idéző koncentráció negatív logaritmusa Relatív hatáserősség = pD2 teszt-vegyület pD2 szerotonin
1. 0,8 6,5 0,132
la. 1,0 6,7 0,172
4. 0,6 6,8 0,208
4a. 0,6 7,0 0,354
9. 0,5 6,4 0,124
12. 0,7 6,0 0,050
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik fenti tulajdonságaik alapján a gyomor-bél-gyógyászatban a gyomor-bél-rendszer motilitászavarainak megelőzésére és kezelésére nagy emlősállatokon - embereken is - gyógyszerként alkalmazhatók. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek pl. a gyomor-bél-rendszer motilitászavarai által előidézett alábbi panaszok kezelésére alkalmazhatók: émelygés, rosszullét, gyomorfájások vagy bélingerszindróma. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá migrén és a koponya érrendszeri dilatációja által okozott más hasonló zavarok és fejfájás kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók és fájdalomcsillapító hatással is rendelkeznek.
Az alkalmazandó dózis esetenként változhat és mindenkor a kezelendő állapottól, a felhasznált hatóanyagtól és az adagolás módjától függ. A parenterálisan adagolandó készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak mint az orálisan beadandó készítmények. Nagy emlősállatok - különösen ember kezelése esetén általában adagolási egységenként 25300 mg hatóanyagot tartalmazó készítményeket alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként szokásos gyógyászati segédanyagokat tartalmazó galenikus készítmények formájában készíthetjük ki (pl. tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok pl. injekciós oldatok vagy orális vagy szublinguális adagolásra szolgáló oldatok pl. spray formájában). A fenti galenikus készítmények a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatók elő. A készítmények szilárd hordozóanyagokat (pl. tejcukor, keményítő vagy talkum) vagy folyékony paraffinokat és szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. szétesést elősegítő anyagok, oldásközvetítők vagy tartósítószerek) tartalmazhatnak.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-]H-azepino[5,4,3-cd]indol
A) 100 g indol-4-karbonsav-metil-észter és 1000 ml dimetil-formamid oldatához jéghűtés közben 30 perc alatt 90 ml foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jéghűtés és erős keverés közben 1000 ml diklór-metánnal hígítjuk. Ezután 200 ml vizet és 100 ml 40%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk lassan hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 40 ’C fölé ne emelkedjék. A szerves fázist elválasztjuk, 2x50 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajos nyers 3-formiI-indol-4-karbonsav-metilésztert dietil-éterben felvesszük. Az éteres oldatból kikristályosodó terméket szűrjük és szárítjuk. 84,3 g 3formil-indol-4-karbonsav-metil-észtert kapnuk, op.: 134-135 ’C.
B) 60 g fenti terméket szobahőmérsékleten és keverés közben 350 ml nitro-metánnal és 5 ml 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel (=DBU) elegyítünk és a reakcióelegyet 6 órán át 65 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot
HU 211 105 Β vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajos nyers 3-( 1,3-dinitro-propán-2-il)-indol-4-karbonsav-metil-é sztert dietil-éterben oldjuk. Az éteres oldatból a tennék kikristályosodik. A kristályokat szüljük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, 67 g 3-(l,3-dinitro-propán-2-il)-indol-4-karbonsav-metiI-észtert kapunk, op.: 110-112 'C.
C) 67 g fenti terméket 1 liter metanolban oldunk. Az oldathoz 5 g Raney-nikkelt adunk, majd 150 ml hidrazin-hidrátot csepegtetünk hozzá. A hőmérséklet heves gázfejlődés közben 40 ’C-ra emelkedik. A reakcióelegyet másfél órán át 55 ’C-on melegítjük, majd a feldolgozás céljából lehűtjük, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett oszlopkromatografálással (flash-kromatografálás) és 96:4 arányú metanol/25%-os vizes ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az oldószer eltávolítása után nyert habszerű maradékot metanolban felvesszük és kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, 9:1 arányú metanol/dietil-éter eleggyel mossuk és szárítjuk. 36,4 g 3-(amino-metil)3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepin[5,4,3-cd]indol-hidrátot kapunk. Op.: 119-120 ’C.
A hidrokloridot oly módon állítjuk elő, hogy 13 g fenti hidrátot 200 ml metanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben fölöslegben sósav-oldatot csepegtetünk. A szobahőmérsékleten képződő kristályokat szűrjük, 9:1 arányú metanol/dietil-éter eleggyel mossuk és szárítjuk. 12 g 3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6oxo-1 H-azepin[5,4,3-cd]indol-hidroklorid-hidrátot kapunk, op.: 193-204 ’C.
D) Enantiomer szétválasztás
A racém cím szerinti vegyületet a következőképpen választjuk szét az
a) 3R(+)-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxolH-azepino[5,4,3-cd]indol és
b) 3S(-)-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1
H-azepino[5,4,3-cd]indol optikai antipódokra.
Dal) 8,2 g racém-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]-indol-hidrátot 50 ml metanolban a metanol forráspontján oldunk és az oldathoz keverés közben 5,12 g D(-)-borkősavat adunk. A reakcióelegyhez 5 ml vizet adunk, majd 70 ’C-os vízfiirdőhőmérsékleten átlátszó oldat képződéséig keverjük. A kapott oldatot 24 órán át nyitott edényben szobahőmérsékleten keverjük. A képződő kristályokat az anyalúgtól elválasztjuk és kevés metanollal mossuk. A kristályok szárítása után 5,9 g kristályos anyagot kapunk, amelyet 9:1 arányú metanol-víz elegyből átkristályosítunk és szárítunk. 3,5 g 3R(+)-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]ind ol-D-tartarátot kapunk, fajlagos optikai forgatóképesség [a]g = +92,8’ (c = 0,25, víz).
Da2) 2,12 g fenti tartarátot 6,3 ml vízben 95 ’C-os hőmérsékleten oldunk. Az oldat pH-értéke 3,5. Ezután a pH-t izopropanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával 0,5-re állítjuk be és az oldatot vákuumban (vízsugárszivattyúval előidézett vákuum) 4 ml-re bepároljuk. A képződő kristályos csapadékot 24 óra múlva a vizes reakciőelegyből szűréssel izoláljuk, kevés etanollal mossuk és szárítjuk. 0,94 g 3R(+)-3-(amino-metil)3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolhidrokloridot kapunk. Op.: 295 ’C (bomlás), fajlagos optikai forgatóképesség [a]§ = +232,4’ (c = 0,25, víz).
Da3) A Da2) bekezdés szerint visszamaradó vizes szűrlet pH-ját telített vizes nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával 11-re állítjuk be, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett kromatografálással (flash-kromatografálás) és 96:4 arányú metanol/25%-os vizes ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,32 g amorf 3R(+)-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3cdjindolt kapunk; fajlagos optikai forgatóképesség [a]^ = +104’ (c = 1, metanol).
Dbl) A Dal) bekezdés szerint kapott anyalúgot bepároljuk és a maradékot 20 ml vízben 80 ’C-os hőmérsékleten oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 4 ml izopropanolt adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 48 órán át nyitott edényben keverjük. A képződő kristályos csapadékot szűrjük, szárítjuk és 20:4 arányú víz-propanol elegyből kétszer átkristályosítjuk. 1,05 g 3S(-)-3-(amino-metil)-3,4,5,6tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-D-tartarátot kapunk; fajlagos optikai forgatőképesség [a]^ = -143’ (c = 1, metanol).
Db2) 0,95 g fenti tartarátot a Da2) példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő hidrokloriddá alakítunk. 0,3 g 3S(-)-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk; fajlagos optikai forgatóképesség [a]^ = -222’ (c = 0,25, víz).
Db3) A Db2) bekezdés szerinti eljárásnál visszamaradó vizes szűrletből a bázist a Da3) bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon felszabadítjuk és tisztítjuk. 0,15 g amorf 3S(-)-3-(amino-metil)-3,4,5,6tetrahidro-6-oxo- lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk; fajlagos optikai forgatőképesség [aJŐ = -103’ (c = 1, metanol).
2. példa
3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidm-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol
6,2 g 3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidiO-6-oxo-lHazepino[5,4,3-cd]indol-hidrátot (az IC példa szerint állítjuk elő) 120 ml benzolban felveszünk és 3,3 ml benzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át vízelválasztó alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos nyers 3-(benzilidén-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepin o[5,4,3-cd]indolt azonnal továbbalakítjuk. E célból a terméket 40 ml jégecetben oldjuk és az oldathoz jéghűtés és keverés közben részletekben 1,2 g nátrium-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából a jégecetet vákuumban (vízsugár-szivattyúval előidézett vákuum) ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 100 ml
HU 211 105 Β vízben felvesszük és az elegyet telített vizes nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával pH 9 értékre lúgosítjuk. Az olaj alakjában kiváló nyers cím szerinti vegyületet elválasztjuk, és a vizes fázist 3 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett kromatografálással (flashkromatografálás) és 4:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az eluálószer eltávolítása után habszerű termék alakjában 7 g 3-(benzil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-a zepino[5,4,3-cd]indolt kapunk.
g fenti terméket metanolban oldunk és az IC példában leírt módon hidrokloriddá alakítunk. 2,9 g 3-(benzil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lHazepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 179-181 ’C.
3. példa
3-(N-benzil-N-metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[ 5,4,3-cdjindol
6,2 g 3-(benzil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt (a 2. példa szerinti előállított termék) 250 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben 0,81 ml metil-jodidot és 1,81 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából a dimetil-formamidot 50 ’C-on vákuumban (olajszivattyú-vákuum) eltávolítjuk. Az olajos maradékot azonos mennyiségű víz és diklór-metán elegyében felvesszük, a diklór-metános fázist eltávolítjuk és a vizes fázist diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3,84 g olajos nyerstermék marad vissza. A nyersterméket kovasavgélen (LiChroprepR Si 60 - kereskedelmi termék) enyhe túlnyomás alatt végrehajtott kromatografálással (= alacsony nyomású kromatografálás = LPLC 3-6 bar mellett) és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 3,26 g olajos 3-(N-benzil-N-metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk.
0,88 g fenti cím szerinti vegyületet enyhe melegítés közben 5 ml izopropanolban oldunk. Az oldathoz 0,44 g fumársavnak 9 ml izopropanol és 1 ml metanol elegyével képezett oldatát adjuk, majd enyhe zavarosodásig 1 ml metil-tercier-butil-étert adagolunk be. A reakcióelegyből kristályosán kiváló fumarátot szűrjük, metil-tercier-butil-éterrel mossuk és szárítjuk. 1,07 g 3-(N-benzil-N-metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrogénfumarátszemihidrátot kapunk, olvadáspont: 191-193 ’C.
4. példa
3-(metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1Hazepinol 5,4.3-cd 1 indol
Al) 2,38 g 3-(N-benzil-N-metil-amino-metil)3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt (a 3. példa szerint előállított termék) 150 ml metanolban oldunk. Az oldathoz nitrogén-áramban spatulahegynyi palládium-szén katalizátort (10%-os) adunk. Ezután az elegyet autoklávban 3,5 bar hidrogénnyomáson 50 ’Cos hőmérsékleten keverés közben hidrogénezzük. A hidrogént 3 óra elteltével lefúvatjuk, majd a reakcióelegyet nitrogénnel átöblítjük és a katalizátort leszűrjük. A visszamaradó oldatot bepároljuk, a visszamaradó olajos nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 96:4 arányú metanol/25%-os vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Habszerű anyag alakjában 0,9 g 3-(metiI-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo1 H-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk.
0,62 g fenti cím szerinti bázisokat az IC) példában ismertetett eljárással analóg módon hidrokloriddá alakítunk. 0,56 g 3-(metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 274-277 ’C.
A2) Kiindulási anyagként 3-(N-benzil-N-metilamino-metiI)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4, 3-cd]indol helyett 3-(N-difenil-metil-N-metil-amino)3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt (op.: 192 ’C, bomlás) is alkalmazhatunk. Ezt a vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-[N-(difenil-metil)-amino-metil]-3,4,5,6-tetrahidro-6oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolból (op.: 291 ‘C, bomlás) állítjuk elő. Utóbbi vegyületet a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(amino-metil)-3,4,5,6tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrát és benzofenon reakciójával állítjuk elő.
B) Enantiomer-szétválasztás
A racém cím szerinti vegyületet az 1D) példában ismertetett eljárással analóg módon optikai antipódjaira választjuk szét. Az alábbi optikai antipódokat kapjuk:
4a) 3R(+)-3-(metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6oxo-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-hidroklorid, op.:
310 C (bomlás);
[aJŐ = 218,6° (c = 1, metanol), és 4b) 3S(-)-3-(metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidroklorid, op.:
>280 C (bomlás);
[®Jd = -224,9’ (c = 1, metanol).
C) Enantiomer-szétválasztás, 2. módszer
Cal) 2,14 g N-etoxi-karbonil-L-leucint és 2,94 ml trietil-amint 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot kb. -15 ‘C-ra hűtjük, majd 1,37 ml klór-hangyasav-izobutil-észter 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát 10 perc alatt nitrogén-atmoszférában hozzáadjuk. A reakcióelegyet további 10 percen át keverjük, majd 15 perc alatt részletekben 2,8 g racém-3-(metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt 15 perc alatt kb.-15 ’Con hozzáadunk. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 3 órán át keveijük és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot enyhe túlnyomás alatt végzett kromatografálással (flash-kromatografálás) és 99:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 3 g tisztított terméket kapunk, amelyet nagynyomású pre14
HU 211 105 Β paratív nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) a (+> és (-)-enantiomerré választunk szét.
Ca2) 1,8 g (+)-enantiomert 25 ml tömény sósavban oldunk és az oldatot olajfürdön 100 *C-on melegítjük. Az oldatot 24 óra elteltével vákuumban bepároljuk, a maradékot etanolban felvesszük és ismét bepároljuk. A maradékot vizes etanolban felvesszük és 1,18 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot enyhe túlnyomás alatt végzett kromatografálással (flash-kromatografálás) és 99,5:0,5 arányú metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott szirupszerű terméket kevés vízmentes etanolban oldjuk és az oldathoz fölös mennyiségű etanolos sósavat adunk. A kiváló csapadékot szűrjük, majd vízmentes etanollal és dietil-éterrel mossuk. A kapott 3R(+)-3-(metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3cd]indol-hidroklorid olvadáspontja 310 ’C (bomlás), és fajlagos forgatóképessége [a]g = +218,6’ (metanol).
Cb) A Cal) lépés szerint kapott (-)-enantiomert a Ca2) példában ismertetett eljárással analóg módon 3S(-)-3-(metil-amino-metil)-3,4,5,6- tetrahidro-6-oxolH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloriddá alakítjuk. Olvadáspont: >280 ’C (bomlás), fajlagos forgatóképesség [o]d = -224,9’ (metanol).
5. példa
a) 3-(etil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo1 H-azepino[5,4,3-cdJindol
b) 3-(dietil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidm-6-oxo1 H-azepinol 5,4,3-cdJindol
A) 6 g 3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lHazepino[5,4,3-cd]indol-hidrátot (az IC példa szerint állítjuk elő) 60 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz
6,5 óra alatt négy egyenlő részletben összesen 2,5 ml etilbromidot és 5,1 ml trietil-amint adunk. Az adagolás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét 60 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából szárazra pároljuk és a két címvegyület visszamaradó nyers keverékét kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett kromatografálással (flashkromatografálás) és 80:17:3 arányú diklór-metán/metanol/-dietil-amin eleggyel végrehajtott eluálással szétválasztjuk. 3,4 g olajos mono-etil-amino-metil nyersterméket (5a vegyület) és 4,1 g olajos dietil-amino-metil nyersterméket (5b vegyület) kapunk.
Az olajos 5a nyersterméket metanolban oldjuk. Az oldatból kevés dietil-éter hozzáadásával 2,3 g 3-(etilamino-metil>3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino[5,4, 3-cd]indol kristályosodik ki, op.: 90-92 ’C.
Az olajos 5b nyersterméket etanolban oldjuk és az IC példában ismertetett eljárással analóg módon éteres hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával hidrokloriddá alakítjuk. 2,5 g 3-(dietil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk. Op.: 150-153’C.
6. példa
3-(izopropil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidm-6-oxoJH-azepino[5,4,3-cdJindol
3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrát (az IC példa szerint állítjuk elő) 80 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához keverés közben 0,82 g borán-dimetil-amin komplexet adunk. Az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 45 ’C-os hőmérsékleten 10 ml acetont csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet
2,5 órán át 60 ’C-on keveijük, majd feldolgozás céljából szárazra pároljuk és a maradékot víz és diklór-metán elegyében oldjuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, a vizes réteget 3 x 5 ml 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen enyhe túlnyomás mellett végzett kromatografálással (flash-kromatografálás) és 4:1 arányú metanol/etil-acetát eleggyel történő eluálással tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk.
A fenti cím szerinti olajos vegyületet az IC példában ismertetett eljárással analóg módon hidrokloriddá alakítjuk. 1,6 g 3-(izopropil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk. Op.: 180-183 ’C.
7. példa
4-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidm-6-oxo-]H-azepino[ 5,4,3-cdJindol
A) 100 g indol-4-karbonsav-metil-észtert 500 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 86 ml 40%-os vizes dimetil-amin-oldat, 55 ml 37%-os vizes formaldehid-oldat és 250 ml jégecet elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából jéghűtés közben a pH-t 20%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9-re állítjuk be. Az elegyet diklór-metánnal háromszor extraháljuk és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Világossárga olaj alakjában 127 g nyers 3-(dimetil-aminometil)-indol-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
B) 127 g fenti terméket 600 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 68 ml nitro-ecetsav-etil-észtert adunk, majd szobahőmérsékleten 40 ml tributil-foszfin 350 ml acetonitrillel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd feldolgozás céljából szárazra pároljuk, és a maradékot 10%-os vizes sósavban oldjuk. Az oldatot etil-acetáttal háromszor extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett oszlopkromatografálással (flash-kromatografálás) és 2:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után nyert maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. 66 g 3-(l-etoxikarbonil-2-nitro-propil)indol-4-karbonsav-metiI-észtert kapunk, op.: 106-110 ’C.
C) 66 g fenti terméket 2 liter toluolban oldunk. Az oldathoz 5 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk, majd a reakcióelegyet 50 bar hidrogén nyomás alatt 70 ’C-on 6 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet lehűtjük, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot a gyűrűzárás teljessé
HU 211 105 Β tétele céljából egy órán át 130 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a képződő kristályos elegyet etanollal keverjük, szűrjük, 1:1 arányú dietil-éter/etanol eleggyel mossuk, majd szárítjuk. 41,5 g 3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-4-karbonsa vetil-észtert kapunk. Op.: 185-188 ’C.
D) 41,5 g fenti terméket 1,2 liter tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz részletekben keverés közben szobahőmérsékleten 48,7 g nátrium-bór-hidridet adunk. Ezután 780 ml etanolt csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet másfél órán át 50 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából diklór-metánnal hígítjuk és a szerves fázist vízzel extraháljuk. A vizes fázist 95:5 arányú diklór-metán/metanol eleggyel négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot metanolban oldjuk és kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, metanol/dietil-éter eleggyel mossuk és szárítjuk. 31,3 g 4-(hidroxi-metil)3.4.5.6- tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk, olvadáspont: 186-187 ’C.
E) 31,3 g fenti terméket 190 ml piridinben oldunk. Az oldathoz jéghütés és keverés közben 33 g p-toluolszulfonsav-kloridot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából 300 ml jéggel hűtött telített vizes citromsav-oldatba öntjük. A vizes savas fázist diklórmetánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk és dietil-éter hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, 7:3 arányú metanol/dietil-éter eleggyel mossuk és szárítjuk. 36,5 g 4-(toluolszulfoniloxi-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5, 4,3-cd]indolt kapunk, op.: 175-178 ’C.
F) 5 g fenti terméket 50 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 5,3 g nátrium-azidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 100 ’C-on keverjük, majd feldolgozás céljából lehűtjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, a diklór-metános fázist vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk és dietil-éter hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük és szárítjuk. 2,8 g 4-(azido-metil)3.4.5.6- tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk. Op.: 152-153 ’C.
G) 2,8 fenti terméket 30 ml metanolban oldunk. Az oldathoz spatulahegynyi Raney-nikkelt adunk, majd keverés közben 2,3 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá és a reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a katalizátort azbesztlapon (TheoritR, kereskedelmi forgalomban lévó termék) leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet metanolban oldjuk és az IC) példában ismertetett eljárással analóg módon hidrokloriddá alakítjuk. A kristályos anyagot szűrjük, metanol és dietil-éter 8:2 arányú elegyével mossuk és szárítjuk. 2,8 g 4-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk. Op.: 259-265 ’C.
8. példa
4-(2-amino-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-]H-azepino[5,4,3-cd]indol
A) 5 g 4-(p-toluolszulfoniloxi-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt (a 7E példa szerint állítjuk elő) 25 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 970 mg kálium-cianidot adunk. A reakcióelegyet keverés közben 3 órán át 65 ’C-on melegítjük, majd feldolgozás céljából lehűtjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot metanolban oldjuk és az oldathoz a kristályosodás beindulásáig dietil-étert adunk. A kristályos anyagot szűrjük, 8:2 arányú metanol/dietil-éter eleggyel mossuk és szárítjuk. 2,4 g 4-(ciano-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3 -cdjindolt kapunk, op.: 197-198 ’C.
B) 1,8 g fenti terméket 250 ml, ammóniával 0 ’Con telített metanolban oldunk. Az oldathoz spatulahegynyi Raney-nikkelt adunk. A reakcióelegyet autoklávba visszük át és ott 50 ’C-on keverés közben 50 bar hidrogénnyomás alatt 5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett kisnyomású kromatografálással és 17:80:3 arányú metanol/diklór-metán/dietil-amin eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk.
A cím szerinti vegyületet metanolban oldjuk és a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon maleinsaval reagáltatjuk. 1,4 g 4-(2-amino-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrogénmaleinátot kapunk. Op.: 209-210 ’C.
9. példa l-metil-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxoIH-azepino[5,4,3-cd)mdol
A) 7 g 3-formil-indol-4-karbonsav-metil-észter (az 1A példa szerint állítjuk elő) és 25 ml vízmentes dimetil-formamíd oldatához szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 2,1 g 80%-os nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet egy órán át 50 ’C-on keverjük, majd csepegtetőtölcsérból 7 ml metil-jodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet további 2 órán át 50 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vákuumban szárazra pároljuk és 50 ml víz és 50 ml diklór-metán elegyében felvesszük. A diklór-metános fázist elválasztjuk és a vizes réteget további 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó kristályos nyersterméket dietil-éterből átkristályosítjuk. A kristályos anyag szárítása után 6,9 g l-metíl-3formil-indol-4-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 128-129’C.
B) 6,9 g fenti terméket szobahőmérsékleten 70 ml nitro-metánnal és 1 ml l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7én[l,5-5]-el elegyítünk, és a reakcióelegyet 4 órán át 65 ’C-os hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az IB példában leírt módon dolgozzuk fel. 5,1 g 1-metil3-( 1,3-dinitro-propán-2-il)-indol-4-karbonsav-metilésztert kapunk. Op.: 142-145 ’C.
HU 211 105 Β
C) 5,1 g fentiek szerint előállított terméket 60 ml metanolban oldunk és kanálhegynyi Raney-nikkel jelenlétében 10 ml hidrazin-hidráttal az IC példában leírt módon reagáltatunk. A reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A hab alakjában visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet metanolban oldjuk és az IC példában leírt módon hidrokloriddá alakítjuk. 3,2 g l-metil-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3cdjindol-hidrokloridot kapunk, op,: 256-261 ’C.
10. példa l-benzil-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo1 H-azepinol5,4,3-cd]indol
A) 28 g 3-formil-indol-4-karbonsav-metil-észtert (az 1A példa szerint állítjuk elő) 230 ml nitro-metánban oldunk, az oldathoz 4,2 g ammónium-acetátot adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy órán át főzzük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából szobahőmérsékletre hűtjük, 150 ml 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel hígítjuk, majd 150 ml vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és enyhe vákuumban bepároljuk. A kikristályosodó terméket szűrjük és szárítjuk. 25 g 3-(2-nitro-etilén)-indol-4-karbonsavmetil-észtert kapunk, op.: 187-190 ’C.
B) 12 g fenti terméket 200 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában részletekben 3 g nátrium-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 60 ‘C-ra melegítjük, majd csepegtetőtölcsérből 6,3 ml benzil-bromidot csepegtetünk be. A reakcióelegyet 80 ’C-ra melegítjük és egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot víz/etil-acetát elegyben felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen enyhe túlnyomással végzett oszlopkromatografálással (flash-kromatografálás) és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott maradékot 1:9 arányú diklór-metán/dietil-éter elegyből kristályosítjuk, majd szárítjuk. 10,8 g kristályos 1 -benzil-3-(2-nitro-etilén)-indo,-4-karbonsavmetil-észtert kapunk, amelyet közvetlenül továbbalakítunk.
C) 10,8 g fenti terméket 150 ml metanolban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 33 ml nitrometánt adunk, majd 2 ml diazabiciklo[5.4.0]undec-7ént adunk lassan hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából 150 ml vízzel hígítjuk és 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajos nyersterméket kovasavgélen végzett fiash-kromatografálássál és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után nyert maradékot 2:8 arányú izopropanol/etil-acetát elegyből kristályosítjuk, majd szárítjuk. 10,3 g kristályos 1-benzi 1-3-( 1,3-dinitro-propán-2-il)-indol-4-karbonsav-metilésztert kapunk, amelyet közvetlenül továbbalakítunk.
D) 10,3 g fenti terméket 250 ml metanolban oldunk és 3 g metanollal mosott Raney-nikkel jelenlétében 34 ml hidrazin-hidráttal az IC példában leírt módon reagáltatunk. A reakcióelegyet az IC példa szerint dolgozzuk fel. A cím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk meg.
A fenti cím szerinti olaj formájú bázist az IC példában leírt módon hidrokloriddá alakítjuk. 7,4 g 1-benzil3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino [5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk. Op.: 167-169 ’C.
11. példa
3-(amino-metil)-5-metil-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxolH-azepino[5,4,3-cd]indol
A) 50 ml trifluor-ecetsavanhidridhez keverés és jéghötés közben 16 g 3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrátot (az IC példa szerint állítjuk elő) adunk részletekben 30 perc alatt. A reakcióelegyet 2 órán át 20 ’C-on nitrogén-atmoszférában keverjük, majd vákuumban (vízsugárszivattyú) szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 8,5 értékre állítjuk be. A vizes fázis nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal történő kezelésével a képződő trifluor-ecetsav maradékait és a trifluor-ecetsavanhidrid fölöslegét semlegesítjük és a gyűrflrendszer 5-helyzetű nitrogénatomjára adott esetben addicionálódó trifluor-acetil-csoportot egyidejűleg lehasítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éter hozzáadása mellett etil-acetátból kristályosítjuk. 18 g 3-(trifluor-acetamido-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3cdjindolt kapunk, op.: 228-232 ’C.
B) 6 g fenti terméket szobahőmérsékleten 40 ml hangysavban (98-100%-os) oldunk. Az oldathoz 5565 ’C-os hőmérsékleten 8 óra alatt 95 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet további 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot vákuumban (vízsugárszivattyú) bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük és a 11A példában leírt módon dolgozzuk fel. 5,3 g kristályos 3-(trifluor-acetamido-metil)-5-formil-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk. Op.: 198-205 ’C.
C) 4 g fenti terméket 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot nitrogén-atmoszférában -78 ’C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten lassan 11,8 ml 1 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk hozzá. A hűtést megszüntetjük, majd 2 óra elteltével az oldatot 80 ml etil-acetáttal és 60 ml 10%-os citromsav-oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2 x 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban (vízsugárszivattyú) bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietiléter elegyéből kristályosítjuk, majd szárítjuk. 3,4 g 3(trifluor-acetamido-metil)-5-(hidroxi-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk, op.: 150-151,5’C.
HU 211 105 Β
D) 1,08 g nátrium-bór-hidrid 60 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához jéghűtés és erős keverés közben 25,2 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. Az elegyhez 1,8 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület 60 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük 30 perc alatt jéghűtés közben. A hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet egy órán át 60 ’C-on melegítjük, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 10 ml-re bepároljuk és a 11A példában leírt módon dolgozzuk tovább. A kapott olajos terméket kovasavgélen mérsékelt túlnyomás alatt végzett kromatografálássál (alacsony nyomású kromatografálás 3-6 bar mellett) és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. A tisztított terméket etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 1,2 g 3-(trifluor-acetamido-metil)-5metil-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]in dőlt kapunk, op.: 174-177 ’C.
E) 1,2 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 40 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 40 ml 5%os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk. A reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából kovasavgélen mérsékelt túlnyomás alatt végzett kromatografálással (alacsony nyomású kromatografálás 3-6 bar mellett) és 97:3 arányú metanol/25%-os ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A tisztított terméket metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 0,82 g 3-(aminometil)-5-metil-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5, 4.3-cd]indolt kapunk, op.: 85-87 ’C.
F) A 3-(amino-metil)-5-metil-3,4,5,6-tetrahidro-6oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt oly módon is előállíthatjuk, hogy l-benzil-3-(benzil-amino-metil)-5-metil3.4.5.6- tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt (a
18. példa szerint állítjuk elő) a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon debenzilezünk azzal a változtatással, hogy 10 bar hidrogénnyomás melletti hidrogenolízist alkalmazunk.
12. példa
3-(amino-metil)-5-(metoxi-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino!5,4,3-cd]indol
1,5 3-(trifluor-acetamido-metil)-5-(hidroxi-metil)3.4.5.6- tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol (a
IC példa szerint állítjuk elő) és 25 ml metanol oldatához 0,1 g p-toluol-szulfonsavat adunk és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradék pH-ját telített vizes kálium-karbonát-oldat hozzáadásával 11 értékre állítjuk be és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal történő kezeléssel a trifluor-acetil-védőcsoportot lehasítjuk és a p-toluolszulfonsavat semlegesítjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából szárazra pároljuk, a maradékot metanolban felvesszük, az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk és a szűrőlepényt x 30 ml metanollal mossuk. Az egyesített metanolos fázisokat bepároljuk, a maradékot kovasavgélen végzett mérsékelt túlnyomás alatt végzett kromatografálással (alacsony nyomású kromatografálás 3-6 bar mellett) és 97:3 arányú metanol/25%-os vizes ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után visszamaradó cím szerinti vegyületet 9:1 arányú etanol/éter elegyből kristályosítjuk. 0,5 g 3-(amino-metil)-5-(metoxi-metil)3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk, op.: 160-163 ’C.
13. példa
3-(amino-metil)-l-(3-fenil-propil)-3,4,5,6-tetrahidm-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol g 3-(trifluor-acetamido-metil)-3,4,5,6-tetrahidro6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt (all. példa szerint állítjuk elő) 40 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 0,8 g nátrium-hidridet adunk és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában egy órán át keverjük. Ezután 3,9 ml 3-fenil-propil-bromidot csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban (vízsugárszivattyú) bepároljuk és az olajos maradékot 40 ml etil-acetát és 40 ml 5%-os vizes citromsav-oldat elegyében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos nyers 3-(trifluor-acetamido-metil)-l-(3-fenilpropil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kovasavgélen mérsékelt túlnyomás alatt végzett kromatografálással (alacsony nyomású kromatografálás) és 1:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A tisztított terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A trifluor-acetil-csoport lehasítása céljából a terméket 40 ml metanolban oldjuk, az oldatot 40 ml telített vizes kálium-karbonát-oldattal elegyítjük és 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a 1 IE példában leírt módon dolgozzuk fel. A kapott cím szerinti olajos bázist izopropanolban oldjuk és az oldatot éteres hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. 1,0 g 3-(amino-metil)-l-(3-fenil-propil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk, op.: 118 ’C.
14. példa
3-(piperidin-I-il-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo]H-azepinol5,4,3-cd Jindol 4 g 3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lHazepino[5,4,3-cd]indol-hidrátot (az IC példa szerint állítjuk elő) 40 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 2,6 ml trietil-amint adunk, majd szobahőmérsékleten keverés közben 2,4 ml 1,5-dibróm-pentánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 3,5 órán át 50 ’C-on melegítjük, majd feldolgozás céljából vákuumban (vízsugárszivattyú) bepároljuk. A maradékot 9:1 arányú diklór-metán/metanol elegyben felvesszük, majd a pHt telített vizes nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával 11 -re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2 x 50 1 diklór-metán/metanol eleggyel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és az oldathoz enyhe zavarosodás fellépéséig dietil-étert csepegtetünk. A kiváló kristályokat szűr18
HU 211 105 Β jük és szárítjuk. 3,5 g kristályos 3-(piperidin-l-il-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk, op.: 119-122 C.
75. példa
3-(dimetil-amino-metilidén-amino-metil)-3,4,5,6tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol g 3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lHazepino[5,4,3-cd]indol-hidrátot (az IC példa szerint állítjuk elő) szobahőmérsékleten 20 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz keverés közben 2,6 ml dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban (vízsugárszivattyú) bepároljuk és az olajos maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldathoz enyhe zavarosodásig dietil-étert adunk. 2,2 g nyers kristályos cím szerinti vegyületet kapunk.
2,2 g nyers cím szerinti bázist metanolban oldunk és az oldat pH-ját éteres hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával 1-re állítjuk be. Az oldatot bepároljuk és a visszamaradó sósavas sót izopropanol hozzáadása mellett butil-acetátból kristályosítjuk, majd szárítjuk. 1,3 g 3-(dimetil-amino-metilidén-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk, op.: 178-179 ’C.
16. példa
3- (dimetil-amino-metilidén-amino-metil)-3,4,5,6tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol g 3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lHazepino[5,4,3-cd]indol-hidrátot (az IC példa szerint állítjuk elő) szobahőmérsékleten 10 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 1 g N-(klór-metilén)-N,Ndimetil-iminium-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vákuumban (vízsugárszivattyú) bepároljuk és a maradékot víz és etil-acetát 1:1 arányú elegyében felvesszük. A vizes fázis pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 8,5-re állítjuk be, majd a szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 25 ml-re bepároljuk. A cím szerinti vegyület kapott oldatát a 15. példában leírt módon dolgozzuk fel. 0,5 g 3-(dimetiI-amino-metilidén-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk, op.: 178— 179 ’C.
17. példa
4- (4-fenil-piperazin-l-il-metil)-3,4,5,6-tetrahidro6-oxo- lH-azepino[5,4,3-cdjindol
2,2 g 4-(p-toluolszulfoniloxi-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt (a 7E példa szerint állítjuk eló) 9 ml 1-fenil-piperazinnal elegyítünk és a reakcióelegyet 80 ’C-on 4 órán át keverjük. A lehűtéskor kikristályosodó nyers cím szerinti vegyületet szűrjük, 1:1 arányú metanol/víz eleggyel mossuk és szárítjuk. 1,7 g 4-(4-fenil-piperazin-l-il-metil)-3,4,5,6tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk, op.: 184-185 ’C.
18. példa l-benzil-3-(benzil-amino-metil)-3-metil-5,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol
A) 4 g olajos l-benzil-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt (a 10. példa szerint állítjuk elő) a 2. példában leírt módszenei benzaldehiddel reagáltatunk és a kapott Schiff-bázist a 2. példában foglaltak szerint redukáljuk. A reakcióelegyet a 2. példában leírt módon dolgozzuk fel. 4,3 g 1-benziI-3-(benzil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1Hazepino[5,4,3-cd]indolt kapunk.
B) 4,3 g fenti terméket a 11A példában leírt módon trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatunk és a reakcióelegyet a 11A példa szerint dolgozzuk fel. Habszerű anyag alakjában 4,1 g l-benzil-3-[N-(benzil-trifluoracetamido-metil)]-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk.
C) 4,1 g fenti terméket 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot -20 ’C-os hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 1,15 g kálium-tercier-butilát és 10 ml tetrahidrofurán oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át -20 ’C-on keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 0,85 ml dimetil-szulfát 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át -20 ’C-on nitrogén-atmoszférában keverjük, majd a hűtést megszüntetjük. A szobahőmérsékletre felmelegedett reakcióelegyet vákuumban (vízsugárszivattyú) kb. 20 ml re bepároljuk és 100 ml vízzel és 50 ml diklór-metánnal hígítjuk. A kétfázisú elegy pH-ját telített vizes kálium-karbonát-oldat hozzáadásával kb. 11 értékre állítjuk be. Az elegyet 4 órán át erőteljesen keverve a két fázis alapos átkeveredését biztosítjuk és ily módon a trifluor-acetil-védőcsoportot is hidrolitikusan lehasítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen szántjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett kromatografálással (flash kromatografálás) és 7:3 arányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Habszerú anyag alakjában 2,1 g l-benzil-3-(benzil-amino-metil)-5-metil3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk. A tennék 3:7 arányú ecetsav-ciklohexán elegyből történő kristályosítás után 97-102 ’C-on olvad.
19. példa
3-[N-(4-hidroxi-benzil)-amino-metil]-3,4,5,6-tetrahidm-6-οχο-1 H-azepino[5,4,3-cdjirtdol
1,5 g 3-[N-(4-metoxi-benzil)-amino-metil]-3,4,5,6tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol (a 21. példa szerint állítjuk elő) és 2,5 g 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (=DABCO) elegyéhez 2 ml trimetil-szilil-jodidot adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 24 órán át 150 ’C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 25 ml metanollal hígítjuk és 20%os vizes sósavval megsavanyítjuk. A reakcióelegyet
HU 211 105 B órán át szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük, majd feldolgozás céljából 30 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves réteget 2 x 20 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd vákuumban (vízsugárszivattyú) bepároljuk. Az olajos maradék alakjában kapott nyersterméket kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett kromatografálással (flash-kromatografálás) és 98:2 arányú metanol/25%-os vizes ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 0,6 g 3-[N-(4-hidroxi-benzil)amino-metil]-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4, 3-cd]indoIt kapunk.
0,6 g cím szerinti bázist 20 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,27 g borkősavat adunk. Az elegy bepárlása után 0,87 g amorf 3-[N-(4-hidroxi-benzil)-amino-metil]-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino[5,4,3cdjindol-hidrogéntartarátot kapunk. A termék etil-acetátos kristályosítás után 162 °C-on olvad (bomlás).
20. példa
4-(amino-meíil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-JH-azepino[ 5,4,3-cdJindol
A) 2,5 g 4-(p-toluolszulfoniloxi-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt 40 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 1,4 g kálium-ftálimidet adunk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd feldolgozás céljából vákuumban (vízsugárszivattyú) szárazra pároljuk.
A szilárd maradékot 1:1 arányú diklór-metán/víz elegyben oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 3 x 50 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 1,9 g 4-(N-ftálimido-metil)3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk, amelyet a következő lépésben azonnal továbbalakítunk.
B) 1,9 g fenti terméket 50 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 1 ml hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd feldolgozás céljából szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló ftalil-hidrazidot szűrjük és 2 x 20 ml etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet kovasavgélen mérsékelt túlnyomás alatt végzett kromatografálással (3-6 bar nyomáson végzett alacsonynyomású kromatográfia = LPLC) és 98:2 arányú metanol/vizes ammónium-hidroxid elegygyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott cím szerinti bázist a 7G példában leírt módon hidrokloriddá alakítjuk. 0,7 g 4-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6oxo- lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk. Op.: 256-260 °C.
21-50. példa
A korábbiakban ismertetett eljárásokkal analóg módon az 1. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
I. Táblázat
Példa sorszá- ma R1 R2 R3 Pos* n D R4 R5 Só forma Op. CC)
21. H H H 3 1 kö 4-CH3O-Ph-CH2 H HCl 213-234
22. H H H 3 1 kö 3,4-di-CH3O-Ph-CH2 H HCl 164-166
23. H H H 3 1 kö 4-Cl-Ph-CH2 H HCl 200-203
24. H H H 3 1 kö 4-CH3-Ph-CH2- H HCl 171-173
25. H H H 4 1 kö -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2- B 195-196
26. H H H 4 1 kö ch3- ch3- B 253-256
27. H H H 4 1 kö 3,4-di-CH3O-Ph-(CH2)2- ch3- B 163-165
28. H H H 4 1 kö ciklohex- H B 200-203
29. H H H 4 1 kö -CH2-CH2-O-CH2-CH2- HCl 250-263
30. H H H 4 1 kö -(CH2)5- HCl 298-300
31. H H H 4 1 kö (CH,)3C- H B 230
32. H H H 3 1 kö 3,4-di-CH3O-Ph-(CH2)2- H B 178-180
33. H H H 3 1 kö 3,4-di-CH3O-Ph-(CH2)2- C2Hs- B 179-181
34. (CHj)rCH- H H 3 1 kö H H HCl 172-175
35. H H H 3 1 kö 3,4-di-CH3O-Ph-(CH2)2- 3,4-di- CH,O- Ph- (CH2)2- B 159-160
36. 3,4-di- CH3O-Ph- (CH2)r H H 3 1 kö H H HCl 143-144
HU 211 105 Β
Példa sorszá- ma R1 R2 R3 Pos* n D R4 R5 Só forma Op. CC)
37. H H H 3 1 kö HBr 281-284
38. H H H 3 1 kö n-C3H7- H B 82-84
39. H H H 3 1 kö ch3- ch3- HC1 253-257
40. H H H 3 1 kö Π-Ό^Ηγ— I1-C3H7— B 113-115
41. H H H 3 1 kö I1-C4H9- H HC1 153-156
42. H H H 3 1 kö 3,4-di-CH3O-Ph-(CH2)2- ch3- B 162-163
43. H H H 3 1 kö Ph-CH2- C2H5- Hta 125-127
44. H H H 3 1 kö n-CjH,)- η-CjHn- Hta 144-147
45. H H H 4 1 kö cikloprop- H B 205-207
46. H H H 3 1 kö I1-C4H9— n^Hj- Hta 130-133
47. H H H 3 1 kö cikloprop-CH^ H B 97-100
48. H H 7-C1 3 1 kö H H HC1 230 (b)
49. H H 7-C1 3 1 kö ch3 H HCI 170 (b)
50. H ch3 H 3 1 kö ch3 H HC1 150 (b)
A táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése a következő: Pos* = az oldallánc kapcsolódási helye a 25 gyűrűrendszerhez: HC1 = hidroklorid; B = báris; HBr = hidrobromid; Hta = hidrogéntartarát; Kö = kötés; Ph = fenil; Cycloprop = ciklopropil; Cyclohex = ciklohexil; b = bomlás.
51. példa
3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt tartalmazó tabletták Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, tablettánként 35
3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidroklorid 20 mg
Kukoricakeményítő 60 mg
Tejcukor 135 mg 40
Zselatin (10%-os oldat) 6 mg
A hatóanyagot, kukoricakeményítőt és a tejcukrot a
10%-os zselatin-oldattal összegyúrjuk. A kapott pasztaszerű anyagot aprítjuk és a képződő granulátumot megfelelő tálcán 45 ’C-on szárítjuk. A szárított granulátu- 45 mot őrlőgépen átvezetjük és keverőberendezésben az alábbi segédanyagokkal összekeverjük:
Talkum 5 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Kukoricakeményítő 9 mg
A keverékből 240 mg tömegű tablettákat préselünk.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, amely a feni Így Orűn adott esetben 1-4 szénatomos 60 alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet;
R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben a nitrogénatomhoz viszonyított a-helyzetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; n értéke 1 vagy - amennyiben a -{CH2)n- lánc a gyűrűrendszer 4-helyzetéhez kapcsolódik - 2 is lehet;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy a fenilgyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil-( 1 —4 szénatomos alkil)-csoport és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy a fenilgyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy
R4 és R5 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, valamely (a) általános képletű heterociklust képeznek, ahol B jelentése kémiai kötés, metiléncsoport, oxigénatom vagy -NR6- általános képletű iminocsoport és R6 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy helyettesítetlen fenilcsoport és
D jelentése kémiai kötés vagy - amennyiben R4 és R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű —N=CH- képletű csoport is lehet és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén
HU (mely képletben R1 jelentése a fent megadott és R3’ jelentése R3 jelentésével azonos), valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R3’ jelentése a fent megadott és R7 jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy cianocsoport) reduktív körülmények között ciklizálunk; vagy
b) (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R3’, R4, R5 és n jelentése a fent megadott és R2’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport), valamely (ΙΠ) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2’, R3’ és n jelentése a fent megadott és X jelentése nukleofi) úton lehasítható kilépő csoport), valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott); vagy
c) (Ic) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R2’, R3’ és n jelentése a fent megadott), valamely (V) általános képletű vegyületben (mely képletben R1, R2’, R3’ és n jelentése a fent megadott és Y jelentése azido- vagy ftálimidocsoport vagy - amennyiben n értéke 1 - cianocsoport is lehet) az Y csoportot aminocsoporttá alakítjuk; vagy
d) (ld) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R2, R3’, R5 és n jelentése a fent megadott és R4” jelentése R4 jelentésével azonos kivéve a hidrogénatomot), valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3’ és n jelentése a fent megadott és R8 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkilalkil-csoport vagy a fenilgyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport vagy valamely amino-védőcsoport) alkilezünk, majd az adott esetben jelenlévő R8 amino-védőcsoportot lehasítjuk; vagy
e) (le) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R3’, R4, R5 és n jelentése a fent megadott és R2” jelentése adott esetben a nitrogénatomhoz viszonyított a-helyzetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport).
e^ R2” helyén az a-helyzetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VII) általános képletű vegyületet [mely képletben R3’ és n jelentése a fent megadott; R1’ jelentése R1 jelentésével azonos vagy valamely amino-védőcsoportot képvisel; R4’ és R5’ jelentése R4 és R5 jelentésével azonos, azonban az R4 és/vagy R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó - NR4R5 képletű csoport legalább egy könnyen lehasítható amino-védőcsoporttal oly módon védett, hogy acilező- vagy alkilezőszerekkel nem reagál, és R9 jelentése l-hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport], valamely 1-4 szénatomos alkohollal éterezünk és az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk; vagy
105 B e2) R2” helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (VII) általános képletű vegyületet - redukálunk; vagy
f) (If) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R3’, R4, R5 és n jelentése a fent megadott és R2’” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R3’ és n jelentése a fent megadott és R1”’, R4’” és R5’” jelentése R1, R4 és R5 jelentésével azonos, kivéve a hidrogénatomot, vagy valamely amino-védőcsoportot képviselnek), valamely (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk [mely képletben R2’” a fenti és X jelentése a b) megadott], majd az adott esetben jelenlevő amino-védőcsoportokat ismét lehasítjuk; vagy
g) (lg) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R3’, R4, R5 és n jelentése a fent megadott és R1” jelentése R1 jelentésével azonos, kivéve a hidrogénatomot), valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3’, R4’, R5’ és n jelentése a fent megadott) valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R1” és X jelentése a fent megadott), majd az adott esetben jelenlévő amino-védőcsoportokat lehasítjuk; vagy
h) (Ih) általános képletű vegyületek előállítása esetén [mely képletben R1, R2, R3’, R4” és n jelentése a d) eljárásnál megadott és R5” jelentése Rs jelentésével azonos, kivéve a hidrogénatomot], valamely (Ii) általános képletű vegyületbe (mely képletben R1, R2, R3’ és n jelentése a fent megadott) a (b) képletű amino-metilén-csoportot (mely képletben R4” és R5” jelentése a fent megadott) bevisszük;
i) egy R4 és/vagy R5 helyén trifluor-acetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a trifluor-acetil-csoportot hidrolitikusan lehasítjuk, és kívánt esetben egy kapott, R1, R4 és/vagy R5 helyén adott esetben helyettesített benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a benzilcsoportot hidrogenolitikusan lehasítjuk, és kívánt esetben egy szabad (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá vagy egy savaddíciós sót szabad (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R4 helyén hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy az adott esetben helyettesített benzilcsoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás D helyén kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű
HU 211 105 B vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a -CH2-D-NR4R5 képletű oldalláncot a gyűrűrendszer 3-helyzetében tartalmazó (I) általános képletű vegyüle- 5 tek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot inért, szilárd vagy folyékony hígítóvagy hordozóanyagokkal és segédanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
HU9202430A 1991-07-31 1992-07-24 Process for producing 6-oxo-azepinoindole derivatives and pharmaceutical preparations containing them HU211105B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4125292A DE4125292A1 (de) 1991-07-31 1991-07-31 6-oxo-azepinoindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202430D0 HU9202430D0 (en) 1992-10-28
HUT65453A HUT65453A (en) 1994-06-28
HU211105B true HU211105B (en) 1995-10-30

Family

ID=6437366

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202430A HU211105B (en) 1991-07-31 1992-07-24 Process for producing 6-oxo-azepinoindole derivatives and pharmaceutical preparations containing them
HU94P/P00032P HU210217A9 (en) 1991-07-31 1994-09-30 6-oxo-azepinoindol compounds as well as a process and intermediate products for the production thereof, and drugs that contain these compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU94P/P00032P HU210217A9 (en) 1991-07-31 1994-09-30 6-oxo-azepinoindol compounds as well as a process and intermediate products for the production thereof, and drugs that contain these compounds

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5272143A (hu)
EP (1) EP0525584B1 (hu)
JP (1) JP3174158B2 (hu)
KR (1) KR930002353A (hu)
CN (2) CN1069733A (hu)
AT (1) ATE161012T1 (hu)
AU (1) AU649153B2 (hu)
CA (1) CA2075102A1 (hu)
CZ (1) CZ239392A3 (hu)
DE (2) DE4125292A1 (hu)
ES (1) ES2110454T3 (hu)
FI (1) FI923440A (hu)
HU (2) HU211105B (hu)
IE (1) IE922310A1 (hu)
IL (1) IL102503A (hu)
MX (1) MX9204457A (hu)
NO (1) NO300375B1 (hu)
NZ (1) NZ243715A (hu)
RU (1) RU2078765C1 (hu)
TW (1) TW207541B (hu)
ZA (1) ZA925093B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5414130A (en) * 1993-12-23 1995-05-09 The Dow Chemical Company Process for the preparation of diaminoresorcinol
SI20691B (sl) * 1999-01-11 2008-10-31 Agouron Pharma Triciklični inhibitorji poli(ADP-riboza) polimeraz
ECSP003637A (es) 1999-08-31 2002-03-25 Agouron Pharma Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas
CA2724449C (en) * 2008-05-29 2017-05-30 Albany Molecular Research, Inc. 5-ht3 receptor modulators, methods of making, and use thereof
DK3150610T3 (da) * 2010-02-12 2019-11-04 Pfizer Salte og polymorfer af 8-fluor-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
US10513515B2 (en) 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
EP3830093A1 (en) 2018-07-27 2021-06-09 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds as cdk modulators
US11897930B2 (en) 2020-04-28 2024-02-13 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4910193A (en) * 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP0525584A1 (de) 1993-02-03
US5272143A (en) 1993-12-21
NO300375B1 (no) 1997-05-20
ZA925093B (en) 1993-04-28
IL102503A (en) 1995-12-31
KR930002353A (ko) 1993-02-23
TW207541B (hu) 1993-06-11
CZ239392A3 (en) 1993-04-14
DE59209055D1 (de) 1998-01-22
AU2067792A (en) 1993-02-04
JPH05202052A (ja) 1993-08-10
RU2078765C1 (ru) 1997-05-10
ATE161012T1 (de) 1997-12-15
HUT65453A (en) 1994-06-28
MX9204457A (es) 1993-05-01
FI923440A0 (fi) 1992-07-30
AU649153B2 (en) 1994-05-12
NO923004L (no) 1993-02-01
CN1141773A (zh) 1997-02-05
DE4125292A1 (de) 1993-02-04
IL102503A0 (en) 1993-01-14
HU210217A9 (en) 1995-02-28
ES2110454T3 (es) 1998-02-16
FI923440A (fi) 1993-02-01
CA2075102A1 (en) 1993-02-01
HU9202430D0 (en) 1992-10-28
CN1069733A (zh) 1993-03-10
EP0525584B1 (de) 1997-12-10
NZ243715A (en) 1995-03-28
IE922310A1 (en) 1993-02-10
NO923004D0 (no) 1992-07-30
JP3174158B2 (ja) 2001-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5037845A (en) Indole derivative
EP0303507B1 (en) Indole derivatives
RU2134266C1 (ru) Производные 5-арилиндола и их применение в качестве агонистов серотонина (5-нт1)
US5571833A (en) Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-HT1 -like or 5-HT2 receptor agonists
US7592454B2 (en) Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
AU2003279230A1 (en) AZAINDOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE
GB2162522A (en) An indole derivative
KR100985140B1 (ko) 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 인돌릴알킬아민 유도체
EA001593B1 (ru) Диазепино-индоловые ингибиторы фосфодиэстераз iv
HU211105B (en) Process for producing 6-oxo-azepinoindole derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US20070010568A1 (en) Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1615634B1 (en) Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
KR100485020B1 (ko) 옥타하이드로-2Ｈ-피리도[1,2-ａ]피라진 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
US3859304A (en) 6-halo-1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
US20040142940A1 (en) Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
JP2002534427A (ja) ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−メチル［３−（１ｈ−インドール−３−イル）−アルキル］−アミン
JP2002047287A (ja) 芳香族誘導体
JPH09508637A (ja) ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール
EP0746556B1 (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-ht1a receptor
JPH01102077A (ja) ２，６‐メタノピロロ‐３‐ベンズアゾジン類
HU202225B (en) Process for producing indole derivatives
JPH08225571A (ja) ６−アルコキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体及びその中間体並びに該化合物を含有する医薬組成物
HU199451B (en) Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee