HU209753B - Process for producing of 3-(4-nitrophenoxy)-propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

Abstract

a találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó fekélyellenes gyógyászati készítmények előállítása. o-ch2—ch2- ÍD HU 209753 A A leírás terjedelme: 4 oldal (ezen belül 1 lap ábra)The present invention relates to the preparation of anti-ulcer pharmaceutical compositions containing the compounds of formula (I) as active ingredients. o-ch2 — ch2- ÍD EN 209753 A Scope of the description: 4 pages (including 1 page figure)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 3-(4nitro-fenoxi)-propil-amin származékok előállítására mely képletben A jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-csoport, vagy a tetrahidro-piridin gyűrű 5-ös helyzetű szénatomjához is kapcsolódó -CH=CH-CH=CH-csoport - és savaddíciós sóik előállítására.The present invention relates to novel 3- (4-nitro-phenoxy) -propylamine derivatives of the formula I wherein A is a phenyl optionally substituted by a halogen atom, or -CH also attached to the carbon at the 5-position of the tetrahydropyridine ring. = CH-CH = CH- and their acid addition salts.

A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek biológiailag aktívak, jelentős citoprotektív hatással rendelkeznek.The novel compounds of formula (I) according to the invention are biologically active and have a significant cytoprotective effect.

A találmány tárgya továbbá új (I) általános képletű 3-(4-nitro-fenoxi)-propil-amin származékokat és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. A képletben A jelentése a fentiekben megadott.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing novel 3- (4-nitrophenoxy) propylamine derivatives of the formula (I) and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. In the formula, A is as defined above.

A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen klóratomot vagy fluoratomot jelenthet. Az új (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg hasonló vegyületek már ismertek. Például a 4-fenil-l[3-(4-nitrofenoxi)-l-propil]-piperidin szintézisét az l-(3-klór-propil)-4-fenil-piperidin és a 4-nitro-fenol reagáltatásával az Indián J. Chem. Sec. Β. 21B,435 (1982) (v. ö. C. A. 98, 53648x) cikkben írták le. A vegyület említett gyógyhatásai között azonban a fekélyellenes hatás nem szerepel.The halogen atom may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or fluorine. Structurally similar compounds to the novel compounds of formula I are already known. For example, the synthesis of 4-phenyl-1- [3- (4-nitro-phenoxy) -1-propyl] -piperidine by reacting 1- (3-chloropropyl) -4-phenylpiperidine with 4-nitrophenol, Chem. Sec. 21B, 435 (1982) (see C.A. 98, 53648x). However, the mentioned therapeutic effects of the compound do not include the anti-ulcer effect.

A 201 525 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetésre került, hogy a fekélybetegségek kezelésének új elve a gyomor nyálkahártyáin megnyilvánuló védőhatás, melyet egyes, ez idő szerint még meglehetősen kisszámú vegyülettel lehet elérni.Hungarian Patent Publication No. 201,525 discloses that a new principle for the treatment of ulcers is the protective effect on the gastric mucosa, which can be achieved with some, yet relatively small number of compounds.

Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek - mely képletben A jelentése a fentiekben megadott - jelentős fekélyellenes, például citoprotektív hatással rendelkeznek. Ezt a hatást különböző vizsgálatokkal igazoltuk. Patkány gyomorban savas alkohollal kiváltott léziókat (citoprotektív hatás) a vegyületek 2-25 mg/kg orális dózisban kivédik. Ugyancsak kivédik az indomethacinnal kiváltott gyomorfekélyeket patkányoknál 1-10 mg/kg orális dózisban.Surprisingly, we have found that compounds of formula I, wherein A is as defined above, have significant anti-ulcer properties, such as cytoprotective. This effect was confirmed by various studies. In the rat stomach, the compounds inhibit acidic alcohol-induced lesions (cytoprotective effect) at oral doses of 2 to 25 mg / kg. It also prevents indomethacin-induced gastric ulcers in rats at oral doses of 1-10 mg / kg.

A vegyületek gyógyhatását az alábbi módszerekkel vizsgáltuk:The therapeutic activity of the compounds was investigated by the following methods:

Savas alkohollal kiváltott gyomorkárosodás vizsgálata (A. Róbert, Gastroenterology, 1979, 77; 761-767)Examination of acidic alcohol-induced gastric damage (A. Róbert, Gastroenterology, 1979, 77; 761-767)

A vizsgálathoz 24 órán át éheztetett, 120-150 g-os nőstény patkányokat használtunk. A vizsgálandó anyagot Tween 80-as szuszpenzióban szondán keresztül patkányok gyomrába juttattuk. Fél órával később 0,5 ml/100 testsúly g savas alkoholt adtunk az állatok gyomrába szondán keresztül. Egy óra múlva az állatokat leöltük, a gyomrot kivettük, majd a nagy görbület mentén felvágtuk. A vörös-barna csíkokat (hemorrhaegiás léziók) lemértük és kiszámítottuk az egy gyomorra számított átlagos összhosszúságot. A vizsgált vegyület hatékonyságát kontroll csoporthoz viszonyítottuk. A találmányban leírtFemale rats 120-150 g fasted for 24 hours were used for the study. The test substance was injected into the stomach of rats in a Tween 80 suspension by gavage. Half an hour later, 0.5 ml / 100 g acid alcohol was added to the animals' stomach by gavage. One hour later, the animals were sacrificed, the stomach was removed, and cut at high curvature. The red-brown bands (hemorrhagic lesions) were weighed and the average total length per stomach was calculated. The efficacy of the test compound was compared to a control group. The invention is described

1. példa szerinti vegyület hatása: E_D50 - 2,8 mg/kg.Example 1: E _D50 - 2.8 mg / kg.

Indomethacinnal vagy aszpirinnel kiváltott gyomorfekély modell szerinti vizsgálatExamination of a gastric ulcer model induced by indomethacin or aspirin

Éheztetett (24 órát éhezett, vizet korlátlanul kap) 120-150 g súlyú RG-Wistar nőstény patkányokat használtunk. A patkányok gyomrában indomethacin mg/kg orális dózisával, vagy aszpirin 200 mg/kg-os dózisával fekélyeket (pontszerű bevérzések a mirigyes részen) hozunk létre. A vizsgálandó anyagot 30 perccel előbb adtuk ugyancsak orálisan. Az értékelést a kontrollcsoporthoz viszonyítva végeztük.Fasted (24 hours fasted, unlimited water) RG-Wistar female rats weighing 120-150 g were used. In rats, ulcers (punctate haemorrhages in the glandular section) are induced in rats with an oral dose of mg / kg indomethacin or 200 mg / kg aspirin. The test substance was administered orally 30 minutes earlier. Evaluation was performed relative to the control group.

A vizsgálat eredményei: indomethacinnal kiváltott fekély esetében a találmányban leírt 1. példa szerinti vegyület hatása: E_D50 p. o. = 2,5 mg/kg, a 2. példa szerinti vegyület hatása: E_D50 p. ο. - 1,2 mg/kg.Test results: In the case of indomethacin-induced ulcer, the effect of the compound of Example 1 described in the present invention is: E _D50 po = 2.5 mg / kg, the effect of the compound of Example 2 is E _D50 p. ο. - 1.2 mg / kg.

Shay-fekély vizsgálati módszer (Gastroenterology 5b, 5-13, 1945)Shay-ulcer test method (Gastroenterology 5b, 5-13, 1945)

H-Wistar patkányokat (120-150 g nőstény) 24 órán át éheztettük, rácsos ketrecben, vizet kaptak. Enyhe éter narkózisban az állatok pylorusát lekötöttük. A vizsgálandó fekélyellenes vegyületet műtéskor adtuk az állatoknak. Négy óra múlva az állatokat éter narkózissal megöltük. A gyomrot kivettük, majd a gyomortartalom térfogatát és pH-ját lemértük. Az esetek egy részében a HC1 termelést titrálással határoztuk meg.H-Wistar rats (120-150 g females) were fasted for 24 hours in water cages. In mild ether narcosis, the pylorus of the animals was ligated. The anti-ulcer compound to be tested was administered to the animals at the time of surgery. Four hours later, the animals were anesthetized with ether narcosis. The stomach was removed and the volume and pH of the stomach contents were measured. In some cases, HCl production was determined by titration.

A kapott eredmény azt mutatta, hogy a találmányban leírt 2. példa szerinti vegyület hatása: E^q p. o. = 16 mg/kg.The result obtained showed that the compound of Example 2 described in the present invention had an effect of Eq. She. = 16 mg / kg.

Amint az a farmakológiai eredményekből kitűnik, a találmány tárgyát képező vegyületek, azok farmakológiailag elfogadható sói kiváló fekélyellenes tulajdonságokkal rendelkeznek.As can be seen from the pharmacological results, the compounds of the invention, their pharmacologically acceptable salts, have excellent anti-ulcer properties.

A találmány szerint az (I) általános képletű 3-(4-nitro-fenoxi)-propil-amin származékokat - a képletben A jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-csoport, vagy a tetrahidro-piridingyűrű 5-ös helyzetű szénatomjához is kapcsolódó -CH=CH-CH=CHcsoport - és savaddíciós sóik úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - mely képletben A jelentése az előzőekben megadottakkal egyező vagy savaddíciós sóját, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében (III) általános képletű vegyülettel - mely képletben X jelentése halogénatom fluor-, bróm-, jód-, előnyösen klóratom, vagy (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-oxi, előnyösen metil-szulfonil-oxi csoport - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.According to the invention, the 3- (4-nitrophenoxy) propylamine derivatives of the formula (I), in which A is a phenyl optionally substituted by a halogen atom, or -CH also attached to the carbon atom of the tetrahydropyridine ring = CH-CH = CH - and their acid addition salts can be prepared by reacting a compound of formula II, wherein A is the same or an acid addition salt thereof, optionally in the presence of an acid acceptor, with a compound of formula III halogen, fluorine, bromine, iodine, preferably chlorine, or (C 1 -C 6) alkylsulfonyloxy, preferably methylsulfonyloxy, and optionally converting the resulting compound of formula (I) to an acid addition salt. .

A találmány szerinti elárás előnyösen úgy valósítható meg, hogy egy (II) általános képletű vegyületet és egy (III) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, célszerűen valamilyen dipoláris aprotikus oldószerben, előnyösen metil-etil-ketonban vagy dimetilformamidban, vagy valamilyen aromás szénhidrogénben, előnyösen toluolban, reagáltatunk, keverés közben 60-120 °C hőmérsékleten. Amennyiben a reakcióban szereplő (II) általános képletű vegyület savaddíciós sóját használjuk, savmegkötőszert is alkalmazunk, így például valamilyen alkálifém-, vagy alkáliföldfém-karbonátot, hidrogénkarbonátot, előnyösen nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kalcium-karbonátot, vagy egy tercier amint, előnyösen trietil-amint vagy Ν,Ν-diizopropil-etil-amint. A reakció általában néhány óra alatt lejátszódik, a reakció lefutását vékonyréteg kromatográfiás úton követjük. Kívánt esetben az alkilezés reakciósebességét néhány mól% nátrium-jodid hozzáadásával növelhetjük.Advantageously, the process of the invention is carried out by reacting a compound of formula II and a compound of formula III in an organic solvent, preferably a dipolar aprotic solvent, preferably methyl ethyl ketone or dimethylformamide, or an aromatic hydrocarbon, preferably toluene. , with stirring at 60-120 ° C. If the acid addition salt of the compound of formula (II) is used, an acid scavenger such as an alkali metal or alkaline earth metal carbonate, bicarbonate, preferably sodium bicarbonate or calcium carbonate, or a tertiary amine, preferably triethylamine, is used. amine or Ν, Ν-diisopropylethylamine. The reaction is usually complete within a few hours, and the reaction is followed by thin layer chromatography. If desired, the reaction rate of the alkylation may be increased by the addition of a few mole% sodium iodide.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általá2The compound (I) produced by the process of the present invention

HU 209 753 A nos képletű vegyületeket a reakcióelegyből ismert módszer szerint, például szűréssel izoláljuk és átkristályosítással tisztítjuk.The compounds of the nos are isolated from the reaction mixture by a known method, for example by filtration, and purified by recrystallization.

A fenti alkilezési reakcióban kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon sóvá alakíthatjuk. Sóképzésre bármely, gyógyászatilag alkalmazható ásványi vagy szerves sav megfelelő, például szerves dikarbonsav vagy halogén hidrogénsav, célszerűen sósav. Az eljárás során használt kiindulási vegyületek általában ismertek. A (II) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők.The compounds of formula (I) obtained in the above alkylation reaction may, if desired, be converted into their salts in known manner. For the formation of salts, any pharmaceutically acceptable mineral or organic acid, e.g. The starting compounds used in the process are generally known. Compounds of formula II are commercially available.

A (III) általános képletű vegyületek előállítását ismert módszerekkel végezzük. Például a 3-(4-nitro-fenoxi)-prop-l-il-kloridot ismert módon az l-bróm-3klór-propán és p-nitro-fenol reakciójával állítjuk elő (Chemical Abstracts 77, 48422 (1972).The compounds of formula (III) are prepared by known methods. For example, 3- (4-nitrophenoxy) -prop-1-yl chloride is prepared in a known manner by reaction of 1-bromo-3-chloropropane with p-nitrophenol (Chemical Abstracts 77, 48422 (1972)).

A találmány szerinti vegyületeket a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olívaolaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki.The compounds of the present invention may be formulated in pharmaceutical compositions with non-toxic, inert solid or liquid carriers and / or excipients suitable for parenteral or enteral administration. Suitable carriers include, for example, water, gelatin, lactose, starch, pectin, magnesium stearate, stearic acid, talc, vegetable oils such as peanut oil, olive oil and the like. It can be used. The active ingredient may be in the form of conventional pharmaceutical compositions, in particular solid forms, for example, round or square tablets, dragees, capsules such as gelatin capsules, pills, suppositories and the like. in the form of.

A szilárd hatóanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 5 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például - szilárd készítmények esetében - a komponensek szitálásával, keverésével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük.The amount of solid active ingredient may vary over a wide range, preferably from about 5 mg to about 1 g. The compositions may optionally contain conventional pharmaceutical excipients such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifying agents, and the like. may also be included. They may be prepared by conventional techniques such as sieving, mixing, granulating and pressing the components in the case of solid compositions. The compositions may also be subjected to other conventional pharmaceutical techniques such as sterilization.

A találmányt az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

1. példaExample 1

2-[3-( 4-nitro-fenoxi)-prop-l-il ]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin2- [3- (4-Nitrophenoxy) prop-1-yl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

4,32 g (20 mmól) 3-(4-nitro-fenoxi)-l-propil-kloridot, 20 ml toluolt, 3,3 ml trietil-amint, 2,66 g (20 mmól) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint gömblombikba bemérünk. Keverés közben 22 órán át forraljuk. A csapadékos oldatot forrón leszűrjük és 5 ml toluollal forrón mossuk. (A csapadék trietil-amin-hidroklorid; tömege 2,15 g).3.32 g (20 mmol) of 3- (4-nitrophenoxy) -1-propyl chloride, 20 mL of toluene, 3.3 mL of triethylamine, 2.66 g (20 mmol) of 1.2.3, 4-Tetrahydroisoquinoline is weighed into a round-bottomed flask. Stir at reflux for 22 hours. The precipitated solution is filtered hot and washed with 5 ml of toluene hot. (The precipitate is triethylamine hydrochloride; 2.15 g).

A toluolos szűrletet ezt követően kétszer 5 ml vízzel kirázzuk, majd bepároljuk. A visszamaradó szobahőfokon kristályosodó anyag 6,08 g tömegű. A kristályosodó anyagot kevés izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott anyagot fényérzékenysége miatt megfelelően tároljuk. A cím szerinti anyag súlya 4,17 g. Kitermelés: 66,8%The toluene filtrate was then extracted with water (2 x 5 mL) and evaporated. The residue crystallized at room temperature to a mass of 6.08 g. The crystallizing material is recrystallized from a small amount of isopropanol. Due to its photosensitivity, the material is stored properly. The title material weighed 4.17 g. Yield: 66.8%

Olvadáspont: 62-64 °C.Mp 62-64 ° C.

2. példa l-[3-(4-nitro-fenoxi)-pmp-l-il]-4-(4-klór-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridinExample 2 1- [3- (4-Nitrophenoxy) pmp-1-yl] -4- (4-chlorophenyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridine

4,6 g (20 mmól) 4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrokloridot, 4,32 g (20 mmól) 3-(4-nitro-fenoxi)-l-propilkloridot, 7 ml trietil-amint, 20 ml toluolt gömblombikba bemérünk. A reakcióelegyet 10 órán át forraljuk, forrón szűrjük. A csapadékot 10 ml toluollal mossuk. (A csapadék trietil-amin HC1: 4,2 g). A szűrletet kétszer 5 ml vízzel kirázzuk, a toluolos fázist bepároljuk. A bepárlási maradék 7,05 g, szobahőfokon kristályosodik. 10 ml acetonitrilből, vagy hasonló térfogatú etanolból átkristályosítjuk.4.6 g (20 mmol) of 4- (4-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride, 4.32 g (20 mmol) of 3- (4-nitrophenoxy) -1- Propyl chloride, 7 ml triethylamine, 20 ml toluene were weighed into a round bottom flask. The reaction mixture was refluxed for 10 hours and filtered hot. The precipitate was washed with 10 mL of toluene. (Precipitated triethylamine HCl: 4.2 g). The filtrate was extracted with water (2 x 5 mL) and the toluene layer was evaporated. The residue was crystallized at room temperature (7.05 g). Recrystallize from 10 ml of acetonitrile or a similar volume of ethanol.

A cím szerinti anyag súlya: 4,22 g.Weight of the title material: 4.22 g.

Kitermelés: 56,6%.Yield: 56.6%.

Olvadáspont: 119-121 °C.Melting point: 119-121 ° C.

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletű 3-(4-nitro-fenoxi)propil-amin-származékok - mely képletben A jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy a tetrahidropiridin gyűrű 5-ös helyzetű szénatomjához is kapcsolódó -CH=CH-CH=CH-csoport és savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű gyűrűs amint - mely képletben A jelentése a fentiekben megadott - vagy savaddíciós sóját adott esetben savmegkötőszer jelenlétében valamilyen (III) általános képletű vegyülettel mely képletben X jelentése halogénatom vagy (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.A process for preparing 3- (4-nitrophenoxy) propylamine derivatives of formula (I) wherein A is optionally substituted phenyl or -CH = CH-CH also attached to the carbon at the 5-position of the tetrahydropyridine ring. For the preparation of a = CH group and their acid addition salts, characterized in that the cyclic amine of formula II, wherein A is as defined above, or an acid addition salt thereof, optionally in the presence of an acid scavenger, wherein X is halogen or C 1-6 alkyl) sulfonyloxy is reacted and, if desired, the resulting compound of formula I is converted into the acid addition salt. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, előnyösen valamilyen dipoláris aprotikus oldószerben, vagy valamilyen aromás szénhidrogénben végezzük.Process according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in an organic solvent, preferably a dipolar aprotic solvent or an aromatic hydrocarbon. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként valamilyen alkálifém-karbonátot, vagy -hidrogén-karbonátot, vagy tercier amint alkalmazunk.The process according to claim 1 or 2, wherein the acid scavenger is an alkali metal carbonate or bicarbonate or a tertiary amine. 4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - mely képletben A jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy a tetrahidropiridin gyűrű 5-ös helyzetű szénatomjához kapcsolódó -CH=CHCH=CH-csoport - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját valamilyen, a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverjük.4. A process for the preparation of a pharmaceutical composition, wherein a compound of formula (I) according to claim 1, wherein A is a phenyl optionally substituted with a halogen atom, or -CH = CHCH attached to the carbon at position 5 of the tetrahydropyridine ring. Or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületek közül az l-[3-(4-nitro-fenoxi)prop-1 -il]-4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin vagy 2-[3-(4-nitro-fenoxi)-prop-1 -il]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin valamelyikét vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját valamilyen, a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverjük.The process of claim 4 wherein the compound of formula I prepared according to claim 1 is 1- [3- (4-nitrophenoxy) prop-1-yl] -4- (4- chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine or 2- [3- (4-nitrophenoxy) prop-1-yl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient.