HU208692B - Method for producing 1-azolyl-mdethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes their salts and medical prepartives containing them - Google Patents

Method for producing 1-azolyl-mdethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes their salts and medical prepartives containing them Download PDF

Info

Publication number
HU208692B
HU208692B HU871221A HU122187A HU208692B HU 208692 B HU208692 B HU 208692B HU 871221 A HU871221 A HU 871221A HU 122187 A HU122187 A HU 122187A HU 208692 B HU208692 B HU 208692B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
preparation
oxygen
Prior art date
Application number
HU871221A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48239A (en
Inventor
Walter Dittmar
Klaus-Dieter Kampe
Wolfgang Raether
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT48239A publication Critical patent/HUT48239A/hu
Publication of HU208692B publication Critical patent/HU208692B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A01N43/52—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, benzazolil-csoporttal helyettesített 2-azolil-metil-2-aril-4-[(4-piperazino-fenoxi)-metil]-l,3-dioxolánok és megfelelő sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Antimikotikus, illetve fungicid hatású 2-azolil-metil-2-aril-4-[(4-piperazino-fenoxi)-metiI]-l,3-dioxolánok már a bejelentés napja előtt ismeretessé váltak, és ezeket - többek között - a DE-OS 2804096 sz. NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratban és az EPA 7696 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben írták le. A nagy számban ismertetett vegyületek legismertebb képviselői a 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-R,(S)-[4-acetil-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolán (Ketoconazol) és a 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-4-R,(S)-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-1,3-dioxolán (Terconazol), amelyek antimikotikumként kaphatók a kereskedelemben (ld. DE-OS 2804096, 20. és 53. pld.), a Ketoconazolt főleg mint szisztemikusan ható és a Terconazolt mint helyi alkalmazásban ható szert használják. Az ismert vegyületek antimikotikus hatása és különösen elviselhetősége azonban nem tekinthető mindig kielégítőnek.
Azt tapasztaltuk, hogy az új, 2-azolil-metil-2-aril-4[(4-piperazino-fenoxi)-metil]-l ,3-dioxolánok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - melyek (I) általános képletében
A jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom,
Ar jelentése 1 vagy 2 fluor- vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport,
Z jelentése oxigénatom vagy - amennyiben L, m és p értéke egyidejűleg nulla - oxigén- vagy kénatom,
R1 jelentése CH3- vagy C2H5-csoport, g értéke 0 vagy 2,
L értéke 0 vagy 1, m értéke 0, 1, 2 vagy 3, p értéke 0, vagy - amennyiben m értéke 1 - 0 vagy 1, X jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben m értéke
1,2 vagy 3, vagy L és m értéke egyidejűleg 0, vagy ha egyidejűleg m értéke 0 és n értéke 1 vagy 2 oxigénatom vagy kénatom,
R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos nalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy - amennyiben p értéke 0 és n értéke 1 - C6H5O-csoport, és n értéke 0, 1 vagy 2 értékes antimikotikus, illetve fungicid tulajdonságokkal rendelkeznek, ennélfogva emberek és állatok gombás megbetegedései, valamint növények és eszközök gombás fertőzései ellen hatásosan alkalmazhatók.
Ebben az összefüggésben az „1-4 szénatomos n-alkil-csoport” kifejezésen 1-4 szénatomos egyenes láncú alkilcsoportot kell érteni.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél a szubsztituensek vagy indexek legalább egyikének az alábbi jelentése van:
A jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom,
Ar jelentése 2,4-diklór-fenil-csoport,
Z jelentése oxigénatom,
R’ jelentése CH3-csoport, g értéke 0 vagy 2,
L értéke 0 vagy 1, m értéke 0,1,2 vagy 3, p értéke 0, vagy - amennyiben m értéke 1-0 vagy 1, X jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben m értéke
1, 2 vagy 3, vagy L és m értéke egyidejűleg 0 oxigénatom vagy kénatom,
R2 jelentése egymástól függetlenül CH3-, C2H5-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom és n értéke 0, 1 vagy 2.
Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél L, m és p értéke egyidejűleg 0, vagy L értéke 0 és egyidejűleg m és p értéke 1,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom és n értéke 0 vagy 1,
R2 jelentése egymástól függetlenül CH3-, C2H5-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek lehetséges sztereoizomerjeire - mint diasztereomer-racemátokra és mint tiszta enantiomerekre is - valamint gyógyászatilag elfogadható sóira is kiterjed. Különösen vonatkozik ez az 1,3-dioxolán-gyűrű 2,4-diszubsztituálása folytán lehetséges sztereoizomerekre; a 2-azolil-metil-csoport a szubsztituált fenoxi-metil-csoport 4-es helyzetű szubsztituenséhez cisz- vagy transzhelyzetben lehet. A cisz-izomerek a legelőnyösebb találmány szerinti - vegyületek közé tartoznak.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületekből gyógyászatilag elfogadható szervetlen és szerves savakkal sókat képezhetünk; ilyen savak például a klór-, bróm- vagy jódhidrogén, kén-, foszfor-, salétrom-, benzolszulfon-, toluolszulfon-, szulfamin-, metilkén-, ecet-, propion-, olaj-, palmitin-, sztearin-, maion-, malein-, borostyánkő-, glutár-, alma-, borkő-, citrom-, fumár-, tej-, glikol-, szőlő-, benzoe-, toluil-, glutamin-, furánkarbon-, szalicil- vagy mandulasav. Előnyben részesülnek a gyógyászatilag elfogadható szervetlen savakkal, ezeknek erős-középerős származékaival vagy a fumársavval képezett sók. A találmány szerinti vegyületek a dioxolán gyűrű 4-es helyzetű szubsztituensének szerkezete révén lényegesen különböznek az ismert, gombák és baktériumok ellen hatásos, fentebb már említett azolil-metil-2-aril-4-[(4-piperazino-fenoxi)metil]-l,3-dioxolánoktól. A találmány szerinti vegyületek abban különböznek a részben hasonló, az EPA 7696 sz. bejelentésben említett vegyületektől, hogy vagy az 1,3-dioxolán 4-es helyzetű szubsztituensének másféle szerkezete van, vagy a benzazol-egységeken lévő szubsztituensek fajtája és helyzete különböző.
A találmány szerinti 2-azolil-2-aril-4-[(4-piperazino-fenoxi)-metil]-l,3-dioxolánok - nem várt módon - szélesebb körű és jobb antimikotikus hatást mutatnak, mint az ismert 2-azolil-metil-2-aril-l,3-dioxolánszármazékok és mint az ismert 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-R,(S)-[4-(4-acetil-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolán (Ketoconazol).
HU 208 692 Β
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóit találmányunk értelmében úgy állítjuk eló, hogy
A) Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében A, Ar, R1, g, X, R2 és n jelentése egyezik a fentebbiekben megadottal, L, m és p értéke pedig egyaránt 0 - előállítása esetén valamely (Ha) általános képletű vegyületet ebben a képletben
A és Árjelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal,
M jelentése hidrogénatom, alkálifém- vagy alkáliföldfématom, különösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom valamely (XI) általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom,
X, R2 és n jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal reagáltatunk; vagy
B) a fentebbiekben megadott meghatározásnak megfelelő bármely (I) általános képletű vegyület előállítása esetén egy (II) általános képletű vegyületet ebben a képletben
A és Árjelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal,
E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy aciloxi-, mint acetoxi-, trifluor-acetiloxi-, benzoiloxi-, nitrobenzoiloxi-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, mint metán-szulfoniloxi-, vagy aril-szulfonil-oxi-, mint benzol-, nitro-benzol-, brómbenzol- vagy toluol-szulfoniloxi-csoport valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben
Z jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben L, m és p értéke egyidejűleg 0 - kénatom, és
M jelentése hidrogénatom, alkáli- vagy földalkálifématom, különösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom vagy NH4-csoport,
R1, g, L, m, p, X, R2 és n jelentése, illetve értéke megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal; vagy
C) Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - melyek képletében A, Ar, R1, g, m, p, X, R2 és n jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal és L értéke 0 - előállítása esetén valamely (Ha) általános képletű vegyületet - ahol
A és Árjelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal,
M jelentése hidrogénatom, alkáli- vagy földalkálifématom, különösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom valamely (X) általános képletű vegyülettel - a képletben E, m, p, X, R2 és n jelentése megegyezik a (X) általános képlethez már megadottakkal - reagáltatunk; vagy
D) a fentebbiekben megadott meghatározásnak megfelelő bármely (I) általános képletű vegyület előállítása esetén valamely a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben Árjelentése azonos az (I) általános képletnél, és E valamint E’ jelentése megegyezik a (Π) általános képletnél az E szubsztituenshez adott meghatározással először valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és ezzel valamely (V) általános képletű vegyületet állítunk elő, - a képletben
Z jelentése oxigénatom vagy - amennyiben L, m és p jelentése egyidejűleg 0 - kénatom,
Ar, R’,g, L, m,p, X, R2 és n jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal, E’ jelentése a (II) általános képletnél az E szubsztituenshez megadottakkal egyezik, és végül valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
A jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom,
M jelentése alkáli- vagy alkáliföldfématom vagy
Si(CH3)3-csoport; vagy
E) valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben A és Árjelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - valamely (VIII) általános képletű 1,2-diollal reagáltatunk, a képletben Z, R1, g, L, m, p, X, R2 és n jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal; vagy
F) valamely (IX) általános képletű vegyületet vagy a vegyület sóját - a képletben A, Ar, R1 és g jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - valamely (X) általános képletű vegyülettel - a képletben
E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, aciloxi-, mint acetiloxi-, trifluor-acetiloxi-, benzoiloxi-, nitrobenzoiloxi-, 1-3 szénatomos alkilszulfonil-oxi-, mint metán-szulfoniloxi-, vagy aril-szulfonil-oxi-, mint benzol-, nitro-benzol-, bróm-benzol- vagy toluol-szulfoniloxi-csoport, m értéke 1, 2, 3 vagy 4 és p, X, R2 és n jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal vagy valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben
Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom,
X jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben n értéke nem 0 - oxigénatom vagy kénatom,
R2 és n jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal; és kívánt esetben az A)-F) szerinti eljárásváltozatokkal kapott (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal gyógyászati szempontból elfogadható sóikká alakítjuk.
Ebben az összefüggésben az „aciloxi” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoportot, trifluor- vagy triklór-acetil-csoportot vagy a fenilgyűrűben helyettesítetlen vagy legfeljebb 2 azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített benzoiloxicsoportot kell érteni, mimellett a szubsztituensek jelentése CH3- vagy CH3O-csoport, fluor-, klórvagy brómatom lehet; az „aril-szulfoniloxi” kifejezés jelentése helyettesítetlen vagy klór- vagy brómatommal, CH3-, C2H5-, CH3O-, C2H5O- vagy NO2-csoporttal helyettesített fenil-szulfoniloxi- vagy naftilszulfoniloxi-csoport; az „1-3 szénatomos alkil3
HU 208 692 Β szulfoniloxi” kifejezésen 1-3 szénatomos n-alkán-szulfonsav-csoportot kell érteni. Az „alkálifém” kifejezés jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumatom.
Az A) eljárásváltozat során valamely (Ha) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyület képződése közben, melynél Z jelentése oxigénatom, Y, Ar, R1, g, X, R2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal, L, m és p értéke 0, mimellett a C) el járás változatnál leírt feltételek mellett járunk el, beleértve a fázistranszfer reakciókra érvényes feltételeket is.
A (Ha) és (XI) általános képletű vegyületek ismertek vagy az ismertekkel analóg módon lehet ezeket előállítani. Hasonlóképpen ismert módszerekkel lehet a (Πβ) általános képletű alkáli- vagy földalkálifém-alkoholátokat képezni, amelynél M jelentése a megfelelő előbbi fématom.
AB) eljárásváltozatot, amelyben a (Π) általános képletű vegyületek E szubsztituense előnyösen klór- vagy brómatom, trifluor-acetoxi-, metán-szulfoniloxi- vagy (helyettesített) fenil-szulfoniloxi-csoport, a (III) általános képletű vegyületeknél Μ, Z, R1, g, p, X, R2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal és előnyösen L értéke 1, m értéke 0,1,2 vagy 3, vagy előnyösen L és m értéke egyidejűleg 0, vagy L, m és p értéke egyidejűleg 0,20 °C és 150 °C, előnyösen 40 °C és 110 °C között folytatjuk le, egy bázis és célszerűen egy inért, szerves oldószer jelenlétében, mint például Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-szulfoxid, N-metil-pirrolidon-(2), 1,2-dimetoxi-etán, dioxán, tetrahidrofurán, 4-metil-2-pentanon, metanol, etanol, izopropil-alkohol, propanol, butanol, pentánok terc-butilalkohol, metil-glikol, metilénklorid, acetonitril vagy aromás szénhidrogén, mint benzol, klór-benzol, toluol vagy xilol. A példaként említett oldószerek keverékei is alkalmazhatók.
Alkalmas bázisok például az alkálifém- vagy -földalkálifém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -hidroxidok, -amidok, -alkoholátok vagy -hidridek, mint például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, -amid vagy -médiát, kálium-t-butilát vagy nátrium-hidrid, vagy szerves bázisok, például tercier aminok, mint trietil-amin, tributil-amin, etil-morfolin vagy piridin, dimetil-aminopiridin, kinolin vagy l,5-diaza-biciklo[5,4,0]undec-5en (DBU).
Az átalakítást fázistranszfer-reakció útján is végrehajthatjuk, amikor is a reakciópartnereket megfelelő oldószerben - ilyenek pl. éter, dioxán, tetrahidrofurán, metilén-klorid, Ν,Ν-dimetilform- vagy -acetamid, Nmetil-pirrolidon-(2), butanol, terc-butanol, alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, mint hexán, ciklohexán, benzol, toluol vagy xilol, metil-glikol, anizol vagy klór-benzol - erőteljes keverés közben, egy fázistranszfer-katalizátor, valamint por alakú alkáli-hidroxid, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy ezek koncentrált vizes oldatának jelenlétében, előnyösen 20 °C-120 °C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk.
Fázistranszfer-katalizátorként előnyösen alkalmazhatók pl. trialkil-benzil-ammónium- vagy tetraalkil-ammónium-Halogenidek, -hidroxidok, -hidrogénszulfátok az alkilcsoportban előnyösen 1-12 szénatommal, vagy koronaéterek, pl. 13-crown-4, 15-crown-5, vagy dibenzoI8-crown-6.
A kiindulási anyagok előállítása:
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar és A jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, részben ismertek; a nem ismert vegyületeket az ismertekkel analóg módon lehet előállítani.
A (III) általános képletű vegyületek - melyek képletében L és m értéke 0, p értéke 1 - részben ismertek vagy az ismert vegyületekkel analóg módon lehet ezeket előállítani. Azokat, amelyeknél L értéke 0, m értéke
1,2 vagy 3, előnyösen 1, p értéke 0 vagy 1, a megfelelő (Xa) képletű, ismert klór- vagy bróm-vegyületekből - a képletben Y jelentése klór- vagy brómatom - lehet előállítani alkalikus hidrolízissel. A (III) általános képletű vegyületek - melyeknél L, m és p értéke egyidejűleg 0, Z jelentése kénatom - részben ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók, például - bizonyos esetekben - a megfelelő 2-klór-anilinekből és nátriumetil-xantátból kiindulva.
A C) eljárásváltozat során valamely (Ha) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű vegyülettel átalakítunk, célszerűen inért, aprotikus oldószerben, 30-150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen vízmentes közegben, célszerűen ekvimoláris mennyiségben alkalmazott bázis jelenlétében.
Alkalmas oldószerek például: N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, N-metil-pirrolidon-2, dioxán, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxietán, 4-metil-2-pentanon vagy acetonitril.
A példaként említett oldószerek keverékeit is alkalmazhatjuk.
Bázisként például a következőket lehet felhasználni: alkálifém-amidok, -karbonátok, -hidroxidok, -alkoholátok vagy -hidridek, mint nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, nátrium-metilát, kálium-tercbutilát, nátrium-hidrid vagy nátrium-amid, vagy szerves bázisok, pl. tercier aminok mint trietil-amin, tributilamin, etil-morfolin vagy dimetil-amino-piridin vagy 1,5diaza-biciklo[5,4,0]-undeka-5-én (DBU).
Az átalakítás fázistranszfer-reakció feltételei között is végrehajtható, melynek során a reakciópartnereket megfelelő oldószerben - ilyenek például: éter, dioxán, tetrahidrofurán, metilén-klorid, Ν,Ν-dimetilform- vagy -acetamid, N-metil-pirrolidon-(2), alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, mint hexán, ciklohexán, benzol, toluol vagy xilol, anizol vagy klór-benzol erőteljes keverés közben, fázistranszfer-katalizátor és egy por alakú alkálihidroxid, mint nátrium- vagy káliumhidroxid vagy ezek koncentrált vizes oldatának jelenlétében, előnyösen 40 °C és 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk egymással.
Alkalmas fázistranszfer-katalizátorok például a trialkil-benzil-ammónium- vagy tetraalkil-ammóniumHalogenidek, -hidroxidok, -hidrogénszulfátok, előnyösen 1-12 szénatomos alkilcsoportokkal vagy koronaéterek, mint pl. 12-crown-4, 15-crown-5, 18-crown6 vagy dibenzo-18-crown-6.
HU 208 692 Β
A D) eljárásváltozat során, melynél valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben E jelentése előnyösen brómatom, jódatom vagy trifluor-acetiloxi-, metán-szulfoniloxi-, benzol-, nitrobenzol-, brómbenzol-, vagy toluol-szulfoniloxi-csoport és E1 jelentése előnyösen klór- vagy brómatom - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Μ, Z, R1, g, L, m, p, X, R2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal, L értéke előnyösen 1, vagy L és m vagy L, m és p egyidejűleg 0 - valamely (V) általános képletű vegyületté alakítunk, ugyanolyan reakciókörülményeket alkalmazva, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló A) változatnál megadtunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket az (V) és (VI) általános képletű vegyületekből célszerűen inért oldószerben, egy bázis jelenlétében állítjuk elő, ahogyan az első előállítási eljárásban megadtuk, előnyösen 100 °C-190 °C közötti hőmérséklet-tartományban. A reakciót előnyösen egy alkáli-jodid, pl. nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében folytatjuk le, adott esetben autoklávban, nyomás alatt.
Az előbbiekben leírt reakciókat célszerűen úgy folytatjuk le, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel, inért oldószerben, egy bázis jelenlétében átalakítjuk, majd elkülönítés nélkül a kapott (V) általános képletű vegyülethez valamely (VI) általános képletű vegyületet és adott esetben további mólekvivalens bázist és egy alkáli-jodidot (pl. kálium-jodidot) adunk, az elegyet 100-190 °C-ra hevítjük.
A kiindulási anyagok előállítása:
A (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben E és E’ jelentése egyezik a (II) általános képletnél az E szubsztituenshez megadottakkal, ismertek. Ezek előállítása során valamely (XII) általános képletű vegyületben reakcióképes észtercsoportot alakítunk ki. így például olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben E’jelentése előnyösen klór- vagy brómatom és E jelentése metán-szulfoniloxi-csoport, úgy állítunk elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet, melyben Ar jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik és E’ jelentése klór- vagy brómatom, metán-szulfokloriddal reagáltatunk -10 °C és +50 °C között, célszerűen inért oldószerben, egy bázis jelenlétében. Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben E jelentése például brómatom, úgy állítjuk elő, hogy a (XII) általános képletű vegyületeket (E’jelentése klór- vagy brómatom) brómozószerekkel, mint pl. PBr3 vagy POBr3, kezeljük inért oldószerben, 0 °C és 100 °C között. Ezeket a vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet, melyben E’ jelentése klór- vagy brómatom és Ar jelentése egyezik a már megadottakkal, inért oldószerben, erős sav jelenlétében l-bróm-2,3-propándiollal átalakítunk valamely ismert ketálozó módszerre], 1,3-dioxolán képződése közben. A (XII) általános képletű vegyületek ismertek.
Az E) eljárásváltozat során, melynél valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű vegyülettel (I) általános képletű vegyületté alakítunk, általában ugyanolyan reakciókörülményeket alkalmazunk, mint amilyeneket a (IV) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló B) változatnál megadtunk. A (VII) általános képletű ketonokat a (VIII) általános képletű glicerin-származékokkal erős sav jelenlétében, 75 °C-180 °C között előnyösen olyan oldószer-keverékben ketálozzuk, amely vízzel azeotróp keveréket képező inért oldószerből, mint pl. benzolból, toluolból, xilolból, klór-benzolból vagy ciklohexánból és egy alkoholból áll. A ketálozásnál előnyösen legalább 1,5 ekvivalensnyi erős savat használunk [a (VH) általános képletű azol-vegyületre számítva] és alkoholként 75 °C-150 °C közötti forráspontú alifás alkoholokat és/vagy 100 °C-150 °C közötti forráspontú kisebb szénatom számú diolok monoéterét alkalmazunk.
A kiindulási anyagok előállítása:
A (VII) általános képletű vegyületek ismertek és az irodalomban leírt módszerekkel előállíthatók.
A (VIII) általános képletű vegyületeket, melyeknél R1, g, L, m, p, X, R2 és n jelentése a (III) általános képletnél megadottakkal egyezik, L, m, p és n értéke egyidejűleg nem 0, és előnyösen L és m értéke egyidejűleg 0, úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket l-Halogén-2,3-propán-diolokkal az Org. Synth. Collect. Vol. I, p. 296 szerinti közleményben leírtakkal analóg módon átalakítjuk. Ebben az összefüggésben a Halogén klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Azokat a (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben L, m és p értéke egyidejűleg 0 és X, R2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal, úgy állítjuk elő, hogy glicerint 1 ekvivalens bázis jelenlétében célszerűen inért oldószerben, 2-klór-benzazollal reagáltatunk. Azokat a (VIII) általános képletű vegyületeket, melyekben Z jelentése kénatom és L, m és p értéke egyidejűleg 0, úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése kénatom, L, m és p értéke egyidejűleg 0, l-Halogén-2,3propán-diolokkal átalakítjuk, előnyösen legfeljebb 1 ekvivalens bázis és célszerűen inért oldószer jelenlétében.
Az F) eljárásváltozat során valamely (IX) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű vegyülettel - melyben E, m, p, X, R2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal, és ha p értéke 1, m értéke célszerűen 1 - vagy pedig valamely (XI) általános képletű vegyülettel - melyben Hal, X, R2 és n jelentése egyezik a megadottakkal - reagáltatunk célszerűen inért, szerves oldószerben 0 °C-180 °C, előnyösen 30 °C-120 ’C közötti hőmérsékleten. Ezt a reakciót előnyösen egy - célszerűen ekvimoláris menynyiségben alkalmazott - bázis jelenlétében folytatjuk le.
A (IX), (X) vagy (XI) általános képletű vegyületekből kiinduló, az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló szintéziseket bázis alkalmazása nélkül is kivitelezhetjük. A (IX), (X) vagy (XI) általános képletű reagenseket különböző mólarányok mellett alkalmazhatjuk, ez azt jelenti, hogy a (IX) vagy (X) vagy (XI) képletű vegyületeket feleslegben is alkalmazhat5
HU 208 692 Β juk, előnyösen azonban ekvimoláris mennyiségeket használunk.
Oldószerként például szénhidrogének jöhetnek számításba, általánosan éterek, mint dietil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy acetonitril, butironitril, dimetilform- vagy -acetamid, aceton, 4metil-2-pentanon, metilén-klorid, kloroform, dimetilszulfoxid, anizol, klór-benzol, tetraklór-etán, vagy ezen oldószerek keverékei.
Alkalmas bázisként a B) eljárásváltozatnál példaként megnevezettek jöhetnek célszerűen számításba.
Az átalakítás fázistranszfer-reakció feltételei között is végrehajtható, a B) eljárásváltozatnál leírtak szerint.
A kiindulási anyagok előállítása:
A (IX) általános képletű vegyületek részben ismertek (ld. DOS 2804096, pl. a 21. példa); azokat a vegyületeket, amelyeknél Ar jelentése eltér az ismertektől, és/vagy amelyeknél g értéke 1 vagy 2, az ismertekkel (DOS 2804096) analóg módon lehet előállítani.
A (X) általános képletű vegyületek, amelyekben E, m, p, X2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal, részben ismertek. Ez mindenekelőtt azokra a vegyületekre érvényes, amelyekben E jelentése klóratom.
Előnyben részesülnek mindazok a (X) általános képletű vegyületek, melyeknél E jelentése klóratom és - amennyiben p értéke 1 - m értéke 1. A (X) általános képletű vegyületeket, melyekben E jelentése klór- vagy brómatom, úgy állítjuk elő, hogy valamely (XIV) általános képletű savkloridot - a képletben m és p értéke egyezik a már megadottakkal - valamely (XV) általános képletű vegyülettel - a képletben X, R2 és n jelentése egyezik a (X) általános képletnél már megadottakkal - célszerűen inért, szerves oldószerben, 40 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten átalakítunk. Ennek során egy 60 °C fölött forró inért oldószert, például benzolt, klór-benzolt vagy toluolt alkalmazunk, mely vízzel azeotróp keveréket képez és így alkalmas arra, hogy a keletkező vizet a reakciókeverékből eltávolítsuk.
A (XI) általános képletű vegyületek - melyek képletében Hal, X, R2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal - ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók.
Hasonlóképpen ismert módszerekkel lehet a (Ha) általános képletű alkáli- vagy földalkálifém-alkoholátokat képezni, amelynél M jelentése a megfelelő előbbi fématom.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához előnyösen az A, B, C, D és F eljárásváltozatokat alkalmazzuk.
Az eljárásváltozatoktól és a hőmérséklet-tartománytól függően a reakcióidők néhány perctől néhány óráig tarthatnak.
A reakciótermékeket - szükség esetén - úgy tisztíthatjuk, hogy megfelelő oldószerből vagy oldószerkeverékből átkristályosítjuk, vagy kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek diasztereomer racemátjait (cisz- vagy transz-alak) szokásos módon, például szelektív, frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatografálással lehet egymástól elválasztani.
Tekintettel arra, hogy a sztereokémiái konfiguráció már a (II) általános képletű közbenső terméknél is fennáll, a cisz- és transz-alakra történő szétválasztásra már ebben a fokozatban vagy még korábban, például a (IV) általános képletű vagy a (IX) általános képletű közbenső termékek fokozatánál is sor kerülhet.
A cisz- és transz-diasztereomer racemátokat szokásos módon optikai antipódjaira - cisz(+), cisz(-), illetve transz(+) és transz(-) - szét lehet választani.
Az (I) általános képletű vegyületek fent leírt előállítási eljárásait részletesen leírásunk alábbi példái és az ezek egy részéhez tartozó reakcióvázlatok szemléltetik:
az A) eljárást az 1. és 2. példa és az 1. reakcióvázlat; a B) eljárás különböző (L és p jelentésétől is függő) változatait a 3-15. példa és a 2-4. reakcióvázlat; a C) eljárást a 16-20. példa; a D) eljárást a 21-24. példa; az E) eljárást a 25. példa;
az F) eljárást a 26-28. példa és az 5. reakcióvázlat.
Amint fentebb már említettük, a B) és D) eljárás (III) általános képletű kiindulási vegyületeinek egy része, a szűkebb körű (Illa) általános képletnek - ahol R1 jelentése CH3- vagy C2H5-csoport, g értéke 0 vagy 2, m értéke 0,1,2 vagy 3, p értéke 0 vagy, amennyiben m értéke nem 0, 0 vagy
1,
X jelentése oxigén vagy - amennyiben m értéke 1, 2 vagy 3, vagy amennyiben m értéke 0 és n értéke 1 vagy 2 - oxigénatom vagy kénatom,
R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos nalkilcsoport, CH3O- vagy C2H50-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy - amennyiben egyidejűleg p értéke 0 és n értéke 1 - C2H5O-csoport, n értéke 0, 1 vagy 2 és - amennyiben p értéke 1 - m értéke előnyösen 1 megfelelő vegyületek új, az irodalomban eddig le nem írt termékek. Ezek előállítási módjait általánosságban az alábbiakban, részletesen pedig a 29-33. példában ismertetjük és az ezekhez tartozó 6. és 7. reakcióvázlaton szemléltetjük.
A (Illa) általános képletű vegyületeket előnyösen oly módon állítjuk elő, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és g jelentése egyezik a (Illa) általános képletnél megadottakkal vagy a vegyület sóját valamely (X) vagy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a (X) általános képletben
E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, m értéke 1,2 vagy 3, p értéke 0 vagy 1,
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos nalkil-, CH3O-, C2H50-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom vagy - amennyiben p értéke 0 és n értéke 1 - C2H5O-csoport, n értéke 0, 1 vagy 2, a (XI) általános képletben
Hal jelentése klóratom,
HU 208 692 Β
X jelentése oxigénatom, vagy amennyiben n értéke nem 0, akkor kénatom is lehet,
R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos nalkil-, CH3O-, C2H5O-csoport, fluor-, bróm- vagy klóratom, n értéke 0, 1 vagy 2.
A (Illa) általános képletű vegyületek előállítására irányuló, fent ismertetett eljárást célszerűen egy inért szerves oldószerben, 0 °C-180 °C közötti, előnyösen 30 °C120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen egy bázis jelenlétében folytatjuk le, a bázist célszerűen ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Ha a (XVI) általános képletű vegyületeket sók formájában használjuk, a bázist még a só-résznek megfelelő sztöchiometrikus mennyiséggel kiegészítjük. Ezen túlmenően a bázisból tetszés szerint további mennyiséget is alkalmazhatunk.
A (Illa) általános képletű vegyületeket bázis adagolás nélkül is előállíthatjuk a (XVI) és a (X) vagy (XI) általános képletű vegyületekből, amennyiben a (XVI) általános képletű vegyületeket nem sóként alkalmazzuk. A reagensek különböző mólarányokban adagolhatok, ez azt jelenti, hogy akár a (XVI), akár a (X) vagy (XI) általános képletű vegyületeket feleslegben alkalmazhatjuk, előnyösen ekvimoláris mennyiségeket használunk fel.
Oldószerként például szénhidrogének jöhetnek számításba, általánosan éterek, mint dietil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy acetonitril, butironitril, dimetilform- vagy -acetamid, aceton, 4metil-2-pentanon, metilén-klorid, kloroform, dimetilszulfoxid, anizol, klór-benzol, tetraklór-etán vagy ezen oldószerek keveréke.
Alkalmas bázisok például a B) eljárásváltozatnál említett vegyületek.
A reakcióidők néhány perctől néhány óra hosszat tarthatnak.
Amennyiben szükséges, a kapott terméket tisztítás céljából megfelelő oldószerből vagy oldószerkeverékből átkristályosítjuk vagy kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk.
A kiindulási anyagok előállítása:
A (XVI) általános képletű vegyületek, amelyekben g értéke 0, ismertek. Azokat a vegyületeket, amelyekben g értéke 1 vagy 2 és R1 jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, az ismert vegyületekkel való analógia alapján úgy állítjuk elő, hogy megfelelő 4-metoxi-anilint bisz-(2-klór-etil)-aminnaI reagáltatunk és végül koncentrált vizes bróm-hidrogénnel történő fenol-éter hasítással kapjuk a kívánt terméket. A (X) és (XI) általános képletű vegyületek előállítási eljárását - a képletekben E, m, ρ, X, R2, n és Hal jelentése egyezik a már megadottakkal - a D) eljárásváltozatnál már leírtuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sói értékes mikrobaellenes gyógyszerek és különösen gombafertőzések megelőzésére és kezelésére alkalmasak embereknél és különféle emlősállatoknál.
Az új vegyületek in vitro igen hatásosak bőrgombák, mint pl. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum ellen; penészgombák mint pl. Aspergillus niger vagy élesztőgombák mint pl. Candida albicans, C. tropicalis, Torulopsis glabarate és Trichosporon cutaneum ellen, vagy protozoák mint Trichomonas vaginalis vagy T. fetus, vagy Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen is.
A vegyületek in vivő is igen jó szisztemikus hatást mutatnak pl. az egér kísérleti vese-candidiasisánál, orális és parenterális alkalmazás esetén, pl. Candida albicans ellen. Hasonlóan jó hatás tapasztalható bőrmikózist előidéző kórokozókkal (pl. Trichophyton mentagrophites) szemben tengerimalacokon, orális, parenterális vagy helyi alkalmazás esetén.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben L, m és p értéke 0, és Z jelentése oxigén- vagy kénatom, továbbá A, Ar, X, R2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal, különösen helyi kezelésre alkalmasak, azok pedig, amelyeknél L, m és p, különösen L és m értéke a megadott jelentések keretében nem 0, orális és parenterális alkalmazásra, valamint helyi kezelésre is egyaránt használhatók.
A humán gyógyászatban indikációs területként például a következők említhetők:
Trichophyton mentagrophytes és egyéb Trichophyton-fajták, Mikrosporon-fajták, Epidermophyton floccosum, sarjadzó gombák és bifázisos-, valamint penészgombák által előidézett bőrgombásodás és systemmikózis ellen.
Az állatgyógyászatban például az alábbi indikációs területek említhetők:
Valamennyi bőrgombásodás és system-mikózis, különösen azok, amelyeket a fent említett kórokozók idéznek elő.
A találmány tárgyát képezi még eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek nem toxikus, inért, gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagok mellett egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak.
Nem toxikus, inért, gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagokon szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószereket, töltőanyagokat és formáló anyagokat kell érteni.
A gyógyszerkészítmények például a következő formákban alkalmazhatók: tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók, adott esetben steril injekciós oldatok, nemvizes emulziók, szuszpenziók és oldatok, kenőcsök, krémek, paszták, spray-k stb.
A felsorolt gyógyszerkészítmények az összmennyiségre számítva célszerűen 0,01-99,0, előnyösen 0,0550 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül más egyéb gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítményeket szokásos módon, ismert módszerekkel lehet előállítani, pl. a hatóanyagok) és a hordozóanyagok összekeverése útján.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a humán- és állatgyógyászatban a már felsorolt betegségek megelőzésére, enyhítésére és/vagy gyógyítására lehet használni. A készítmények helyi, orális, parenterális, intraperitoneális és/vagy rectális alkalmazásban kerülnek felhasználásra.
HU 208 692 Β
Általában mind a humán- mind az állatgyógyászatban a találmány szerinti hatóanyagokat a testsúlyra számítva, 24 óránként kb. 0,05-kb. 200, előnyösen 0,1-100, különösen 0,5-30 mg/kg mennyiségben célszerű alkalmazni. A teljes napi mennyiséget 1-8, előnyösen 1-3 adagban lehet beadni.
Előfordulhat azonban, hogy az említett adagolástól el kell térni, összefüggésben a kezelendő alany fajtájával és testsúlyával, a betegség fajtájával és súlyosságával, a készítmény formájával és a gyógyszer alkalmazási módjával, valamint a beadás időpontjával, illetve intervallumával. Következésképpen egyes esetekben az előbbiekben említett hatóanyag mennyiségénél kevesebbet, más esetekben pedig többet kell előírni. A hatóanyag optimális adagolását és alkalmazási módját, a szakember könnyen meg tudja állapítani.
Az új (I) általános képletű vegyületeket protozoák által okozott betegségek kezelésére is lehet alkalmazni embernél és állatnál egyaránt, pl. a Trichomonas vaginalis és Entamoeba histolytica, valamint a Tripanosoma cruzi, Leishmania donovani által okozott fertőzések leküzdésére.
Az új vegyületeket orálisan vagy lokálisan lehet alkalmazni. Az orális alkalmazáshoz a szokásos gyógyszerészeti készítmények, pl. tabletták vagy kapszulák jöhetnek számításba. Az (I) általános képletű új vegyületek biocidként is hatékonyak. Különösen fitopatogén gombák elleni fungicid hatásukkal tűnnek ki; a növényi szövetbe már behatoló gombakártevő ellen is eredményesen használhatók. Ez különösen fontos és előnyös olyan gombás károsodások esetén, amelyek ellen a fertőzés megtörténte után az egyébként szokásosan alkalmazott fungicidek nem képesek megfelelő hatást kifejteni. Az új vegyületek hatásspektruma különböző fitopatogén gombák sokaságára terjed ki, mint pl. a Piricularia oryzae, Plasmopara viticola, különböző rozsdafajták, mindenekelőtt azonban Venturia inaequalis, Cerocospora beticola és valódi lisztharmat-gombák a gyümölcs-, zöldség-, gabona- és dísznövénytermesztésben.
Az (I) általános képletű új vegyületeket műszaki területeken is lehet alkalmazni, például favédőszerként, festékekben konzerválószerként, hideg-kenőanyagokban a fémmegmunkálás területén, vagy konzerválószerként fúró- és hűtő-kenőolajokban.
Az (I) általános képletű vegyületeket mint szóróporokat, emulgeálható koncentrátumokat, permetezhető oldatokat, porozószereket, pácokat, diszperziókat, granulátumokat vagy mikrogranulátumokat lehet alkalmazni a szokásos készítmények formájában.
A következő példák - korlátozó hatás nélkül találmányunk közelebbi megvilágítására szolgálnak.
Példák az A) változat szerinti előállítási eljárásokra
1. példa
3,95 g (12 mmól) 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-imidazol-1 -il-metil)-4-R,(S)-hidroxi-metil-1,3-dioxolán(ciszmódosulat) 36 ml absz. N,N-dimetil-formamiddal (DMF) készült oldatához 0,43 g (14,4 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperziót adunk. A hidrogénfejlődés abbamaradása után 30 percig kb. 45 °C-on keverjük az elegyet, majd 2,15 g (14 mmól) 2-klór-benzoxazol 3 ml absz. DMF-fel készült oldatát adjuk hozzá 5 perc alatt és utána 70 °C-on 17 óra hosszat tovább keverjük. Végül a DMF-et vákuum alatt (3-8 mbar) ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml vízzel és 50 ml CH2Cl2-vel elegyítjük, kirázzuk, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist még háromszor CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumokat Na2SO4-tal szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot, 6,4 g sűrű olajat kovasavgél/CH2Cl2-oszlopon (0 2,6 cm, magasság 30 cm) kromatografáljuk. Ehhez a következő kovasavgélt alkalmazzuk: Kieselgel S, Riedel-de Haen, szemcsenagyság: 0,063-0,2 mm. Utána frakcionáltan eluálunk CH2Cl2-vel, a frakciókat vékonyréteg-kromatográfiának vetjük alá (DC). (DC-Fertigplatten, Kieselgel 60, F 254, Merck). Ezen a módon 4,6 g, közel tiszta 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-R,(S)-(benzoxazol2-il-oximetil)-] ,3-dioxolánt kapunk sűrű olaj formájában (hozam = 85%).
Elemzési adatok a C21H|7C12N3O4 (446,31) képlet alapján:
Számított értékek: C 56,52%, H 3,48%, N 9,42%;
Talált értékek: C56,l%, H3,8%, N9,l%.
az ’H-NMR-spektrum (CDC13) a várt szerkezetet igazolja.
Nitrát-képzés: 2,23 g-ot (5 mmól) az előbbiekben kapott sűrű olajos vegyületből 10 ml etil-acetát és 15 ml éter keverékében oldunk és az oldatot 5 ml 1 mólos HNO3/etil-acetát oldattal elegyítjük, melynek során kristályos csapadékot (nitrátot) kapunk. Ezután étert csepegtetünk mindaddig, amíg az oldat nem mutat további zavarosodást, a kristályt leszívatjuk, éterrel mossuk és megszárítjuk a kristályos terméket. 2,04 g 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4R,(S)-(benzoxazol-2-il-oxi-metil)-l,3-dioxolán-nitrátot kapunk. Op.: 141-142 °C.
Elemzési adatok a C2iH18Cl2N4O7 (509,32) képlet alapján:
Számított értékek: C 49,52%, H 3,56%, Cl 13,92%, N 11,00%;
Talált értékek: C48,7%, H3,7%, Cl 13,7%,
N 10,7%.
Az előbbiekben leírtakkal lényegében azonos munkamódszerrel dimetilszulfoxidot, N,N-dimetil-acetátamidot vagy N-metil-pirrolidon-(2)-t, valamint ezen oldószereknek pl. tetrahidrofuránnal, dioxánnal, 1,2dimetoxi-etánnal vagy acetonitrillel alkotott keverékét is alkalmazhatjuk.
2. példa
Az 1. példa alapján, a (Ila) általános képletnek megfelelő vegyületet (A = =CH-csoport vagy nitrogénatom, Ar = 2,4-diklór-fenil-csoport, M=hidrogénatom) és a megfelelő (XI) általános képletű vegyületet alkalmazva a következő 1. táblázatban bemutatott (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő (L, m és p értéke egyidejűleg 0, Z jelentése oxigén). Az esetenként különböző A, X, R2 és n szubsztituensek, illetve indexek az 1. táblázatból kivehetők.
HU 208 692 Β
1. táblázat
1. reakcióvázlat: (Ila) + (Xla) -> (I) L, m, p = 0; Z = oxigénatom
Vegyület száma A X R2 n Bázis op. CC) Analízis, % Só Op. (’C) Analízis, % 2,4 izomerek*
Számított Talált Számított Talált
1.1 -CH- 0 6-C1 1 148-50 bázis C 52,47 H3,36 N8.74 52,7 3,4 8,8 Nitrát 162-63 C 46,39 H3,15 N 10,30 46,4 3,4 10,1 cisz
1.2 N 0 - 0 126-27 bázis C 53,71 H 3,61 N 12,53 53,3 3,3 12,7 - cisz
1.3 =CH- 0 5,6-(CH3)2- 2 136-37 bázis C 58,24 H4,46 N 8,86 57,9 4,3 8,6 - cisz
1.4 -CH- s - 0 bázis C 54,55 H3,71 N 9,09 54,2 3,8 9,2 Nitrát 127-28 C 48,01 H 3,45 N 10,66 48,4 3,7 10,6 cisz
1.5 =CH- s 6-C1 1 bázis C 50,77 H 3,25 N 8,46 49,9 3.4 8.4 Nitrát 189-90 C 45,05 H 3,06 N 10,01 45,1 3,3 9,7 cisz
1.6 N s 6-C1 1 131-32 bázis C 48,26 H 3,04 N 11,26 48,4 3,3 11,1 - cisz
1.7 =CH- s 6-OC2H5 1 bázis C 54,54 H4,18 N 8,30 53,8 4.3 8.3 Nitrát 189-90 C 48,51 H3,89 N 9,84 48,6 4,1 9,3 cisz
1.8 =CH- N-CH3- 0 bázis C 57,53 H 4,39 N 12,20 56,7 4,4 12,0 - cisz
a cisz- és transz- a dioxolángyűrű 2-, ill. 4-helyzetében lévő azolil-metil és (szubszt.)-oximetil-csoportra vonatkozik
Példák a B) változat szerinti előállítási eljáráshoz
3. példa
1,84 g (11 mmól) 2-merkapto-benztiazol 25 ml absz. DMF-ben készült oldatához 0,330 g (11 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperziót adunk. A hidrogénfejlődés befejeztével 4,06 g (10 mmól) 2-S,(R)(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-4-R,(S)-metánszulfonil-oxi-metil-l,3-dioxolán 13 ml absz. DMF-ben készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez és 90 °C-on 8 óra hosszat keverjük. Utána a DMF-et forgó elpárologtatón vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 30 ml vízzel és 40 ml CH2Cl2-vel elegyítjük és kirázzuk. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist CH2Cl2-vel még kétszer extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumokat szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgél/CH2Cl2-oszlopon (Kieselgel S, Riedel-de Haen, 0,063-0,2 m/m) az 1. példában leírtakkal analóg módon kromatografáljuk. A DC szerint egységes frakciókat (1. 1. pl.) egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 4,03 g 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-R,(S)-(benztiazol-2-iltiometil)-l,3-dioxolánt (az elméleti hozam 84%-a) kapunk nagy viszkozitású olaj formájában.
Elemzési adatok a C21Hi7Cl2N3O2S2 (478,44) képlet alapján:
Számított értékek: C 52,72%, H 3,58%, N 8,78%, S 13,40%;
Talált értékek: C52,l%, H 3,5%, N 8,6%,
S 13,1%.
4. példa
4,07 g (10 mmól) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-metánszulfonil-oxi-metil-l,3-dioxo Ián, 2,0 g (13 mmól) 2-merkapto-benztiazol és 1,5 g (15 mmól) trietilamin 25 ml aceto-nitrilben készült oldatát visszafolyatás alkalmazása mellett főzünk. Az oldószert végül forgó elpárologtatón vákuumban eltávolítjuk és a maradékot a 3. példában leírt módon feldolgozzuk, majd Kieselgel S oszlopon kromatografáljuk. 4,3 g 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-lil-metil)-4,R(S)-benztiazol-2-il-metil)-1,3-dioxolánt kapunk (az elméleti hozam 90%-a) sűrű olaj formájában (’H-NMR-spektrum és DC-eredmény a 3. példa szerint kapott anyagéval azonos).
5. példa
A 3. példa szerint járunk el, és a (Ilb) általános képletű - a képletben A jelentése =CH-csoport -, illetve a (IIc) általános képletű - amelyben A jelentése nitrogénatom - valamint a megfelelő (Illb) általános képletű - a képletben M jelentése hidrogénatom, Z jelentése kénatom, L, m és p értéke 0 - vegyületeket alkalmazva a 2. táblázatban bemutatott (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az (I) általános képletben Z jelentése kénatom, L, m és p értéke 0.
HU 208 692 Β
2. táblázat 2. reakcióvázlat:
(Db) vagy (He) + (Illb) (I)
Vegyület száma A X R2 n Analízis, % 2-4-izomerek
Számított Talált
2.1 =CH- oxigén - 0 C 54,55 H3.71 N9,09 S6.94 53,9 3,7 8,9 7,2 cisz
2.2 N oxigén - 0 C 51,84 H 3,48 N 12,09 S6,92 51,9 3,4 12,0 7,0 cisz
2.3 “CH- S Z-CO-CgHs- 1 C 57,73 H3,63 N7,21 57,1 3,8 7,2 cisz
2.4 =CH- S 7-COOCH3- 1 C 51,49 H 3,57 N 7,83 50,8 3,65 7,75 cisz
2.5 =CH- S 7-C1 1 C 49,18 H3,14 N8.19 49,0 3,2 8,1 cisz
2.6 =CH- S 6-CH3- 1 C 53,66 H 3,89 N 8,53 53,4 3,9 8,4 cisz
2.7 =CH- S 6-OC4H9- 1 C 54,54 H4,58 N7,63 S 11,65 53,6 4.5 7,3 11.5 cisz
2.8 “CH- -N-CH3- - 0 C 55,58 H4,24 N 11,79 55,2 4,4 11,5 cisz
6. példa
2,11 g (10 mmól) 2-(4-hidroxi-fenil)-benzoxazol 50 ml absz. DMF-ben készült oldatához 0,33 g (11 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperziót adagolunk részletekben. A hidrogénfejlődés befejeztével 4,07 g (10 mmól) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2(imidazol-1 -il-metil)-4-metánszulfonil-oxi-metil-1,3dioxolánt adunk az elegyhez és 75 °C-on 7 óra hoszszat keverjük. Utána a DMF kb. 60%-át vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz keverés és hűtés közben kb. 50 ml vizet adunk, amikor is kristályos csapadékot kapunk. További egy órás keverés (2-6 ’Con) után a kristályos terméket leszívatjuk, vákuumban szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. 3,2 g (az elméleti hozam 61,3%-a) tiszta cisz2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-[(4benzoxazol-2-il)-fenoxi)-metil]-l,3-dioxolánt kapunk; op.: 170-171 ’C.
Elemzési adatok a C27H2iCl2N3O4 (522,40) képlet alapján:
Számított értékek: C 62,08%, H 4,05%, N 8,04%, Talált értékek: C61,6%, H4,0%, N7,9%.
Ugyanezzel az eljárási módszerrel, azonos metánszulfonátból és 5-klór-2-(hidroxi-fenil)-benzoxazolból kiindulva, 63% hozammal tiszta cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-4-[(4-(5-klór-benzoxazol2-il)-fenoxi)-metil]-l,3-dioxolánt kapunk; op.: 196— 197 ’C.
Elemzési adatok a C27H2oCl3N304 (556,85) képlet alapján:
Számított értékek: C 58,24%, H3,62%, N 7,55%; Talált értékek: C57,8%, H3,7%, N7,4%.
7. példa
1,48 g (5 mmól) 2-(4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-lil)-benzoxazol (1. 29. példa) 20 ml absz. N,N-dimetilformamidban (DMF) készült oldatához 154 mg (5,13 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperziót adunk szobahőmérsékleten. A hidrogénfejlődés befejeztével 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-(R),(S)-metánszulfonil-oxi-metil-l,3-dioxolán (cisz-alak) 15 ml absz. DMF-ben készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez és 100 ’C-on 4,5 óra hosszat keverjük. A reakciót nitrogén-gáz alatt hajtjuk végre. Utána a DMF-et forgó elpárologtatón vákuumban (4-16 mbar) ledesztilláljuk, a maradékot CH2Cl2-vel és vízzel elegyítjük és átrázzuk. A vizes fázist híg sósavval kb. pH = 6-ra állítjuk be. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist még kétszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített metilén-klorid extraktumokat Na2SO4-tal szárítjuk,
HU 208 692 B szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 1,75 g (az elméleti hozam 57,7%-a) tiszta 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2(imidazol-l-il-metil)-4-R,(S)-[4-(4-benzoxazol-2-il)piperazin-1 -il)-fenoxi-metil]-1,3-dioxolánt kapunk; op.: 169-170 °C.
Elemzési adatok a C31H29C12N5O4 (606,53) képlet alapján:
Számított értékek: C 61,39%, H4,82%, Cl 11,69%, N 11,55%;
Talált értékek: C60,7%, H4,8%, Cl 12,0%,
N 11,3%.
8. példa
A 7. példa szerint járunk el, amikor is 2-S,(R)-(2,4diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)- vagy -(1,2,4-triazol-1 -il-metil)-4-R,(S)-metánszulfonil-oxi-metil-1,35 dioxolán (IIb vagy IIc képlet, amelyekben A jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom), valamint a (lile) általános képletű 4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il-származékokat - a képletben M jelentése hidrogénatom, Z jelentése oxigénatom, L értéke 1, m és p értéke 0 10 alkalmazva a 3. táblázatban bemutatott (la) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az (la) általános képletben Z jelentése oxigénatom, m és p értéke 0.
3. táblázat
3. reakcióvázlat:
(IIb) vagy (IIc) + (IHb) -> (la)
Vegyület száma A R1 X R2 n Analízis, % Op.CC)
Számított Talált
3.1 N H oxigén - 0 C 59,31 H4.65 N 13,83 59,5 4,6 13,7 172-3
3.2 =CH- H oxigén 6-C1 1 C 58,09 H4.40 N 10,93 57.9 4,3 10.9 144-5
3.3 N H oxigén 6-C1 1 C 56,13 H4.24 N 13,09 55,9 4,1 13,0 139-40
3.4 =CH- H oxigén 5-CH3 1 C 61,93 H4.90 N 11,29 61,8 5,0 11,0 173-4
3.5 =CH- H S 6-C1 1 C 56,67 H 4,30 N 10,66 56,2 4,7 10,4 121-2
3.6 N H S 6-C1 1 C 54,76 H4.14 N 12,77 54,0 4,1 12,3 146-7
3.7 =CH- H S 6-OC2H5 1 C 59,46 H4.99 N 10,51 59,4 5,0 10,3 172-3
3.8 N · H s 6-OC2H5 1 C 57,57 H4.83 N 12,59 57,5 4,8 12,2 173-4
3.9 =CH- ch3 oxigén 5-CH3 1 C 62,96 H5.44 N 10,80 62,6 5,4 10,6 160-1
3.10 N ch3- oxigén 5-CH3 1 C 61,01 H5.28 N 12,94 61,2 5,3 12,6 -
3.11 =CH- ch3- S 5- C1 6- CH3 2 C 58,41 H 4,90 N 10,02 S 4,59 58,6 4,9 9,8 4,7 -
HU 208 692 Β
9. példa
3,71 g (12 mmól) l-(4-hidroxi-fenil)-4-(benzoxazol-2-il-metil)-piperazin 45 ml absz. DMF-ben készült oldatához 370 mg (12,31 mmól) 80%-os nátriumhidrid-olaj-diszperziót adunk, majd a hidrogén-fejlődés befejeztével 5,0 g cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-4-metánszulfonil-oxi-metil-1,3-dioxolán (Ilb) 35 ml absz. DMF-ben készült oldatával elegyítjük és 95 °C-on 3 óra hosszat keverjük. A továbbiakban a 12. példában leírt módon dolgozzuk fel a kapott terméket. A metilén-klorid-extrakt-maradékot (8,5 g) kovasavgél/CH2Cl2-oszlopon (Kieselgel S, 0
2,6 cm, magasság 32 cm) kromatografáljuk CH2C12vel és CH2C12/C2H5OH keverékével végrehajtott frakcionált eluálás közben. A DC szerint egységes frakciókat egyesítjük és 5,7 g csaknem tiszta cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-4-[4-(4-(benzoxazol2-il-metil)-piperazin-1 -il)-fenoxi-metil]-1,3-dioxolánt kapunk, amit metanolból átkristályosítjuk. 3,75 g tiszta vegyületet nyerünk, op.: 139-140 °C (az elméleti hozam 50,3 %-a).
Elemzési adatok a C32H3,C12N5O4 (620,55) képlet alapján:
Számított értékek: C 61,94%, H 5,04%, N 11,29%; Talált értékek: C61,7%, H5,l%, NI 1,2%.
10. példa
A 9. példában leírtakkal elvben azonos módon 10 mmól 4-(4-hidroxi-fenil)-l-(benzoxazol-2-il-metil)piperazin 90 ml absz. 1,2-dimetoxi-etánban készített oldatát 1,19 g (10,6 mmól) kálium-terc-butiláttal és 10 perces keverés után - 10 mmól (Ilb) általános képletű vegyülettel elegyítjük, majd 6 óra hosszat visszafolyatás alkalmazásával főzzük. Utána az oldószert vákuumban párologtatjuk, majd a terméket a 9. példában leírt módon feldolgozzuk és kromatografáljuk. 2,7 g (az elméleti hozam 44,8%-a) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)2-imidazol-l-il-metil-4-[4-(4-(benzoxazol-2-il-metil)piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt kapunk metanolból való átkristályosítás után.
11, példa
A 9. példa szerint járunk el, és a (Ilb) általános képletű (A jelentése =CH- csoport) vagy a (IIc) általános képletű (A jelentése nitrogénatom) vegyületet, valamint a megfelelő (Ilid) általános képletű 4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il-származékot alkalmazva - a képletben M jelentése hidrogénatom, Z jelentése oxigénatom, L értéke 1 - a 4. táblázatban bemutatott (Ib) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az (Ib) általános képletben p értéke 0, Z jelentése oxigénatom.
4. táblázat 4. reakcióvázlat:
(Ilb) vagy (IIc) + (Ilid) -> (Ib)
Vegyület száma A R1 m X R2 n Analízis, % Op. (”C)
Számított Talált
4.1 N H 1 oxigén - 0 C 59,91 H 4,87 N 13,52 60,0 5,0 13,4 148-9
4.2 =CH- H 1 oxigén 5,6-(CH3)2 2 C 62,96 H 5,44 N 10,80 63,1 5,6 10,4 156-7
4.3 N H 1 oxigén 5,6-(CH3)2 2 C 61,02 H5,28 N 12,94 60.7 5,3 12.7 165-6
4.4 =CH- H 1 oxigén 5-C1 1 C 58,68 H4,62 N 10,69 58,7 4,9 10,6 -
4.5 N H 1 O 5-C1 1 C 56,76 H4,46 N 12,80 56,6 4,4 12,4 -
4.6 =CH- H 1 S - 0 C 60,37 H4.91 N 11,00 59.6 4,9 10.7 135-6
4.7 N H 1 S - 0 C 58,40 H4,74 N 13,18 58,1 4,7 13,4 125-6
HU 208 692 Β
Vegyület száma A R1 m X R2 n Analízis, % Op. (’C)
Számított Talált
4.8 -CH- H 1 0 H 1 4,5-C \\ CH 1 CH // -c 1 H 2 C 64,48 H4.96 H 10,45 64,2 4,9 10,0 183-4
4.9 CH ch3- 1 oxigén - 0 C 62,96 H5,44 N 10,80 62.7 5,3 10.8 -
4.10 CH ch3- 1 S - 0 C61.44 H5.31 N 10,54 61,1 5,0 10,3 -
4.11 -CH- H 3 oxigén - 0 C 62,96 H 5,44 N 10,80 62.4 5,5 10.5 -
4.12 N H 3 oxigén - 0 C 61,02 H5,28 N 12,94 50,8 5,2 12,5 83-4
4.13 =CH- H 3 oxigén 5-C1 1 C 59,79 H 5,02 N 10,25 58,9 5,0 9,9 -
4.14 =CH- H 3 S - 0 C 61,44 H5,31 N 10,54 61.3 5,4 10.4 -
4.15 =CH- ch3- 3 oxigén - 0 C 63,90 H5.81 N 10,35 62,9 5.7 9.8 -
4.16 N ch3- 3 oxigén - 0 C 62,04 H5,65 N 12,40 61,8 5,7 12,2 -
4.17 =CH- ch3- 3 S - 0 C 62,42 H5,68 N 10,11 S 4,62 62,0 5,4 10,1 4,3 -
72. példa
1,93 g (5 mmól) l-(4-hidroxi-fenil)-4-(4-benzoxazol-2-il)-benzil)-piperazin 20 ml absz. DMF-ben készült oldatát 154 mg (5,13 mmól) 80%-os NaH-olajdiszperzióval keverjük össze, a hidrogén-fejlődés befejeztével 2,09 g (5,14 mmól) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-metánszulfonil-oxi-metil-l,3-dioxolán (Ilb) 15 ml absz. DMF-ben készített oldatával elegyítjük és 100 °C-on 8 óra hosszat keverjük. Ezután a kapott terméket a 7. példában leírt módon feldolgozzuk. A metilén-klorid-extrakt maradékot (3,5 g) kovasavgéI/CH2Cl2-oszlopon (Kieselgel S, 0 2,0 cm, magasság 30 cm) a 9. példában ismertetett módon kromatografáljuk. Az egységes frakciók egyesítése és bepárlása után 1,79 g (az elméleti ho60 zam 51 %-a) cisz-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-ilmetil)-4-[4-(4-(benzoxazol-2-il)-benzil)-piperazin-1 il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt kapunk nagy viszkozitású olaj formájában.
Elemzési adatok (696,65)
Számított értékek: C 65,52%, H5,06%, N 10,05%;
Talált értékek: C65,6%, H5,l%, N9,7%.
Ugyanezzel az eljárási módszerrel a (He) általános képletű metánszulfonátból kiindulva a megfelelő 1,2,4triazol- 1-il-metil-vegyületet, cisz-2-(2,4-diklór-fenil)2-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-4-[4-(4-(benzoxazol-2-il)benzil)-piperazin-1 -il)-fenoxi-metil]-1,3-dioxolánt kapjuk nagy viszkozitású olaj formájában. A terméket metanolos közegben HCl/éterrel mono-hidrokloriddá alakítjuk. Op.: 140-141 °C.
HU 208 692 Β
Elemzési adatok a C37H35C13N6O4 (734,11) képlet alapján:
Számított értékek: C 60,54%, H4,81%, N 11,45%, Cl 4,83%;
Talált értékek: C60,0%, H 4,8%, N 10,9%,
Cl 5,3%.
Az elméleti hozam: 32%.
13. példa
A12. példában leírt módon eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4[4-(4-(benztiazol-2-il)-benzil)-piperazin-l-il)-fenoximetil]-l,3-dioxolán; op.: 156-157 ’C.
Elemzési adatok a C37H35C13N6O4 (734,11) képlet alapján:
Számított értékek: C 60,54%, H 4,81%, N 11,45%, Cl 4,83%;
Talált értékek: C60,0%, H4,8%, N 10,9%,
Cl 5,3%.
cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)4-[4-(4-(4-(benztiazoI-2-iI)-benzil-piperazin-l-il)-fep' oxi-metil]-l,3-dioxolán; op.: 164-165 °C.
Elemzési adatok a C37H34C12N6O3S (713,71) képlet alapján:
Számított értékek: C 62,27%, H 4,80%, N 11,78%; Talált értékek: C62,5%, H4,8%, Nll,7%.
14. példa
230 mg nátrium 20 ml absz. etanolban frissen készített oldatához 3,25 g (10 mmól) 4-(4-hidroxi-fenil)l-(benztiazol-2-il-metil)-piperazin 30 ml absz. etanolban készített oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten, keverés közben, utána még 15 percig keverjük, majd fokozatosan 4,07 g (Ilb) általános képletű vegyületet adagolunk szobahőmérsékleten, végül az elegyet viszszafolyatás alkalmazása mellett főzzük. Ezután forgó elpárologtatóban vákuum segítségével az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot 80 ml CH2Cl2-vel és 25 ml vízzel felvesszük. Az elegy átkeverése és a fázisok elválasztása után a vizes fázist CH2Cl2-vel még kétszer extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumokat szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az extraktmaradékot (6,7 g) 15 ml etil-acetátban oldjuk és röviddel a zavarosodási határ előtt étert adunk hozzá. Kristályosodás után a leszívatott terméket etil-acetátból még egyszer átkristályosítjuk. 3,92 g tiszta cisz-2-(2,4diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-[4-(4-(benztiazol-2-il-metil)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt kapunk; op.: 135-136 ’C (1.11. példa, 4. táblázat, 4.6 sz. vegyület).
15. példa
2,56 g (7,6 mmól) 4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)l-(benzoxazol-2-il-metil)-piperazin, 40 ml toluol, 8 ml 50%-os nátronlúg, 2,86 g (7 mmól) (Ilb) képletű vegyület (1. 2. táblázat) és 0,35 g tetrabutil-ammóniumbromid keverékét 100 ’C-on intenzíven keverjük. Ezután a fázisokat szétválasztjuk és a koncentrált nátronlúgot éterrel kétszer kimossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel kétszer kimossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az extrakciós maradékot (4,3 g) kovasavgél/CH2Cl2-oszlopon (Kieselgel S, 0 2,0 cm, magasság 30 cm) a 9. példában leírt módon kromatografáljuk. A DC szerint egységes frakciók egyesítése és bepárlása útján 3,15 g (az elméleti hozam 69,4%) tiszta cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-ilmetil)-4-[4-(4-benzoxazol-2-il-metil)-piperazin-1 -ilj-S, /^-'dimet7lffefröx1-metit]-l;3'-dioxöláht'káp'űnkTTraU.
példát is, 4. táblázat, 4.8 sz. vegyület).
Elemzési adatok:
Talált értékek: C62,6%, H5,3%, N 10,5%.
Ugyanezzel az eljárási módszerrel a (Db) általános képletű vegyületet és a megfelelő benztiazol-2-il-me15 til-piperazin származékot alkalmazva cisz-2-(2,4-diklór-fen i l)-2-(imidazol·-1 -il-metil )-4- [4- (benztiazol^.
''l-metil)-piperazin-l-iÍ)-2,6-dimetÍl-fenoxi-metiÍ]-l,3dioxolánt kapunk 79,3%-os hozammal (1. 16. példát is,
4. táblázat 4.9 sz. vegyület), elemanalízisnél talált ada20 tok: C 61,2%, H 5,1%, N10,2%; a (Ilb), illetve a (IIc) , általános képletű vegyület és a 4-(4-hidroxi-3,5-dime- / til-fenil)-l-(5-metil-benzoxazol-2-il)-piperazin alkal- f mazásával cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-/ tpetjl)T.‘t[4-(4-(5:metil-benzoxazol-2-il)-piperazin-lti'
25l)-2,6-dimetil-fenoxi-metil]-1,3-dioxolántkapunk}” elemzési adatok: számított: C 62,96%, H 5,4%, N 10,80%; talált: C62,5%, H 5,3%, N 10,6%; a megfelelő triazolszármazékot alkalmazva cisz-2-(2,4-diklórfenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-4-[4-(4-(5-metil-benz30 oxazol-2-il)-piperazin-l-il)-2,6-dimetil-fenoxi-metil]1,3-dioxolánt kapunk nagy viszkozitású olaj formájában, 78,4%-os hozammal.
Elemzési adatok:
Számított értékek: C 61,01%, H 5,28%, N 12,94%;
Talált értékek: C61,l%, H5,l%, N 12,7%.
A továbbiakban ugyanígy járunk el és a (Ilb) általános képletű analóg 2-(4-klór-fenil)-vegyületből és a megfelelő piperazin-származékból kiindulva cisz-2(4-kIórfenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-[4-(4-(5-etil40 benzoxazol-2-il)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3dioxolánt kapunk 70,2%-os hozammal, op.: 106— 108 ’C.
Elemzési adatok a C33H34C1N5O4 (600,13) képlet alapján:
Számított értékek: C 66,05%, H5,71%, NI 1,67%;
Talált értékek: C65,7%, H5,6%, N 11,3%.
Példák a C) változat szerinti előállítási eljáráshoz
16. példa
3,29 g (10 mmól) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-hidroxi-metil-l,3-dioxolán 40 ml absz. DMF-ben készített oldatához 0,34 g (11,3 mmól)
80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperziót adunk, 25 per55 cig 40 ’C-on keverjük, majd a hidrogén-fejlődés befejeztével a keverékhez 40 ’C-on 1,85 g (11 mmól) 2klór-metil-benzoxazol 7 ml absz. DMF-ben készített ' ) oldatát csepegtetjük, utána 50 ’C-on a keverést 2,5 óra / hosszat folytatjuk. A DMF ledesztillálása után az 1. h példában leírt módon a maradékot feldolgozzuk. A /
HU 208 692 Β métilén-klorid-extraktumot kovasavgél/CH2Cl2 oszlopon (Kieselgel S, 0,063-0,2 mm, 0 2,6 cm, magasság 36 cm) kromatografáljuk, utána CH2C12 és CH2C12/C2H5OH keverékkel frakcionáltan eluálunk. A DC szerint egységes frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 1,26 g (az elméleti hozam 27,4%-a) tiszta 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol1- il-metil)-4-R,(S)-[(benzoxazol-2-il-metil-oxi)-metil]1,3-dioxolánt kapunk nagy viszkozitású olaj formájában.
Elemzési adatok a C22H]9C12N3O4 (460,33) képlet alapján:
Számított értékek: C 57,40%, H4,16%, N9,13%; Talált értékek: C 56,8%, H 4,4%, N 8,8%; az 'H-NMR-spektrum (CDC13) igazolta a szerkezetet.
17. példa
A 16. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2-klór-metil-6-klór-benzoxazol helyett
2- klór-metil-benztiazolt alkalmazunk; az eljárás eredményeként cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-ilmetil)-4-[benztiazol-2-il-metiloxi)-metil]-l,3-dioxolánt kapunk sűrűnfolyó olaj formájában, 17%-os hozammal.
Elemzési adatok a C22H19C12N3O3S (476,40) képlet alapján:
Számított értékek: C 55,47%, H4,02%, N8,82%; Talált értékek: C55,3%, H4,3%, N8,6%.
18. példa
A 6. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2-klór-metil-6-klór-benztiazolból és cisz-2-(4-klór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolánból indulunk ki, és cisz-2-(4-klór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-4-[(6-klór-benztiazol-2-ilmetiloxi)-metil]-l,3-dioxolánt kapunk sűrűnfolyó olaj formájában, 19%-os hozammal.
Elemzési adatok a C22H|9C12N3O3S (476,40) képlet alapján:
Számított értékek: C 55,47%, H 4,02%, N 8,82%,
S 6,73%;
Talált értékek: C55,0%, H 3,8%, N8,7%,
S 6,6%.
19. példa
4,9 g (15 mmól) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-imidazol-l-il-metil)-4-hidroxi-metil-l,3-dioxolán 50 ml absz. Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatához 0,55 g (18,2 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperziót adunk. Az elegyet 40 °C-on 40 percig keverjük, majd 5,25 g (18,2 mmól) 2-(4-bróm-metil-fenil)benzoxazolt adunk hozzá és 80 °C-on 16 óra hosszat tovább keverjük. Végül a kapott terméket az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. A CH2-Cl-extraktummaradékot (8,4 g sűrű olaj) kovasavgél/CH2Cl2-oszlopon (Kieselgel S, 0 2,6 cm, magasság 37 cm) a 6. példában leírt módon kromatografáljuk. A DC szerint egységes frakciók bepárlása után 4,38 g (az elméleti hozam 54,5%-a) kristályos, tiszta cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-4-[(4-(benzoxazol-2-il)benzil)-oxi-metil]-l,3-dioxolánt kapunk. Az anyagot metanolból átkristályosíthatjuk (op.: 111-112 °C). Elemzési adatok a C28H23C12N3O4 (536,43) képlet alapján:
Számított értékek: C 62,69%, H 4,32%, N 7,83%; Talált értékek: C62,4%, H4,4%, N 7,6%.
Nitrát-képzés: a kapott bázisból 1,93 g-ot (3,6 mmól) 15 ml etil-acetátban oldunk és 3,6 ml 1 mólos HNO3/etil-acetát oldattal elkeverjük. Ezután étert adagolunk mindaddig, amíg további csapadék nem képződik és leszívatjuk. 2,05 g (az elméleti nitrát-hozam 95,3%-a) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-lil-metil)-4-[4-(benzoxazol-2-il)-benzil)-oxi-metil]-l,2dioxolán-nitrátot kapunk; op.: 121-122 °C.
Elemzési adatok a C28H24C12N4O7 (599,45) képlet alapján:
Számított értékek: C 56,10%, H4,04%, N 9,35%; Talált értékek: C55,5%, H4,0%, N9,2%.
20. példa
A19. példában leírt módon eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4[(4-(5-klór-benzoxazol-2-il)-benzil)-oxi-metil]-l,3-dioxolán, op.: 122-123 ’C;
Elemzési adatok a C2gH22Cl3N3O4 (570,88) képlet alapján:
Számított értékek: C 58,91%, H 3,88%, N 7,36%; Talált értékek: C58,l%, H3,9%, N 7,3%.
cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4[(4-(benztiazol-2-il)-benzil)-oxi-metil]-l,3-dioxolán; Elemzési adatok a C28H23C12N3O3S (552,50) képlet alapján:
Számított értékek: C 60,87%, H 4,20%, N 7,61%; Talált értékek: C60,2%, H3,8%, N7,5%.
cisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-4[(4-(benztiazol-2-il)-benzil)-oxi-metil]-l,3-dioxolán; op.: 108-109 ’C.
Elemzési adatok a C28H23C12N3O3S (552,50) képlet alapján:
Számított értékek: C 60,87%, H 4,20%, N 7,61 %; Talált értékek: C60,2%, H3,8%, N7,5%.
Példák a D) eljárásváltozathoz
21. példa
a) 6,19 g (20 mmól) l-(4-hidroxi-fenil)-4-(benzoxazol-2-il-metil)-piperazin 70 ml absz. Ν,Ν-dimetilformamiddal (DMF) készült oldatához szobahőmérsékleten (hűtés közben) 0,60 g 80%-os nátrium-hidridolaj-diszperziót adunk. A hidrogénfejlődés befejeződése után szobahőmérsékleten 8,40 g (20 ml) cisz-2bróm-metil-2-(2,4-diklór-fenil)-4-metánszulfonil-oximetil-l,3-dioxolán 25 ml absz. DMF-fel készült oldatát csepegtetjük hozzá (a cisz- és a transz-jelzés a dioxolán-gyűrű 2-, ill. 4-es állásában levő bróm-metil- és metánszulfonil-oximetil-csoportokra vonatkozik), majd a reakcióelegyet 8 óra hosszat keverjük. A befejező feldolgozást és kromatográfiát ugyanúgy hajtjuk végre, mint ahogyan a 14. példában már ismertettük. A
HU 208 692 Β kromatografálást kovasavgél-oszlopon folytatjuk le (Kieselgel S, metilén-klorid/petroléter 2: 1 arányban, 0 3,6 cm, magasság 44 cm). 8,6 g (az elméleti hozam 68%-a) cisz-2-bróm-metil-2-(2,4-diklór-fenil)-4-[4-(4benzoxazol-2-il-metil)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]1,3-dioxolánt kapunk sűrű olaj formájában.
Elemzési adatok a C29H28BrCl2N3O4 képlet alapján: Számított értékek: C 54,99%, Talált értékek: C54,l%
H 4,46% C 4,2%
Br 12,62% Br 12,5%
Cl 11,20% Cl 11,3%
N 6,63% N 6,3%
b) 0,782 g (11,5 mmól) imidazol 25 ml absz. N,N-dimetil-acetamidban készült oldatához 0,345 g (11,5 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperziót adunk. A hidrogénfejlódés befejeződése után 6,33 g (10 mmól) - az a) szerint előállított - bróm-metilvegyület 10 ml absz. Ν,Ν-dimetilacetamidban készült oldatát csepegtetjük hozzá és végül 24 óra hosszat visszafolyatás alkalmazásával főzzük. A kapott terméket a 14. példában leírt módon feldolgozzuk és kromatografáljuk. A dimetilacetamidot vákuumban, forgó elpárologtatóban ledesztilláljuk. Kromatografálás után 2,42 g enyhén szennyezett cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-1 -ilmetil)-4-[4-benzoxazol-2-il-metil)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt kapunk, amelyet metanolból átkristályosítva 2,07 g (az elméleti hozam 33,4%-a) tiszta terméket nyerünk (1.14. példa); op.: 139-140 ’C.
22. példa
a) A 21a példában leírtakkal azonos módon járunk el, és l-(4-hidroxi-fenil)-4-(6-klór-benztiazol-2-il)-piperazinból, valamint cisz-2-bróm-metil-2-(2,4-diklórfenil)-4-metánszulfonil-oxi-metil-1,3-dioxolánból kiindulva, 65%-os hozammal cisz-2-bróm-metil-2-(2,4di-kIór-fenil)-4-[4-(4-(6-klór-benztiazol-2-il)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt állítunk elő; op.: 129-130 ’C.
Elemzési adatok a C28H25BrCl3N3O3S (669,89) képlet alapján:
Számított értékek: C 50,20%, Talált értékek: C50,3%
H 3,76% H 3,7%
Br 11,93% Br 12,1%
Cl 15,88% Cl 16,0%
N 6,27% N 6,1%
S 4,79% S 5,2%
b) A 21b példában leírtakkal azonos módon járunk el, és 0,794 g (11,5 mmól) 1,2,4-triazolból, 0,345 g (11,5 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperzióból, valamint 6,7 g (10 mmól) - az a) szerint előállított cisz-2-bróm-metil-2-(2,4-diklór-fenil)-4-[4-(4-(6klór-benztiazol-2-il)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3dioxolán absz. dimetll-acetamidban készült oldatából kiindulva 2,5 g cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-tríazol-1 -il-metil)-4-[4-(4-(6-klór-benztiazol-2-il)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt állítunk elő kb. 31,2%-os hozammal, op.: 146-147 ’C. A vegyületet a kromatográfiás tisztítás után átkristályosítjuk.
23. példa
0,49 g (16,3 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olajdiszperzió 15 ml absz. dimetilszulfoxiddal (DMSO) készült szuszpenziójához 1,023 g (14,83 mmól) 1,2,4triazin 4 ml absz. DMSO-val készült oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána 6,7 g (10 mmól) - a 22a példa szerint előállított - cisz-2-bróm-metil-2-(2,4-diklór-fenil)-4-[4-(4-(6-klór-benztiazol-2-il)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolán 6 ml absz. DMSO-ban készített oldatát adjuk hozzá cseppenként és 16 óra hosszat, 130 ’C-on keverjük nitrogén-atmoszférában. A reakciókeveréket hűtés után 100 ml vízbe keverjük. Ezt a keveréket CH2Cl2-vel többször extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumokat szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot (6,7 g) a 14. példában említett módon oszlopkromatografálással (Kieselgel S) tisztítjuk. Az egyesített, DC-szerint egységes frakciókat bepároljuk, a kapott kristályos maradékot hexánnal keverjük és leszívatjuk. 2,62 g (az elméleti hozam 39,8%-a) tiszta vegyületet kapunk, op.: 146— 147 ’C (1. a 13. példát is, 3. táblázat, 3.5 sz. vegyület).
24. példa
2,42 g (7 mmól) l-(4-hidroxi-fenil)-4-(6-klórbenztiazol-2-il)-piperazin, 100 ml toluol, 2,94 g (7 mmól) 2-bróm-metil-2-(2,4-diklór-fenil)-4-metánszulfonil-oxi-metil-l,3-dioxolán, 0,50 g tetrabutil-ammónium-bromid és 14 ml 50%-os nátronlúg keverékét 65 ’C-on 12 óra hosszat intenzíven keverjük. Utána a lehűtött keveréket leszívatjuk és a szilárd anyagként maradt hidroxi-fenil-(6-klór-benztiazol-2-il)-piperazint elkülönítjük. A tiszta szűrlet fázisait szétválasztjuk. A toluolos oldatot vízzel kétszer kirázzuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitrilben főzve oldjuk. Az oldat hűtésekor kristályos csapadék válik ki, ezt még kétszer acetonitrilből (közbenső szűréssel) átkristályosítjuk. 2,49 g (az elméleti hozam 70%-a, az átalakított fenolszármazékra számítva) tiszta 2-bróm-metil-2-(2,4-diklór-fenil)-4-[4-(6-klór-benztiazol-2-il)-piperazin-1 -il)-fenoxi-metil]-1,3-dioxolánt (cisz-transz-diasztereomer-keverék) kapunk; op.: 115116 ’C.
Elemanalízisnél talált adatok: C 50,2%, H 3,7%, Br
12,2%, Cl 15,9%, N 6,3%, S 5,3% (a számított értékeket 1. a 22a példánál).
Példa az E) eljárásváltozathoz
25. példa
300 ml benzol és 10,5 g (55 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrát keverékét először vízleválasztón vízmentesre főzzük. A lehűtött oldatba ezután 17,1 g (40 mmól) a-(imidazol-l-il)-2,4-diklór-acetofenon-ptoluolszulfonátot, 150 ml n-butanolt és 11,58 g (48 mmól) l-(benztiazol-2-il-tio)-2,3-dihidroxi-propánt adunk és az oldatot 48 óra hosszat vízleválasztó készüléken főzzük visszafolyatás alkalmazásával. Utána a lehűtött oldatot háromszor, esetenként 65 ml nátrium-hidroxiddal, majd kétszer vízzel kirázzuk, a benzo16
HU 208 692 Β los oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 35 ml metanolban oldjuk, melynek során szilárd anyag kristályosodik ki.
Az anyag leszívatásával 6,32 g tiszta a-(imidazol-l-il)2,4-diklór-acetofenont kapunk. A metanolos anyalúgot 5 vákuumban bepároljuk. A maradékot Kieselgel S/CH2Cl2-oszlopon (0 2,1 cm, magasság 40 cm) a 14. példában leírt módon kromatografáljuk. A DC szerint egységes frakciókat (összehasonlítás a 3. példa szerint előállított termékkel) egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 0,84 g (az elméleti hozam 4,4%-a) DC szerint tiszta cisz-transz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol- 1-ilmetil)-4-(benztiazol-2-il-tiometil)-l,3-dioxolánt kapunk nagy viszkozitású olaj formájában, elemanalízisnél talált adatok: C 51,6%, H 3,4%, N 8,2%.
Példák az F) eljárásváltozathoz
26. példa
2,45 g (5 mmól) 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-4-R,(S)-(4-piperazino-fenoxi-metil)1,3-dioxolán (cisz-alak) és 1,01 (5 mmól) 5-klór-2klór-metil-benzoxazol 20 ml absz. DMF-ben készített oldatát - a légnedvességtől védve - 80 °C-ra melegítünk és 10 perc elteltével 115 mg finomra porított káli- 25 um-karbonáttal keverjük össze. 25 perc után további 115 mg, majd 60 perc után harmadszorra is 115 mg porított kálium-karbonátot adagolunk (összesen 345 mg - 2,5 mmól - K2CO3), a DMF-et vákuumban, forgó elpárologtatón ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml vízzel és 100 ml CH2Cl2-vel felvesszük. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist CH2Cl2-vel még kétszer extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumokat szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlop-kromatografálással (Kieselgel S/CH2C121. a 14. példában leírtakat) tisztítjuk. 2,75 g (az elméleti hozam 10 84%-a) tiszta cisz-2-(2,4-diklórfenil)-2-(imidazol-l-ilmetil)-4-[4-(4-(5-klór-benzoxazol-2-il-metil)-piperazinl-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt kapunk nagy viszkozitású olaj formájában. Az elemanalízisnél talált értékek: C 58,6%, H 4,7%, N 10,6% (1. 16. példa, 4. 15 táblázat, 4.4 sz. vegyület).
27. példa
A 26. példa szerint járunk el, és a (IXa) általános képletű (A jelentése =CH-csoport) vagy a (IXb) általá20 nos képletű (A jelentése nitrogénatom) vegyületet, valamint a megfelelő (Xa) vagy (Xla) általános képletű klór-vegyületet alkalmazva az 5. táblázatban bemutatott (I) általános képletű (cisz-alak) vegyületet állítjuk elő az F) eljárásváltozat szerint. A cisz (I) általános képletben L értéke 1, Ar jelentése 2,4-Cl2-C8H3-csoport, g értéke 0.
5. táblázat 5. reakcióvázlat:
(IXa) vagy (IXb) + (Xa) vagy (Xla) -> cisz (I)
Vegyület száma A m P X R2 n Op. (’C) Analízis, %
Talált Számított (táblázat, ill. példa száma)
5.1 =CH- 1 0 oxigén 5,6-(CH3)2 2 156-7 C62,8 H 5,2 N 10,7 4,4.2
5.2 N 1 0 oxigén 5—Cl 1 - C56,8 H 4,2 N 12,5 4,4.5
5.3 =CH- 3 0 S - 0 - C61.1 H 5,2 N 10,3 4, 4.13
5.4 =CH- 0 0 s 6-OC2H5 1 172-3 C59,2 H 5,0 N 10,2 3,3.6
5.5 N 0 0 s 6-OC2H5 1 173-4 C57,3 H 4,8 N 12,3 3,3.7
5.6 =CH- 1 1 oxigén - 0 - C65,4 H5,l N 9,9 17
5.7 N 1 1 S 0 164-5 C62,0 H 4,6 N 11,6 18
HU 208 692 Β
28. példa
Lényegében a 26. példában leírt módszert követve 5 mmól (IXa) általános képletű vegyületből és 5 mmól
5-klór-2-klór-metil-benzoxazolból indulunk ki, oldószerként DMF helyett 50 ml absz. acetonitrilt alkalmazunk; kromatografálással történő tisztítás után 2,20 g az elméleti hozam (67,2%-a) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)2-(imidazol-1 -il-metil)-4-[4-(5-klór-benzoxazol-2-ilmetil)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt kapunk (olaj).
Példák a (Illa) általános képletű vegyületek előállítására
29. példa
5,11 g (15 mmól) l-(4-hidroxi-feniI)-piperazindihidro-bromid, 2,46 g (16 mmól) 2-klór-benzoxazol és 2,18 g (15,8 mmól) porított K2CO3 keverékét 55 ml absz. N,N-dimetiIformamidban 85 °C-ra melegítünk és keverés közben 10 perc után, majd további 25 perc után és végül 60 perc után esetenként 345 mg porított
K2CO3-ot adagolunk (összesen 1,035 g - 7,5 mmól K2CO3). Ezután 85 °C-on 3 óra hosszat tovább keverjük a reakcióelegyet, vákuumban forgó elpárologtatón ledesztilláljuk a DMF-et, a kristályos maradékot 50 ml vízzel összekeverjük és 15 percig rázzuk. Utána leszívatjuk, a szűrési maradékot vízzel utánamossuk és vákuumban szárítjuk. 4,30 g (az elméleti hozam 97%-a) tiszta l-(4-hidroxi-fenil)-4-benzoxazol-2-il)-piperazint kapunk, op.: 161-63 °C.
Elemzési adatok a C17H17N3O2 (295,35) képlet alapján:
Számított értékekre 69,13%, H5,80%, N 14,23%;
Talált értékek: C69,l%, H5,7%, N 14,1%.
30. példa
A 29. példa szerint járunk el, és valamely (XVI) általános képletű vegyületből és a megfelelő (Xla) általános képletű 2-klór-benzazol-származékból a 6. táblázatban bemutatott (Illa) képletű vegyületeket állítjuk elő. A (Illa) általános képletben m és p értéke 0.
6. táblázat 6. reakcióvázlat: (XVI) + (Xla) X2CO3 (Dia)
Vegyület száma R1 X R2 n Hozam % Op. (’C) Összegképlet (mólsúly) Analízis, %
Számított Talált
6.1 H 0 6—Cl 1 93 195-6 C17H16C1N3O2 (329,80) C 61,91 H 4,89 N 12,74 61,8 4,8 12,6
6.2 H 0 5-CH3 1 83 205-6 C18H19N3O2 (309,37) C 69,88 H6.19 N 13,58 69,8 6,2 13,4
6.3 ch3- 0 5-CH3 1 92 202-3 C20H23N3O2 (337,43) C71.19 H 6,87 N 12,45 71,0 6,8 12,2
6.4 H s 6-C1 1 98 183-4 C17H16C1N3OS (345,86) C 59,04 H 4,66 N 12,15 59,0 4,7 12,0
6.5 H s 6-OC2H5 1 61 189-90 Ci9H21N3O2S (355,47) C 64,20 H 5,96 N 11,82 63.5 5,9 11.6
6.6 ch3- s 5-C1 6-CH3 2 211-2 C20H22C1N3OS (387,94) C 61,92 H5.72 N 10,83 61,7 5,7 10,5
31. példa
6,06 g (34 mmól) l-(4-hidroxi-fenil)-piperazin és 50
5,36 g (32 mmól) 2-klór-metil-benzoxazol 100 ml absz. DMF-ben készített oldatát 80 °C-ra melegítjük és nitrogénatmoszférában történő keverés közben 10 perc elteltével, majd 25 perc után és további 60 perc után esetenként 737 mg porított kálium-karbonátot adunk 55 hozzá (összesen 2,21 g - 16 mmól - K2CO3). Ezután 80 °C-on 3 óra hosszat tovább keverjük a reakcióelegyet, majd a DMF-et vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml éterben és 100 ml vízben felveszszük. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist még 60 kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített éter-extraktumokat szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, A maradékot diizopropil-éterben felvesszük, melynek következtében a termék kikristályosodik. A kristályos anyagot leszívatjuk. 7,10 g (az elméleti hozam 71,7%-a) l-(4-hidroxi-fenil)-4-(benzoxazol-2-il-metil)-piperazint kapunk, op.: 155-156 °C.
Elemzési adatok a C18H19N3O2 (309,37) képlet alapján:
Számított értékek: C 69,88%, H 6,19%, N 13,58%; Talált értékek: C69,9%, H6,0%, N 13,3%.
HU 208 692 B
32. példa
A 31. példában leírt módon járunk el és valamely (XVI) általános képletű vegyületböl, valamint a megfelelő (Xa) általános képletű vegyületböl kiindulva a 7. táblázatban bemutatott (Illa) általános képletű vegyületeket állítjuk eló. A reakciókeverékból ledesztilláljuk a DMF-et és amennyiben szilárd, kristályos maradékot kapunk, a továbbiakban a 29. példában leírtak szerint dolgozzuk fel a terméket, így járunk el a 7. táblázatban összefoglalt példák többségében. Amennyiben azonban részben szilárd, részben nyúlós-olajos termék marad vissza, a 31.
példában szereplő módon kerül sor az anyag további feldolgozására.
Extraháló szerként étert (1. 31. példát) vagy metilén-kloridot használunk. Ha a víz jelenlétében kris5 tályosan izolált (Illa) általános képletű vegyületek nem bizonyulnak a DC szerint teljesen tisztának, az ezekből etil-acetáttal készült szuszpenziókat 2-10 percig viszszafolyatás alkalmazásával főzzük, lehűtjük és a kristályos vegyületeket leszívatással izoláljuk. Ha olyan (Xa) általános képletű vegyületböl indulunk ki, amelyben m értéke 3, a reakciókeverékhez kiegészítőleg 30 mól% porított nátriumjodidot adunk.
7. táblázat
7. reakcióvázlat:
K2CO3 (XVI) + (Xa)-> (Illa)
Vegyület száma R’ m P X R2 n Hozam % Op. (’C) Összegképlet Analízis,%
Számí- tott Talált
7.1 H 1 0 0 5-C1 1 95 145-6 C18H]gClN3O2 (343,82) C 62,88 H5,28 Cl 10,31 N 12,22 62,6 5,2 10,6 12,2
7.2 H 1 0 0 5,6-(CH3)2 2 92 191-2 C20H23N3O2 (337,43) C 71,19 H6,87 N 12,45 69,4 6,8 12,1
7.3 H 1 0 s - 0 175-6 C118H19OS)N3 (325,44 C 66,43 H5,88 N 12,91 66,0 6,1 12,8
7.4 H 1 0 0 H 1 4,5-C \\ c 1 c // -c 1 H 2 89 208-9 ^22^2 iN3O2 (359,43) C 73,52 H 5,89 N 11,69 73,2 5.7 11.7
7.5 ch3- 1 0 0 - 0 70 118-9 C2qH23N3O2 (337,43) C 71,19 H6,87 N 12,45 70,7 6,6 ' 12,2
7.6 ch3- 1 0 s - 0 55 143-4 C20H23N3OS (353,49) C 67,96 H6,56 N 11,89 S9,07 67.7 6,7 11.8 9,0
7.7 H 3 0 0 - 0 83 175-6 C20H23N3O2 (337,43) C71.19 H6,87 N 12,45 71.3 7,0 12.4
7.8 H 3 0 0 5—Cl 1 83 110-11 C20H22ClN3O2 (371,88) C 64,60 H5,96 Cl 9,53 N 11,30 63,05 6,0 9,7 10,95
HU 208 692 Β
Vegyület száma R1 m P X R2 n Hozam % Op. (’C) Összegképlet Analízis,%
Számí- tott Talált
7.9 H 3 0 s - 0 38 127-8 C20H23N3OS (353,49) C 67,96 H 6,56 N 11,89 68,4 6,6 12,2
7.10 ch3- 3 0 0 - 0 77 121-2 C22H27N3°2 (365,48) C 72,30 H7,45 N 11,50 72,0 7,6 11,4
7.11 ch3- 3 0 s - 0 35 140-2 ^22^27^3θ^ (381,55) C 69,26 H7.13 N 11,01 69,4 6,9 10,7
7.12 H 1 1 0 - 0 90 235-6 C24H23N3O2 (385,47) C 74,78 H6,01 N 10,90 73,8 5,8 10,4
7.13 H 1 1 s - 0 94 234-5 C24H23N3OS (401,54) C 71,80 H5,77 N 10,47 71,7 5,9 14,3
33. példa
1,78 g (10 mmól) l-(4-hidroxi-fenil)-piperazin
2,48 g (13,5 mmól) 2-klór-metil-benztiazol és 80 ml absz. 1,2-dimetoxi-etán keverékéhez visszafolyatás alkalmazása mellett, 15 perc alatt 1,05 g trietil-amin 20 ml absz. dimetoxi-etánban készített oldatát csepegtetjük keverés közben. Ezután 5 óra hosszat tovább keverjük visszafolyatás közben, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot CH2C12 és víz keverékében felvesszük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist CH2Cl2-vel háromszor extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályos maradékot (3,2 g) metanolból átkristályosítjuk. 2,64 g (az elméleti hozam 81,2%-a) tiszta 1 -(4-hidroxi-fenil)-4-(benztiazol-2-il-metil)-piperazint nyerünk, op.: 175-176 °C.
Ez a szintézis l-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-dihidrobromiddal is végrehajtható. Ebben az esetben 3,10 g (30,7 mmól) trietilamint alkalmazunk, és a reakcióidőt 18 órára növeljük. Lényegében az előbbiekben bemutatottakkal azonos mennyiségű (2,6-2,7 g) tiszta l-(4hidroxi-fenil)-4-(benztiazol-2-il-metil)-piperazint kapunk a piperazin-származék bázisával.
Kiindulási anyagok előállítása azE) eljárásváltozathoz:
34. példa
10,04 g (60 mmól) 2-merkapto-benztiazol 100 ml absz. DMF-ben készült oldatához (hűtés közben) kb. 40 °C-on 1,80 g (60 mmól) 80%-os NaH-olaj-diszperziót adagolunk és 15 percig - a hidrogénfejlődés befejeződéséig - 40 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez
6,63 g (5,02 ml, 60 mmól) l-klór-2,3-dihidroxi-propánt és 0,30 g (2 mmól) porított nátrium-jodidot adunk, 3 óra hosszat 87 °C-on keverjük, majd a DMF-et vákuumban, forgó elpárologtatón ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 300 ml CH2Cl2-vel felvesszük, és az oldatot egymás után kétszer 80-80 ml 0,2 n NaOH-val és kétszer vízzel kirázzuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A fennmaradó 12,5 g nyúlós olajat Kieselgel S/CH2Cl2-oszlopon (0 2,0 cm, magasság 38 cm) CH2Cl2-vel és CH2Cl2/etanol 100 : 0,5-100 : 3 (v/v)-keverékkel eluálva kromatografáljuk. A DC-szerint egységes frakciókat egyesítjük és vákuumban erőteljesen bepároljuk.
9,0 g (az elméleti hozam 62,2%-a) l-(benztiazol-2il-tio)-2,3-dihidroxi-propánt kapunk - a (VIII) általános képlet körébe tartozó vegyületet, melyben Z jelentése S, L, m és p értéke 0 - nagy viszkozitású olaj formájában.
Elemzési adatok a C10H]1NO2S2 (241,34) képlet alapján:
Számított értékek: C 49,77%, H 4,59%, N5,80%, S 26,57%;
Talált értékek: C48,8%, H 4,6%, N5,7%,
S 26,3%.
35. példa
108 g (1,17 mól) vízmentes glicerin és 1200 ml absz. 1,2-dimetoxi-etán keverékéhez hűtés és keverés közben 7,0 g (0,233 mól) 80%-os NaH-olaj-diszperziót adunk, 50 °C-on 6 óra hosszat intenzíven keverjük, végül 36,72 g (0,18 mól) 2,6-diklór-benztiazollal elegyítjük és visszafolyatás alkalmazásával, intenzív keverés közben 15 óra hosszat keverjük. Ezután a viszkózus olajfázisról (glicerin) szobahőmérsékleten leöntjük a dimetoxi-etán-oldatot és a glicerinfázist egymás után háromszor visszafolyatás alkalmazása mellett dimetoxi-etánnal kikeverjük. Az egyesített dimetoxi-etán-oldatokat vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 1000 ml CH2Cl2-ben és 600 ml vizes NH4Cl-oldatban felvesszük, erőteljesen átkeverjük és a fázisokat elválasztjuk. A CH2Cl2-oldatot vízzel kimossuk, szárítjuk,
HU 208 692 Β szűrjük és vákuumban bepároljuk. A részben kristályos maradékot (28 g) 45 ml kloroformmal 10 percig főzzük, lehűtjük és leszívatjuk. A szüredék (szárítva 8,9 g) 6-klór-2,3-dihidro-benztiazol-2-on, amely melléktermékként keletkezett. A filtrát-maradékot (19,1 g) Kieselgel S/CH2Cl2-oszlopon (0
2,6 cm, magasság 35 cm) kromatografáljuk. CH2C12 és CH2Cl2/etanol 100: 0,5-100 : 5 (v/v)keverékkel eluálunk. Először változatlan 2,6-diklór-benztiazol mellett további adag 6-klór-2,3dihidro-benztiazol-2-ont (összesen 11 g), utána kb. 8 g dúsított l-(6-klór-benztiazol-l-il-oxi)-2,3dihidroxi-propánt eluálunk, ezt acetonitrilből átkristályosítjuk. 6,30 g (az elméleti hozam 13,5%a) tiszta terméket kapunk, op.: 119-120 °C. Elemzési adatok a C10H10ClNO3S (259,72) képlet alapján:
Számított értékek (%) Talált értékek
C 46,25 C45,7
H3,88 H3,6
Cl 13,65 Cl 14,1
N5,39 N5,4
S 12,35 S 11,9
A vegyületek antimikotikus hatásossága
A találmány szerinti vegyületek nagymértékű helyi in vivő hatásosságát Trichophyton mentagrophytes révén kísérletileg fertőzött laborállatokon végzett kezelések eredményével támasztjuk alá.
A helyi hatásosság megállapításához két 450-500 g súlyú tengerimalacot (Pirbright white fajta) egy állatra számítva l,5xl04 Konidiennel fertőztünk az epidermiszben, elosztva hat fertőzési pontba.
A fertőzéstől számított 3. naptól 5 egymás után következő napon az állatok hátoldalára, három fertőzési pontra 0,1 %-os készítményoldatot vittünk fel. A másik hátoldalt ugyanilyen módon kezeltük, de hatóanyag nélküli készítményt alkalmaztunk.
A találmány szerinti anyagokkal kezelt állatok mellett két állatot Terconazollal mint összehasonlító anyaggal kezeltünk, két állat pedig a fertőzés után nem kapott kezelést.
A 8. táblázatban látható, hogy a találmány szerinti ve20 gyületek a gombák átmérőjében lényegesen erősebb csökkenést okoznak, mint a Terconazol standard készítmény, ami azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek antimikotikus hatása 80%-kal is megHaladja a Terconazolét.
8. táblázat
Koncentráció Vegyület A példa száma Gombák (átmérő mm-ben)
Kötőanyag kontroll Vegyület Kötőanyag Különbség
Xi (s)2) η» X2 (s) η» Xi-X2(%)
bőrön 5x0,1% (16) 4.2 (16)4.10 (2) 1.4 bázis Terconazol 14,3 15,0 14.7 13.8 (2,8) (2,5) (E3) (1,7) 6 6 6 6 4,1 4,1 3,0 7,3 (1,1) (0,9) (1,0) (1,8) 6 6 6 6 10,2 (156,9) 10,9 (167,6) 11,7 (180,0) 6,5 (100,0)
Kontroll kezeletlen fertőzött állatok - 14,6 (3,9) 12 - -
1) n - mérési értékek száma
2) (s) = standard eltérés
A találmány szerinti vegyületek nagymértékű orális és parenterális hatásosságát Candida albicans révén kísérletileg fertőzött laborállatokon végzett kezelések eredményével támasztjuk alá.
Az orális és parenterális hatásosság megállapításához 18-20 g súlyú egerek (HOE fajta: NMRKF; SPF 71) ötös csoportjait egy állatra számítva 2xl08 csírával 55 fertőztünk.
Az állatokat orálisan, illetve szubkután fertőztük 8 azonos dózisban, legfeljebb 30 mg/kg, illetve 10 mg/kg testsúlyra számítva (-24/-18/2*7+2/24/30/48/54 h). 60
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyüle50 tekkel kezelt ötös állatcsoport mellett összehasonlításul ugyancsak egy öt állatból álló csoportot Ketoconazollal mint referencia anyaggal kezeltünk. Egy másik, 10 állatból álló kontrollcsoport a fertőzés után nem kapott kezelést.
A 9. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületeknél az állatok túlélési ideje a fertőzés után a duplája is lehet az ismert standard készítményhez, a Ketoconazolhoz viszonyítva.
HU 208 692 Β
9. táblázat
Dózis Vegyület A példa száma Az állatok száma Túlélési idők A fertőzés utáni napok Napok Túlélési idő %-ban (standard kész. - 100%)
(13)3.3 5 11 11 14 14 14 12,8 177,7
orális (16) 4.2 5 8 9 9 10 14 10,0 138,8
8x30 mg/kg (16) 4.4 5 6 6 10 14 14 10,0 138,8
Ketoconazol 5 6 7 7 8 8 7,2 100
(13)3.3 5 9 10 11 13 13 11,2 180,6
orális (16) 4.2 5 5 6 6 7 7 6,2 106,8
8x10 mg/kg (16)4.4 5 5 6 6 7 8 6,4 110,3
Ketoconazol 5 5 6 6 6 6 5,8 100
(13)3.3 5 11 12 12 14 14 12,6 153,6
szubkután (16)4.2 5 8 9 11 13 14 11,0 134,1
8x30 mg/kg (16) 4.4 5 8 9 10 12 14 10,6 129,2
Ketoconazol 5 7 7 8 8 11 8,2 100
(13)3.3 5 10 11 11 11 13 11,2 233,3
szubkután (16) 4.2 5 7 8 8 11 11 9,0 187,5
8x10 mg/kg (16) 4.4 5 5 7 7 7 8 6,8 141,6
Ketoconazol 5 4 4 5 5 6 4,8 100
Kontroll, kezeletlen, fertőzött állatok - 10 1 2 1 2 1 3 2 3 2 3 2,0 30,3
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletű 2-azolil-metil-2-aril4-[(4-piperazino-fenoxi)-metil]-l,3-dioxolánok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, a képletben
A jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom,
Ar jelentése 1 vagy 2 fluor- vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport,
Z jelentése oxigénatom vagy - amennyiben L, m és p értéke egyidejűleg nulla - oxigén- vagy kénatom,
R1 jelentése CH3- vagy C2H5-csoport, g értéke 0 vagy 2,
L értéke 0 vagy 1, m értéke 0, 1, 2 vagy 3, p értéke 0, vagy - amennyiben m értéke 1 - 0 vagy 1, X jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben m értéke
1,2 vagy 3, vagy L és m értéke egyidejűleg 0, vagy ha egyidejűleg m értéke 0 és n értéke 1 vagy 2 oxigénatom vagy kénatom,
R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos nalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy - amennyiben p érétke 0 és n értéke 1 - C6H5-csoport, és n értéke 0, 1 vagy 2 azzal jellemezve, hogy
A) Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében A, Ar, R1, g, X, R2 és n jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, L, m és p értéke pedig egyaránt 0 - előállítása esetén valamely (Ila) általános képletű vegyületet ebben a képletben
Aés Árjelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal,
35 M jelentése hidrogénatom, alkálifém- vagy alkáliföldfématom, különösen lítium-, nátrium- vagy káliumatomvalamely (XI) általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen
40 klóratom,
X, R2 és n jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal reagáltatunk; vagy
B) a tárgyi körben megadott meghatározásnak
45 megfelelő bármely (I) általános képletű vegyület előállítása esetén egy (II) általános képletű vegyületet ebben a képletben
Aés Árjelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal,
50 E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy aciloxi-, mint acetoxi-, trifluor-acetiloxi-, benzoiloxi-, nitrobenzoiloxi-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, mint metán-szulfoniloxi-, vagy aril-szulfonil-oxi-, mint benzol-, nitro-benzol-, brómbenzol- vagy tolu55 ol-szulfoniloxi-csoport valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben
Z jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben L, m és p értéke egyidejűleg 0 - kénatom, és
M jelentése hidrogénatom, alkáli- vagy földalkálifém22
HU 208 692 Β atom, különösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom vagy NH4-csoport,
R1, g, L, m, p, X, R2 és n jelentése, illetve értéke megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal; vagy
C) Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében A, Ar, R1, g, m, p, X, R2 és n jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal és L értéke 0 - előállítása esetén valamely (IIa) általános képletű vegyületet - ahol
A és Árjelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal,
M jelentése hidrogénatom, alkáli- vagy földalkálifématom, különösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom valamely (X) általános képletű vegyülettel - a képletben
E, m, p, X, R2 és n jelentése megegyezik a (X) általános képlethez már megadottakkal - reagálattunk; vagy
D) a tárgyi körben megadott meghatározásnak megfelelő bármely (I) általános képletű vegyület előállítása esetén valamely, a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben Árjelentése azonos az (I) általános képletnél, és E valamint E’ jelentése megegyezik a (II) általános képletnél az E szubsztituenshez adott meghatározással először valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és ezzel valamely (V) általános képletű vegyületet állítunk elő, - a képletben
Z jelentése oxigénatom vagy - amennyiben L, m és p jelentése egyidejűleg 0 - kénatom,
Ar, R1, g, L, m, p, X, R2 és n jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal, E’ jelentése a (II) általános képletnél az E szubsztituenshez megadottakkal egyezik, és végül valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagálattunk, a képletben
A jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom,
M jelentése alkáli- vagy alkáliföldfématom vagy
Si(CH3)3-csoport; vagy
E) valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben A és Árjelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - valamely (VIII) általános képletű 1,2-diollal reagáltatunk, a képletben Z, R1, g, L, m, p, X, R2 és n jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal; vagy
F) valamely (IX) általános képletű vegyületet vagy a vegyület sóját - a képletben A, Ar, R1 és g jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - valamely (X) általános képletű vegyülettel - a képletben
E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, aciloxi-, mint acetiloxi-, trifluor-acetiloxi-, benzoiloxi-, nitrobenzoiloxi-, 1-3 szénatomos alkilszulfonil-oxi-, mint metán-szulfoniloxi-, vagy aril-szulfonil-oxi-, mint benzol-, nitro-benzol-, bróm-benzol- vagy toluol-szulfoniloxi-csoport, m értéke 1,2, 3 vagy 4 és p, X, R2 és n jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal vagy valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben
Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom,
X jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben n értéke nem 0 - oxigénatom vagy kénatom,
R2 és n jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal; és kívánt esetben az A)-F) szerinti eljárásváltozatokkal kapott (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal gyógyászati szempontból elfogadható sóikká alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél a szubsztituensek és indexek legalább egyikének az alábbi jelentése van:
A jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom,
Ar jelentése 2,4-diklór-fenil-csoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1 jelentése CH3-csoport, g értéke 0 vagy 2,
L értéke 0 vagy 1, m értéke 0,1,2 vagy 3, p értéke 0, vagy - amennyiben m értéke 1 - 0 vagy 1, X jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben m értéke
1, 2 vagy 3, vagy L és m értéke egyidejűleg 0 oxigénatom vagy kénatom,
R2 jelentése egymástól függetlenül CH3-, C2H5-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom és n értéke 0,1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket és megfelelő eljárási műveleteket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél L, m és p értéke egyidejűleg 0, vagy L értéke 0 és m és p értéke 1, továbbá X jelentése mindig oxigén vagy kén és n értéke 0 vagy 1, R2 jelentése CH3-, C2H5-, Cj-C4alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket és megfelelő eljárási műveleteket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél az azoil-metil- és a 4-helyzetű piperazino-fenoxi-metilcsoport a dioxolángyűrűn cisz-állásban vannak, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket és megfelelő eljárási műveleteket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
5. Eljárás gombaellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben A, Ar, Z, R1, X, R2, g, L, m, p és n jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal történő összekeverés útján gyógyászati célokra megfelelő formába hozzuk.
HU871221A 1986-03-21 1987-03-19 Method for producing 1-azolyl-mdethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes their salts and medical prepartives containing them HU208692B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863609597 DE3609597A1 (de) 1986-03-21 1986-03-21 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48239A HUT48239A (en) 1989-05-29
HU208692B true HU208692B (en) 1993-12-28

Family

ID=6296969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU871221A HU208692B (en) 1986-03-21 1987-03-19 Method for producing 1-azolyl-mdethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes their salts and medical prepartives containing them

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4818758A (hu)
EP (1) EP0237964A3 (hu)
JP (1) JPS62234084A (hu)
KR (1) KR870008877A (hu)
AU (1) AU590400B2 (hu)
CA (1) CA1277664C (hu)
DE (1) DE3609597A1 (hu)
DK (1) DK144487A (hu)
FI (1) FI871207A (hu)
HU (1) HU208692B (hu)
IL (1) IL81949A (hu)
MX (1) MX5654A (hu)
NO (1) NO871166L (hu)
PT (1) PT84531B (hu)
ZA (1) ZA872022B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3609597A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609596A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609598A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
US5256665A (en) * 1991-05-10 1993-10-26 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. Process for preparing new 2-piperazinylbenzimidazole
JP3193560B2 (ja) * 1993-04-16 2001-07-30 明治製菓株式会社 新規ベンゾオキサゾール誘導体
US5486625A (en) * 1994-07-08 1996-01-23 Schering Corporation Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4368200A (en) * 1978-06-23 1983-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4287195A (en) * 1978-07-14 1981-09-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4503055A (en) * 1979-03-26 1985-03-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4402957A (en) * 1979-04-04 1983-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3039087A1 (de) * 1980-10-16 1982-05-19 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4490530A (en) * 1981-01-14 1984-12-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3101502A1 (de) * 1981-01-19 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel
FI834141A (fi) * 1982-11-16 1984-05-17 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya arylfenyleterderivat.
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3404819A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue 1,3-dioxolanylderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
DE3410070A1 (de) * 1984-03-20 1985-10-03 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-(2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende zubereitungen und ihre verwendung
JPS6282575U (hu) * 1985-11-13 1987-05-26
DE3609597A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609596A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609598A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
AU590400B2 (en) 1989-11-02
DK144487A (da) 1987-09-22
HUT48239A (en) 1989-05-29
CA1277664C (en) 1990-12-11
EP0237964A3 (de) 1989-03-22
JPS62234084A (ja) 1987-10-14
US4818758A (en) 1989-04-04
AU7042387A (en) 1987-09-24
US4877878A (en) 1989-10-31
FI871207A (fi) 1987-09-22
DK144487D0 (da) 1987-03-20
EP0237964A2 (de) 1987-09-23
ZA872022B (en) 1987-09-10
IL81949A0 (en) 1987-10-20
NO871166D0 (no) 1987-03-20
PT84531B (pt) 1989-11-10
KR870008877A (ko) 1987-10-21
MX5654A (es) 1993-04-01
FI871207A0 (fi) 1987-03-19
DE3609597A1 (de) 1987-10-01
IL81949A (en) 1991-05-12
NO871166L (no) 1987-09-22
PT84531A (de) 1987-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1294280C (en) 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes and the salts thereof, processes for the preparation thereof, agents containing same, and the use thereof
KR810000675B1 (ko) 신규 1-(1,3-디옥소란-2-일메틸)-1h-이미다졸 및 1h-1,2,4-트리아졸의 제조방법
US4824846A (en) 2-Azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes and the salts thereof, agents containing same, and the use thereof
US4327104A (en) 1-Phenyl-2-(1,2,4-triazolyl-1-yl)-ethyl ether
HU189639B (en) Fungicidal and plant growth regulating compositions comprising substituted 1-(hydroxy-alkyl)-azoles as active substance and process for preparing substituted 1-(hydroxy-alkyl)-azoles
HU195907B (en) Fungicidal composition comprising 1-triazolyl-2-phenyl-3-cyclopropyl-propan-2-ol derivative as active ingredient and process for producing 1-azolyl-2-phenyl-3-cyclopropyl-propan-2-ol derivatives
US4287195A (en) Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4668700A (en) Pest-combating agents
US4255434A (en) Combatting fungi with 1-(azol-1-yl)-4-halo-(1)-phenoxy-butan-2-ones and -ols
EP0097469B1 (en) Triazole antifungal agents
HU179414B (en) Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
HU191528B (en) Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
GB2027701A (en) Novel 1-(2-aryl-1,3-dioxan-2- ylmethyl)-1H-imidazoles and 1H- 1,2,4-triazoles
EP0321131A2 (en) Triazole antifungal agents
HU208692B (en) Method for producing 1-azolyl-mdethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes their salts and medical prepartives containing them
US4102891A (en) 1-(2-Halogeno-2-phenyl-ethyl)-triazoles
EP0195557B1 (en) Triazole antifungal agents
CA2474627C (en) R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)-ethyl]-1h-imidazole
US4472416A (en) Combating fungi with substituted azolyl-phenoxy derivatives
JPH05194431A (ja) ２−アリール−２−シアノ−２（アリールオキシアルキル）エチル−１，２，４−トリアゾール化合物
US4402957A (en) Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
EP0133248B1 (en) 1,2,4-triazol-1-yl-derivatives
US4599348A (en) 1-azolyl-substituted oxime ether fungicides
US4456605A (en) Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4622335A (en) Fungicidal hydroxyethylazolyl-oxime derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee