CZ239392A3 - 6-oxo-azepinindole compounds, processes and intermediates for their preparation and medicaments in which said compounds are comprised - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových, v poloze 3- nebo 4-kruhu popřípadě substituovaný aminoalkylový zbytek nesoucích β-οχο-3,4,5,β-tetrahydro-1H-azepino/5,4,3-cd/indolových. derivátů a jejich solí, jakož i přípravků pro farmaceutické použití, které obsahují tyto sloučeniny a způsobů a meziproduktů pro výrobu těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

V japonské patentové přihlášce č. 1034988 jsou popsány 6-oxo-tetrahydroazepinoindoly jako meziprodukty' pro výrobu diureticky účinných tetrahydroazepinoindolů. Z japonské patentové přihlášky č. 57144286 jsou známy tetrahydroazepinoindoly s koronárně vasodilatačními vlastnostmi.

Předložený vynález řeší úlohu nalezení nových 6-oxo3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino/5,4,3-cd/indolových sloučenin s cennými farmakologickými vlastnostmi.

Podstata vynálezu

Nyní bylo nalezeno, že nové 6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro1H-azepino/5,4,3/indolové deriváty, které nesou v poloze 3- nebo 4- kruhu popřípadě substituovanou aminometh.ylovou nebo aminoethylovou skupinu, vykazují cenné farmakologické vlastnosti v gastrointestinálním traktu a a vyznačují se účinností zvyšování motility žaludku. Sloučeniny mimoto vyká-2zují serotonin agonistické působení na 5-HTpreceptorech, které vykazují vlastnosti ovlivňování migrénových stavů. Vzhledem k jejich vlastnostem jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro ošetřování poruch žaludeční motility jakož u pro ošetřování migrény.

Předložený vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce 1 /viz vzorec 1/ kde znamená vodík, nižší alkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu, nebo fenyl-nižší alkylovou skupinu, která je popřípadě na fenylovém kruhu substituována nižší alkoxy, hydroxy, halogenem nebo nižším alkylem mononebo disubstituována,

R znamená vodík nebo popřípadě v -poloze k atomu dusíku nižší alkoxyskupinou substituovaná alkylskupinu, znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyl, halogen nebo, když substituenty R^, R^, R^ a/nebo R^ neznamenají nižší alkoxyskupiny, znamená také hydroxyskupinu, n znamená 1, nebo: je-li -/CH^/^- řetězec v poloze 4 kruhu, znamená také 2,

R^ znamená vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl alkyl se 4 až 9 atomy uhlíku nebo fenyl-nižší alkyl-skupinu mono nebo disubstituovanou na fenylovém kruhu nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxy nebo halogenem a

R' znamená vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklo alkyl alkyl se 4 až 9 atomy uhlíku, nebo popřípadě na fenylovém kruhu mono nebo disubstituovanou fenyl-nižší alkyl-skupinu, kde substituenty jsou nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy nebo halogen,

-3nebo 4 5

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, heterocyklus obecného vzorce a /viz vzorec a/, kde znamená vazbu, methylenovou skupinu, kyslík nebo iminoskupinu -NR^-, kde R^ znamená vodík, nižší alkyl, nebo popřípadě na fenylovém kruhu nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxylem nebo halogenem substituovaný fenyl nebo benzyl, a

D znamená v;azbu nebo, jestliže R a R neznamenají vodík, také skupinu -N=CH» a jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Pokuď jsou ve sloučeninách obecného vzorce 1 přítomny jako substituenty nižší alkylové skupiny, mohou tyto alkylové skupiny být přímé nebo rozvětvené a mít zejména 1 až 4, výhodně 1 až 2 atomy uhlíku a nejvýhodněji představují methyl.Pokud substituenty znamenají halogen nebo jsou halogenem substituovány, přicházejí zejména do úvahy fluor, chlor nebo brom, zejména chlor.

Substituent R^ představuje výhodně vodík. Pokud R^ představuje nižší alkylovou skupinu, může tato být s přímým, rozvětveným řetězcem nebo být cyklická a obsahuje výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a zejména představuje methyl. Pokud R^ představuje fenyl-nižší alkylovou skupinu, mohou alkylenové řetězce takových skupin obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku. Fenylový kruh může být nesubstituovaný nebo být mono- nebo disubstituován nižším alkoxylem, výhodně methoxylem, nebo také halogenem, hydroxylem nebonnižším alkylem

-4Cykloalkylalkylové zbytky R¹ mohou obsahovat cykloalkyl vé skupiny se 3 až ó atomy uhlíku a jejích alkylový řetězec může obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku.

Substituent R výhodně představuje vodík. Pokud

R znamená nižší alkylovou skupinu, může tato obsahovat 1 až 4, zejména 1 nebo 2 atomy uhlíku a je výhodně substituována nižším alkoxylem, zejména methoxyskupinou a například představuje methoxymethylovou skupinu.

Substituent v azepinovém kruhu je výhodně umístěn v poloze 3· R^ a/nebo R mohou představovat vodík nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, například cyk lopropyl nebo cyklohexyl, nebo cykloalkyl alkyl se 4 až 9, zejména 4 až 7, atomy uhlíku, například cyklopropylmethyl nebo cyklohexylmethyl, nebo mohou také znamenat popřípadě substituovanou fenyl-nižší alkylovou skupinu, jejíž alkylenový řetězec může obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku a jejíž fenylový kruh. je nesubstituovaný nebo je mono nebo disubstituován nižší alkoxyskupinou, zejména methoxyskupinou, nebo také halogenem, hydroxylem nebo nižší® alkylem. Jako vhodné se ukázaly substituenty azepinového kruhu, kde D znamená vazbu a jeden ze substituentů R^ a R^ je vodík, například R^ vodík nebo znamená alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku a R znamená vodík. Pokud R^ představuje popřípadě substituovanou fenyl-nižší alkylskupinu, zejména popřípadě substituovaný benzyl, je R^ výhodně vodík. Pokud R^^- a R^ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heterocyklus., může jím být pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový nebo popřípadě substituovaný piperazinový kruh. Vhodné jsou například nesubstituované nebo popřípadě substituovaným fenylem substituované piperazinové kruhy.

-5Podle vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami získají tak, že se o sobě známým způsobem a/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce la /viz vzorec la/ kde R¹ má výše uvedený význam a R^* má význam uvedený pro- R s výjimkou hydroxyskupiny, se za redukčních podmínek cyklizují sloučeniny obecného vzorce II /viz vzorec II/ kde R¹ a R.mají výše uvedený význam a R znamená nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo CN-skupinu, nebo b/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce lb /viz vzorec lb/ kde r\ r3*,r\ R^ a α mají výše uvedený význam a R^* znamená vodík nebo nižší alkyl, se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce III /viz vzorec III/ kde R¹ , R^*a n. mají výše uvedený význam a X představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu, která je.

těkavá, se sloučeninami obecného vzorce IV /vil vzorec IV/

-64 5 kde R a R mají výše uvedený význam, nebo c/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ic /viz vzorec Ic/ kde r\ r2*,r3* nebo n mají výše uvedený výfanam, se ve sloučeninách obecného vzorce V /viz vzorec V/ kde& r\ R^*,R^*a n mají výše uvedený význact a Y znamená azid- nebo ftalimidskupinu, nebo. v případě, že n je 1, také kyanoskupinu, převede skupiny Y na aminoskupinu, nebo d/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce Id /viz vzorec Id/ kde r1 , R^, R^*,R^ a n mají výše uvedený význam a

4.” 4

R má význam uvedený pro R s výjimkou vodíku, se. sloučeniny obecného vzorce VI /viz vzorec VI/ kde r\ R^, R³ a n mají výše uvedený význam a R znamená vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 9 atomy uhlíku, popřípadě na fenylovém kruhu nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxylem nebo halogenem mononebo disubstituovanou fenylnižší alkylovou skupinu nebo

-7chránící skupinu aminoskupiny, alkylují a popřípadě přítomná chránící skupina aminoQ skupiny R se opět odštěpí, nebo e/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ie ζνίζ vzorec Ie/ kde r\ iP, r4 _{a n ma}jí výše uvedený význam a 2”

R znamená popřípadě v 0(-poloze; k dusíkovému atomu nižším alkoxylem substituovanou nižší alkylovou skupinu, se ve sloučeninách obecného vzorce VII /viz vzorec VII/ * « * kde Ran mají výše uvedený význam, R má význam uvedený pro R^ nebo představuje amino-chránící skuoinu,

4*5* 45*

R a R , mají významy uvedené pro R a R , přičemž však NR^R^-skupina, kde R^ a/nebo R^ znamenají vodík, je chrá něna nejméně jednou snadno odštěpitelnou chránící skupinou aminoskupiny, takže nereaguje s acylačními nebo

Q alkylačními činidly, a R znamená nižší 1-hydroxyalkylovou skuoinu, ”

převede 1-hydroxyalkylová skupina na zbytek R a popřípadě přítomné aminochránící skupiny se opět odštěpí, nebo f/ pro výrobu slocučenin obecného vzorce If /viz vzorec If/ kde r\ r3, r\ _{a β ma}ji výše uvedený význam a R² znamená nižší alkyl, —sse sloučeniny obecného vzorce VIII /viz VIII/ i3* i *»» /*« kde R a n mají výše uvedený význam a R , λ a R mají význam uvedený pro R , R^ a R*² s výjimkou . vodíku, nebo znamenají chránící skupinu aminoskupiny, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce XII /viz vzorec XII/

2*^M kde R a X mají výše uvedený význam, a potom se popřípadě přítomné aminoskupiny opět odštěpí, nebo g/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ig /viz vzorec Ig/ kde R², r3 , r^ _{a n} výše uvedený význam a

R má význam uvedený pro R s výjimkou vodíku, se sloučeniny obecného vzorce IX /viz vzorec IX/ kde R , R , R , R^? a n mají výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce X /viz vzorec X/

Z kde R a X mají výše uvedený význam a potom se popřípadě přítomné chránící skupiny aminoskupiny opět odštěpí, nebo

—.Ο— ✓

h/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ih /viz vzorec Ih/

3* 4·*' 5^W kde R , R , R , R a n mají výše uvedený význam a R má význam uvedený pro R s výjimkou vodíku, se do sloučenin obecného vzorce li /viz vzorec li/

2 3* kde R , R , R a n mají výše uvedený význam, zavede? aminomethylenový zbytek obecného vzorce: b /viz vzorec b/

4” 5” kde R a R mají výše uvedený význam, a popřípadě se v získaných sloučeninách obecného vzorce I, kde R^J znamená methoxy- a/nebo R , R⁴ a/nebo R² obsahují methoxyfenylovou skupinu, odštěpí methoxyskupina na hydroxyskupinu a/nebo v získaných sloučeninách obecného vzorce I, kde R^, R^, R^ a/nebo R$ představují popřípadě substituovanou benzylovou skupinu, se tato benzylová skupina hydrogenolyticky odštěpí a je-li to žádoucí převedou se volné sloučeniny obecného vzorce I na své adiční sole s kyselinami nebo se adiční sole s kyselinami převedou na volné sloučeniny obecného vzorce I.

Redukční cyklizace slomčenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce la variantou způsobu a/ se může provádět známým způsobem, ve kterém se sloučeniny obecného vzorce II zpracují s redukčním činidlem, které je schopno selektivně redukovat alifatické nitroskupiny na aminoskupiny bez redukčního zasažení kyanového nebo

-10alkoxykarbonylového zbytku, v rozpouštědle inertním za reakčnich podmínek. Jako redukční činidlo jsou vhodné například hydrazin za přítomnosti Raneyova niklu, nebo, pokud R? není kyanoskupina, také vodík za přítomnosti hydrogenačních katalyzátorů, zejména palladia na uhlí. ^uako rozpouštědla jsou vhodné zejména nižší alkoholy jako je methanol nebo ethanol, které v případě hydrogenačního zpracování vodíkem mohou být použity ve směsi s vodou. Redukce hydrazinem za přítomnosti Raney niklu jako katalyzátoru může probíhat při teplotách mezi teplotou místnosti a asi 80 °C, výhodně při teplotě varu rozpouštědla. Redukce katalytickou hydrogenací může být prováděna při tlaku vodíku 0,3 až 12 MPa a teplotách mezi teplotou místnosti a asi 120 °C. Podle druhu hydrogenačních podmínek může být popřípadě substituovaný benzylový zbytek R^ popřípadě odštěpen současně při katalytické hydrogenací, v tomto případě je účelné zvolit redukci hydrazinem.

Reakce sloučenin obecného vzorce III s aminosloučeninami vzorce IV podle varianty způsobu b/ se může provádět o sobě známými běžnými aminoalkylačními metodami. Reakce se účelně provádí v organickém rozpouštědle inertním za reakčnich podmínek: za bazických podmínek.

Jako nukleofilní odštěpitelný zbytek X ve sloučeninách vzorce III je vhodný halogen jako chlor, brom nebo jod nebo také acyloxyzbytek 0-E, kde E představuje nižší alkanoylový zbytek nebo zbytek organické sulfonové kyseliny, například zbytek nižší alkansulfonové kyseliny jako je například kyselina methynsulfonová nebo aromatické sulfonové kyseliny jako je kyselina benzensulfonová nebo nižším alkylem nebo halogenem substituované benzensulfonové kyseliny, například toluensulfonové kyseliny nebo brombenzensulfonové kyseliny, ^ako inertní organická rozpouštědla jsou vhodné zejména dimethylform-11amid, nižší alkanoly jako ethanol, cyklické ethery jako dioxán nebo tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky, aromatické uhlovodíky nebo směsi výše uvedených rozpouštědel. Pro zachycení kyseliny, vznikající za reakčních podmínek se reakce výhodně provádí za přídavku organické nebo anorganické báze. Je však také možno použít přebytku aminu obecného vzorce IV a tento použít jako interní bázi. Příklady organických bází jsou terciór ní organické aminy, zejména terciární nižší alkylaminy' jako je triethylamin, tripropylamín, N-nižší alkyl-morfolin nebo N-nižší alkylpiperidin. Vhodnými anorganickými bázemi jsou zejména uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů. Reakční teplota může být mezi teplotou místnosti a 100 °C, výhodně se pracuje při zvýšené teplotě, například při teplotách mezi 50 a 80 °C.

Získání aminových sloučenin obecného vzorce Ic podle varianty c/ způsobu z odpovídajících azidů, kyanidů nebo ftalimidů obecného vzorce V může být dosažen·/ o sobě známým způsobem, pro převedeni azidů, kyanidů nebo ftalimidů na odpovídající aminy obvyklými metodami. Je tak možno například ftalimid- obecného vzorce V hydrolyzovat o sobě známým způsobem a štěpit například zpracováním s hydrazinem na sloučeninu obecného vzorce Ie. ázidy a ky nidy vzorce V mohou být redukovány o sobě známým způsobem: v inertním rozpouštědle za redukčních podmínek na odpovídající aminové sloučeniny. Fpitom je nutno volit redukční podmínjty tak, že není zasažena laktamová funkce, v kruhovém zbytku. Pro redukci azidů obecného vzorce V je^: vhodné například zpracování s hydrazinem za přítomnosti Raney-hiklu, zpracování s chloridem zinečnatým v methanolu, zpracování s natriunborohydridem ve dvoufázovém systému z vodné fáze a rozpouštědla nemísitel— ného s vodou jako je dichlormethan nebo aromatický uhlovodík jako je toluen, za přítomnosti katalyzátoru fázové-12zového přenosu, např. tetraalkylamoniové soli jako je tetraokt.ylamoniumacetát, zpracováním, s trifosfinem ve vodném mediu nebo katalytickou hydrogenací. Katalytická hydrogenace může být provedena o sobě známým způsobem v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, např. v nižším alkanolu, za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru při tlaku vodíku v rozmezí 0,1 až 5 MPa. Jako hydrogenační katalyzátor je vhodný fíaney-nikl, nebo v případě, že R^ nepředstavuje popřípadě substituovanou benzylovou skupinu, také palladium na uhlí. K_eaukce kyanidu vzorce V se výhodně provádí katalytickou hydrogenací za přítomnosti Raney-niklu ve směsi nižšího alkoholu a amoniaku při tlaku vodíku mezi 5 a 15 MPa.

Výroba sloučenin obecného vzorce Id alkylací sloučenin obecného vzorce VI podle varianty d/ způsobu se může provést alkylací aminů běžnými metodami. Sloučeniny vzorce Id tak mohou být získány reakcí sloučenin vzorce VI se sloučeninami obecného vzorce XlIIa nebo, v případě, že R ve sloučeninách vzorce VI znamená vodík, také sloučeninami obecného vzorce XlIIb /viz vzorce XlIIa a XlIIb/ kde B a X mají výše uvedený, význam a R^^ znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 9 atomy uhlíku nebo popřípadě na fenylovém kruhu nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxylem nebo halogenem mono- nebo disubstituovanou fenylnižší alkylskupinu, za podmínek běžných pro aminoalkylaci nebo redukční alkylací sloučenin vzorce VI aldehydy nebo ketony vzorce XIIIc /viz vzorec XIIIc/

-13kde R^4V odpovídá zbytku R^4IV, který však obsahuje o jeden atom vodíku méně a má nejméně 2 atomy uhlíku.

^eakce sloučenin obecného vzorce VI se sloučeninami obecného vzorce XlIIa nebo XlIIb může být provedena metodami známými pro alkylaci aminů v rozpouštědle inertním za reakčnich podmínek, za bázických podmínek. Může být například provedena reakce sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV

O popsaným způsobem. Pokud R představuje chránící skupinu aminoskupiny, může jí být o sobě známá hydrogenolyticky nebo hydrolyticky odštěpitelná chránící skupina, Jako hydrogenolyticky odštěpitelné chránící skupiny jsou vhodné zejména popřípadě substituované benzylové nebo benzhydrylové skupiny, které potom snadno, např- za přítomnosti katalyzátoru palladia/uhlí, opět mohou být odhydrogenovány- Jako příklady hydrolyticky odštěpítelných. aminochránících skupin jsou vhodné nižší acylové skupiny jako je<formyl, acetyl nebo trifluoracetyl. Pokud R ve sloučeninách vzorce VI představuje vodík, obecně se získá reakcí sloučenin, vzorce XlIIa směs monoa disubstituovaných sloučenin, kde se podíl disubstituovaných sloučenin může měnit podle množství použitých sloučenin vzorce XlIIa a reakčnich podmínek. Monosubstituované a disubstituované sloučeniny se mohou vzájemně oddělit známými způsoby, například chromatografií na oxidu křemičitém.

Redukční alkylace sloučenin obecného vzorce VI se může provést o sobě známým způsobem reakcí sloučenin vzorce VI s aldehydem nebo ketonem vzorce XIIIc za redukčních podmínek. Například mohou sloučeniny obecného

-14vzorce VI reagovat se sloučeninami vzorce XIIIc v rozpouštědle inertním za reakčnich podmínek za přítomnosti redakčního činidla, například kyseliny mravenčí, komplexu boran-di-nižšíalkylamin nebo natriumkyanoborhydridu. Sloučeniny obecného vzorce VI mohou však také nejprve reagovat se sloučeninami obecného vzorce XlIIa v rozpouštědle inertním za reakčnich podmínek a vzniklé Schiffovy báze potom in šitu nebo po izolaci být redukovány zpracováním redukčním činidlem, které nenaruší laktamovou funkci kruhového zbytku. -Redakce iminových meziproduktů může být provedena například známým způsobem _ zpracováním s komplexem boran-dinižší alkylamin, např. borandimethylamin, nebo komplexem, diboran/pyridin, s natriumborhydridem v ledové kyselině octové nebo matriumkyanoborhydridem v kyselém nebo neutrálním mediu, například v ledové kyselině octové nebo v nižším alkoholu, Je-li to žádoucí může být redukce Schiffových bází také provedena katalytickou hydrogenaci. Katalytická hydrogenace může být například provedena za přítomnosti Raney-niklu nebo palladia na uhlí v nižším alkoholu při mírných podmínkách, např. při tlaku vodíku 0,1 až 0,3 MPa při teplotě místnosti.

θ

Převedení 1-hydroxyalkylového zbytku R sloučenin obecného vzorce VII na zbytek R podle varianty e/ zpusobj* pro výrobu sloučenin vzorce Ie se může provést o sobě známými způsoby. Je tak možno redukovat hydroxyalkylovou skupinu R^ o sobě známým způsobem na odpovídající alkylovou skupinu nebo může být etherifikována hydroxyalkylová skupina R^ známým způsobem za kyselých podmínek nižším alkoholem.

Redakce hydroxyalkylové skupiny na alkylovou skupinu se může provést v organickém za podmínek reakce inertním rozpouštědle za pomoci hydrogenačních prostředků, které

-15jsou schopny redukovat hydroxyalkylovou skupinu bez narušení laktamové funkce, ^ako redukční činidlo jsou vhodné zejména natriumborhydrid za přítomnosti silných organických kyselin, např. kyselin halogenocfcových jako je kyselina trifluoroctové, nebo také triethylsilan. Jako rozpouštědlo jsou vhodné například ethery s otevřeným řetězcem nebo cyklické ethery, zejména cyklické ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo halogenované uhlovodíky jako dichlormethan. Reakce. Reakce může být provedena při mírně zvýšené teplotě, například při teplotách mezi asi 30 a 100 °C, výhodně při teplotě zpětného toku reakční směsi.

Etherifikace? hydroxy alkylové skupiny R nižším alkoholem. může být provedena za běžných podmínek kysele katalyzované tvorby etheru. Sloučenina vzorce VII tak například, může reagovat v nižším alkoholu za přídavku katalyticky účinného množství silné kyseliny. Reakce se provádí výhodně při zvýšené teplotě, například při zahřívání sloučeniny vzorce VII v nižším alkoholu při teplotě varu pod zpětným chladičem reakční směsi. Jako kyseliny jsou vhodné anorganické kyseliny jako kyselina sírová nebo silné organické kyseliny, výhodně organické sulfonové kyseliny, například nižší alkansulfonové kyseliny jako například kyselina methansulfonová nebo aromatické sulfonové kyseliny jako benzensulfonové kyselina nebo nižším alkylem nebo halogenem substituované benzensulfonové kyseliny nebo také halogenoctové kyseliny.

2”

Po provedení přeměny zbytku R na zbytek R se popřípadě přítomné chránící skupiny aminoskupiny odštěpí známým způsobem.

-16Reakce sloučenin vzorce VlUse sloučeninami vzorce XII podle varianty způsobu f/ může být provedena způsoby známými pro alkyl ac i amidů za obvyklých podmínek, Reakce může být provedena v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek za přítomnosti silné báze, která je schopna deprotonovat atom. dusíku laktamové skupiny. Jako báze jsou například vhodné lithiumorganické báze, např. nižší alkyllithium, zejména butyllithium, nebo lithiumdiisopropylamid, nebo kalium-terc.butylát. ^wako rozpouštědla jsou vhodné například ethery s otevřeným nebo cyklickým řetězcem jako je diethylether, tetrahydrofuran. nebo dioxan. Reakce se výhodně provádí při teplotách v rozsahu od -78 °C do teploty místnosti. Po ukončení reakce se popřípadě přítomné chránící skupiny aminoskupiny opět známým způsobem odštěpí.

Reakce sloučenin vzorce IX se sloučeninami vzorce X podle varianty způsobu g/ může být proveden běžnými metodami pro alkylaci indolů. Ve sloučeninách vzorce X může mít nukleofilní odštěpitelný zbytek X významy uvedené pro sloučeniny vzorce III. Zejména jsou vhodné halogeny, zejména jod nebo brom, nebo také organické zbytky sulfonkyselin. Reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle inertním za reakčních podmínek za přítomnosti silné báze. Jako silné báze jsou například vhodné hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný nebo lithiumorganické báze, např. nižší alkyllithium, zejména butyllithium, nebo lithiumdiisopropylamid, nebo terč.butylát draselný. Pokud R znamená vodík, reaguje nejprve více nukleofilní indolový dusík. Tiby se zabránilo další alkylaci na laktamovém dusíku, omezuje se množství báze tak, že se nedosáhne další alkylace. Je-li to žádoucí, může být volná amidová skupina chráněna známým způsobem zavedením formylové chránící skupiny, která se při dalším zpracování opět hydrolyticky odštěpí.

-17Zavedení aminomethylenového zbytku vzorce b do aminosloučeniny vzorce li podle varianty způsobu h/ se může provést metodami známými pro tvorbu amidinu. tak mohou sloučeniny vzorce li reagovat známým způsobem s halogeniminiovými solemi obecného vzorce Xla /viz vzorec Xla/

5” u kde R a R mají výše uvedený význam, hal znamená chlor nebo brom a A7 znamená anion kyseliny, nebo s acetalem obecného vzorce Xlb /viz vzorec Xlb/

4” 5” 13 kde R a R mají výše uvedený význam a R znamená nižší alkyl.

heakce sloučenin obecného vzorce li s halogeniminiovými solemi vzorce Xla na sloučeniny vzorce Ih může být provedena o sobě známým způsobem za podmínek obvyklých pro tvorbu amidinů. V solích vzorce Xla může A” znamenat anion halogenovodíkové kyseliny, zejména chlorid. Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle inertním vůči reakčním podmínkám, například v dimethylformamidu, etheru s otevřeným řetězcem nebo cyklickém, halogenovaném uhlovodíku nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C.

Reakce; sloučenin vzorce li s acetaly vzorce Xlb se může provést známým způsobem za podmínek obvyklých pro tvorbu amidinů, například uvedených pro reakci sloučenin vzorce li se sloučeninami vzorce Xla.

^wako chránící skupiny aminoskupiny v uvedených slouče ninách mohou být zvoleny známé chránící skupiny, které

-18se potom mohou opět odštěpit o sobě známými způsoby solvolytick.y nebo hydrogenolyticky. Vhodné snadno opět odštěpitelné chránící skupiny pro aminoskupiny jsou například známy z práce E.Mc Omie Protective Groups in Organic Chemistry” Plenům Press 1971. Jako chránící skupiny aminoskupiny jsou například vhodné hydrolyticky odštěpitelné acylskupiny, výhodně trifluoracetylová skupina, nebo také popřípadě substituované toenzylskupiny, které mohou opět být odštěpeny známým hydrogenolytickým způsibem. Chránící skupiny aminoskupiny musí být samozřejmě zvoleny tak s ohledem: na ostatní zbytky ve chráněných sloučeninách, že aminoskupina je při výrobě a/nebo dalším zpracování sloučenin dostatečně chráněna na reakčních podmínek a že chránící skupiny jsou odštěpitelné snadno za podmínek, které nenarušují jiné v molekule přítomné zbytky. °ako hydrogenolyticky odštěpí telná chránící skupina se výhodně používá benzylová skupina. ^υako hydrolyticky odštěpitelné skupina se vý_ Λ 5 hodně používá trifluoracetylová skupina. Pokud NH R skupina představuje NHg-skupinu, je při použití trifluor ace tylové chránící skupiny dostačující, když jet jeden z atomů vodíku nahrazen touto chránící skupinou. Pro zavedení trifluoracetylové chránící skupiny může reagovat sloučenina, která se chrání s anhydridem kyseliny trifluoroctové. Pokud R znamená vodík, může při této acylaci probíhat také částečně acylace na amidovém dusíku, přičemž se vytváří laktamimidová funkce. ^xato laktamimidová funkce se však dalším zpracováním; acylačního produktu nasyceným vodným, roztokem hydrogenuhličitanu sodného pro neutralizaci vytvořené kyseliny a přebytku anhydridu kyseliny opět odštěpí. Pokud substituenty r\

R^ a/nebo R^ obsahují fenolické hydroxyskupiny, mohou tyto být, je-li to žádoucí, při uvedených reakcích, chráněny opět odštěpítelnými známými ether-chránícími skupiinami, například benzylem.

-19Ve sloučeninách vzorce I, kde R^ znamená methoxy a/nebo R^ a/nebo R^ a/nebo R^ obsahují methoxyfenylovou skupinu, může methoxyskupina být vhodnými metodami pro štěpení methoxyaryletherů bý o sobě známým způsobem odštěpena na hydroxyskupinu. Například může být etherové štěpení provedeno zpracováním s jodovodíkem nebo bromovodíkem v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, například acetanhydridu nebo kyselině octové, nebo zpracováním s jodtrimethylsilanem za přítomnosti báze nebo s bromidem boritým v halogenovaném uhlovodíku jako je dichlormethan.

Ve sloučeninách vzorce I, kde R^ a/nebo R^ a/nebo R^ a/nebo R^ znamená popřípadě na fenylovém kruhu substituovanou benzylovou skupinu, může tato skupina, je-li to žádoucí být hydrogenolyticky o sobě známým způsobem odštěpena. Hydrogenolýza může být prováděna v rozpouštědle žnert ním za reakčních podmínek, například v nižším alkoholu, katalytickou hydrogenací za tlaku vodíku 0,3 až 5 MPa a při teplotách v rozmezí mezi teplotou místnosti a asi 120 °C za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například palladia na uhlí. Odštěpení benzylu může být také provedeno zpracováním s kyselinou mravenčí za přítomnosti palladia na uhlí v nižším alkoholu nebo zpracováním se sodíkem v kapalném amoniaku.

Sloučeniny vzorce I mohou být z reakční směsi izolovány o sobě známým způsobem a být přečištěny. .Adiční soli s kyselinami mohou být převedeny běžným způsobem na volné báze a tyto být známým způsobem převedeny na farmakologicky přijatelné sole.

Uako farmakologicky přijatelné adiční sole s kyselinami sloučenin vzorce I jsou vhodné například jejich soli s anorganickými kyselinami, například halogenovodíkovými kyselinami, zejména kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou

-20nebo fosforečnou, nebo s organickými kyselinami, například. nižšími alifatickými mono— nebo dikarboxylovými kyselinami jako je kyselina maleinové, fumarové, mléčná, vinná nebo octová, nebo sulfonovými kyselinami, například nižšími alkansulfonovými kyselinami jako je kyselina methansulfonová nebo popřípadě v benzenovém kruhu halogenem nebo nižším alkylem substituované benzensulfonové kyseliny jako je p-toluensulfonová kyselina nebo cyklohexylaminsulfonová kyselina»

Sloučeniny vzorce I obsahují centrum chirality v poloze;, ve které je vedlejší řetězec -/CHg/^-D-NR^R^ navázán na azepinový kruh. a mohou být ve více opticky aktivních enantiomerních formách nebo jako racemát. Předložený vynález se týká jak racemických směsí tak také čistých opticky aktivních isomerů sloučenin vzorce I.

Jestliže se při syntéze použije racemát výchozích sloučenin vzorců III, V, VI, VII, VIII nebo IX, získají se sloučeniny vzorce I ve formě racemátu. Jestliže se vychází z opticky aktivních forem těchto výchozích sloučenin, mohou být získány opticky aktivní sloučeniny vzorce I» Opticky aktivní sloučeniny vzorce I mohou být získány z racemických směsí o sobě známým způsobem, například chromatografickým dělením na chirálních dělících materiálech nebo reakcí se vhodnými opticky aktivními kyselinami, například kyselinou vinnou nebo jablečnou a potom rozdělením na jejich opticky aktivní antipody frakční krystalizací získaných solí.

Výchozí sloučeniny vzorce II představují cenné meziprodukty pro výrobu farmaceuticky účinných sloučeniny, například sloučenin vzorce I» Sloučeniny vzorce II mohou být získány o sobě známým způsobem tak, že se vychází z indolových sloučenin obecného vzorce XIV

-21/viz vzorec XIV/

3 * 7 kde R , R a R mají výše uvedený význam, kdy se sloučeniny vzorce XIV nejprve: formylují na aldehydy obecného vzorce XV /viz vzorec XV/

3 * 7 kde R , R a R mají výše uvedený význam a získané aldehydové sloučeniny vzorce XV reagují s nitromethanem.

Formylace indolových sloučenin vzorce XIV se může provést reakcí se známými formylačními činidly metodami známými pro formylasi aromátů. Za výhodnou se považuje formylace Ν,Ν-disubstituovaným formamidem jako je dimethylformamid nebo N-methylformanilid za přítomnosti fosforoxychloridu nebo fosgenu Vilsmeierovou metodou.

Jako rozpouštědlo může přitom sloužit přebytek dimethylformamidu nebo je možno použít aromatických uhlovodíků jako je benzen nebo chlorbenzen. Reakce se může provádět při teplotách mezi teplotou místnosti a asi 80 °C.

Získané aldehydové sloučeniny vzorce XV, kde R^ znamená vodík, mohou být, je-li to žádoucí, převedeny reakcí sloučenin vzorce X na takové sloučeniny vzorce XV, kde R znamená zbytek R . Reakci se může provést metodami známými pro alkylaci indolů a může být například provedena za podmínek uvedených dříve pro reakci sloučenin vzor ce IX se sloučeninami vzorce X.

Reakce sloučenin vzorce XV s nitromethanem se může provést za přítomnosti báze za podmínek uvedených pro reakci aldehydů s C-H—acidickými sloučeninami. Jako rozpouštědlo může sloužit přebytek nitromethanu. Je-li to žádoucí mohou být přidána také další organická rozpouštědla jako jsou například nižší alkoholy, halogenované

-22uhlovodíky jako dichlormethan nebo cyklické ethery jako tetrahydrofuran* Reakce se může provádět při teplotách mezi teplotou místnosti a asi 80 °C. ^uako báze mohou být použity anorganické nebo organické bázicky reagující sloučeniny. Tak jsou například vhodné hydroxidy alkalických kovů, jejich uhličitany nebo acetáty, acetát amonný nebo takový uhličitan, bázické měniče iontů nebo terciární báze jako například trinižší aminy nebo zejména 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec7-en /1,5-5/ /=DBU/ nebo 1,5-diazabicyklo/4.3.0/nonen5-enx/=DBU/. Při reakci se může tvořit směs 3-/1,3dinitropropan-2-yl/-indolových sloučenin vzorce II a odpovídajících 3-/2-nitroethylen/-indolových sloučenin obecného vzorce XVI /viz vzorec XVI/

3*7 kde R , R a R mají výše uvedený význan. Směs sloučenin vzorce II a sloučenin vzorce XVI se může rozdělit známým způsobem, například destilací nebo sloupcovou chromatografií. Poměr sloučenin vzorce XVI ke .sloučeninám vzorce II v reakční směsi se může měnit podle druhu a síly použitých bází a reakčnich podmínek.

Áby se získaly přímo sloučeniny vzorce II nebo směs s vysokým podílem sloučenin vzorce II, používají se jako báze výhodně 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en /1,5-5/ nebo 1,5-diazabicyklo/4.3.0/nonen-5-en. Rro získání slou čenin vzorce XVI nebo směsi s vysokým podílem sloučenin vzorce XVI, používají se výhodně slabé báze, zejména octan amonný.

Sloučeniny vzorce XVI, kde R^ znamená vodík, mohou být, je-li to žádoucí, převedeny reakcí se sloučeninami vzoree X na takové sloučeniny vzorce XVI, kde R^ znamená « n _z zbytek R · Reakci je možno provést metodami běžnými pro alkylaci indolů a například za podmínek dříve po-23psaných pro reakci sloučenin vzorce IX se sloučeninami vzorce Xo

Sloučeniny vzorce XVI mohou být převedeny reakcí s dalším nitromethanem za přítomnosti pro výrobu sloučenin vzorce II dříve jako zvláště vhodných uvedených bází, na sloučeniny vzorce II·

Sloučeniny vzorce XVI mohou být také získány tak, že se sloučeniny vzorce XIV nechají reagovat s í-nitro-2-dimethyl β-aminoethylenem.

InčLolové sloučenin vzorce XIV jsou známé nebo je možno je vyrobit známými metodami nebo analogicky známým metodám. Výrobea sloučenin vzorce XIV je například popsána v US patentu, č. 3732245.

Výchozí sloučeniny vzorce III jsou nové sloučeniny, které představují cenné meziprodukty pro výrobu farmakologicky účinných sloučenin, například sloučenin vzojpce I. Sloučeniny vzorce III mohou být získány o sobě známým způsobem z odpovídajících alkoholů obecného vzorce XVII /viz vzorec XVII/ i 2* kde R , R ,R a n mají výše uvedený význam, při kterém se hydroxyskupina o sobě známým způsobem: převede na těkavou skupinu X. Tak mohou sloučeniny vzorce XVII například pro zavedení halogenového zbytku X reagovat s thionylchloridem nebo s fosforhalogenidy, například bromidem fosforitým., známým způsobem, v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, například v halogenovaném uhlovodíku jako je chloroform. Zbytky sulfony1kyselin X mohou být zavedeny známým způsobem, ve kterém se sloučeniny vzorce XVII acylují odpovídajícím halogenidem sulfonové kyseliny. ALkoholy vzordeee XVII tak

-24mohou reagovat s halogenidem sulfonové kyseliny, výhodně chloridem sulfonové kyseliny, metodami běžnými pro tvorbu esterové vazby. Reakce může být například provedena za přítomnosti báze při teplotách mezi asi teplotou místnosti a 100 °C v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek* ^ako báze jsou vhodné například terciární organické aminy jako triethylamin nebo pyridin, které mohou současně sloužit jako rozpouštědlo pro reakční směs·

Sloučeniny vzorce XVII jsou nové sloučeniny, které představují cenné meziprodukty pro výrobu farmakologicky účinných sloučenin, například sloučenin vzorce I. 4Lko*· holý obecného vzorce XVIIa /viz vzorec XVIIa/ kde r1 , R^a R^ mají výše uvedený význam, se mohou získat známý® způsobem, ve kterém se odpovídající estery obecného vzorce XVIII /viz vzoree XVIII/ i 2 7 10 kde R , R a R~^ mají výše uvedený význam a R znamená nižší alkyl, redukují selektivně na esterové skupině. Jako redukční činidlo jsou například vhodná hydrogenační činidla pro redukci esterů, která však nenarušují Kaktamovou funkci kruhového zbytku· Například se redukce provádí diisobutylaluminiumborhydridem nebo borhydridy alkalických kovů jako je natriumborhydrid, lithiumborhydrid nebo lithium-nižší alkylborhydrid nebo s natriumtriethoxyaluminiumhydridem ve směsi rozpouštědel z cyklických etherů jako je tetrahydrofuran nebo dioxan a nižších alkoholů při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem* Při použití diisobutylaluminiumhydridu jako redukčního činidla se mů25* žes redukce provádět v cyklickém etheru jako tetrahydrofuranu nebo aromatických uhlovodících jako je benzen nebo toluen při teplotách mezi -20 °C a teplotě místnosti·

Alkoholy obecného vzorce XVIIb /viz vzorec XVIIb/ —3·?

kde R , R^a Hamají výše uvedený význam, mohou být připarveny tak, že se vychází ze sloučenin vzorce V, kde? Y znamená kyanoskupinu, tak, že se kyanoskupina převede známým způsobem na alkoxykarbonylovou skupinu a tato se pak selektivně redukuj® na hydroxymethylskupinu· Jako redukční činidla jsou vhodná hydrldredukční činidla uvedená dříve pro selektivní redukci esterové skupiny ve sloučeninách vzorce XVIII·

Sloučeniny obecného vzorce XVIIIa /viz vzorec XVIIIa/

0 4 Λ kde R‘, R^J*a R‘^u mají výše uvedený význam, mohou být vyrobeny známým způsobem tak, že se vychází ze slouče* nin obecného vzorce XIX /viz vzorec XIX/

33 IQ 7* kde R , R^J a R‘ mají výše uvedený význam a ív znamená nižší alkoxykarbonylovou skupinu, kde se sloučeniny vzorce XIX redukují za cyklizačních podmínek· Sloučeniny vzorce XIX se zpracovávají7za redukčních podmínek inertním rozpouštědle s redukčním činidlem, které je schopno selektivně redukovat alifatickou nitroskupinu na aminoskupiny hez redukčního zasažení alkoxykarbonylového zbytku· Jako redukční činidla jsou například vhodný

-26vodík za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru nebo hydrazin za přítomnosti Raney-niklu. Redukcé katalytickou hydrogenací se může výhodně provádět při tlaku vodíku 0,3 až 5 MPa při teplotách mezi teplotou místnosti a asi 120 ^eC« Jak® hydrogenační katalyzátor je zejména vhodné palladium na uhlí. ^Jako rozpouštědla jsou vhodné zejména aromatické uhlovodíky jako je toluen nebo xylen. Podle typu hydrogenačních podmínek se může popřípadě substituovaný benzylový kruh R¹ popřípadě současně odštěpit katalytickou hydrogenací, jestliže se v tomto případě provede redukce hydrazinem. Při redukci sloučenin vzorce XIX za uvedených podmínek obecně vzniká směs sloučenin obecného vzorce XX /viz vzorec XX/ kde R*, R , R'^wa R* mají výše uvedený význam a odpovídající cyklizované sloučeniny vzorce XVIIIa· Pro úplnou cyklizaci se tato směs výhodně zahřívá během doby 0,5 až 3 hodin na teploty mezi 100 a 150 °C.

Sloučeniny vzoree XVIIIa, kde R^ znamená vodík, mohou být převedeny, je-li to žádoucí, na sloučeniny 1 1 ^w vzoree XVIIIa, kde R znamená zbytek R , reakcí se sloučeninami vzorce X. Reakce se může provést metodami běžnými pro alkylaci indolů, například za podmínek výše popsaných pro reakci sloučenin vzorce IX se sloučeninami vzorce X.

Je-li to žádoucí může se ve sloučeninách vzorce XVIIIa alkylová skupina R zavést známým způsobem. Sloučeniny vzorce XVIIIa mohou reagovat se sloučeninami vzorce XII za podmínek běžných pro alkylaci amidů. Reakce se může provádět v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek za přítomnosti silné báze, která je schopná deprotonovat atom dusíku laktamové skupiny. Jako báze: jsou

-27například vhodné báze uvedené pro alkylací sloučenin vzorce 5FIII způsobem f/, zejména butyllithium. Jako rozpouštědla jsou vhodné například cyklické ethery nebo ethery s otevřeným řetězcem jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan nebo také diethylether· Reakce se výhodně provádí při teplotách v rozsahu od -80 ^GC do teploty místnosti. Pokud R^ znamená vodík, musí být indolová funkce chráněna běžnou chránící skupinou aminoskupiny, která se nakonec znovu odštěpí.

Sloučeniny vzorce XIX mohou být získány známým způsobem z výchozích sloučenin vzorce XXI /viz vzorec XXI/ kde R^, R^ a R^ mají výše uvedený význam a R^ a R^ každý znaaenají nižší alkyl, nebo spolu znamenají alkylenový řetězec až se 4 atomy uhlíku, tak, že se skupina 1112

NR R ve sloučenině vzorce XXI převede na nukleofilně odštěpitelnou těkavou skupinu a reakční produkt se nechá reagovat in šitu s nižším alkylesterem nitrooctové kyseliny. Například tak může sloučenina vzorce XXI reagovat s nižším alkylesterem nitrooctové kyseliny-v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek za přítomnosti tri-nižší alkylfosfinu, zejména tributylfosfinu, který intermediárně reaguje s aminoskupinou sloučeniny vzoree XXI na nukleofilně odštěpitelný zbytek, ^uako rozpouštědla jsou vhodné například acetonitril, dimethylformamid nebo cyklický ether. Reakce se provádí výhodně při zvýšené teplotě, například při teplotách v rozmezí 50 až 80 °C. Je-li to žádoucí může sloučenina vzorce XXI také nejprve být převedena reakcí s nižším alkyljodidem známým způsobem na odpovídající kvartérní amoniovou sůl a tato potom reagovat s nižším alkylesterem nitrooctové kyseliny.

-28Sloučeniny vzorce XXI mohou být připraveny známým způsobem z indolových sloučenin obecného vzorce XlVa /viz vzorec XTVa/

3 * 7* kde R , R a R mají výše uvedený význam, tak že se sloučeniny vzorce XlVa nechají reagovat s formaldehydem a aminem vzorce HNR¹¹R¹², kde R¹¹ a *^² mají výše uvedený význam, metodami obvyklými pro aminomethylaci, mapříklaď za podmínek ^annichovy reakce.

Sloučeniny vzorce XIX mohou být také získány ze sloučenin obecného vzorce XXII /viz vzorec XXII/ kde r\ R^, B? a R^ mají výše uvedený význam, tak že se; dvojná vazba ve sloučeninách vzorce XXII redukuje známým způsobem, např. se zpracuje sloučenina vzorce XXII s in šitu připraveným natriummethoxyborhydridem z natriumborhydridu a methanolu v tetrahydrofuranu. Sloučeniny vzorce XXII mohou být také získány známým způsobem, ve kterém se sloučeniny obecného vzorce XVa /viz vzorec XVa/

3 * 7 * kde R , R^J a R mají výše uvedený výhnam, nechá reagovat s nižším alkylesterem kyseliny nitrooctové. Reakce se provádí známými metodami za přítomnosti báze za běžných podmínek pro reakci aldehydů s C-H-acidickými sloučeninami, například jak byly uvedeny dříve pro reakci sloučenin vzorce XV s nitromethanem.

-29Sloučeniny vzorce V jsou nové a představují cenné meziprodukty pro výrobu farmakologicky aktivních sloučenin, například sloučenin vzorce I.

Sloučeniny vzorce V mohou být získány tak, že se odpovídající sloučeniny vzorce III nechají reagovat známým způsobem s azidem alkalického kovu, ftalimidem alkalického kovu nebo kyanidem alkalického kovu.

Sloučeniny vzorce VI zahrnují takové sloučeniny vzorce I, kde R^ znamená vodík, D znamená vazbu a R³ neznamená vodík nebo mohou být získány z odpovídajících sloučenin vzorce ±, kde R znamená vodík, zavedením Í^iráníaí skupiny aminoskupiny.

Sloučeniny vzorce Vil představují nové sloučeniny, které jsou cennými meziprodukty pro výrobu farmakologicky účinných sloučenin, například sloučenin vzorce I. Sloučeniny vzorce VII mohou být získány tak, že se sloučeniny obecného vzorce XXIII /viz vzorec XXIII/ * 3 * 4- * 5 * kde R , R^J , R⁴ , R³ a n mají výše uvedený význam, známým způsobem acylují na sloučeniny obecného vzorce XXIV / viz vzorec XXIV/ kde R*, , R⁴’ , R² a n mají výše uvedený význam a λ q

představuje zbytku R odpovídající acylovou skupinu, a získané sloučeniny vzorce XXIV se potom redukují na sloučeniny vzorce VII.

Při acylaci mohou reagovat sloučeniny vzorce XXIII s acylačním činidlem obecného vzorce XXV

-30/viz vzorec XXV/ g * kde R má výše uvedený význam a X* znamená halogen nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu, při zvýšených teplotách, například teplotách mezi 30 a 100 °C. Jako rozpouštědlo může sloužit přebytek acylačního činidla, ke kterému mohou být podle potřeny přidána další organická rozpouštědla jako ethery s otevřeným řetězcem nebo cyklické, chlorované uhlovodíky jako dichlormethan nebo aromatické uhlovodíky jako benzen. Výhodně se jako acylační činidlo použije odpovídajíci anhydrid kyseliny.

Pro formylace se výhodně použije in šitu z kyseliny mravenčí a anhydridu nižší karboxylové kyseliny, výhodně acetanhydridu, vytvořený směsný anhydrid.

Redukce sloučenin vzorce XXIV na sloučeniny vzorce VII se může provádět o sobě známým způsobem v rozpouštědle inertním za reakčnich podmínek za pomoci hydrůáredukčních- prostředků, které jsou schopny redukovat alka9 * noylový zbytek R směsného imidového seskupení sloučenin vzorce XXIV na hydroxyalkylskupinu bez narušení laktamové skupiny oxo-azepinového kruhového zbytku nebo popřípadě přítomných chránících skupin aainoskupiny. ^Jako účelné se například prokázalo provedení redukce nižšími alkylaluminiumhydridy, zejména diisobutylaluminiumhydridem, diboranem nebo di-nižšími alkylborhydridy při hlubokých teplotách, například teplotách mezi -80 °C a teplotě místnosti. Jako rozpouštědle jsou vhodné například ethery s otevřeným řetězcem nebo cyklické jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, aromatické uhlovodíky jako je benzen nebo toluen nebo halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan nebo směsi těchto rozpouštědel.

Sloučeniny vzorce XXIII zahrnují sloučeniny vzorce

I, kde R² znamená vodík, D představuje vazbu a R^ nezna4 5 mená hydroxy a R^ a/nebo R neznamenají vodík, nebo mo-314 5 hou být získány ze sloučenin vzorce I, kde R , R a/nebo R^ znamenají vodík, zavedením chránících skupin aminoskupiny o sobě známým způsobem.

Sloučeniny vzorce VIII zahrnují sloučeniny vzorce

I, kde znamená vodík, D znamená vazbu a R^ nezna14 5 mená hydroxy a zbytky R , R a R neznamenají vodík, nebe mohou být získány z odpovídajících sloučenin vzorce I»

4 5 kde R , R a R ;^znamenají vodík, zavedením chránících skupin aminoskupiny o sobě známým způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce IX zahrnují sloučeniny vzorce I, kde R^ znamená vodík, D představuje vazbu, a R^ nepředstavuje hydroxy a zbytky RT a R neznamenají vodík, nebo mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin vzorce I, kde R^ a/nebo R^ znamenají vodík, zavedením, chránící skupiny aminoskupiny o sobě známým způsobem·

Sloučeniny obecného vzorce XXVI /viz vzorec XXVI/

2* 3* kde R , R , R^J a n mají výše uvedený význam a Z znamená hydroxy nebo má výše uvedený význam pro zbytky X nebo X, zahrnují sloučeniny vzorců III, V a XVII a představují cenné meziprodukty pro výrobu farmakologicky aktivních sloučenin, např. sloučenin vzorce 1«

Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami vykazují zajímavé farmakologické vlastnosti a vykazují selektivní afinitu k

5-HT^-receptorů. Vyznačují se zejména příznivým působením na motilitu gastrointestinálního traktu, zejména žaludku· Při pokusu na zvířatech byly vlivem sloučenin vzorce I zesíleny peristaltické vlny žaludku, přičemž se frekvence pohybů výrazně nezměnila· Mimoto vykazují sloučeniny šerotónin-agonistické stimulující působení

-32' na 5-HT.j-receptory v arteria basilaris, což znamená dobrý předpoklad pro antimigrenovou účinnost sloučenin.

Popis farmekologických pokusů:

o Stanovení minimální toxické dávky.

Samci myší o hmotnosti 20-25 g byli ošetřeni p·©. maximálními dávkami 300 mg/kg testované substance. Zvířata byla po další 3 hodiny pozorována a zjišťovány symptomy toxicity. Během doby 72 hodin po aplikaci byly dále registrovány všechny symptomy a případy uhynutí· Doprovodné symptomy byly rovněž pozorovány a registrovány. Jestliže byla pozorována smrt nebo silné toxické symptomy, byly další myši ošetřeny podáním nižších; dávek, až již více nevystupovaly žádné toxické symptomy. NejnižŠí dávka, která vyvolala smrt nebo silné toxické symptomy, je v následující tabulce A označena jako minimální toxická dávka. V tabulce A uváděná čísla příkladů jsou vztažena na následující příjslady výroby·

2· Stanovení působení na motilitu žaludků narkotizovaných krys·

Pro testy byly použity vždy skupiny 5-6 hladových krys kmene SIY 50 s tělesnou hmotností 220 až 290 g, které byly anestetizovány směsí ketamin/xylazin. Zvířatům byla aplikována počáteční dávka 1 ml/kg roztoku 50 mg/ml ketaminu a 10 mg/ml xylazinu i.p· a hladina anesteze byla udržována kontinuální intraperitoneální infuzí stejného roztoku s infuzní rychlosti 1 ml/kg/h. Zvířata byla tracheotornována a laparotomována. Po vložení ligatury pyloru byla zavedena do žaludku žaludeční sonda a spojena na druhém konci přes trijcestný kohou se cejchovaným snímačem tlaku /Statham-Slement P 23 ID/· Odpovídající sonda se zavede? rektálně 8 - 9 cm hluboko do kolonu a popřípadě se spojí stejným způsobem s cejchovaným snímačem tlaku stejného typu. Potom se žaludky

-33zvířat naplní 2 ml vody» Po stabilizační fázi 40 min byly měřeny tlakové změny v žaludku a kolonu po dobu testu 2 hodin a 20 minut a za pomoci Watanabe-^ultirekorderu /MC 6621/ byly zaznamenávány fázickou motunikou žaludku vzniklé amplitudy. Pro jednotlivá zvířata byly stanoveny geometrické střední hodnoty amplitud během prvních. 20 hodin a slouží jako kentrolní hodnoty amplitudy. Po těchto 20 min byly aplikovány i.p. testované substance. Maximální vzestup amplitud způsobený testovanými substancemi /= střední hodnota v tomtéž 20mi nutovém časovém úseku, ve kterém se dosáhne nejvyššího vzestupu amplitudy/ se stanoví v % vzestupu vůči hodnotě kontrolní amplitudy před podáním testované substance, a v následující tabulce A je uvedena průměrná hodnota pro skupinu zvířat. Mimoto; může působit testovaná substance; během doby testu maximální zvýšení středního tonusu žaludku oproti střednímu tonusu žaludku před aplikací testované substance. Toto zvýšení tonusu žaludku je v tabulce A udáno v cm HgO /střední hodnota v® skupině zvířat/. V kolonu působí testované substance zmírnění amplitudy.

-34Tabulka A

Testovaná sub- zvýšení motility žaludku

Stance,př.č. účinek u krys dávka /Umol/ kg

i.p.

maximální zvětšení amplitudy= max. amplituda v % zvýšeni kontrolzvýšení žaludečního tonusu v cm H^O minimální toxická dávka mg/kg myš

p. o.

ní amplitudy

1	10	449	7,4
2	100	239
4	100	532	9,0
5a	100	1129	9,5
5b	100	449	3, 8
6	100	609	15,4
8	100	569
9	10	334	5,5
10	100	663	10,5
13	100	332	7,2
14	100	1115	3, 0
15w	100	308	3,1
17	100	293
24	100	195
25	100	206
28	100	17	0,5
29	100	154
31	100	928
32	100	922
34	100	467
36	100	351	11,5
37	100	950	4,0
38	100	559	12,4
39	100	569	1,8
40	100	997	6,5
41	100	234	2,7
45	100	580	3,5
47	100	1795	6,7

> 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300 > 300

-353· Výzkum’ antimigrénového působení testovaných substancí in vitro

Migrénové bolesti jsou spojeny s nadměrnou dílatací kraniálního cévního systému.

Testované substance vykazují cévní kontrakce stimulující šerotónin-agonistické působení na 5-HTj-receptory v árteria basilaris, na jejichž základě je založeno jejich antimigrénové působení. Šerotónin-agonistická účinnost substancí na 5-HT^-receptory může být stanovena in vitro na izolovaných proužcích orgánů z basilární arterie vepřů. Šerotónin působí stimulací 5HT^-receptorů kontrakce závislé na koncentraci na izolovaných proužcích orgánů basilární arterie vepřů. Takové kontrakce lze také vyvolat testovanými substancemi a to je dobrým předpokladem pro antimigrénovou účinnost substancí.

Výzkum byl proveden podle van Charldorpa a spol. /NaunynSchmiedeb. 4rch. Pharmacol. supp, díl 341, R89, 1990 a Eur.J.Pharmacol. 183, 1106-1107, 1990/.

Popis pokusu pro in vitro stanoveni šerotónin-agonistických kontrakcí indukovaných působením na segmenty izolované basilární arterie vepřů.

Pro pokus se použily spirálovitě tvarované segmenty basilární arterie vepřů, která byly izolovány z mozků vepřů dodaných z jatek.

Každý proužek byl upevněn v orgánové lázni z 10 ml na pH=7,4 nastaveného roztoku Tyrode /= Tyrode-roztok^x s přídavkem 1Q~⁸ mol/l indomethacinu, TO”? mol/l atroΎ ⁹ pinu a 10' mol/l propanololu/, že tkán je pod napětím 10 mřf. Lázeň se plynuje směsí 95 % O₂ a 5 % COg. / ^Tyrode roztok= roztok vodný, obsahující na litr 150,0 mMol NaCl, 4,0 mMol KC1, 1,8 mMol CaCl₂.2H₂O, 1,1 mMol MgCl₂·

-366H₂O, 25,0 mMol NaHCO-j, 0,3 tnMol N.aH₂PO₄.H₂O a 11,1 mMol glukózy. Po ekvilibrační fází 1 hodina se dvakrát *•5 vyvolá přídavkem serotoninu v koncentraci 10 mol/1 kontrakce tkáně a potom se preparát promyje. Potom se měří kontrákční působení při stoupající koncentraci serotoninu a stanoví se pro serotonin křivka koncentrační účinnosti. Na stejném preparátu se /po promyti/ stanoví koncentrační křivka účinnosti pro testovanou substanci.

V následující tabulce B jsou uvedeny maximální kontrakce vyvolané testovanými substancemi v poměru k maximálním kontrakcím vyvolaným serotoninem, jakož i

záporný logaritmus těchto koncentrací testovaných sub-
stancí	, které vyvolávají	50 % těchto maximálních kontrak
cí půs	obených testovanou substancí /p>«/	a relativní
účinnost počítaná jako pD	« testované substance vztaženo
na pl>2	t serotoninu. na stejném kousku arterie.
’x'abulka 2	*
Př.č.	maximální získaná	pD2	relativní síla
	kontrakce vztaženo	=záplog konc.	účinnosti
	na maximální kon-	působící 50 %	pD2 test.subst.
	trakci získanou se-	max.kontrákce	pl)2 serotoninu
	rotoninem = 1
1	0,8	6,5	0,132
1 a	1,0	6,7	0,172
4	0,6	6,8	0,208
4a	0,6	7,0	0,354
9	0,5	6,4	0,124
12	0,7	6,0	0,50

Vzhledem k jejich účinnosti jsou sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami vhodné v gastroenterologii jako léčiva pro velké savce, zejména lidi, pro profylaxi a léčbu poruch motility v traktu žaludek-vyprazdňování. Substance jsou

-37například vhodné pro léčbu různých obtíží vyvolaných poruchami motility zažívacího traktu jako je nevolnost pocit plnosti, bolesti břicha nebo syndrom dráždivého střeva. Dále jsou sloučeniny vhodné pro léčbu a profyv laxi migrény a zmírňují poruchy a bolesti hlavy vyvolané dilatací kraniálního cévního systému a působí snížení bolesti.

Používané dávky mohou být individuálně různé a mění se podle druhu ošetřovaného stavu, použité substance a aplikační formy, ^apříklad parenterální přípravky obecně obsahují méně účinné látky než orální preparáty. Obecně jsou však vhodné pro aplikace, velkým savcům, zejména lidem, lékové formy s obsahem účinné látky od 25 dé 300 mg pro perorální jednotlivou dávku.

^ako léčiva mohou být sloučeniny vzorce I získány s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami ve formě galenických přípravků, jako jsou např. tablety, kapsle, čípky nebo roztoky, např. injekční roztoky nebo roztoky pro orální podání nebo subslinguální podání, napři klad ve formě spreje. Tyto galenické přípravky mohou být také připraveny známými metodami za použití běžných pevných nosičů jako např. mléčného cukru, škrobu nebo talku nebo kapalných parafinů a za použití běžných far·» maceutických pomocných látek, například prostředků pro rozpad tablet, látek usnadňujících rozpouštění nebo t

konzervačních činidel.

Následující příklady blíže osvětlují vynález, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly*

-38Príklad.y provedení vynálezu

Příklad 1

3- Aminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3cd/indol

A/ K roztoku 100 g methylesteru kyseliny indol-4-karboxylové v 1000 ml dimethylformamidu se během. 30 minut přikape 90 ml fosforoxychloridu za chlazení ledem. Potom se ledová lázeň odstraní a reakční směs se míchá další 3 hodiny při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs potom zředí Potom se přidá 200 ml vody a 100 ml 40% roztoku hydroxidu sodného takovou rychlostí, že teplota nestoupne nad 40 °C. Organická fáze se oddělí, dvakrát se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek tvoří surový methylester kyseliny 3-formylindol-4-kar>boxylové, který se vyjme do diethyletheru. Produkt vykrystalováný z etherického roztoku se odfiltruje. Po sušení se získá 83,4 g methylesteru kyseliny 3-formylindol-4-karboxylové o teplotě tání 134 až 135 °C.

B/ 60 g získaného produktu se smísí při teplotě místnosti za míchání se 350 ml nitromethanu a 5 ml 1,8diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu/l,5-5/ /=DBU/ a reakční směs se nechá reagovat 6 hodin při teplotě 65 °C. Reakční směs se potom odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové. Roztok se dvakrát promyje vodou, suší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Jako olejovitý zbytek zbylý surový methylester kyseliny3-/1,3~ dinitropropan.2-yl/indol-4-karboxylové se rozpustí v diethyletheru. Z etherického roztoku vykrystaluje produkt. Krystalizát se odfiltruje, promyje diethyletherem a suší. Získá se 67 g methylesteru kyseliny 3-/1,3-dinitropropan-2-yl/-indol-4-karboxylové o teplotě tání 110 až 112 °C.

-39C/ 67 g výše uvedeného produktu se rozpustí v jednom litru methanolu. K roztoku se přidá 5 g Raney-niklu. Potom sek reakční směsi přikape 150 ml hydrazin-hydrátu· Přitom stoupne teplota za prudkého vývoje plynu na 40 °C· Potom se reakční směs zahřívá na teplotu 55 °C 1,5 hodiny. Reakční směs se pak ochladí, odfiltruje se katalyzátor: a odpaří se do sucha. Zbyde: surová tiulní sloučenina, která se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za mírně zvýšeného tlaku /rychlá chromatografie/ za použití methanolu/25 % - vodného roztoku amoniaku 96:4 jako elučního činidla· Po odpaření směsi rozpouštědel se zbylý pěnovítý zbytek vyjme do methanolu a krystaluje. Krystalizát se odsaje a promyje se směsí methanol/diethylether 9:1 a suší se. Získá se 36,4 g

3-aminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3cd/indol-hydrát o teplotě tání 119 až 120 °C.

Pro převední na hydrochlorid se 13 g uvedeného hydráti titulní sloučeniny rozpustí ve 200 ml methanolu·

K roztoku se za míchání přikape přebytek etherickéhe roztoku kyseliny chlorovodíkové. Při teplotě místnosti vzniklý krystalizát se odfiltruje a promyje směsí methanol/diethylether 9:1. a suší se. Získá se 12 g 3-aminomethylJ3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1E-azepino/5,4,3-<d/indolhydrochlorid-hydrát s teplotou tání 193 až 204 °C.

D/ Dělení enantiomerů:

Racemická směs titulní sloučeniny se dále uvedeným způsobem rozdělí na své optické antipody 1 λ/ 3R/+/-3-aminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1Hazepíno/5,4,3-cd/indol a b/ 3S/-/-3-aminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1Hazepino/5,4,3-cd/indol.

-40Ba1/ 8,2 g rscemického 3-aminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-lH-azepino/5,4,3-indol-hydrátu se rozpustí v 50 ml methanolu při teplotě refluxu methanolu a k roztoku se za míchání přidá 5,12 g D/-/-kyseliny vinné. Potom se přidá voda a reakční směs se míchá při 70 °C vodní lázně^, až do získání čirého roztoku. ^ri’ento roztok se 24 hodin míchá v otevřené nádobě při teplotě místnosti. Vzniklý krystalizát se? oddělí od matečného louhu a promyje se malým množstvím methanolu* Po sušení se získá 5,9 g krystalizátu, který se překrystaluje ze směsi methanol/voda 9:1 a suší se. Získá se 3,5 g 3P/+/—

3-aminomethyl-3,4,5,5—tetráhydro-6-oxo-1 R-azepino/5,4,3— cd/indol-D-tartrát se specifickou hodnotou otáčivósti /^/^⁵ = +92,8° /c— 0,25 ve vodě/.

Da2/ 2,12 g výše získaného tartrátu se rozpustí v 6,3 ml vody při teplotě 95 ®C. Roztok měl hodnotu pH 3,5. Přídavkem 25% isopropanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové klesne pH-hodnota roztoku na 0,5 a roztok se? potom odpaří za sníženého tlaku /vakuum vodní vývěvy/ na 4 ml. Vzniklý krystalizát se po 24 hodinách odfiltruje z vodné reakční směsi, promyje malým množstvím ethanolu a suší. Získá se 0,94 g 3B/+/-3-siainomethyl-3,4,5,6tetrahydro-6-oxo-ΐH-azepino/5,4,3-cd/-indol-hydrochlorid o teplotě tání 295 °C /rozklad/ a hodnotou specifické otáčivostí / (A /²^- +232,4° /c= 0,25 ve vodě/.

Da3/ Z Da2 zbylý vodný filtrát se nastaví na hodnotu pH 11 nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a potom: se odpaří za sníženého tlaku /vakuum vodní vývěvy/. Zbylý materiál se přečistí chromatografií za mírně zvýšeného tlaku /rychlá chromatografie/ na oxidu křemičitém za použití methanolu/25% vodného roztoku amoniaku 96:4 jako elučního činidla. Získá se 0,32 g anorf-41ního 3R/+/-3-aminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1Hazepino/5,4,3-cd/indolu se specifickou optickou otáčivostí ΛΖ /p - + 104 /c= 1 v methanolu/.

Dbl/ Matečné louhy získané ve stupni ^al/ s© odpaří a zbytek se rozpustí ve 20 ml vody při teplotě 80 ^GC. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se přidají 4 ml isopropanolu* Roztok se míchá 48 hodin v otevřené nádobě při teplotě místnosti. Vzniklý krystalizát se odfiltruje, suší a dvakrát překrystaluje ze směsi voda/ isopropanol 20:4 Získá se 1,05 g 3S/-/-3-«ainomethyl3.4.5.6- 1 etr shydro-6-oxo-1H- azepiao/5,4,3-cd/ indel-l>J OK tartrátu se specifickou optickou otáčivostí /^ /p « -143° /c=1 v methanolu/.

Db2/ 0,95 g výše získaného tartrátu se převede přímá aa odpovídající hydrochlorid analogicky způsobu Da2/> Získá se 0,3 g 3S/-/-3-aminomethyl-3,4,5,6-tetrahydre6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indol-hydrochloridu se specifickou otáčivostí /ρζ-222® /«= 0,25 ve vodě/·

Db3/ Vodný filtrát zbylý se stupně Db2/ se převed© analogicky způsobu Ba3/ na bázi, která se izoluje a vyčistí.Získá se 0,15 g amorfního 3S/-/-3-aminomethyl-3,4,

5.6- tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu se specifickou optickou otáčivostí /o(/^ =-103° /c=1 v methanolu/·

Příklad 2

3-^aenzylaminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indol

6,2 g 3-aminomethyl-3,4,5,6-tetráhydro-6-oxo-1H-42azepi<a/5,4,3-cd/indol-hydrátu /výroba vit příklad ÍC/ se vlaží do 120 ml benzenu a ke směsi se přidá 3,3 ml benzaldehydu. Tato reakční směs se 3 hodiny zahřívá na odlučovači vody k varu. Potom se reakční směs odpaří do sucha. Jako olejovitý zbytek zbylý surový 3-benzylidenaminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3«d/indol se ihned zpracovává dále. Rozpustí se ve 40 ml ledová kyseliny octové a k roztoku se za chlazení ledem: a za míchání po částech přidá 1,2 g natriumborohydridu. Pak se reakční směs míchá 30 minut při teplotě místnosti· Ledová kyselina octová se oddestiluje za sníženého tlaku /vakuum vodní vývěvy/. Zbylý olejavitý zbytek se vyjme do 100 ml vody a směs se zalkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného na pH 9* Olejovitá surová titulní sloučenina áe oddělí a vodná fáze se ještě třikrát extrahuje 100 ml methylenchloridu. Organické fáze se čistí, suší se nad síranem sodným, zfiltruji a odpaří do sucha. Zbylý surový produkt se přečistí pomocí sloupcové chromatografie na oxidu křemičitém za mírně zvýšeného tlaku /rychlá chromatografie/ za použití směsi ethylester kyseliny octové/ methanol 4í1 jako elučního činidla. Po odpaření elučního činidla se získá 7 g 3-benzylamiaomethyl-3,4,5,6tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu jako pánovitého produktu.

Tři gramy tézo získané titulní sloučeniny se rozpustí v methanolu a převedou se jak je popsáno v příkladu 1C/ na svůj hydrochlorid. Získá se 2,9 g 3-benzylaminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolhydrochloridu s teplotou tání 179 až 181 ®C.

Příklad 3

3-/N-Benzyl-N-me thyl aminomethyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6oxo-1H- azepino/5,4,3-cd/indol

6,2 g 3-běnzylaminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo1 H-azepino/5,4,3-cd/indolu /výroba viz příklad 2/ se

-43rozpustí ve 250 ml dimethylformamidu. K roztoku se při teplotě místnosti za míchání přidá 0,81 ml methyljodidu a 1,81 g uhličitenu draselného. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se odstraní dimethylformamid při 50 ®C za sníženého tlaku /vakuum vodní vývěvy. Zbylý olejovitý zbytek se vyjme do směsi stejných dílů vody a dichlormethanu, dichlormethanová fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organické fáze: se spojí, suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Zbyde 3,84 g olejovitého surového produktu. Tento se čistí za eíi?ně zvýšeného tlaku /< nízkotlaká chromatografie = LPLC při 0,3 až 0,6 MPa/ na eilákagelu /obchodní produkt LiChroprep® Si 60/ za použití dichlormethanu/methanolu 9:1 jako elučního činidla. Získá se 3,26 g olejovitého 3-/Nbenzyl-N-methylaminomethyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo1H-azepino/5,4,3-cd/indolu.

0,88 g získané titulní sloučeniny se za mírného zahřívání rozpustí v 5 ml isopropanolu. K tomuto roztoku se přidá roztok 0,44 g kyseliny fumarové ve směsi 9 ml isopropanolu a 1 ml methanolu. Potom se tato směs smísí mírným třením s 1 ml methyl-terc.butyletheru. Z této reakční směsi vykrystaluje fumarát. Po odfiltrování krystalizátu, promytí methyl-tercvbutyletherem a sušení se získá 1,07 g 3-/N-benzyl-N-methylaminomethyl/3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H- azepino/5,4,3-c d/indol-hydrogenfumarátu-semihydrátu s teplotou tání 191 až 193 ⁰C.

Příklad 4

3-Methylaminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,

4,3-cd/indol

A1/ 2,3θ g 3-/N-benzyl-N-methylaminomethyl/-3,4,5,6tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/ indolu /výroba viz příklad 3/ se rozpustí ve 150 ml methanolu. K tomuto roztoku se přidá pod dusíkem na špičku špachtle galia-44dia na uhlí jako katalyzátoru /10%/. Potom se směs hydrogenuje v autoklávu při tlaku vodíku 0,35 MPa při teplotě 50 °C za míchání. Po 3 hodinách se vodík odstraní, reakční směs se profoukne dusíkem a katalyzátor se odfiltruje. Zbylý roztok se odpaří a jako zbytek zůstane olejovitý surový produkt, který se přečistí nízkotlakou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanol/25 % vodný roztok amoniaku 96:4 jako elučního činidla. Získají se 0,9 g 3-&ethylaminomethyl-3,4,5,6tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu ve formě pěnovitého produktu.

0,62 uvedené titulní báze se převede na hydrochlorid jak je popsáno v příkladu 1C/. Získá se 0,56 g

3-methylaminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indol-hydrochloridu s teplotou tání 274 až 277 °C.

á2/ Mi_sto 3-/N-benzyl-N-methylaminomethyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-ÍH-azepino/5,4,3-cd/indolu se může jako výchozí sloučeniny také použít 3-/N-difenylmethyl-Nmethylamino/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1 H-azepino/5,4,3cd/indol /teplota tání 192 °C /rpzklad/, který může být získán analogicky příkladu 3 ze 3-/N-/difenylmethyl/aminomethyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3cd/indolu /teplota tání hydrochloridu 291 °C za rozkladu, výroba analogicky příkladu 2 z 3-aminomethyl-3,4,5,6tetrahydro-6-oxo-1 H-azepino/5,4,3-cd/indol-hydrátu a benzofenonu/.

B/ ělení enantiomerů:

Racemická titulní sloučenina se může analogicky příkladu 1D popsané metodě rozdělit na své optické antipody. Získá se

4a/ 3R/+/-3-methylaminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo1 H-azepino/5,4,3-cd/indol-hydrochlorid, teplota tání 310 °C /rozklad/, /^,/^= 218,6° /c=1 v methanolu/ a

-454 b/ 3S/-/- 3-Qie thyl aminomethyl-3,4,5,6-1 e tr ahydro- 6-oxo1H-azepino/5,4,3-cd/indol-hydrochloriď, teplota tání >.

280 °C /rozklad/, /**/$> - -224,9° /c=1 v methanolu/·

C/ Dělení enantiomerů 2.metoda:

Ca1/ 2,14 g N-ethoxykarbonyl-D-leucinu a 2,94 ml triethylaminu se rozpustí v 75 ml sušeného tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na asi -15 °C. Potom se přidá během 10 minut po částech pod atmosférou dusíku 1,37 ml isobutylesteru kyseliny chlormravenčí v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá dalších 10 minut. Po 15 minutách se oddělí racemický 3-fcethylaminomethyl-3 >4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5 > 4,3-cd/indol po částech při teplotě asi -15 °C. Reakční směs se pak pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá se další 3 hodiny, Potom se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografii za mírně zvýšeného tlaku /rychlá chromatografie/ za použití ethylacetátu/methanolu 99:1 jako elučního činidla. 3 g přečištěného produktu se rozdělí vysokotlakovou kapalinovou chromatografii /HPLC/ na /+/- a /-/ enantiomery.

Ca2/ 1,8 g /+/-enantiomeru se rozpustí ve 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahřívá na 100 °C. Po 24 hodinách se roztok odpaří za sníženého tlaku zbytek se vyjme do ethanolu a opět se odpaří. Zbylý zbytek se vyjme do vodného ethanolu a přidají se 1,18 g uhličitanu draselného. Směs se odpaří za sníženého tlaku a zbylý zbytek se přečistí chromatografii za mírně zvýšeného tlaku /rychlá chromatografie/ za použití směsi methanol/vodný roztok amoniaku 99,5:0,5 jako elučního činidla. Zbylý sirupovitý produkt se rozpustí v malém množství absolutního ethanolu a přidá se k roztoku přebytek ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové, Yytvo řená sraženina se odsaje a promyje se absolutním ethanolem a diethyletherem.Získaný 3R/+/-3-methylaminomethyl-463,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepin«/5,4,3-cd/indol-hydrochloriď měl teplotu tání 310 °C /rozklad/ a specifickou optickou otáčivost / X/p⁵= +218,6° /methanol/.

Cb/ Ve stupni Cal/ získaný /-/-enantiomer byl analo«r gicky způsobu ve stupi Ca2/ popsanou metodou převeden na 3S/-/-3-methylaminomethy1-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1 Hazepino/5,4,3-cd/indol-hydrochloriď s teplotou tání 280 °C /rozklad/ a se spacifickou optickou otáčivosti /ok/^ = -224,9° /methanol/.

Příklad 5 a/ 3-Ethylaminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1 H-azep ino/5,4,3-c d/indol b/ 3-Die thylaminome thy1-3,4,5,6-te trahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-c d/indol

V 6 g 3-aminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5, 4, 3-cd/indol-hydrá tu /výroba viz příklad 1C/ se rozpustí v 60 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá celkem 2,5 ml ethylbromidu a 5,1 ml triethylaminu ve čtyřech stejných podílech během 6,5 hodin. Během této doby se reakční směs udržuje; na 60 °C. ^xteakční směs se odpaří do sucha a zbylá surová směs obou titulních sloučenin se rozdělí chromatografií za mírně zvýšeného tlaku /rychlá chromatografie/ na oxidu křemičitém za použití dichlormethanu/methanolu/diethylaminu 80:17:3· Získají se 3,4 g olejovitého monoethylaminomethylového surového produktu /= sloučenina 5a/ a 4,1 g olejovitého diethylaminomethylového surového produktu /= sloučenina 5b/.

Olejovítý surový produkt 5a/ se rozpustí v methanolu· Z roztoku malým přídavkem diethyletheru vykrystaluje

2,3 g 3-ethylaminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-aze-47zepino/5,4,3-cd/indol s teplotou tání 90 až 92 °C.

Olejovitý surový produkt 5b/ se rozpustí v ethanolu a po přídavku etherického roztoku kyseliny chlorovodíkové se vyrobí hydrochlorid jak je popsáno v příkladu 10/. Získá se 2,5 g 3-diethylaminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo1H-azepino/5,4,3-cd/indol-hydrochloridu s teplotou tání 150 až 153 °C.

Příklad 6

3-Isopropylaminomethy1-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1 H-azepino/5, 4, 3-cd/indol

K roztoku 3-sniinomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo1H-azepino/5,4,3-cd/indol-hydrátu /výroba viz příklad 1C/ v 80 ml tetrahydrofuranu se za míchání smísí s 0,82 g komplexu boran-dimethylamin. Roztok se zahřívá 1 hodinu na teplotu refluxu a potom se při teplotě 45 °C přikape 10 ml acetonu. Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs se potom odpaří do sucha a zbytek se rozpustí ve směsi vody a dichlormethanu. Dichlormethanová fáze se oddělía vodná fáze se ještě extrahuje třikrát vždy 50 ml směsi dichlormethanu/methanolu 9:1. Organické fáze se přečistí a odpaří se do sucha. Zbylý surový produkt se přečistí chromatografií za mírně zvýšeného tlaku /= rychlá chromatografie/ na oxidu křemičitém za použití methanolu/ethylesteru kyseliny octové 4:1 jako elučního činidla. Získá ae titulní sloučenina jako olej·

Olejovitá titulní sloučenina se převede na svůj hydrechloriď metodou popsanou v příkladu 10/. Získá se 1,6 g

3-i sopropylaminome thyl-3,4,5,6-1etrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,

3-cd/indol-hydrochloridu s teplotou tání 180 až 183 °C.

48Příklad 7

4-Minomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3cd/indol

4/ 100 g methylesteru kyseliny indol-4-karboxylové se rozpustí v 500 ml ledové kyseliny octové· K roztoku se přikape-při teplotě místnosti směs 86 ml 40%ního vodného roztoku dimethylaminu, 55 ml 37% vodného roztoku formai— dehydu a 250 ml ledové kyseliny octové. -Reakční směs se potom míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se za chlazení ledem smísí s 20% vodným roztokem hydroxidu sodného do dosažení hodnoty pH 9· Potom se extrahuje třikrát, dichlormethanem a spojené organické extrakty se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Získá se 127 g surového Methylesteru kyseliny 3-dimethylaainomethylindol-4-karboxylové jako švětležlutého oleje.

B/ 127 g uvedeného získaného produktu se rozpustí v 600 ml acetonitrilu K roztoku se přidá 68 ml ethylesteru kyseliny nitrooctové. Potom se při teplotě místnosti přikape roztok 40 ml tributylfosfinu ve 350 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu zpětného ttoku. Potom se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v 10% vodné kyselině chlorovodíkové.

Roztok se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové a spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Zbylý surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za mírně zvýšeného tlaku /rychlá chromatografie/ za použití cyklohexanu/ethylesteru kyseliny octové 2:1 jako elučního Činidla. Po odpaření elučního činidla se zbylý zbytek krystaluje z diethyletheru. Získá se 66 g methylesteru kyseliny 3-/1-ethoxykarbonyl-2-nitropropyl/-indol4-karboxylové o teplotě tání 106 až 110 °C.

C/ 66 g uvedeného získaného produktu se rozpustí ve

-492 1 toluenu. K roztoku se přidá 5 g katalyzátoru palladium na uhlí /10%/. Potom se reakční směs hydrogenuje při teplotě 70 °C při tlaku vodíku 5 MPa po 6 hodin. Směs se ochladí, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se pro úplnou cyklizací zahřívá na 130 °C 1 hodinu. Po následujícím ochlazení se vytvořený krystalizát rozmíchá s ethanolem, odfiltruje a promyje směsí diethylether/ethanol 1:1. Po sušení se získá 41,5 g

3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-ažepino/5,4,3-cd/indol-4karboxylové kyselina jako ethylester, s teplotou tání 185 až 188 ®C.

D/ 41,5 g získaného produktu se rozpustí v 1,2 1 tetrahydrofuranu. K roztoku se za míchání při teplotě místmostl po částech přidá 48,7 g borhydridů sodného. Potom se přikape; 780 ml ethanolu a reakční směs se zahřívá 1,5 h na 50 °C. Reakční směs se zředí dichlormethanem a organická fáze se extrahuje vodou. Vodná fáze se potom čtyřikrát extrahuje směsí dichlormethanu a methanolu 95:5. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují a filtrát se odpaří. Zbylý pevný zbytek se rozpustí v methanolu s krystaluje. Krystalizát se odfiltruje, promyje směsí methanol/diethylether 8:2 a suší. Získá se 31,3 S 4-hydroxymethyl-3,4,5,5-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino /5,4,3-cd/indolu s teplotou tání 186 až 187 °C.

E/ Získaný produkt /31,3 g/ se rozpustí ve 190 ml pyridinu. Potom se k roztoku za chlazení ledem a míchání přidá 33 g chloridu kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 300 ml ledem chlazeného, nasyceného, vodného roztoku kyseliny citrónové. Vodná kyselá fáze se extrahuje třikrát dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným, zfiltruji a odpaří. Zbytek se

50rozpustí v methanolu a krystaluje přídavkem diethyletheru. Krystalizát se odfiltruje, promyje směsí methanol/diethylether 7:3 a suší. Získá se 36,5 g 4-/p-toluensulfonyloxymethyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4 _r3cd/-indolu s teplotou tání 175 až 178 °C.

P/ 5 g získaného produktu se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu· K roztoku se přidá 5,3 g azidů sodného· Potom se reakční směs zahřívá za míchání 2 hodiny na 100 °C. Dále se ochladí, reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a dichlormethan se dvakrát promyje vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje a odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a krystaluje za přídavku diethyletheru. Krystalizát se odfiltruje a suší. Získá se 2,8 g 4-azidomethy1-3,4,

5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu s teplotou tání 152 až 153 °C.

G/ 2,8 g získaného produktu se rozpustí ve 30 ml methanolu. Roztok se smísí s Raney-niklem /na špičku špachtle/ potom se za míchání přidá 2,3 ml hydrazin-hydrátu a reakč ní směs se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje přes asbestovou usazeninu /obchodní produkt Theorit / odsátím a filtrát se odpaří. Zbylá červená titulní sloučenina se rozpustí v methanolu a převede se na svůj hydrochlorid: jak je popsáno -v příkladu 10/. Získaný krystalizát se zfiltruje, promyje se směsí methanol/diethylether 8:2 a suší. Získá se 2,8 g

4-aainomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3cd/indol-hydrochloridu s teplotou tání 259 až 265 °C.

Příklad 8

4-/2-Jminoethyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-lH-azepino/5,

4,3-cd/indol

V 5 g 4-/p-toluensulfonyloxymethyl/~3,4,5,6-tetráhydo-516-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu /výroba viz příklad 7E/ se rozpustí ve 25 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 970 mg kyanidu draselného. Reakční směs se za míchání zahřívá 3 hodiny na 65 °C. Reakční směs se po vychladnutí zředí vodou a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Olejovítý zbyteác se rozpustí v methanolu a roztok se smísí až ke krystalizaci diethyletherem. Krystalizát se odsaj©, promyje směsí methanol/diethylether 8:2 a suší. Získá se 2,4 g

4-ky anome thy1-3 > 4,5,6-1 e tr ahy do- 6- oxo-1H- az ep in© /5,4,3cd/indolu s teplotou tání 197 až 198 °C.

B/ 1g získaného produktu se rozpustí ve 250 ml při 0 °C amoniakem nasyceného methanolu. K roztoku se přidá na špičku špachtle Raney-niklu. Reakční směs se potom hydrogenuje v autoklávu při 50 ®C za míchání při tlaku vodíku 5 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí nízkotlakovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití methanol/dichlormethan/diethylaminu 17:80:3 jako elučního činidla. Titulní sloučenina se získá jako olej.

Získaná titulní báze se rozpustí v methanolu a smísí s kyselinou maleinovou analogicky metodě popsané v příkladu 3· Získá se 1,4 g hydrogenmaleinátu 4-/2-aminoethyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu s teplotou tání 209 až 210 °C.

Příklad 9

1-Methy1-3-aminomethy1-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1Hazepino/5,4,3-cd/indol

4/ K roztoku 7 g methylesteru kyseliny 3-formylindol4-karboxylové /výroba viz příklad 1 V ve 250 ml sušeného dimethylformamidu se po částech přidává 2,1 g 80% hydridu sodného při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku.

-52Re akční směs se míchá 1 hodinu při 50 °c. Přikapávací nálevkou se potom přidá 7 ml methyljodídu a reakční směs se míchá další 2 hodiny při 50 °C. Reakční směs se pak odpaří za sníženého tlaku do sucha a vyjme se do směsi 50 ml vody a 50 ml dichlormethanu.3fihlormethanová fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje 50 ml dichlormethanu. Organické fáze se přečistí, suší nad síranem sodným, zfiltruji a odpaří. Zbylý surový produkt se překrystaluje z diethyletheru. Po sušení krystalizátu se získá 6,9 g methylesteru kyseliny 1-methyl-3-formylindol-4-karboxylové s teplotou tání 128 až 129 °C.

B/6,9 g získaného produktu se při teplotě místnosti smísí se 70 ml nitromethanu a 1 ml 1,8-diazabicyklo/5.4.0/ undec-7-en/l,5-5/ a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 65 °C. Potom se reakční směs zpracuje jak je‘ popsáno v příkladu 1B/. Získá se 5,1 g methylesteru kyseliny 1—methyl—3—/1,3-dinitropropan-2-yl/-indol-4-karboxylové s teplotou tání 142 až 145 °C.

C/ 5,1 g získaného produktu se rozpustí v 60 ml methanolu a za přítomnosti Raney-niklu /na špičku lžičky/ se nechá reagovat s 10 ml hydrazin-hydrátu jak je popsáno, v příkladu 1C/. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Pěnovitý zbytek zbylé surové titulní sloučeniny se rozpustí v methanolu a převede na svůj hydrochlori jak je popsáno v příkladu 1C/. Získá se 3,2 g hydrochloridu 1-methyl-3aminoare thyl-3,4,5,6-tetr ahydro-6-oxo-1 H-azepino/5,4,3cd/indolu s teplotou tání 256 až 261 °C.

Příklad 10

-Benzyl-3-aminomethy1-3,4,5,6-tetrehydro-6-oxo-1H-azepino/5 ,4,3-cd/indol

A/ 28 g methylesteru kyseliny 3-formylindol-4-karboxy-53lové / výroba viz příklad 1 V se rozpustí ve 230 ml nitromethanu. K roztoku se přidá 4,2 g octanu amonného a reakční směs se vaří 1 hodinu pod refluxem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 150 ml směsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu 9:1 a potom se nalije do 150 ml vody. Organická fáue se oddělí, suší nad síranem sodným, filtruje a odpaří se za mírně sníženého tlaku, ^rodukt, který vykrystaluje z roztoku se odfiltruje a suší. Získá se 25 g methylesteru kyseliny

3-/2-nitroethylen/.indol-4-karboxylové s teplotou tání 187 až 190 °C.

B/ 12 g získaného produktu se rozpustí ve 200 ml sušeného dimethylformamidu. K roztoku se pod ddusíkem při teplotě místnosti přidají 3 g hydridu sodného. Reakční směs se zahřívá na 60 °C a přikapávací nálevkou se přikapou 6,3 ml benzylbromidu. Reakční směs se potom zahřívá na 80 °C a 1 hodini se při této teplotě míchá. Směs se odpaří za sníženého tlaku do sucha a zbytek se vyjme do směsi vody a ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se oddělí a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za mírně zvýšeného tlaku /rychlá chromatografie/ za použití ethylesteru kyseliny octové jako rozpouštědla. Zbytek po odpaření se krystaluje ze směsi dichlormethan/diethylether 1:9· Po sušení se získá 10,8 g krystalického methylesteru kyseliny 1-benzyl-3-/2-nitroethylen/.indol-4-karboxylové, který se přímo dále zpracovává.

C/ 10,8 g získaného produktu se rozpustí ve 150 ml methanolu. K roztoku se při teplotě místnosti přidá 30 ml nitromethanu a potom se pomalu přidá 2 ml diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en/l,5-5/· Reakční směs se potom míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Dále se reakční směs zředí 150 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, suší nad síranem sodným,

-54filtruje a odpaří. Zbylý olejovitý surový produkt se přečistí pomocí rychlé chromatografie na oxidu křemičitém za použití ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla. Zbytek po odpaření eluátu se krystaluje ze směsi isopropanol/ethylester kyseliny octové 2:8. Po sušení se získá 10,3 g krystalického methylesteru kyseliny 1-benzyl3-/113-dinitropropan-2-yl/-indol-4-karboxylové, který se přímo dále zpracovává.

D/ 10,3 g získaného produktu se rozpustí ve 250 ml methanolu a za přítomnosti 3 g methanolem promytého Raney-niklu nechá reagovat se 34 ml hydrazin-hydrátu metodou popsanou v příkladu 1C/. Reakční směs se zpracuje jak je? popsán© v příkladu 1C/. Titulní sloučenina se získá jako olej.

Získaná olejovitá titulní báze se převede na svůj hydrochlorid. metodou popsanou v příkladu 1C/· Získá se

7,4 g hydrochloridu 1-benzyl-3-emin©methyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu s teplotou tání 167 až 169 °C.

Příklad 21

3- Aaino-5-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-ed/indol

V K 50 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové se za míchání a chlazení ledem během 30 minut po částech přidá 16 g 3-sminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,

4,3-cd/indol-hydrátu /výroba viz příklad 1C/. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 20 °C pod atmosférou dusíku. Potom se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku /vakuum vodní vývěvy/. Zbytek se rozpustí ve 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Roztok se smísí s vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do dosažení hodnoty pH 8,5. Zpracováním vodným nasyceným roztokem hydrogenuhli-55čitanu sodného se neutralizují zbytky vzniklé kyseliny trifluoroctové a přebytek anhydridu kyseliny trifluoroctové a současně se opět odštěpí popřípadě na atomu dusíku v poloze 5 kruhového zbytku umistěnáútrifluoracetylová skupina. Potom se oddělí organická fáze, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové a organické fáze se spojí, suší nad síranem sodným, zfiltruji a odpaří. Zbytek se krystaluje z ethylesteru kyseliny octové za přídavku diethyletheru Po sušení se získá 18 g 3-trifluoracetamidomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-ed/indolu s teplotou tání 228 až 232 ®C.

B/ 6 g získaného produktu se rozpustí při teplotě místnosti ve 40 ml kyseliny mravenčí /98 až 100#/. K roztoku se při teplotě 55 až 65 ®C během časového intervalu 8 hodin po částech přikape 95 ml acetanhydridu. Reakční směs se míchá dalších 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se roztok odpaří za sníženého tlaku /vakuum vodní vývěvy/ a zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a zpracuje se jak je popsáno v příkladu 114/· Získá se

5,3 g 3-trifluoracetamidomethyl-5-formyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu s teplotou tání 198 až 205 ^GC.

C/ 4 g získaného produktu se rozpustí v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu a roztok se pod atmosférou dusíku ochladí na -78 °C. Při této teplotě se pomalu přikape 11,8 ml 1-molárního roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Potom se odstraní chlazení. Po 2 hodinách se roztok smísí s 80 ml ethylesteru kyseliny octové a 60 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónové. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, suší nad síranem sodným, filtruje a odpaří se za sníženého tlaku /vakuumvodní vývěvy/. Zbytek se krystaluje ze směsi ethylesteru kyseliny octové/diethyletheru. Po sušení se získá 3,4 g 3-trifluoracetamidomethyl-5-hydroxymethyl3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu s teplotou tání 150 až 151,5 °C.

D/ K suspenzi 1,08 g borhydridu sodného v 60 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem, přikape za silného míchání 25,2 ml kyseliny trifluoroctové. K této směsi se přikape během 30 minut roztok 1,8 g získaného produktu v 60 ml tetrahydrofuranu za chlazení ledem. Potom se chlazení odstraní a reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 60 ®C. Reakční směs se odpaří při vakuu vodní vývěvy na 10 ml a dále se zpracuje jak je popsáno v příkladu 11 V· Získaný olejovitý produkt se přečistí za mírně zvýšeného tlaku /= nízkotlaková chromatografie při 0,3 až 0,6 MPa/ na oxidu křemičitém; za použití ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla. Přečištěný produkt se krystaluje z ethalesteru kyseliny octové/diethyletheru. Získá se 1,2 g 3-trifluoracetylamidomethyl-5methyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indoX s teplotou tání 174 až 177 °C.

32/ 1,2 g uvedeného získaného produktu se rozpustí ve 40 ml methanolu. K roztoku se přidá 40 ml 5% vodného roztoku uhličitanu draselného, ^eakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom přečistí pomocí chromatografie za mírně zvýšeného tlaku /=nízkotlaková chromatografie/ při 0,3 až 0,6MPa/ na oxidu křemičitém, za použití methanolu/25# vodného roztoku amoniaku 97:3 jako elučního činidla. Přečištěný produkt se krystalizuje z methanolu/diethyletheru. Získá se 0,82 g 3-suninomethyl-5-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3 cd/indolu s teplotou tání 85 až 87 °C.

-57F/ 3- Aainomethyl-5-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1Hazepino/5,4,3-cd/indol se může také získat tak, že se 1 -benzyl-3-benzyl aminomethyl-5-methyl-3,4,5,6- tetráhydro6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cď/indol /výroba viz přiklaď 18/ hydrogenolyticky debenzyluje při tlaku vodíku 1 MPa metodou popsanou v příkladu 4.

Příklad 12

3- Aainom&thyl-5-methoxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo1H-azepino/5,4,3-cd/indol

K roatoku 1,5 g 3-trifluoracetamidomethyl-5-hydrexymethyl-3,4,5-6- tetrahydro-6-oxo-1H- azepino/5,4,3-cd/indolu /výroba viz příklad 11C/ ve 25 ol methanolu se přidá 0,1 g- kyseliny p-toluensulfonové a roztok se 2 hodiny zahřívá pod refluxem. Potom se reakční směs odpaří a zbytek se zpracuje s nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného až do dosažení hodnoty pK 11 a 4 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Zpracováním s vodným nasyceným roztokem uhličitanu draselného se trifluoracetylová chránící skupina odštěpí a neutralizuje se kyselina p-toluensulfonová. Reakční směs se pak odpaří do sucha, zbytek se vyjme do methanolu a nerozpustný podíl se odfiltruje a zbytek na filtru se ještě dvakrát promyje vždy 30 ml methanolu. Spojené methanolové fáze se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií za zvýšeného tlaku /«nízkotlaková chromatografie při 0,3 až 0,6 MPa/ na oxidu křemičitém za použití methanolu/25% vodného roztoku amoniaku 97:3 jako elučního činidla. Po odpaření eluátu zbyfie titulní sloučenina, která se překrystaluje z ethanolu/etheru 9:1. Získá se 0,5 g 3-aminomethyl-5-methoxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1 H-azepino/5,4,3-cd/indol s teplotou tání 160 až 163 °C.

Příklad 13

3- Aainomethyl-1-/3-fenylpropyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo1H-azepino/5,4,3-cd/indol

582 g 3-trifluoracetamidomethyl-3,4,5,6-tetrahydro6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu /výroba viz příklad 11 V se rozpustí ve 40 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 0,8 g hydridu sodného a reakční směs se: 1 hodinu míchá pod atmosférou dusíku. Potom se přikape 3,9 ml 3-feny1propylbromidu a reakční směs se zahřívá b hodin pod refluxem. Potom se reakční směs odpaří za vakua vodní vývěvy a olejovitý zbytek se rozpustí ve směsi 40 ml ethy esteru kyseliny octov= a 40 ml 5% vodného roztoku kyseliny citrónové. Organická fáze se oddělí a vodná, fáze se; ještě dvakrát extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Získaný olejovitý surový 3-trifluoracetamidomethyl-1-/3-fenylpropyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indol se přečistí chromatografií za zvýšeného tlaku /nízkotlaková chromatografie/ na oxidu křemičitém za použití cyklohexanu/ethylesteru kyseliny octové 1i1 jako elučního činidla. frakce, obsahující přečištěný produkt se spojí a odpaří. Pro odštěpení trifluorace týlové chránící skupiny se získaný produkt rozpustí ve 40 ml methanolu a roztok se smísí se 40 ml nasycené ho vodného roztoku uhličitanu draselného a 8 hodin se míchá při teplotě místnosti.Potom se reakční směs zpracuja. metodou popsanou v příkladu 11E. Získaná olejovitá titulní báze se rozpustí v isopropanolu a roztok se smísí s etherickým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získá se 1,0 g hydrochloridu 3-aminomethyl-1-/3-fenylpropyl/-3,4,5,6tetrahydro-6-oxo-1 H-azepino/5,4,3-cd/indolu s teplotou tání 118 °C.

Příklad. 14

3-/Piperidin-1-ylmethyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1Hazepino/5,4,3-cd/indol g hydrátu 3-®niinomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-lH-59azepino/5,4,3-cd/indolu /výroba viz příklad 1C/ se rozpustí ve 40 ml dimethylformamidu·» K roztoku se přidá 2,6 ml triethylaminu a potom se za míchání při teplotě místnosti přidá 2,4 ml 1,5-dibrompentanu. Seakční směs se zahřívá

3,5 hodiny na 50 °C. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku /vakuum vodní vývěvy/ a zbytek se vyjme do směsi dichlormethanu/methanolu 9:1. Potom se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného až do dosažení pR 11. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát promyje vždy 50 ml směsi dichlormethan/methanol. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolua roztok se smísí s diethyletherem do dosažení mírného zákalu. Vzniklý krystalizát se odfiltruje a suší. Získá se 3,5 g krystalickéhe 3-/piperidin-1-ylmethyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo1H-azepino/5,4,3-cd/indolu s teplotou tání 119 až 122 °C.

Příklad 15

3-/Dime thylaminomethylideoaminome thy1/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indol g-hydrátu 3-aminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo1H-azepino/5,4.3-cd/indolu /výroba viz příklad 10/ se rozpustí při. teplotě místnosti ve 20 ml dimethylformamidu.

K tomuto roztoku se za míchání přidá 2,6 al dimethylformamidu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku /vakuum vodní vývěvy/ a olejovitý zbtyke se rozpustí v 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Roztok se smísí s diethyletherem až do tvorby mírného zákalu. Vykrystaluje

2,2 g surové titulní sloučeniny.

2^2 g uvedeného získaného surového produktu /titulní báze/ se rozpustí v methanolu a roztok se přídavkem, etherického roztoku kyseliny chlorovodíkové nastaví na hodnotu pR asi 1. Potom se roztok odpaří a zbylý hydrochlorid titulní sloučeniny se krystaluje z butylacetátu za pří60dávku isopropanolu. Po sušení krystalizátu se získá 1,3 g hydrochloridu 3-/dimethyl8minomethylidenaminomethyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu s teplotou tání 178 až 179 °C.

Příklad 16

3- /Di,e thylaminome thylidenaminomethyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indol g hydrátu 3~aniino®ethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo1H-azepino/5,4,3-cd/indolu /výýoba viz; příklad 1C/ se při teplotě místnosti rozpustí v 10 ml dimethylformamidu.

K tomuto roztoku se přidá 1 g K-chlormethyů.en-K,N-dimethyliminiumchloridu. Potom se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. ^tteskční směs se odpaří za sníženého tlaku /vakuum vodní vývěvy/ a zbytek se vyjme do směsi stejných dílů vody a ethylesteru kyseliny octové. ^rřídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se pH vodné fáze upraví na 8,5, potomi se organická fáze oddělí a vodná fáze se ještě extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické extrakty se odpaří na 25 ml. Takto získaný roztok titulní sloučeniny se dále zpracuje jak je popsáno v příkladu 15· Získá se hydrochlorid: 3-/dimethylaminomethylidenaminomethyl/·

3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu /0,5 g/ s teplotou tání 178 až 179 °C.

Příklad 17

4- /4-Fenylpiperazin-1-ylmethy1/-3,4,5,6-tetrahydro-6oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indol

2,2 g 4-/p-tolueosulfonyloxymethyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu /výroba viz příklad 7E/ se smísí s 9 ml 1-fenylpiperazinu a směs se 4 hodiny míchí při teplotě 80 °C. Po následujícím ochlazení vykrystaluje titulní sloučenina. ^xato se odfiltruje. a promyje směsí stejných dílů methanolu a vody. Po sušení

61se získá 1,7 g 4-/4-fenylpiperazin-1 -ylmethyl/-3,4,5,6tetrahydr«-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu s teplotou tání 184 až 185 °C.

Přiklad 18

-Benzyl-3-benzylaminomethyl-5-methyl-3,4,5,6-tetrahydro6-oxo-1H- azepíno/5,4,3-cd/indol

V 4 g olejovítého 1-benzyl-3-aminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu /výroba viz: příklad 10/ se nechá reagovat podle metody popsané v příkladu 2 s benzaldehydem a získaná Schiffova báze se redukuje metodou popsanou v příkladu 2· Reakční směs se zpracuje jak je popsáno v příkladu 2· Získá se 4,3 g 1-benzyl3-benzylaminomethy1-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu.

B/ 4,3 g výše uvedeného produktu se nechá reagovat metodou popsanou v příkladu 11 A s anhydridem kyseliny trifluoroctové a reakční směs se dále zpracuje jak je popsáno v příkladu 11 A. Získá se 4,1 g 1-benzy1-3-/N-/benzyl/-trif1uor ac e t amidomethyl/-3,4,5,6-tetr ahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu jako pěnovítého produktu.

C/ 4,1 g získaného produktu se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu. Roztok se při teplotě -20 °C pod atmosférou dusíku přikape k roztoku 1,15 g terc.butylátu draselného v 10 ml tetrahydrofuranu· Reakční směs se míchá 1 hodinu při -20 °C a potom se při této teplotě přikape roztok 0,85 ml dimethylsulfátu v 5 cil tetrahydrofuranu Reakční směs se míchá další hosinu při -20 °C, pod atmosférou dusíku. Potom se chlazení odstraní· Po dosažení teploty místnosti se reakční směs odpaří za sníženého

62tlaku /vakuum vodní vývěvy/ až na asi 20 ml a potom se zředí 100 ml vody a 50 ml dichlormethanu. Dvojfázová směs se potom nastaví nasyceným· vodným roztokem uhličitanu draselného na hodnotu pH blízko 11. Směs se potom 4 hodiny prudce míchá, takže dojde k dobrému promísení obou fází, přitom se trichloracetylová chránící skupina hydrogenolyticky odštěpí· Potom se oddělí organická fáze a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu· Spojené organické fáz© se suší nad síranem sodným, zfiltruji a odpaří· Zbylý surový produkt se přečistí chromatografií za zmýženého tlaku /rychlá chromatografie/ na oxidu křemičité» za použití ethylesteru kyseliny octové/cyklohexanu 7:3 jako elučního činidla.

Získá se 2,1 g; 1-benzyl-3-benzylaminomethyl-5-methyl3.4.5.6- tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cl/indolu j ak· pánovitého produktu.

Příklad 19

3-/N-/4-Hydroxy benzyl/-aminome thyl/-3,4,5,6-tetr áhydro6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indol

Ke směsi 1,5 g 3-/N-/4-methoxybenzyl/.aminomethyl/3.4.5.6- tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu /výroba viz příklad 21/ a 2,5 g 1 ,4-diazabicyklo/2,2,2/oktanu /=D40CO/ se přidají 2 ml trimethylsilyjodidu. Reakční směs se zahřívá pod atmosférou dusíku 24 hodin na 150 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí ml methanolu a okyselí se 20% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Potom se směs silně míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se pak zředí 30 ml vody, vodná fáze se oddělí a organická fáze se ještě dvakrát promyje vždy 20 ml vody. Spojené vodné fáze se neutralizují hydroxidem sodným a potom se odpaří za sníženého tlaku /vakuum vodná vývěvy/. Surový produkt, který zbyde jako olej se přečistí chromatografií na oxidu křemičité» za mírně zvýšeného tlaku /rychlá chromatografie/ za použití

-63methanolu/2% vodného roztoku amoniaku 98:2 jako elučního činidla. Získá se 0,6 g 3-/N-/4-hydroxybenzylaminomethyl /-3 ,4,5,6-tetr ahydro-6-oxo-1 H-azepino/5,4,3-c£t/indoluújako oleje·

0,6 g získané titulní báze se rozpustí ve 20 ml methanolu a k roztoku se přidá 0,27 g kyseliny vinné·

Po odpaření této směsi se získá 0,87 g amorfního 3-/N/4-hydroxybenzyl/-aminomethyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo1 H-azepino/5,4,3-cď/indol-hydrogenvínanu·

Příklad 20

4- Aainomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3cd/indol

A/ 2,5 g 4-/p-toluensulfonyloxymethyl/-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu se rozpustí ve 40 ml methanolu. K roztoku se přidá 1,4 g ftalimidů draselného- Reakční směs se zahřívá 6 hodin na teplotu refluxu. Potom se reakční směs odpaří do sucha za sní žerného tlaku / vakuum vodní vývěvy/. Zbylý pevný zbytek se rozpustí ve směsi dichlormethanu a vody 1:1. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě třikrát promyje 50 ml dichlormethanu /pro každé promývání/. PřeSpojené organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Získá se 1,9 g 4-/N-ftalimidomethyl/3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indolu, který se ihned dále zpracovává v dalším reakčním stupni.

B/ 1,9 g uvedeného produktu serozpustí v 50 ml ethanolu. K roztoku se přidá 1 ml hydrazin-hydrátu· Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Reakční směs se dále ochladí , vyloučený ftalhydrazid dr odfiltruje a dvakrát promyje vždy 20 ml ethanolu. Filtrát a promývací roztoky se spojí a odpaří. Zbylá surová titulní

-64se přečistí chromatografii za zvýšeného tlaku /© nízkotlaková ehromatografie = LPLC při 0,3 až 0,6 MPa/ na oxidu křemičitém za použití methanolu/vodného roztoku amoniaku 98:2 kajo elučního činidla. ^xakto získaná titulní báze se převede na svůj hydrochlorid metodou popsanou v příkladu 7G. Získá se 0,7 g hydrochloridu 4-aminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-lH-azepino/5,4,3-cd/— indolu s teplotou tání 256 až 260 °C.

V předchozích příkladech uvedenými způsoby je také možno připravit sloučeniny uvedené v následující tabule© /sloučeniny vzorce 1/.

-65P +

rr

\O

co

CO

kO

uo

CO

CO

O

o

»—4

tn

co

tO

o

c*

CO

uo

t£>

o

t£>

O

OO

OO

Γ

CN

r—4

CN

·—1

♦—1

CN |

r—1 I

CN

CN

CO

τ-! I

r—1 I

r—1 I

1 co

1 o

1 r—1

1 uo

I co

1 CO

O

1 O

1 OO

o

1 OO

cn

CN

t£)

o

Γ

ΟΊ

UO

UO

O

uo

cn

co

r-

r-

Γ-

CN

i—I

CN

r-4

»—4

CN

r—4

CN

CN

CN

CN

T-—1

r—1

r—1

M ι· l·

I

Tabulka co a ·« fí < o

CJCJCJCJXfflfflfflCJCJ X X X X XX

CJ

X

I

CN

X

CJ

I

CN

X

CJ

I ro

X

I ro

X

CJ

I n

X

CJ i

CN

X

CJ í

CM

X

I

X

CN

CJ

- --- -

- ----

—

_____

CJ

—

—

CJ

X

—

—

——

— -

CJ

z

1

o

*-*

1

1

|

CM

1

1

CN

CN

CM

X—

CN

|

X

CM

X

CM

CM

CM

CJ

X

CJ

X

X

X

1

CJ

1

o

CJ

1

CJ

CN

*

CM

*—*

***

CM

1

X

1

X

1

1

X

JZ

a

JZ

CJ

1

JZ

Λ

CJ

X

CM

f

I

X

1

CJ

X

X

1

1

X

CM

ro

1

1

JZ

o

CJ

X

1

o

o

o

CA

X

ro

1

o

to

ro

ro

ro

ro

1

X

JZ

1

X

X

1

X

X

X

o

CJ

X

JZ

CJ

CJ

X

CJ

CJ

CJ

X

(O

1

X

1

a>

1

1

X

•H

r-i

1

•H

JZ

•H

•H

CJ

•o

CJ

ro

Ό

o

Ό

X)

1

1

1

X

1

rH

1

1

a

CJ

”3*

«3«

1

*»

>1

**

CO

•<3*

co

CJ

CO

co

•H

•r4

•H

•H

•H

Ή

•H

•H

•H

•H

•H

•H

•H

Q

XI

XI

XI

X3

X)

XI

XI

XI

X5

Λ

Λ

XI

XI

XI

C

»—4

r-l

r-l

r—l

r—4

r-l

τ—4

r-4

r-l

r—1

r-i

r-i

r-M

1—i

*

(0

o

CO

co

CO

co

•^r

^J·

*3*

rr

CO

CO

CO

<n cA xxxxxxxxxxxxxx

OA xxxxxxxxxxxxxs

OA

I

X

CJ

I

CM <o

X o

>P · fV xj .-i cn ro uo rCN CN CM CN CN CM CN

OO O CN CN

O co »—i cn co ro ro co co *Pos = Poloha řetězce na kruhovém zbvtku'-, HCl = Hydrochlorid, B = Base,

HBr = Hydrobromid, Hta = Hydrogentartrat,Bi = , Ph = enyl, Cycloprop - Cyclopropyl,

Cyclohex = Cyclohexyl, Z = _rozklad . vazoaP it •K r-í

O

JZh

CM

O o

m

CQ

| 143-144	1 281-284	82- 84	253-257	113-115	153-156	162-163
f—4	u		r-M		r—M
o	X	X	C >	X	O	X
X	x,		X		X

m aZ

CM

X o

I x:

CM i

O ro

X

o		1			r-T	1
1		Γ			♦M	<Λ
•H	1	X	1	1	x	X
•o	ro	ro	ro	m	in	«r
1	X	CJ	X	X	CJ	CJ
*5* X	X o	1 X	CJ	CM	1 X	1
*. 1	1	c		CJ	C	C

* <n o

X

CM

X o

CM

*-*

CM

«»—o.

I

CM

CM

X

X

CJ

CJ

1 X

JZ

I

X

X

CM

1

|

X

o

o

CJ

ro

rO

1

I

X

X

CU

cu

CJ

CJ

1

O

o

1

1

1

1

1

1

M

1

M

•H

r*

1

r-

σ»

•H

CM

rM

cu

cn

cu

T>

X

ro

X

X

Ό

X

X

o

X

o

(O

ro

1

ro

X

ro

’φ

1

CJ

tn

«-1

r—4

X

X

CJ

CJ

CJ

CJ

1

CJ

o

CJ

o

X

CJ

CJ

X

1

1

1

»»

JZ

1

>1

>1

ro

c

c

c

co

X

c

CJ

c

CJ

•H

H

Ή

•H

•H

•H

•H

•H

•H

•H

•H

•H

•H

•H

•H

XI

X3

XI

X>

X»

XI

XJ

XI

XI

X)

XI

XJ

XI

XI

XI

XI

r-4

r—4

r-M

r-M

r-1

»-M

r—|

τ—M

r-M

c—1

i—1

t“4

r-M

CO

CO

co

CO

CO

CO

co

co

CO

co

rr

CO

co

co

co

CO

ro aZ <_> cj

XXXXXXXXXXXXXI IX Γ* ΓCM aZ χχχχχχχχχχχχχχ o

dZ >P-I · Um >O

I

CM

CM

X o

I

X

Cti

I o

ro

X o

I xx-xxxxxxxxxxx mtor-cocnor-ioMm^mvor-oocno γογογογογο^γ^τ^τ'^τ'^γ’Τ^ι’^γ'^τ’^γμο

-67Příklad I:

Tablety, obsahující 3-aninomethyl-3,4,5,6-tetrahydro6-oxo-1H-azepino/5,4,3-cd/indol

Připjbaví se tablety, mající následující složení:

hydrochlorid 3-aminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-

oxo.1H-azepino/5,4,3-cd/indolu	20	mg
kukuřičný škrob	60	mg
mléčný cukr	135	mg
želatina /jako 10% roztok/	6	mg

Účinná látka, kukuřičný škrob a mléčný cukr se zahustí 10% roztokem želatiny. Pasta se rozmělní a vzniklý granulát se převede na vhodný plech a suší se při 45 ^GC. Sušený granulát se rozmělní na vhodném přístroji a v mixéru se smísí s následujícími pomocnými látkami:

talek 5 mg stearát hořečnatý 5 mg kukuřičný škrob. 9 m&

a potom se lisuje na 240 mg tablety»

-68,·· ' ΞΓ.’Γ 7 ,Βa.' O&ď uV£f)

PATENTOVÉ Ν A*R Ο Κ Υ Á ό ,αλ I i ί

S1Š.OÍ.

kde

S¹ znamená vodík, nižší alkyl- nebo cykloalkylalkylovou skupinu nebo fenylnižší alkylovou skupinu, která může popřípadě být substituována na fenylovém kruhu nižší alkoxy, hydroxy, halogenem neb© nižším alkylem mononeb© di_,

R znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu v ^—poloze k atomu dusíku popřípadě substituovanou nižším alkoxylem,

R znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyl, halogen nebo, jestliže substituenty R*, Β², B^4- a/nebo neznamenají substituent s nižší alkoxyskupinou, znamená také hydroxy, n znamená 1^^e^Sstliže je-/Cí^/_n- řetězec v poloze 4 kruhového zbytku, také znamená 2, znamená vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 9 atomy

-69uhlíku nebo popřípadě na fenylovém kruhu nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxy nebo halogenem mono nebo disubstituovanou fenylnižší alkylovou skupinu a 5

R znamená vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 9 atomy uhlíku nebo popřípadě na fenylovém kruhu nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxylem nebo halogenem mono- nebo disubstituovanou fenylnižší alkylovou skupinu nebo

Claims (2)

R a R spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heterocyklus obecného vzorce a /a/ kde B znamená vazbu, methylenovou skupinu, kyslík nebo iminoskupinu -NR^-, kde R^ znamená vodík, nižší alkyl, nebo popřípadě na fenylovém kruhu nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxylem nebo halogenem substituovaný fenyl nebo benzyl, a D znamená vjusbu, nebo jestliže R a R neznamenají vodík, představuje také skupinu -N=CK-, a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R^ znamená vodík. o 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde R znamená vodík. 4. Sloučeniny podle nároku t až 3, kde R znamená vodík, nižší alkyl nebo popřípadě substituovaný benzyl a R znamená vodík. -705· Sloučeniny podle nároku 1 až 4, kde D představuje vazbu. 6· Sloučeniny podle nároku 1 az 5, které obsahují 4 5 skupinu -Cí^-D-NRR v poloze 3 kruhového zbytku· 7· Léčivo, obsahující farmakologicky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a běžné farmaceutické pomocné látky a/nebo nosiče· Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1 kde znamená vodík, nižší alkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu nebo fenylnižší alkylovou skupinu, která je na fenylovém kruhu popřípadě mono nebo di-substituována nižší alkoxy, hydroxy, halogenem nebo nižším alkylem, R znamená vodík nebo popřípadě v -poloze k atomu dusíku nižším alkoxylem substituovanou nižší alkylovou skupinu, íP znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen nebo -71v případě, že substituenty R^ , R2, R^ a/nebo B? neobsahují žádnou nižší alkoxyskupinu, znamená také hydroxy, n znamená 1 nebo, jestliže -/CH2/a- řetězec je umístěn v polozes 4 kruhového zbytku, znamená také 2, znamená vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklo alkylalkyl se 4 až 9 atomy uhlíku nebo popřípadě na fenylovém kruhu nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxy nebo halogenem mono- nebo disubstituovanou fenylnižší alkylsku pinu a 5 R znamená vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až & atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 9 atomy uhlíku nebo popřípadě na fenylovém kruhu nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxy nebo halogenem mono- neb© disubstituovanou fenylnižší alkylovou skupinu, nebo R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, tvoří heterocyklus obecného vzoree a / CH2-CH2X /a/ CHg-CHg kde S znamená vazbu, methylenovou skupinu, kyslík nebo β 6 iminoskupinu vzprce -NR -, kde R znamená vodík, nižší alkyl nebo popřípadě na fenylovém kruhu nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxy nebo halogenem substituovaný fenyl nebo benzyl, a D znamená vazbu, nebo v případě, že R^ a R^ neznamenají vodík, znamená také skupinu -N=Cí£», a jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se a/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ia /Ie/ kd e β má výše uvedený význam a RJ'má význam uvedený výše pro R^ s výjimkou hydroxy, ae sloučeniny obecného vzorce II kde R^ a R^mají výše uvedený význam a R? znamená nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo CIT-skupinu, cyklizují za redukujících podmínek, nebo b/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce lb kde R*', r\ a n mají výše uvedený význam a $?' znamená vodík nebo nižší alkyl, se sloučeniny obecného vzorce III

1 2 kde R , R , R^J a n mají výše uvedený význam, zavede aminomethylenový zbytek obecného vzorce b =CH-N /b/

4” 5” kde R a R mají výše uvedený význam, a popřípadě se v získaných sloučeninách obecného vzorce I, kde

-80ϊΡ znamená methoxy a/nebo R¹, R^ a/nebo R^ obsahují methoxyfenylovou skupinu, se odštěpí methoxyskupina na hydroxyskupinu a/nebo v získaných sloučeninách vzorce I, kde r\

A SZ * *

R i λ eSnebo R představují popřípadě substituovanou benzylovou skupinu, se tato benzylová skupina hydrogenolyticky odštěpí a popřípadě se volné sloučeniny vzorce I převedou na své adiční sole s kyselinami nebo se adiční soli s kyselinami převedou na volné sloučeniny obecného vzorce I·

9. Sloučeniny obecného vzorce II kde r! znamená vodík, nižší alkyl- nebo cykloalkylalkylovou skupinu nebo fenylnižší alkylovou skupinu, která může být na fenylovém kruhu popřípadě mono nebo disubstituována nižším alkoxy, hydroxy, halogenem nebo nižším alkylem, “3 ?

R^J'znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo halogen a 7

R znamená nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu CN·

Sloučeniny obecného vzorce VII kde R znamená vodík, nižší alkyl- nebo cykloalkylalkylovou skupinu nebo fenylnižší alkylovou skupinu, která popřípadě může být na fenylovém kruhu mononebo disubstituována nižším alkoxy, hydroxy, halogenem nebo nižším alkylem¹, nebo chránící skupinu aminoskupiny,

R^JKr znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo halogen, n znamená 1 nebo, jestliže je -/CHg/^- ^řet^^zec umístěn v poloze 4 kruhového zbytku, znamená také 2,

R^4- znamená vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 9 atomy uhlíku nebo popřípadě na fenylovém kruhu nižším alkylem* nižším alkoxylem, hydroxylem nebo halogenem mono— jiebo disubstituovanou fenylnižší alkylskupinu a

R^ znamená vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 9 atomy uhlíku nebo popřípadě na fenylovém kruhu nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxylem nebo halogenem mono- nebo disubstituovanou fenylnižší alkylovou skuoinu, nebo

R⁴* a R⁵ ' spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, tvoří heterocyklus obecného vzorce a

82/V CH -Η Β /a/

CHgCH.

kde

B znamená vazbu, methylenovou skupinu, kyslík n bo iminoz r skupinu -NRkde R znamená vodík, nižší alkyl nfco popřípadě na fenylovém kruhu, nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxylem nebo halogenem_#substituovaný f^nyl nebo benzyl, přičemž však NR^R^'skupina, kde R^' a/nebo Ryznám ena jí vodík, je chráněna nejméně jednou snadno odštěpitelnou chránící skupinou aminoskupiny a

R⁹ znaaená nižší 1-hydroxyalkylovou skupinu.

11.

Sloučeniny obecného vzorce XXVI /XXVI/ kde

1 2 3· 4^Μ 5” kde R ', R , R , R a a mají výše uvedený význam a R má význam uvedený pro R^ s výjimkou vodíku, se do sloučenin obecného vzorce li /11/

1 ^M

R¹ - X /X/

4 « _v kde R a X mají výše uvedený význam, a potom se popřípadě přítomné chránící skupiny aminoskupiny opět odštěpí, nebo h/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ih

1 A 5 2” kde R , R ', R , Ran mají výše uvedený význam a R znamená nižší alkyl, se sloučeniny obecného vzorce VIII j

nebo znamenají chránící skupinu aminoskupiny, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce XII /vui/

R2 /XII/ kde R² a X mají výše uvedený význam a nakonec se popřípadě přítomné chránící skupiny aminoskupiny opět odštěpí, nebo g/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ig o *3.* AS 1« kde R , R , R*, R? a n. mají výše uvedený význam a R má význam uvedený pro R^ s výjimkou vodíku, se sloučeniny obecného vzorce IX

9 A S— kde κ , R , R , ít a n mají výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce X

1 A * c* pro R’ nebo znamená chránící skupinu aminoskupiny, R*' a R⁵ mají významy- uvedené pro R⁴ a přičemž skupina NR⁴R⁵ , kde R⁴ a/nebo R^ znamenají vodík, je chráněna nejméně jednou snadno odštěpitelnou chránící skupinou aminoskupiny, takže nereaguje s acylačními nebo alkylačními činidly a

Q

R představuje nižší 1-hydroxyalkylovou skupinu, v * převede 1-hydroxyalkylová skupina na zbytek R a popřípadě přítomné chránící skupiny se opět odštěpí, nebo f/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce If

1 3 ’ 4 5 . p« kde R , R, R , R a n mají výše uvedený význam a IC znamená popřípadě v ^-poloze k dusíkovému atomu nižším alkoxylem: substituovanou nižší alkylovou skupinu, se. ve sloučeninách obecného vzorce VII

4* \ R*

R^% /VII/

3 - 1 * kde R a n mají výše uvedený význam, R má význam uvedený

1 2 3aZ 5 kde fi’, R, R , R^? a xx mají výše uvedený význam, s výjim4·^Μ Δ.

a R má význam uvedený pro R* s výjimkou vodíku, se sloučeniny obecného vzorce VI krt o P P^ Ρ·3 ~ . , o » , a n mají vyg_e uvedený význam, a R° znamená vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklo alkyl alkyl se 4 až * atomy uhlíku, popři pádě na fenylovém kruhu nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxy nebo halogenem mono- nebo disubstituovanou fenylnižší alkylovou skupinu, nebo chránící skupinu aminoskupiny, alkylují a popřípadě přítomná chránící skupina a inoskupi

8 ny R se opět odštěpí, neb· e/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce le /Ie/

1 2 3 kde R , R ', a n mají výše uvedený vyznán a X představuje nukleofilní odštěpitelnou těkavou skupinu, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IV kde R⁴ a R^> mají výše uvedený význam, nebe /IV/ c/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ie

-74,1 kde R‘. R¹'. R' , R , R^J a n mají výše uvedený význam, se ve sloučeninách obecného vzorce V /V/ azid- nebo ftalimidovou skupinu, nebo jestliže také kyanoskupinu, se skupina ϊ převede na aminoskupinu, nebo ¥ znamená n je 1, d/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce Id

-75R²

2®

R znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu,

R^ znamená vodík, nižší alkyl- nebo cykloalkylalkylovou skupinu nebo fenylnižší alkylovou skupinu, která může být popřípadě na fenylovém kruhu mono- nebo disubstituována nižším alkoxy, hydroxy, halogenem nebo nižším alkylem, znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo halogen,

-83n má hodnotu 1 nebo 2 a

Z znamená hydroxy, nukleofilní odštěpitelnou těkavou skupinu, azid— nebo ftalimidovou skupinu, nebo v pří pádě, že n je 1 také kyanoskupinu.

2191 - ΙΌ

Aiotace PV

Název vynálezu: 6-0xo-azepinoindolové sloučeniny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a léčiva, která tyto sloučeniny obsahují 'Sfra-mKraéfiy- Farmakologicky účinné sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená vodík, nižší alkyl- nebo cykloalkylalkylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou fenylnižší alkylovou skupinu, R znamená vodík, nebo popřípadě v alfa-poloze k atomu dusíku nižším alkoxylem substituovanou nižší alkylovou skupinu, R znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen nebo hydroxy, n znamená 1, nebo jestliže -/CH_O/ - řetězec je umístěn v poloze 4 kruhového zbytku, znamená také 2, R znamená vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl nižší alkyl nebo popřípadě substituovanou fenylnižší alkylovou skupinu, a R^ znamená vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalky1nižší alkyl nebo popřípadě substituovanou fenylnižší al* 4 5 kýlovou skupinu, nebo R a R spolu a atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, tvoří heterocyklus a znamená vazbu, nebo jestliže R^ a R^ neznamenají vodík, znamená také skupinu -NwCH- » a jejich fyziologicky přijatelné adiční sole s kyselinami, jakož i způsoby a meziprodukty pro jejich přípravu*