HU207510B - Process for producing cumarine derivatives and pharmaceutical compositions containing cerebral vasodilatators - Google Patents

Process for producing cumarine derivatives and pharmaceutical compositions containing cerebral vasodilatators Download PDF

Info

Publication number
HU207510B
HU207510B HU904689A HU468990A HU207510B HU 207510 B HU207510 B HU 207510B HU 904689 A HU904689 A HU 904689A HU 468990 A HU468990 A HU 468990A HU 207510 B HU207510 B HU 207510B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
hydrogen
compounds
priority
Prior art date
Application number
HU904689A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54362A (en
Inventor
Hiroaki Yanagisawa
Koichi Fujimoto
Yasuo Shimoji
Takuro Kanazaki
Nobuyoshi Iwata
Yoshiko Kubo
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HUT54362A publication Critical patent/HUT54362A/hu
Publication of HU207510B publication Critical patent/HU207510B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új kumarin-származékok, közelebbről 7-(szubsztituált alkoxi)-kumarin-származékok, továbbá agyi értágító (cerebrovaszkuláris) hatású gyógyászati készítmények előállítására.
Az agyi vérkeringési rendellenességek kezelésére napjainkban ismert vegyületek két csoportba oszthatók. Az egyik csoportba tartozó vegyületek fokozzák az agyi vérkeringést, míg a másik csoportba tartozó vegyületek az agyi metabolizmust aktiválják. Az agyi vérkeringést fokozó vegyületek, például á nicardipinc és a pentoxifylline növelik az agyi véráramot azáltal, hogy az agyi véredények simaizomzatára relaxáló hatásúak vagy pedig az agyi mikrocirkulációt, amelynek eredményeképpen bármely agyi diszfunkcióban javulás lép fel. Az agyi metabolizmust aktiváló vegyületek, például a tiapridc és az indeloxazine javítják a mentális szimptómákat azáltal, hogy a neurotranszmitter monoamin-vegyületeket, például a szerotonint, norepinefrint és a dopamint aktiválják. Mindkét említett hatást mutató vegyületeket ugyan már sikerült kifejleszteni, azonban egyetlen ilyen vegyületet sem sikerült kifejleszteni, mely klinikai körülmények között kielégítő hatást mutatnak.
Bizonyos 7-(szubsztituált alkoxi)-kumarin-származékok ismertek, ezen ismert vegyületekkel bizonyos korlátozott jellegű gyógyászati aktivitásról beszámollak, azonban nem vált eddig ismertté, hogy ilyen vegyületek alkalmasak lennének agyi vérkeringési rendellenességek kezeléséin. Ilyen ismert vegyületeket ismertetnek például a következő szakirodalmi helyeken: Indián J. Appl. Chem., 32, (1), 65-68 (1969) (lásd Chem. Abs., 75, 20 107s (1971); Rés. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 9 (3), 555-560 (1974) [lásd Chem. Abs., 82, 93490r (1975)]; 1524260 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás; 45-23 145 számú japán közrebocsátási irat; Indián J, Chem. Sect. B, 20 B(2), 171-174 (1981) [lásd Chem. Abs., 95, 698d (1981)]; 42-4340 számú japán közrebocsátási irat; és WO 89/05 289 számú PCT-közrebocsátási irat. Az említett publikációkban ismertetett vegyületekre példaképpen utalhatunk az (A), (B), (C), (E) és (F) képletű vegyületekre.
Az említett publikációk közül a leginkább relevánsak a Rés. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 9 (3), 555-560 (1974) szakirodalmi helyet tartjuk, mely közleményben olyan vegyületeket is ismertetnek, amelyekről mi ismertük fel az agyi vérkeringésí rendellenességek kezelésére való alkalmasságukat, és így ezek az ismert vegyületek is a találmányunk egy részét képezik. Hangsúlyozzuk azonban, hogy egyetlen ismert vegyületró'l sem ismert olyan gyógyászati hatékonyság [például az (A) képletű hajszálér-szakadékonyság elleni hatású, a találmány szerinti új vegyületekhez szerkezetileg leginkább közelálló (B) képleté' vegyület ösztrogén aktivitást csökkentő hatású, a (C) képletű vegyület antiallergiás hatású, az (E) képletű vegyület vérnyomáscsökkentő és diuretikus hatású, míg a (D) és (F) képletű vegyület koszorúértágító hatású], amely kapcsolatban lenne azzal a gyógyászati hatással, amellyel találmányunk összefügg. A koszorúértágító hatás és az agyi értágító hatás alapvetően eltérő biológiai mechanizmuson alapulnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a mikroereken, vagyis a rendkívül csekély átmérőjű ereken a vér átáramlását segítik elő azáltal, hogy - miként ez a későbbiekben az 5. táblázatban foglalt eredmények kapcsán ismertetett vizsgálatokban bizonyítható - csökkentik a vér viszkozitását. A koszorúértágítő hatás ismert módon a koszorúéri simaizmokra kifejtett relaxáns, azaz izomelemyesztő hatáson alapul. A koszorúértágító hatású vegyületek alkalmazásának célja tehát a nagy átmérőjű ereknél hatás kifejtése, míg a találmány szerinti eljárással előállított vegyülctcknél a mikroereknél hatás kifejtése, és így nyilvánvaló, hogy a koszorúértágító hatás alapján szakember nem következtethet az agyi értágító hatás meglétére.
Felismertük tehát, hogy bizonyos 7-(szubsztituált alkoxi)-kiimarin-származékok képesek az ischémia által kiváltott hiperviszkozilásl a vérben megszüntetni, továbbá antirezerpinhatásúak, így felhasználhatók különböző agyi vérkeringési rendellenességekben, továbbá miokardiális infarktusban és öregkori agylágyulásban szenvedő betegek kezelésére. Ezek a találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben
A jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, R1, R2és R3 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R·’és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R'és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcncsoportot jelent, vagy R7 és R8 együtt 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot alkot, cs m értéke 1 vagy 2.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.
Az említett (I) általános képletű vegyületek újak, kivéve néhány olyan vegyületet, amelyeknél A jelentése (111) általános képletű csoport. LJjak tehát az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, feltéve hogy R·1 és R6 nem azonos jelentésű és metil- vagy etilcsoporl. ha A jelentése (III) általános képletű csoport, továbbá R1, R\ R7 és Rs egyaránt hidrogénatomot jelent, R2 jelentése metilcsoport és m értéke 1.
A fentiek alapján a találmány tárgya egyrészt eljárás az új (1) általános képletű vegyületek előállítására, másrészt olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek egyrészt agyi vérkeringési rendellenességek kezelésére alkalmasak, hatóanyagként terápiásán hatásos mennyiségben egy (I) általános képletű vegyületei - függetlenül attól, hogy új vagy ismert - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
HU 207 510 Β
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotják az (la) általános képletű vegyületek. Az utóbbiak képletében R1, R2, R3, R4 és m jelentése a korábban megadott, például m értéke 1 lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik szűkebb csoportját alkotják az (lb) általános képletű vegyületek, az utóbbi képletben pedig R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 és m jelentése a korábban megadott, illetve R7 és R8 például hidrogénatomot jelenthet.
A találmány szerinti vegyületeknél ha R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 vagy R8 alkilcsoportot jelent, akkor az 1-4 szénatomot tartalmazhat, illetve egyenes vagy elágazó láncú lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és a terc-butilcsoportot, amelyek közül a metilcsoport előnyös.
Ha R1, R2 vagy R3 jelentése halogénatom, akkor ez fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluorvagy klóratom lehet.
Ha R7 és R8 együtt 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot alkot, akkor a (III) képletű csoport olyan ciklpentil- vagy ciklohexilcsoport, amely 2-helyzetben aminocsoporttal van szubsztituálva.
Az A helyettesítő helyén (II) általános képletű csoportot hordozó találmány szerinti vegyületek meggyőződésünk szerint újak, így újak többek között az (la) általános képletű vegyületek is. Alkalmasak ugyanakkor agyi vérkeringési rendellenességek kezelésére az olyan ismert (I) általános vegyületek, amelyeknél A jelentése (III) általános csoport, R5 és R6 azonos jelentéssel metil- vagy etilcsoportot jelent, R1, R3, R7 és R8 egyaránt hidrogénatomot jelent, R2 jelentése metilcsoport és m értéke 1.
Az (la) általános képletű vegyületek a következő előnyös csoportokba sorolhatók:
(A) olyan vegyületek, amelyeknél R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy metil-, etil-, propil- vagy izopropilesöpört;
(B) olyan vegyületek, amelyeknél R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport;
(C) olyan vegyületek, amelyeknél R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy izopropilcsoport;
(D) olyan vegyületek, amelyeknél R4 jelentése hidrogénatom;
és különösen előnyösek ezek közül a vegyületek közül azok, amelyeknél (E) R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy metilcsoport, R2 és R3 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, és R4 jelentése hidrogénatom, és (F) m értéke 1.
Az (lb) általános képletű vegyületek közül a következők alkotnak előnyös csoportokat:
(G) azok a vegyületek, amelyeknél R5 és R6 egyaránt hidrogénatomot jelent;
(H) azok a vegyületek, amelyeknél R5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen R5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése metilcsoport;
(I) azok a vegyületek, amelyeknél R5 és R6 azonos vagy eltérő jelentéssel metil- vagy etilcsoportot jelent;
(J) azok a vegyületek, amelyeknél R1 jelentése hidrogénatom vagy klóratom vagy metilcsoport;
(K) azok a vegyületek, amelyeknél R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
(L) azok a vegyületek, amelyeknél (R3) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az (lb) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportjai a következők:
(M) azok a vegyületek, amelyeknél R1, R2 és R3 egyaránt metilcsoportot jelent, R3 és R6 egyaránt hidrogénatomot jelent, míg R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil-, etil- vagy izopropilcsoportot jelent;
(N) azok a vegyületek, amelyeknél R1, R2 és R3 egyaránt metilcsoportot jelent, R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése metilcsoport, míg R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil-, etil- vagy izopropilcsoportot jelent;
(O) azok a vegyületek, amelyeknél R1, R2 és R3 egyaránt metilcsoportot jelent, R3 és R6 egyaránt metilcsoportot jelent, míg R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil-, etil- vagy izopropilcsoportot jelent.
Bár a találmány szerinti vegyületek mindegyikét egyetlen általános képlettel, azaz az (I) általános képlettel jellemeztük, szakember számára érthető, hogy ezek a vegyületek a rajtuk lévő szubsztituens-csoportok jellegétől függően különböző izomerek formájában lehetnek. Közelebbről az (la) általános képletű vegyületek kétféle optikai izomer, éspedig az (R)-izomer és az (S)-izomer formájában lehetnek, minthogy a bennük lévő 2-morfolinil-metoxicsoportot aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. Az (lb) általános képletű vegyületek is kettő vagy négyféle optikai izomer formájában, például (R)-izomer és (S)-izomer formájában lehetnek az aszimmetrikus szénatom vagy szénatomok jelenlétére tekintettel akkor, ha R7 és/vagy R8 alkilcsoportot jelent. A találmány természetesen magába foglalja mind az egyes elkülönített izomereket, mind ezek bármilyen elegyét, beleértve a racém elegyeket is. Az utóbbiak a reagensek ekvimoláris elegyeiből képződhetnek. Miként ez a szakirodalomból jól ismert, egyes esetekben az izomerpárok valamelyikének nagyobb lehet az aktivitása vagy más egyéb jobb jellemzővel bírhat, mint az izomerpár másik tagja, így ilyen esetekben természetesen a jobbik izomer önmagában való felhasználása célszerű. Különben a vegyületeket felhasználhatjuk két vagy több izomerük elegyének formájában, ebből kár nem származik. Ha az egyes izomerekre van szükség, akkor ezek előállíthatók a későbbiekben ismertetésre kerülő sztereospecifikus szintézismódszerekkel, illetve ilyen módszereket mutatunk be a példákban. Alternatív módon előállíthatjuk a megfelelő izomerek elegyeit, majd ezekből az egyes izomereket hagyományos elválasztási módszerekkel elkülöníthetjük.
A találmány szerinti vegyületek bázikus nitrogénatomot tartalmaznak, így megfelelő savakkal addí3
HU 207 510 B ciós sókat képezhetnek. Az ilyen sók képzéséhez felhasznált savak jellegét illetően elvileg nincs semmiféle megkötés. Ha azonban az előállítandó sót gyógyászati célokra kívánjuk felhasználni, akkor értelemszerűen a sónak gyógyászatilag elfogadhatónak kell lennie. Ez a szakirodalomból jól ismert módon annyit jelent, hogy a sónak nem lehet csökkent aktivitása (vagy elfogadhatatlanul csökkent aktivitása) vagy megnövekedett toxicitása (vagy elfogadhatatlanul megnövekedett toxicitása) a megfelelő szabad bázishoz képest. Ha azonban a sót más célokra kívánjuk felhasználni, például köztitermékként egy másik, még inkább hatékony vegyület előállítására, akkor még ez a megkötés sem áll fenn. A savaddíciós sóképzéshez alkalmazhatunk például szervetlen savakat, így például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat, továbbá szerves karbonsavakat, például oxálsavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat, borostyánkősavat, maleinsavat vagy fumársavat, valamint szerves szulfonsavakat, például metán-szulfonsavat.
A találmány szerinti vegyületekre specifikus példaként az (I—1), (1-2) és (1-3) általános képletű vegyületeket ismertetjük az 1-3. táblázatokban. Ezeknél a vegyületeknél a helyettesítők jelentése a korábban megadott. A 3. táblázatban a 3-11. és 3-12. vegyületeknél R7 és R8 együtt trimetilén- vagy tetrametlléncsoportot jelent, hogy így ciklopentán- vagy ciklohexán gyűrűt alkossanak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak. A táblázatokban az egyszerűség kedvéért a következő rövidítéseket használjuk:
Bu butilcsoport;
Et etilcsoport;
Me metilcsoport;
/Pr izopropilcsoport.
Az 1. táblázatban az (I—1) általános képletű vegyületeket, a 2. táblázatban az (1-2) általános képletű vegyületeket és a 3. táblázatban az (1-3) általános képletű vegyületeket soroljuk fel.
1. táblázat
A vegyület sorszáma R' R2 R3 R4
1-1 H H H H
1-2 H Me H H
1-3 H Me Mc H
1-4 Me Me Me H
1-5 Me Me H H
1-6 Cl Me H H
1-7 Me Me Me Me
1-8 Et Me Me H
1-9 Et Me H H
1-10 fPr Me Me H
1-11 (Pr Me H H
1-12 Bu Me Me H
1-13 Bu Me H H
1-14 H Pr H H :
2. táblázat
A vegyület sorszáma R* R2 R3 R5 R6 n
2-1 Me Me Me H Me 3
2-2 Me Me Me H H 4
2-3 Cl Me Mc H Me 3 ’
2-4 Cl Me Me H Me 4
2-5 Me Me Me H Et 3
2-6 Me Me Me H Et 4
2-7 Me Me H H Me 3
2-8 Me Me H H Me 4
2-9 H Me Me H Me 3
2-10 H Me Mc H Me 4
2-11 H Me H H Me 3
2-12 H Me H H Me 4
2-13 H H Me H Me 3
2-14 H H Me H Me 4
2-15 Me H H H Me 3
2-16 Me H H H Me 4
2-17 H H H H Me 3
2-18 H H H H Me 4
2-19 Me Me Mc H íPr 3
2-20 Mc Me Me H í'Pr 4
2-21 F Me Me H Me 3
2-22 F Me H H Mc 3
2-23 Me Me Me Mc Me 3
2-24 Mc Me Me Mc Me 4
2-25 F Me Me Me Me 3
2-26 Me Me Me Me Et 3
2-27 Me Me Me Et Et 3
2-28 Me Me H Me Me 3
2-29 Me Me H Me Me 4
2-30 Me Me Me H H 3
2-31 Me Me Me H H 4
2-32 Me Me Me H H 3
2-33 Me Me H H H 4
3. táblázat
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 R5 R6 R7 R8
3-1 Me Mc Me H H Me H
3-2 Me Me Me H H H Me
3-3 Me Me Me H H Et H
3-4 Me Mc Me H , H Et Et
3-5 Me Me Me H H (Pr H
3-6 Me Me Me H H H (Pr
3-7 Me Me Me H Me Me H
3-8 Me Me Me Me Me Me H
HU 207 510 Β
A vegyüiet sorszáma R1 R2 R3 R5 R6 R7 R8
3-9 Me Me Me H Me Me Me
3-10 Me Me Me H Me. Et H
3-11 Me Me Me H H -<w
3-12 Me Me Me H H -c4h8-
3-13 Me Me H H H Me H
3-14 H Me Me H H , Me H
3-15 H H H H H Me H
3-16 H Me H H H Me H
3-17 H Et H H H Me H
3-18 Et Me H H H Me H
3-19 Et Me Me H H Me H
3-20 H Me Et H H Me H
3-21 Me Me Et H H Me H
3-22 Me Me Me H H H Et
3-23 Me Me Me H H Me Et
A táblázatokban felsorolt vegyületek közül előnyösek a következő vegyületek: 1-1; 1-2; 1-3; 1-4; 1-5;
1- 7; 2-1; 2-2; 2-5; 2-7; 2-23; 2-24; 2-28; 2-30,
2- 31; 2-32; 3-1; 3-2; 3-5; 3-7; 3-8; és 3-11; különösen előnyösek továbbá a következő vegyületek; 1-1;
1-2; 1-4; 1-5; 1-7; 2-1; 2-23; 2-30; 3-1; 3-5; 3-8 és
3- 11.
A leginkább előnyösek az alábbi vegyületek:
1-4. 3,4,8-trirnetil-7-(2-morfolinil)-metoxi-kumarin; 1-5. 3,4-dimetil-7-(2-morfolinil)-metoxi-kumarin;
1- 7. 3,4,8-trimetil-7-(4-metil-2-morfolinil-metoxi)kumarin;
2- 23. 7-[3-(N,N-dirnetil-amino)-piOpoxi]-3,4,8-trimetil-kumarin;
2- 30. 7-(3-amino-piOpoxi)-3,4,8-trimetil-kurnarin; és
3- 1.7-(3-amino-butoxi)-3,4,8-triinetil-kumarin.
Előnyösek továbbá a fentiekben felsorolt vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, különösen hidrokloridsói és fumarátsói.
A találmány szerinti vegyületek a következőkben ismertetésre kerülő eljárásokkal állíthatók elő. így például a leginkább általános előállítási eljárás az, amikor valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben nr értéke a korábban megadott, Y jelentése halogénatom, egy szulfonil-oxi-csoport vagy hidroxilcsoport, és A’ jelentése (II’) vagy (III’) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R\ R7 és R8 jelentése a korábban megadott, míg R4’ jelentése anrino-védőcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és az utóbbi adott esetben helyettesítőként legalább egy, 6-10 szénatomos arilcsoporttal van helyettesítve, és ez az arilcsoport adott esetben a korábbiakban difiniált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel van helyettesítve, és R6’ jelentése amino-védőcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, és kívánt esetben (i) az amino-védőcsoportot eltávolítjuk, ha A’ jelentése (ΙΓ) általános képletű csoport és R4’jelentése amino-védőcsoport vagy (IIP) általános képletű csoport, és R6’ jelentése amino-védőcsoport;
(ii) egy kapott, R5 és R6 helyettesítők közül az egyik vagy mindkettő helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkilezünk megfelelő, R5 és/vagy R6 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására;
(iii) gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
A találmány szerinti eljárásokat az A)-E) reakcióvázlatokban mutatjuk be. Ezekben a reakcióvázlatokban R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m és R6’ jelentése a korábban megadott, R4” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4”’jelentése anrino-védőcsoport, R6” jelentése alkilcsoport, R6íl jelentése amino-védőcsoport, és X jelentése halogénatom vagy egy szulfonil-oxicsoport.
X vagy Y jelentésében a halogénatom lehet például klór-, brónr- vagy jódatom. X vagy Y jelentésében a szulfonil-oxicsoportokra példaképpen megemlíthetünk alkil-szulfonil-oxicsoportokat, például a metil-szulfonil-oxi- vagy az etil-szulfonil-oxicsoportot; és arilszulfonil-oxicsoportokat, például a fenil-szulfonil-oxi-,
4-metil-fenil-szulfonil-oxi- vagy a 4-nitro-feniI-szulfonil-oxicsoportot.
A reakcióvázlatokban bemutatott reagáItatásoknál a felhasználható anrino-védőcsoport jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, tekintettel arra, hogy ez a csoport eliminálódik a reagáltatás végrehajtása során és így nincs hatása a végtermékre. Ezért bármely olyan csoportot alkalmazhatunk, amely képes megvédeni az aminocsoportot a konkrét reagáltatás során attól, hogy nem kívánt módon reakcióba lépjen. Az amino-védőcsoportokra példaképpen megemlíthetünk aralkilcsoportokat (így például a benzil-, 4-metoxi-benzil- vagy a trifenil-metil-csoportot), trialkil-szilalcsoportokat (így például a trimetil-szilil- vagy a terc-butil-dimetil-szililcsoportot), acilcsoportokat (így például a forrni!-, acetil- vagy a trifluor-acetilcsoportot), és alkoxi-karbonilés aralkoxi-karbonilcsoportokat (így például a benziloxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy a terc-butoxi-karbonilesoportot). Ezek közül a csoportok közül a leginkább előnyösnek tartjuk az acil-, alkoxi-karbonil- és az aralkoxi-karbonilcsoportokat.
Az A) reakcióvázlat Al. lépése, a B, reakcióvázlat Bl. lépése, a C) reakcióvázlat Cl. lépése és a D) reakcióvázlat Dl. lépése során egyaránt ugyanazt a reagáltatást hajtjuk végre, azaz valamely (IV) általános képletű hidroxilvegyületet valamely (VI), (VII), (IX) vagy (IXa) általános képletű halogeniddel vagy szulfonáttal reagáltatunk bázis jelenlétében közömbös oldószerben.
Az e célra felhasználható oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve hogy az nem befolyásolja károsan a reakciót vagy a felhasznált reagenseket. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, különösen aromás szénhidrogéneket (így például a benzolt vagy toluolt), éte5
HU 207 510 Β reket (így például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt), ketonokat (így például az acetont vagy a metil-etil-ketont), alkoholokat (így a metanolt, etanolt vagy a tercbutanolt), amidokat (így például az Ν,Ν-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot vagy az N-metil-2-pirrolidont) és a szulfoxidokat (így például a dimetilszulfoxidot). Ezek közül előnyösnek tartjuk a ketonok és az amidok használatát.
Ugyancsak nincs semmiféle megkötés a felhasználható bázis jellegét illetően, és az ilyen típusú reagáltatásokhoz szokásosan használt bázisok bármelyike felhasználható azonos eredményekkel, hogy nem hat károsan a molekula további részeire. Az e célra felhasználható bázisokra példaképpen megemlíhetünk alkálifém-hidrideket (így például a lítium-hidridet vagy a nátrium-hidridet), alkálifém-alkoholátokat (így például a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot vagy a kálium-terc-butilátot), alkálifém-karbonátokat (így például a nátrium-karbonátot vagy a kálium-karbonátot), valamint alkálifém-hidrogén-karbonátokat (így például a nátrium-hidrogén-karbonátot vagy a kálium-hidrogén-karbonátot). Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-hidridek és az alkálifém-karbonátok használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a konkrét reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 120 °C, előnyösebben 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a felhasznált reakciópartnerek jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben megadott előnyös reakcióparaméterek mellett a reagáltatást 1-24 órás reakcióidővel végrehajthatjuk.
A reagáltatás eredményeképpen képződött (I’), (VIII), (lb’) vagy (X) általános képletű terméket kívánt esetben a reakcióelegyből bármely ismert elkülönítési módszerrel szeparálhatjuk. így például végrehajtottuk a termék elkülönítését úgy, hogy szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extrahálunk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk (például vízmentes nátrium- vagy magnézium-szulfát fölött) és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben a kapott termék tovább tisztítható szokásos ismert módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás technikákkal, különösen oszlopkromatografálással vagy preparatív vékony rétegkromatografálással. Alternatív módon a kapott termék felhasználható az össszes további lépésben külön tisztítás nélkül.
Az ehhez a reagáltatáshoz kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módon könnyen előállíthatók, például a Journal of Organic Chemistry, 27, 3703 (1962) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
A B) reakcióvázlat B2. lépésében, illetve a D) reakcióvázlat D2. lépésében az amino-védőcsoportot kívánt esetben eltávolítjuk. Ezt az eltávolítás! reakciót a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek valamelyikével hajthatjuk végre. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a lehasításhoz használt konkrét módszer az eltávolítandó védőcsoport jellegétől függ. így például az aralkil- és aralkoxi-karbonilcsoportok, például a benzil- és a benzil-oxi-karbonilcsoportok eltávolítható katalitikus redukálással palládiumkatalizátort használva; a trifenilmetilcsoportok, a trialkil-szililcsoportok (így például a trimetil-szililcsoport) és terc-butoxi-karbonilcsoportok eltávolíthatók egy savat, például vizes ecetsavat, hidrogén-klorid és dioxán vagy hidrogén-klorid és etil-acetát elegyét használva; az acilcsoportok (így például a formil-, acetil- vagy a trifluor-acetilcsoport), valamint az alkoxikarbonil- és az aralkoxi-karbonilcsoportok (így például a benzil-oxi-karbonilcsoport) eltávolíthatók egy bázist, például nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használva; és a trialkilszililcsoportok (így például a terc-butil-dimetil-szililcsoport) eltávolíthatók fluoridionokat leadni képes vegyületet használva.
A védőcsoportok eltávolítására alkalmas reakciókhoz oldószerként tetszőleges oldószert felhasználhatunk, feltéve hogy az nem befolyásolja károsan a reakciót vagy a felhasznált reagenseket. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet, alkoholokat (így például a metanolt vagy az etanolt), rövid szénláncú zsírsavakat (így például az ecetsavat), étereket (így például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt), észtereket (így például az etil-acetátot), és halogénezett szénhidrogéneket, különösen alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem. lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C között, különösen előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C között dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a felhasznált reagensek jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, különösen előnyösen 1 óra és 16 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
A reagáltatás befejezése után a szerves oldószeres közegben, például etil-acetátban vagy dietil-éterben lévő reakcióterméket elkülöníthetjük savaddíciós sója, például hidrogén-kloriddal képzett savaddíciós sója formájában. Alternatív módon a reakcióterméket elkülöníthetjük úgy, hogy a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd az (I) általános képletű szabad bázist egy szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk. Kívánt esetben a kapott termék tovább tisztítható szokásos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás technikákkal, különösen oszlopkromatografálással vagy preparatív vékonyrétegkromatografálással.
Az E) reakcióvázlat El. lépésében valamely (IV) általános képletű hidroxilvegyületet valamely (XI) általános képletű alfa-amino-omega-hidroxilvegyülettel reagáltatunk egy dehidratálószer jelenlétében. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve hogy az nem befolyásolja károsan a reakciót vagy a felhasznált reagenseket. Az é célra alkalmaz6
HU 207510 Β ható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, különösen aromás szénhidrogéneket (így például benzolt vagy toluolt), halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket (így például metilén-kloridot vagy 1,2-diklór-etánt), ketonokat (így például acetont vagy metil-etil-ketont), és amidokat, különösen zsírsav-amidokat (így például N,N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot vagy N-metil-2-pirrolidont). Ezek közül az oldószerek közül előnyösen a halogénezett szénhidrogéneket és az amidokat használjuk.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 60 °C, különösen előnyösen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a felhasznált reagensek jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra közötti idő rendszerint elégségesnek bizonyul.
Ha R6’jelentése amino-védőcsoport, akkor ezt eltávolíthatjuk szokásos módon a korábbiakban ismertetettek szerint a B2. és D2. lépések vonatkozásában.
Az előállítani kívánt termék a reakcióelegyből szokásos módon, például egyszerűen a reakcióelegy koncentrálása útján különíthető el. A kapott termék kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás technikákkal, különösen oszlopkromatografálással vagy preparatív vékonyréteg-kromatografálással.
Miként korábban említettük, a találmány szerinti vegyületek különböző optikai izomerek formájában lehetnek, minthogy az (la) általános képletű vegyületek a
2-morfolinil-metoxicsoportjukban aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, vagy mert az (Ib) általános képletű vegyületek R7 és/vagy R8 helyettesítőiként jelen lévő alkilcsoportok aszimmetrikus szénatomot vagy szénatomokat tartalmaznak. Ha optikai izomereket kívánunk előállítani, akkor valamely (IV) általános képletű vegyületet az Al., B1. vagy Cl. lépésben valamely optikailag aktív (VI), (VII) vagy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy pedig egy kapott (I) általános képletű vegyületet optikai rezolválásnak vetünk alá úgy, hogy sóvá alakítjuk egy optikailag aktív savval, különösen egy szulfonsavval vagy karbonsavval, például L- vagy D-kámfor-szulfonsavval, L- vagy D-borkősavval, L- vagy D-tejsavval vagy egy acilezett L- vagy D-aminosavval végzett reagáltatás, a diasztereomer sók szeparálása és az optikailag aktív (I) általános képletű vegyület felszabadítása útján.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóikká alakíthatók szokásos módon savval végzett kezelés útján. így például valamely (I) általános képletű vegyületek egy szerves oldószerben, például etil-acetátban vagy metilén-kloridban oldhatunk, majd a kapott oldathoz ekvimoláris mennyiségben vagy fölöslegben egy savat, így például hidrogén-klorid és dioxán elegyét adjuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a kapott sót kristályosításnak vagy megszilárdításnak vetjük alá egy szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy diizopropil-éterben.
Az R5 és R6 helyettesítők közül az egyik helyén hidrogénatomot és a másik helyén alkilcsoportot hordozó (Ib) általános képletű vegyületek előállíthatók egy megfelelő, R5 és R6 helyén egyaránt hidrogénatomot hordozó vegyület, azaz valamely (Ic) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R3, R7, R8 és m jelentése a korábban megadott - alkilezése útján. Az alkilezésre alkalmas módszerek közé tartozik például a reduktív alkilezés, amelynek során alkilezőszerként valamely R9R10C=O általános képletű vegyületet, azaz valamely (XII) általános képletű karbónilvegyületet - a képletben R9 és R10 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent használunk, vagy pedig alkilezőszerként valamely R6”-X általános képletű vegyületet, azaz valamely (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet - a képletben R6” és X jelentése a korábban megadott - használunk.
A reduktív alkilezési reakció során egy Schiff-bázist állítunk elő úgy, hogy valamely (Ic) általános képletű amino-alkoxi-kumarin-származékot valamely (XII) általános képletű karbonilvegyülettel reagáltatunk, majd ezt a Schiff-bázist redukáljuk egy redukálószerrel (például nátrium-ciano-bór-hidriddel) vagy katalitikus redukálásnak vetjük alá hidrogéngáz-atmoszférában redukáló katalizátor, így például Raneynikkel vagy platina jelenlétében, előnyösen mindkét reakciólépést egyetlen műveletben végrehajtva. A reagáltatást tehát előnyösen egy alkalmas oldószerben (például egy alkoholban, így például metanolban vagy etanolban) hidrogéngáz (előnyösen atmoszferikus vagy szuperatmoszferikus nyomású, azaz a 9,949,0xl04 Pa nyomású hidrogéngáz) jelenlétében hajtjuk végre katalitikus redukálás esetén, illetve redukálószer jelenlétében. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. A legtöbb esetben azonban 30 perc és 24 óra közötti reakcióidő elégségesnek bizonyul.
A reakcióidő befejeződése után az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Ib’) általános képletű terméket a reakcióelegyből elkülöníthetjük bármely ismert elkülönítési módszerrel. így például ha a reagáltatást katalitikus redukálásként hajtjuk végre, akkor az elkülönítést úgy végezzük, hogy a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Alternatív módon, ha redukálószert használunk, akkor egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot egy szerves oldószerrel, így metilén-kloriddal vagy etil-acetáttal extraháljuk.
HU 207 510 Β
Alternatív módon az alkilezési reakció során úgy járunk el, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületet valamely (XIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R6” és X jelentése a korábban megadott azaz egy alkil-halogeniddel vagy alkil-szulfonáttal reá- 5 gáltatunk. Ezt a reagáltatást előnyösen közömbös oldószerben egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, az alkalmazott reakciókörülmények hasonlóak azokhoz, amelyeket a (IV) általános képletű vegyületek és a (XI) vagy (Xla) általános képletű vegyületek reagáltatásá- 10 nál alkalmazunk. R5 és R6 helyettesítők közül csak az egyik helyén alkilcsoportot, míg a másik helyén hidrogénatomot hordozó (Ib) általános képletű vegyületek előállítása céljából kívánatos 1 mólekvivalens (Ic) általános képletű vegyületre vonatkoztatva közel 1 mólek- 15 vivalens (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet használni, vagy - mindenképpen - 2 mólekvivalensnél kevesebbet; ha 1 mólekvivalens (Ic) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 2 vagy több mólekvivalens (XIII) általános képletű vegyületet használunk, akkor a kapott 20 termék túlnyomórészt olyan (Ib) általános képletű vegyület lesz, amelynél R5 és R6 egyaránt alkilcsoportot jelent.
Biológiai aktivitás
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 25 képesek a vér viszkozitásának növekedését elnyomni (ez különben bekövetkezik az agyi ischémia eredményeképpen), továbbá hatékony antirezerpin-aktivitást fejtenek ki. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek képesek az agyi metabolizmust és keringést javítani monoamin-aktiváló és mikrocirkulációt javító hatásuk eredményeképpen. A következő kísérletekben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a későbbiekben ismertetésre kerülő előállítási példák sorszámával azonosítjuk.
(1) Antirezerpin hatás
Kísérleti állatként 4 hetes, 22-27 g tömegű hím ddY-egereket használunk. Az állatokat két csoportba osztjuk, mindegyik csoportba három egér tartozik. A vizsgálandó vegyületet feloldjuk vagy szuszpendáljuk fiziológiás konyhasóoldatban, 0,5 tömeg%-os karboximetil-cellulóz-oldatban (a továbbiakban: CMC-oldat) vagy 1 térfogat%-os dimetil-szulfoxid-oldatban, és a kísérleti oldatból 100 mg/kg dózist adunk be orálisan az egyik csoportba, azaz a kezelt csoportba tartozó egerek mindegyikének. A másik csoportba, azaz a kontrollcsoportba tartozó egerek csak az alkalmazott oldószert kapják, hatóanyag nélkül. Közvetlenül a beadás után mindegyik egérnek szubkután 2 mg/kg dózisban rezerpint adunk be. 90 perc elteltével megállapítjuk, hogy milyen mértékben vannak a szemhéjak lezáródva (ptózis mértéke). Az eredmények kiértékelése céljából a ptózis nélküli normális egereket a 0 skálaértékkel látjuk el, míg az 1/3-1/2 mértékű ptózist mutató egereket 1 skálaértékkel jelöljük, a 2/3 és alig nyitott szemnek megfelelő mértékű ptózist mutató egereket a 2 skálaértékkel jelöljük és a teljesen zárt szemhéjú egereket a 3 skálaértékkel jelöljük. A kísérleti vegyület rezerpin-gátló százalékos arányát a következő egyenlet alapján számítjuk ki:
Rezeipin-gátló arány (%) = (kontrollcsoport értéke) - (kezelt csoport értéke) θθ (kontrollcsoport értéke)
A kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg. 35 4. táblázat
Kísérleti vegyületre vonatkozó előállítási példa száma Rezerpin-gátló arány (%)
1. 86
2. 100
3. 100
4. 100
8. 100
9. 71
10. 77
11. 100
15. 100
16. 100
17. 100
18. 100
19. 100
22. 100
23. 100
Kísérleti vegyületre vonatkozó előállítási példa száma Rezerpin-gátló arány (%)
25. 100
26. 100
27. 100
28. 100
29. 100
30. 100
31. 100
32. 100
33. 100
34. 100
35. 100
36. 100
37. 100
40. 100
41. 100
42. 100
100
HU 207 510 Β (2) Agyi ischétniát követően a vér viszkozitásának növekedésére kifejtett gátló hatás Wistar-törzsbe tartozó, kifejlett hím patkányokat két csoportba osztunk, mindegyik csoport hat állatot tartalmaz. A kísérleti vegyületeket feloldjuk vagy 5 szuszpendáljuk fiziológiás sóoldatban vagy 0,5 tömeg%-os CMC-oldatban, majd a kapott kísérleti oldatból 100 mg/kg dózist adunk be orálisan az egyik csoportba, azaz a kezelt csoportba tartozó patkányok mindegyikének. A másik csoportba tartozó patkányok 10 csak oldószert kapnak hatóanyag nélkül, vagyis ez a kontrollcsoport. A beadás után azonnal intraperitoneálisan 40 mg/kg dózisban pentobarbitált adunk be mindegyik patkánynak elaltatás céljából. A patkányokat hanyatt fekvő pozícióban tartjuk, és az egyik oldalukról a nyaki vénából 0,6 ml-es vérmintát veszünk. A Tokyo Keiki japán cég által Biorheolyzer márkanéven forgalomba hozott vér-viszkozimétert használva megmérjük a vér viszkozitását 37,5/sec, 75/sec, 150/sec és 375/sec nyírási sebességeknél. Mindkét oldal közös nyaki verőereit ligáljuk 1 órán át inkomplett agyi ischémia előidézése céljából, majd a nyaki vénából az egyik oldalon újból 0,5 ml-es vérmintát veszünk a korábbiakban ismertetett módon viszkozitásának meghatározása céljából. A kísérleti vegyület által a vér viszkozitásának növekedésére kifejtett gátló hatást mindegyik nyírási sebességnél a következő egyenlet alapján számítjuk ki:
A vér viszkozitásának növekedésére kifejtett gátló hatás (%) =[
A kontroll csoportnál a ligálással kiváltott vér-viszkozitási n övekedés (%)
A kezelt csoportnál a ligálással kiváltott vér-viszkozitási növekedés (%)
X 100 [A kontroll csoportnál a ligálással kiváltott vér-viszkozitási növekedés (%)]
A kísérleteket számos találmány szerinti vegyülettel, valamint egy ismert kontroll vegyülettel, az indeloxazine-hidrokloriddal elvégezzük. A kapott eredményeket az 5. táblázatban adjuk meg.
5. táblázat
Kísérleti vegyületre vonatkozó előállítási példa száma Vér viszkozitásának növekedésére kifejtett gátlási arány (%) nyírási arány/sec
1. 57 47 59 79
2. 57 42 35 19
3. 65 63 76 71
4. 80 83 100 100
8. 72 70 81 100
15. 100 79 97 100
16. 97 75 79 95
17. 78 67 74 80
18. 69 55 71 91
22. 66 61 55 75
29. 96 88 90 98
31. 67 60 82 84
34. 76 79 86 100
36. 62 58 53 97
37. 77 85 77 100
41. 68 57 47 71
43. 72 53 64 83
Ideloxazine-hid- roklorid* 55 47 52 79
a Merck Index 11. kiadásának 783. oldalán ismertetett (R,S)-2-[(7-indenil-oxi)-metíl]-morfolin-hidroklorid
A fenti kísérleti eredmények bemutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók az agyi keringés és metabolizmus javítására. E célból ezek a vegyületek megfelelő gyógyászati készítmények formájában beadhatók orálisan vagy parenterálisan. így például orális beadás céljából gyógyászati készítményként használhatunk porokat, granulákat, tablettákat vagy kapszulákat, míg parenterális beadás céljából injekciókat, kúpokat és tapaszokat. Beadhatjuk magát a hatásos vegyületet vagy ennek bármely alkalmas, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyaggal alkotott keverékét. Az előnyösen alkalmazott dózis számos tényezőtől, így például a kezelendő megbetegedéstől, a kezelendő páciens korától, állapotától és testtömegétől, valamint a beadás módjától függ, általában azonban naponta a dózis 1-1000 mg, előnyösen 1-100 mg, ha a beadás orálisan történik, míg 0,1-100 mg, előnyösen 0,5-30 mg, ha a beadás intravénásán történik. A vegyületeket beadhatjuk naponta egyetlen adagban vagy osztott dózisban 1-3 alkalommal, a szimptómáktól függően.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal, a kiindulási anyagok előállítását bemutató referenciapéldákkal és a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására vonatkozó készítmény-előállítási példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
7-(2-Morfolinil-metoxi)-kumarin l(a) 7-[4-(terc-butoxi-karbonil)-2-morfolinil-metoxi]kumarin
0,32 g 7-hidroxi-kumarin és 0,80 g, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(terc-butoxikarbonil)-2-[(4-nitro-fenil-szulfonil-oxi)-metil]-morfo60
HU 207 510 Β lin acetonnal készült, 25 ml térfogatú oldatához hozzáadunk 1,6 g kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 16 órán át keverjük. Ezt követően az acetont csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így a lépés címadó vegyületét kapjuk kristályok formájában. Ezeket a kristályokat ezután tisztításnak vetjük alá szilikagélen oszlopkromatográfiásan, eluálószerként etil-acetát és metilénklorid 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 0,62 g mennyiségben a lépés címadó vegyületének 146 °C-on olvadó kristályait kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,46 (9H, szingulett), 2,5-4,3 (9H, multiplett), 6,25 (IH, dublett, J = 9 Hz), 6,8-7,0 (2H, multiplett), 7,42 (IH, dublett, J=9 Hz), 7,68 (IH, dublett, J = 9 Hz).
l(b) 7-(2-morfolinil-metoxi)-kumarin-hidroklorid 0,62 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 7-[4-(terc-butoxi-karbonil)-2-morfolinil-metoxi]kumarin és 1,5 ml, dioxánnal készült 4 N sósavoldat keverékét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk csökkentett nyomáson. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd a lépés címadó vegyületének ekkor kiváló, 185-187 °C-on olvadó kristályait szűréssel elkülönítjük. így 0,53 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét. NMR-spektrum (D6-DMSO, delta, ppm): 2,6-4,4 (9H, multiplett), 6,27 (IH, dublett, J= 9 Hz), 6,88-7,02 (2H, multiplett), 7,66 (IH, dublett, J=9 Hz), 8,02 (IH, dublett, J= 9 Hz), 9,95 (2H, széles szingulett).
2. példa
4-Metil-7-(2-morfolÍnil-metoxi)-kurnarin
2(a) 7-[4-(terc-butoxi-karbonil)-2-morfolinil)-metoxi]4-metil-kumarin ml metil-etil-ketonhoz hozzáadunk 0,35 g 7-hidroxi-4-metil-kumarint, 0,80 g, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-(terc-butoxi-karbonil)-2[(4-nitro-fenil-szulfonil-oxi)-metil]-morfolint és 1,6 g kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 23 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:5 térfogatarányú elegyét használva, így 0,75 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 124-126 °C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,48 (9H, szingulett), 2,37 (3H, szingulett), 2,5-7,3 (9H, multiplett),
6,12 (IH, széles szingulett), 6,8-7,0 (2H, multiplett), 7,52 (IH, széles dublett, J= 9 Hz).
(b) 4-metil-7-(2-morfolinil-metoxi)-kumarin-hidroklorid
0,70 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 7-[4-(terc-butoxi-karbonil)-2-morfolinil-metoxi]4-metil-kumarint az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon kezelve 0,71 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olyan higroszkópos kristályok formájában, amelyek olvadáspontja 169-171 °C. NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta, ppm): 2,39 (3H, szingulett), 2,7-4,3 (9H, multiplett), 6,21 (IH, széles szingulett), 6,9-7,1 (2H, multiplett), 7,72 (IH, dublett, J-= 10 Hz), 9,92 (2H, széles szingulett).
3. példa
4.8- DimetiT7-(2-morfalinil-metoxi)-kimarin 3(a) 7-[4-(terc-butoxi-karbonll)-2-morfolinil-metoxi]4.8- dlmetll-kumarin
A 2. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,57 g 7-hidroxi-4,8-dimetil-kumarint és 0,74 g, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4(terc-butoxi-karbonil)-2-[(4-nitro-fenil-szulfonil-oxi)metilj-morfolint használunk. így 0,84 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 145-147 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13), delta, ppm): 1,46 (9H, szingulett), 2,26 (3H, szingulett), 2,34 (3H, széles szingulett), 2,5-4,3 (9H, multiplett), 6,08 (IH, széles szingulett), 6,81 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,40 (IH, dublett, J= 9 Hz).
3(b) 4,8-dimetÍl-7-(2-morfolinil-metoxi)-kumarin-hidroklorid
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,84 g 7-[4-(terc-butoxi-karbonil)-2-morfolinil-metoxi]-4,8-dimetil-kumarint használunk. így 0,75 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 256259 °C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta, ppm): 2,17 (3H, szingulett), 2,36 (3H, széles szingulett), 2,7-4,3 (9H, multiplett), 6,17 (IH, széles szingulett), 7,00 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,56 (ÍH, dublett, J= 9
Hz), 9,80 (2H, széles szingulett).
4. példa
3.4.8- Trimetil-7-(2-morfolinil-metoxi)-kumarin 4(a) 7-[4-(terc-butoxÍ-karbonil)-2-morfolinil.-metoxi]3.4.8- írimetll-kumarln
200 ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 4,84 g 7hidroxi-3,4,8-trimetil-kumarint, 9,6 g, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-(terc-butoxikarbonil)-2-[(4-nitro-fenil-szulfonil-oxi)-metil]-morfolint és 12 g kálium-karbonátot, majd az így kapott reakciólépést 60 °C-on 8 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizet adunk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így a lépés címadó vegyületének kristályait kapjuk. Ezeket a kristályokat kis mennyiségű etil-acetáttal, illetve dietiléterrel mossuk, majd szűréssel elkülönítjük. így 7,35 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét 124126 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
HU 207 510 Β
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,51 (9H, szingulett), 2,10 (3H, szingulett), 2,25 (6Η, szingulett), 2,5-4,3 (9H, multiplett), 6,71 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,27 (IH, dublett, J= 9 Hz).
4(b) 3,4,8-trimetil-7-(2-morfolinil-metoxi)-kumarinhidroklorid
6,87 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 7-[4-(terc-butoxi-karbonil)-2-morfolinil-metoxi]3,4,8-trimetil-kumarinhoz hozzáadunk 40 ml, etil-acetáttal készült 4 n sósavoldatot, majd az így kapott reakciólegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, majd a lépés címadó vegyületét szűréssel különítjük el 247-250 °C olvadáspontú kristályok alakjában. Etanolból végzett átkristályosítás után a hozam 5,53 g.
NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta, ppm): 2,05 (3H, szingulett), 2,18 (3H, szingulett), 2,32 (3H, szingulett), 2,7-4,3 (9H, multiplett), 7,03 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,61 (IH, dublett, J= 9 Hz), 9,8 (2H, széles szingulett).
5. példa
3-Izopropil-4,8-dimetil-7-(2-morfolirúl-metoxi)-kumarin
5(a) 7-[4-(terc-butoxi-karboiúl)-2-morfoUnil-metoxi]3-izopropil-4,8-dimetil-kumarin A 4. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,93 g 3-izopropil-7-hidroxi-3,8-dimetil-kumarint és 1,60 g, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(4-nitro-fenil-szulfonil-oxi)-metil]-morfolint használunk. így 1,20 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 106— 108 °C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,33 (6H, dublett, J= 8 Hz), 1,46 (9H, szingulett), 2,27 (3H, szingulett), 2,36 (3H, szingulett), 2,5-4,3 (10H, multiplett), 6,78 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,41 (IH, dublett, J= 9 Hz).
5(b) 3-izopropil-4,8-dimetil-7-(2-morfolinil-metoxi)kumarin-fumarát
A 4. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy egyrészt 1,1 g a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 7-[4-(terc-butoxi-karbonil)-2-morfolinilmetoxi] -3-izopropil-4,8-dimetil-kumarint használunk, másrészt a reakció befejezése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk vízben, majd a kapott vizes oldatot dietil-étenel mossuk és ezután elegendő mennyiségű kálium-karbonátot adunk hozzá ahhoz, hogy lúgossá váljék. A cím szerinti vegyület elkülönül, és etil-acetáttal extrahálható. A visszamaradt vizes fázishoz kisózása céljából nátrium-kloridot adunk, majd a vizes fázisban visszamaradt célvegyületet etil-acetáttal extraháljuk. A kétféle etil-acetátos extraktumot összeöntjük, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. így 0,86 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk gyanta formájában. Ezt a gyantát feloldjuk közel 3 ml etil-acetátban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 280 mg fumársav metanollal készült, 5 ml térfogatú oldatát. Ekkor a lépés címadó vegyülete különül el kristályok alakjában. Dietil-éter adagolása után a kristályokat kiszűrjük, amikor 0,98 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 188 °C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta, ppm): 1,25 (6H, dublett, J=6,5 Hz), 2,17 (3H, szingulett), 2,37 (3H, szingulett), 2,7-4,2 (10H, multiplett), 5,40 (3H, széles szingulett), 6,52 (2H, szingulett), 7,00 (IH, dublett, J= 9,5 Hz), 7,62 (IH, dublett, J= 9,5 Hz).
6. példa
7-(2-Morfolinil-metoxi)-4-propil-kumarin
6(a) 7-[4-(terc-butil-karbonil)-2-morfoliml-metoxi]-4propil-kumarin
A 4. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,50 g 7-hidroxi-4-propil-kumarint és 0,91 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-(tercbutoxi-karbonil)-2-[(4-metil-fenil-szulfonil-oxi)-metil]-morfolint használunk. így 0,88 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk gyanta formájában.
6(b) 7-(2-morfolinil-metoxi)-4-propil-kumarin-maleát
A 4. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,89 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 7-[4-(terc-butoxi-karbonil)-2-morfolinil-metoxi]-4propil-kumarint használunk. így 0,64 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad amin formájában gyantaként. Ezt a szabad amint azután kristályos maleátsóvá alakítjuk 0,24 g maleinsawal végzett reagáltatás útján. így 0,86 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 170171 °C.
NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta, ppm): 1,00 (3H, triplett, J= 6,5 Hz), 1,66 (2H, multiplett), 2,7-4,3 (11H, multiplett), 6,10 (2H, szingulett), 6,12 (IH, széles szingulett), 6,9-7,1 (2H, multiplett), 7,74 (IH, dublett, J= 9 Hz).
7. példa
7-[3-(N-Metil-amino)-propoxi]-3,4,8-trimetil-kumarin-hidroklorid
7(a) 7-{3-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]propoxi}-3,4,8-trimetil-kumarin 3,0 g 7-hidroxi-3,4,8-trimetil-kumarin és 6,73 g 3[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-propil-p-toluol-szulfonát dimetil-formamiddal készült, 50 ml térfogatú oldatához hozzáadunk 9 g kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 65 °C-on 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizet adunk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként etil-acetát és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyét használva.'
HU 207 510 Β így 0,04 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 110 °C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,46 (9H, szingulett), 1,85-2,25 (2H, multiplett), 2,17 (3H, szingulett), 2,30 (3H, szingulett), 2,34 (3H, szingulett), 2,90 (3H, szingulett), 3,45 (2H, triplett, J= 7 Hz), 4,06 (2H, triplett, J= 7 Hz), 6,77 (IH, dublett, J8,5 Hz), 7,37 (IH, dublett, J= 8,5 Hz).
7(b) 7-[3-(N-metil-amino)-propoxi]-3,4,8-trimetil-kumarin hídroklorid
3,9 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 7-{3-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]propoxi }-3,4,8-trimetil-kumarinhoz hozzáadunk 30 ml, etil-acetáttal készült 4 n sósavoldatot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően a zselatinszerű reakcióelegyet bepároljuk csökkentett nyomáson. A maradékhoz közel 20 ml etanolt adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk és ezután lehűtjük. 40 ml etil-acetátot adagolunk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük. így 2,99 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amely 215 °C hőmérséklet fölött meglágyul és 253 °C-on megolvad. NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta, ppm): 2,08 (3H, szingulett), 2,21 (3H, szingulett), 2,05-2,255 (2H, multiplett), 2,36 (3H, szingulett), 2,59 (3H, szingulett), 3,08 (2H, triplett, J- 7,5 Hz), 4,21 (2H, triplett, J- 7,5 Hz), 7,04 (IH, dublett, J = 8,5 Hz), 7,63 (IH, dublett, J= 8,5 Hz).
8. példa
7-[4-(N-metil-amino)-butoxi]-3,4,8-trimetil-kumarin-hidroklorid
8(a) 7-{4-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-aminoJbutoxi}-3,4,8-trimetil-kumarin
A 7. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,96 g 7-hidroxi-3,4,8-trimetil-kumarint, 2,19 g 4-[N(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-butil-p-nitrobenzol-szulfonátot és 2,6 g kálium-karbonátot használunk, majd a kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva, így 1,80 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 86 °C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,48 (9H, szingulett), 1,65-1,95 (4H, multiplett), 2,16 (3H, szingulett), 2,29 (3H, szingulett), 2,33 (3H, szingulett), 2,86 (3H, szingulett), 3,15-3,45 (2H, multiplett), 3,95-4,15 (2H, multiplett, 6,76 (IH, dublett, J- 8,5 Hz), 7,37 (IH, dublett, J= 8,5 Hz).
8(b) 7-[4-(N-metil-amino)-butoxi]-3,4,8-trbnetil-kumarin-hidroklorid
A 7. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,70 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 7-{4-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-butoxi}-3,4,8-trimetil-kumarint használunk. így 1,30 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 197 °C.
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta, ppm): 1,75-1,95 (4H, multiplett), 2,09 (3H, szingulett), 2,22 (3H, szingulett), 2,36 (3H, szingulett), 2,55 (3H, szingulett), 2,85-3,10 (2H, multiplett), 4,00-4,20 (2H, multiplett), 7,03 (IH, dublett, J= 8,5 Hz), 7,59 (IH, dublett, J= 8,5 Hz).
9. példa
3-Klór-4,8-dimetil-7-[3-(N-metil-amino)-propoxi]kumarin-hidroklorid
10(a) 7-{3-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]propoxi}-3-klór-4,8-dimetil-kumarin A 7. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,65 g 3-klór-7-hidroxi-4,8-dimetiI-kumarint, 1,44 g 3[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-propil-p-toluol-szulfonátot és 2,0 g kálium-karbonátot használunk. Szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyét használva, 0,93 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 161 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,41 (9H, szingulett), 2,06, (2H, kvintett, J = 7 Hz), 2,27 (3H, szingulett), 2,50 (3H, szingulett), 2,87 (3H, szingulett), 3,44 (2H, triplett, .1 = 7 Hz), 4,08 (2H, triplett, J= 8,5 Hz), 6,86 (IH, dublett, J= 8,5 Hz), 7,44 (IH, dublett, J= 8,5 Hz).
9(b) 3-klór-4,8-dimetil-7-[3-(N-metil-amino)-propoxi]-kumarln-hidroklorid
A 7. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,90 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 7-{3-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-propoxi)-3-klór-4,8-dimetil-kumarint használunk. így 0,73 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan kristályok alakjában, amelyek 245 °C fölött meglágyulnak és 273 °C-on megolvadnak elszíneződés mellett.
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta, ppm): 2,0-2,35 (2H, multiplett), 2,21 (3H, szingulett), 2,54 (6H, szingulett), 2,95-3,2 (2H, multiplett), 4,24 (2H, triplett, J= 7,5 Hz), 7,10 (IH, dublett, J = 8,5 Hz), 7,68 (IH, dublett, J = 8,5 Hz).
10. példa
3,4-Dimetil-7-[4-(N-metil-amino)-butoxi]-kumarin-hidroklorid
10(a) 7-{4-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-m.etU-amino]butoxi}-3,4-dimetil-kumarin A 7. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,00 g 3,4-dimetil-7-hidroxi-kumarint, 2,4 g 4-[N(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-butil-p-nitrobenzol-szulfonátot és 2,83 g kálium-karbonátot használunk. Szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használva 2,06 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
HU 207 510 Β
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,44 (9H, szingulett), 1,65-1,85 (4H, multiplett), 2,17 (3H, szingulett), 2,36 (3H, szingulett), 2,86 (3H, szingulett), 3,18-3,41 (2H, multiplett), 3,92-4,13 (2H, multiplett), 6,78-6,96 (2H, multiplett), 7,42-7,60 (IH, multiplett).
10(b) 3,4-dimetil-7-[4-(N-metil-amino)-butoxi]-kumarin-hidroklorid
A 7. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,00 g a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 7-{4-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-butoxi}-3,4-dimetil-kumarint használunk. így 1,24 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 196-198 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta, ppm): 1,8-1,9 (4H, multiplett), 2,08 (3H, szingulett), 2,37 (3H, szingulett), 2,54 (3H, szingulett), 2,8-3,05 (2H, multiplett), 4,0-4,2 (2H, multiplett), 6,85-7,05 (2H, multiplett), 7,65-7,76 (IH, multiplett).
11. példa
7-[3-(N-Etil-amino)-propoxi]-3,4,8-trimetil-kumarin-hidroklorid ll(a) 7-{3-[N-terc-butoxi-karbonil)-N-etil-amino]propoxi}-3,4,8-trimetil-kumarin A 7. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,0 g 7-hidroxi-3,4,8-trimetil-kumarint, 2,3 g 3-[N(terc-butoxi-karbonil)-N-etil-amino]-propil-p-toluolszulfonátot és 3,0 g kálium-karbonátot használunk. így például 1,20 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 107 °C olvadáspontú kristályok alakjában szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2térfogatarányú elegyét alkalmazva.
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,11 (3H, triplett, J=7 Hz), 1,43 (9H, szingulett), 1,85-2,25 (2H, multiplett), 2,17 (3H, szingulett), 2,29 (3H, szingulett), 2,34 (3H, szingulett), 3,25 (2H, kvartett, J=7 Hz), 3,41 (2H, triplett, J= 7 Hz), 4,06 (2H, triplett, J= 7 Hz), 6,81 (IH, dublett, J= 10 Hz), 7,42 (IH, dublett, J= 10 Hz).
(b) 7-[3-(N-etil-amino)-propoxi]-3,4,8-trimetil-kumarin-hidroklorld
A 7. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,90 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 7-{3-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-etil-amino]-propoxi}3,4,8-trimetil-kumarint használunk. így 0,74 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 245 °C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta, ppm): 1,27 (3H, triplett, J= 7 Hz), 1,9-2,4 (2H, multiplett), 2,08 (3H, szingulett), 2,20 (3H, szingulett), 2,33 (3H, multiplett), 2,7-3,3 (4H, multiplett), 4,20 (2H, triplett, 6 Hz), 6,98 (IH, dublett, J= 9,5 Hz), 7,55 (IH, dublett, J- 9,5 Hz), 9,30 (2H, széles szingulett).
12. példa
7-[3-(N-Izopropil-amino)-propoxi]-3,4,8-trimetilkumarin-hidroklorid
12(a) 7-{3-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-izopropil-amino]-propoxi}-3,4,8-trimetil-kumarin 642 mg, a későbbiekben ismertetésre kerülő 16.
példában ismertetett módon előállítható 7-(3-aminöpropoxi)-3,4,8-trimetil-kumarin metanollal készült, 15 ml térfogatú oldatához hozzáadunk 0,23 ml acetont és 0,30 ml ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyhez jeges fürdőben 157 mg nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezt követően telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk, amikor csapadékként az előállítani kívánt szabad aminovegyület kiválik. Ezt a csapadékot kiszűrjük, majd etil-acetátban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 0,42 ml trietil-amint és 643 mg di-terc-butil-pirokarbonátot adunk, ezt követően pedig 3 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyét használva. így 0,57 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 132 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, delta ppm): 1,17 (6H, dublett J=7 Hz), 1,50 (9H, szingulett), 1,95-2,25 (2H, multiplett), 2,20 (3H, szingulett), 2,33 (3H, szingulett), 2,36 (3H, szingulett), 3,31 (2H, dublettek dublettje, J= 6 és 7,5 Hz), 4,08 (2H, triplett, J=7 Hz), 4,0-4,8 (IH, multiplett), 6,81 (IH, dublett, J= 8,5 Hz), 7,42 (IH, dublett, J= 8,5 Hz).
12(b) 7-[3-(N-izopropil-amino)-propoxi]-3,4,8-trimetil-kumarin-hidroklorid
A 7. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,52 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 7-{3-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-izopropil-amino]propoxi}-3,4,8-trimetil-kumarint használunk. így 0,44 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olyan kristályok alakjában, amelyek 270 °C fölött meglágyulnak, és 286 °C-on megolvadnak. NMR-spektrum (D2-O, delta, ppm): 1,89 (6H, dublett,
J= 6,5 Hz), 2,19 (3H, szingulett), 2,05-2,4 (2H, multiplett), 2,33 (6H, szingulett), 3,7-3,9 (2H, multiplett), 3,85-4,2 (IH, multiplett), 4,45-4,6 (2H, multiplett), 7,07 (IH, dublett, 8,5 Hz), 7,43 (IH, dublett, J= 8,5 Hz).
13. példa
7-[3-(N-Metil-amino)-propoxi]-kumarin-fumarát
A 7. példa (a) és (b) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,3 g mennyiségben 7-hidroxi-kumarint használunk. így 2,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk igen higroszkópos kristályok alakjában. Ezt a hidrokloridsót feloldjuk 10 ml vízben, majd a kapott oldatot semlegesítjük telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján és ezután metilén13
HU 207 510 Β kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 1,66 g mennyiségben a szabad kumarin-származékot kapjuk gyanta formájában. Ehhez a gyantához 0,83 g fumársavat adunk, majd a kapott terméket először dietiléterrel, majd etil-acetáttal mossuk. így 2,30 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan kristályok alakjában, amelyek 180 °C-on lágyulás közben olvadnak meg. NMR-spektrum (D6-DMSO, delta, ppm): 1,9-2,35 (2H, multiplett), 2,56 (3H, szingulett), 3,05 (2H, triplett, J= 8 Hz), 4,18 (2H, triplett, J = 6 Hz), 6,28 (IH, dublett, J= 9,5 Hz), 6,50 (2H, szingulett),
6,8-7,05 (2H, multiplett), 7,64 (IH, dublett, J= 9,5 Hz), 7,98 (IH, dublett, ,T= 9,5 Hz).
14. példa
3,4-Dimetil-7-[3-(N-metil-amino)-propoxi]-kumarin-hidroklorid
A 7. példa (a) és (b) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,88 g 3-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-propil-p-toluol-szulfonátot és 1,2 g 7-hidroxi-3,4dimetil-kumarint használunk. így 1,69 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 180-182 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta, ppm): 1,95-2,3 (2H, multiplett), 2,09 (3H, szingulett), 2,37 (3H, szingulett), 2,57 (3H, szingulett), 3,06 (2H, triplett, J= 7,5 Hz), 4,20 (2H, triplett, J- 6 Hz), 6,9-7,05 (2H, multiplett), 7,71 (IH, dublett, J= 9,5 Hz), 9,23 (2H, széles szingulett).
15. példa
7-[3-(N,N-Dimetil-amino)-propoxi]-3,4,8-trimetilkumarin és hidrokloridsója ml metil-etil-ketonhoz hozzáadunk 1,2 g 7-hidroxi-3,4,8-trimetil-kumarint, 1,0 g 3-(dimetil-amino)propil-klorid-hidrokloridot és 1,5 g kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 9 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot feloldjuk etil-acetát és víz elegyében. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így képződött kristályokat dietil-éterrel mossuk, amikor 0,98 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázisként 86 °C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,8-2,6 (4H, multiplett), 2,16 (3H, szingulett), 2,27 (3H, szingulett), 2,30 (3H, szingulett), 2,33 (3H, szingulett), 4,09 (2H, triplett, J= 6 Hz), 6,79 (IH, dublett, J- 9 Hz), 7,36 (IH, dublett, J- 9 Hz).
Ezekből a kristályokból 0,90 g-ot etil-acetáttal készült 4 n sósavoldattal reagáltatjuk, amikor 1,05 g mennyiségben a címben említett hidrokloridsót kapjuk, mely 220 °C fölötti hőmérsékleten meglágyul és 252 °C-on megolvad.
NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta, ppm): 2,09 (3H, szingulett), 2,05-2,35 (2H, multiplett), 2,23 (3H, szingulett), 2,37 (3H, szingulett), 2,77 (3H, szingulett), 2,83 (3H, szingulett), 3,1-3,4 (2H, multiplett), 4,21 (2H, triplett, J= 6 Hz), 7,05 (IH, dublett, .1=9 Hz), 7,62 (IH, dublett, J= 9 Hz).
16. példa
7-(3-Amino-propoxi)-3,4,8-trimetil-kumarin-hidmklorid
16(a) 7-{3-[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propoxi}-3,4,8-trimetil-kumarin 2,7 g 7-hidroxi-3,4,8-trimetil-kumarin és 3,8 g 3[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil-bromid 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 4 g kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 65 °C-on 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizet adunk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 3,80 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 137 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,45 (9H, szingulett), 1,8-2,3 (2H, multiplett), 2,15 (3H, szingulett),
2,29 (3H, szingulett), 2,32 (3H, szingulett), 3,35 (2H, kvartett, J= 6 Hz), 4,10 (2H, triplett, J= 6 Hz), 4,95 (IH, széles szingulett), 6,78 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,35 (IH, dublett, J= 9 Hz).
16(b) 7-(3-amino-propoxi)-3,4,8-trimetil-kumarin-hidroklorid
A fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított
7-{3-[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propoxi )-3,4,8trimetil-kumarin 40 ml etil-acetáttal készült, forró oldatához hozzáadunk 30 ml, etil-acetáttal készült 4 n sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, amikor a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk kristályok alakjában. Ezt a terméket 80 térfogat%-os vizes etanolból átkristályosítjuk, amikor 2,88 g mennyiségben 260 °C olvadáspontú kristályokat kapunk termékként.
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta, ppm): 1,95-2,35 (2H, multiplett), 2,08 (3H, szingulett), 2,21 (3H, szingulett), 2,37 (3H, szingulett), 2,8-3,15 (2H, multiplett), 4,22 (2H, triplett, J= 6 Hz), 7,03 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,62 (IH, dublett, J= 9 Hz), 8,27 (3H, széles szingulett).
17. példa
7-(4-Amino-butoxi)-3,4-dimetil-kumarin-hidroklorid A 7. példa (a) és (b) lépésében ismertetett módszerekhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,12 g 4-[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-butilp-toluol-szulfonátot és 1,3 g 7-hidroxi-3,4-dimetil-kumarint használunk. így 1,87 g mennyiségben a cím szerinti vegyületét kapjuk, amely 191 °G-on meglágyul és 215 °C-on megolvad.
HU 207 510 Β
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta, ppm): 1,65-1,95 (4H, multiplett), 2,08 (3H, szingulett), 2,36 (3H, szingulett), 2,7-3,0 (2H, multiplett), 4,0-4,25 (2H, multiplett), 6,85-7,05 (2H, multiplett), 7,68 (IH, dublett, J= 9 Hz), 8,22 (3H, széles szingulett).
18. példa
7-(4-Amino-butoxi)-3,4,8-trimetil-kumarin-h.idroklorid
A7. példa (a) és (b) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,91 g 4-[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-butil-p-toluolszulfonátot és 1,3 g 7-hidroxi-3,4,8-trimetil-kumarint használunk. így 1,71 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja: 245-247 °C. NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta, ppm): 1,65-2,05 (4H, multiplett), 2,06 (3H, szingulett), 2,20 (3H, szingulett), 2,34 (3H, szingulett), 2,7-3,1 (2H, multiplett), 4,0-4,3 (2H, multiplett), 7,02 (IH, dublett, J=9 Hz), 7,59 (IH, dublett, J= 9 Hz), 8,20 (3H, széles szingulett).
19-23. példák
A 4. példa (a) és (b) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módon eljárva állíthatók elő a következő vegyületek:
19. példa
4-Etil-7-(2-morfolinil-metoxi)-kumarin-hidroklorid
Olvadáspontja: 115 °C (bomlik)
NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta, ppm): 1,23 (3H, triplett, J= 7,5 Hz), 2,80 (2H, kvartett, J= 7,5 Hz),
2,90—4,37 (9H, multiplett), 6,17 (IH, szingulett),
6,97-7,02 (2H, multiplett), 7,74 (IH, dublett, J= 9
Hz), 9,74 (2H, széles szingulett).
20. példa
7-(2-Morfolinil-metoxÍ)-3,4,5-trimetil-kumarin-hidroklorid
Olvadáspontja: 250 °C (elszíneződés), 265 °C (bomlik).
NMR-spektrum (D2O, delta, ppm): 2,23 (3H, szingulett), 2,57 (3H, szingulett), 2,66 (3H, szingulett), 3,5-4,8 (9H, multiplett), 6,73 (2H, széles szingulett).
27. példa
3-Klór-4,8-dÍmeíil-7-(2-morfoUnil-metoxi)-kumarin-hidroklorid
Olvadáspontja: 265 °C (elszíneződés), 275 °C (bomlik).
NMR-spektrum (D2O, delta, ppm): 1,88 (3H, szingulett), 2,08 (3H, szingulett), 2,8-4,6 (9H, multiplett), 6,76 (IH, dublett, J= 8 Hz), 7,12 (IH, dublett, J= 8 Hz).
22. példa
3,4-Dimetil-7-(2-morfolinil-metoxi)-kumarin-hidroklorid
Olvadáspontja: 225-226 °C (bomlik).
NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta, ppm): 2,04 (3H, szingulett), 2,32 (3H, szingulett), 2,7-4,4 (9H, multiplett), 6,8-7,1 (2H, multiplett), 7,67 (IH, dublett, J= 9 Hz), 9,90 (2H, széles szingulett).
23. példa
8-Metil-7-(2-morfolinil-metoxi)-kumarin-hidroklorid Olvadáspontja: 233 °C (elszíneződés), 244-246 °C (bomlik).
NMR-spektrum (D2O, delta, ppm): 2,43 (3H, szingulett), 3,6-4,9 (9H, multiplett), 6,52 (IH, dublett, J= 9 Hz), 8,11 (IH, dublett, J= 9,5 Hz).
24. példa
3.4.8- Trimetil-7-(4-metil-2-morfolinil-metoxi)-kumarin-hidroklorid
1,1 g, a 4. példában ismertetett módon előállított
3,4,8-trimetil-7-(2-morfolinil-metoxi)-kumarin-hidroklorid metanollal készült, 20 ml térfogatú oldatához hozzáadunk 2 ml 35 térfogat%-os vizes formaldehidoldatot, majd ezt követően jeges fürdőben a reakcióelegyhez 0,21 g nátrium-ciano-bór-hidridet adagolunk és 4 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot feloldjuk metilén-klorid és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyét használva. Ezt követően az eluátum bepárlásával kapott terméket etil-acetáttal készült 4 n sósavoldattal kezeljük, amikor 0,85 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja 248250 °C.
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta, ppm): 2,06 (3H, szingulett), 2,20 (3H, szingulett), 2,33 (3H, szingulett), 2,85 (3H, szingulett), 2,7-4,4 (9H, multiplett), 6,98 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,54 (IH, dublett, J= 9 Hz),
25. példa
3.4.8- Trimetil-7-[(S)-2-morfolinil-metoxi]-kumarin-hidroklorid (a) 7-[(S)-4-(terc-butoxi-karbonil)-2-moifolinil-metoxi]-3,4,8-trim.etil-kumarin A 4. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,63 g 7-hidroxi-3,4,8-trimetil-kumarint és 1,25 g, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított (S)4-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(4-nitro-fenil-szulfoniloxi)-metil]-morfolint használunk.
így 1,11 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 137-139 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
Optikai forgatóképesség [alfajt=+23,7° (c=l%, dimetil-formamid).
E köztitermék NMR-spektruma azonos a 4. példa (a) lépése szerinti termékével.
HU 207 510 Β
25(b) 3,4,8-lrimetil-7-[(S)-2-inorfolinil-metaxil-kumarin-hidroklorid
A 4. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,00 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 7-[(S)-4-(terc-butoxi-karbonil)-2-morfolinil-metoxi]3,4,8-trimetil-kumarint használunk. így 0,70 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületet kapjuk 226-228 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
Optikai forgatóképesség [alfa]§ = +2,0° (c = 1%, víz).
E vegyület NMR-spektruma azonos a 4. példa (b) lépése szerinti vegyületével.
26. példa
7-[(S)-2-Moi'folinil-metoxi]-kuinarin-hidroklorid
A 25. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,65 g 7-hidroxi-kurnarint és 1,60 g, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított (S)-4-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(4nitro-fenil-szulfonil-oxi)-metil]-morfolint használunk, így 1,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 186-188 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
Optikai forgatóképesség [alfa] jj = +23,6° (c = 1%, dimetil-formamid).
E termék NMR-spektruma azonos az 1. példa (b) lépése szerinti termékével.
27. példa
3,4-Diinelil-7-[(S)-2-inorfolinil-inetoxi)-kuinarinhidroklorld
A 25. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,90 g 7hidroxi-3,4-dimelil-kumarint és 1,90 g, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított (S)-4(terc-buíox i-karbon il)-2-[(4-nitro-fenil-szulfoni l-ox i)metíl]-morfolint használunk. így 1,37 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 226-228 °C olvadásponté kristályok alakjában.
Optikai forgatóképcsség [alfajjj =+9,8° (c= 1%, dimetil-formaniid).
E vegyület NMR-spektruma azonos a 23. példa szerinti termékével.
28. példa
3.4,8-Triineii 1-7-[(R)-2-morfod ni l-metoxi]-kianarin-hidroklorid
A 25. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,54 g 7-hidroxi-3,4,8-trimetil-kumarint és 5,0 g, a 3. referenciapéldában ismertetett előállított (R)-4-(terc-butoxi-karboniI)-2[(4-n ilro-fenil-szulfoni l-ox i)-me.til]-morfolint használunk, így 3,40 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 225-226 °C olvadásponté kristályok alakjában.
Optikai forgatósebesség [alfajjj =-1,8° (c= 1%, víz).
E vegyület NMR-spektruma azonos a 4. példa (b) lépése szerinti termékével.
29. példa
7-[(R)-2-Morfolinil-metoxi]-kumarin-hidroklorid
A 25. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,81 g 7hidroxi-kiimarint és 1,86 g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított (R)-4-(terc-butoxi-karbonil)-[-2-(4-metiI-fenil-szulfonil-oxi)-]melil-morfolini használunk. így 1,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 187-189 °C olvadásponté kristályok alakjában.
Optikai forgatóképesség [alfaja = -22,4° (c=]%, dimetil-formamid).
E vegyület NMR-spektruma azonos az 1. példa (b) lépése szerinti termékével.
30. példa
3,4-Dimeiil-7-[(R)-2-morfolinil-inctoxi]-kuinarinhidroklorid
A 25. példában ismertetett módszerhez hasonlóan járunk cl, azzal a különbséggel, hogy 0,90 g 3,4-dimetil-7-hidroxi-kumarint és 1,80 g, a 4. renferenciapéldában ismertetett, módon előállított (R)-4-(tcrc-butoxikarbonil)-2-[(4-metil-fenil-szul fonil-oxi)-met il]-morfolint használunk. így 1,40 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 225-228 °C olvadásponté kristályok alakjában.
Optikai forgatőképesség [a 11á]jj = -8,8° (c= 1%, víz).
E vegyület NMR-spektruma azonos a 23. példa szerinti vegyületével.
31. példa
7-[(R,S)-3-Amino-butoxi]-3,4,8-trimetil-kumarinhidroklorid (a) 7-[(R,S)-3-(terc-biitoxi-karbonil.-ainino)-butoxil-3,4,8-trimelil-kiiinarin
1,32 g 7-hidroxi-3,4,8-trimetil-kumarin cs 2,67 g 3(terc-butoxi-karbonil-amino)-butil-p-toluol-szulfonát dimetil-formamiddal készült, 20 ml térfogatú oldatához, hozzáadunk 4,02 g kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 5 órán át keverjük, ezután pedig etil-acetátot és vizet adunk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválaszt juk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkenteti nyomáson ledesztilláljuk. A kristályos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:5 térfogatarányú elegyét használva. Így 1,87 g mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk 132-134 °C olvadásponté kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,23 (3H, dublett, J= 7 Hz), 1,43 (9H, szingulett), 1,8-2,3 (2H. multiplett), 2,16 (3H, szingulett), 2,30 (3H. szinguletl), 2,34 (3H, szingulett), 3,55-4,3 (3H, multiplett), 4,65 (IH, széles dublett, J = 7 Hz), 6,77 (1H, dublett, .1 = 8,5 Hz), 7,36 (1I I, dublett. J = 8,5 Hz).
1 (b) 7-[( R ,S)-3-ami no-buioxi ] -3,4,S-trimeiil-kumarin-hidroklorid
1,87 g, a fenti (a) lépésben ismerteteti módon előállított 7-[(R,S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-butoxi]3,4,8-trimetil-kumarinhoz hozzáadunk 20 ml, etil-acetáttal készült 4 n sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután a kivált terméket a reakcióelegyből kiszűrjük, majd dietil16
HU 207 510 Β éter és etil-acetát elegyével mossuk. 90 térfogat%-os vizes etanolból végzett átkristályosítás után 1,26 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 226-227 °C. NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta, ppm): 1,31 (3H, dublett, J= 6 Hz), 1,9-2,3 (2H, multiplett), 2,06 (3H, szingulett), 2,18 (3H, szingulett), 2,34 (3H, szingulett), 3,3-3,65 (ÍH,' multiplett), 4,21 (2H, triplett J= 6 Hz), 7,03 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,61 (IH, dublett, J= 9 Hz), 8,30 (3H, széles szingulett).
32. példa
7-[(R,S)-3-Amino-pentoxi]-3,4,8-trimetil-kumarlnhidroklorid
32(a) 7-[(R,S)-3-(terc-butoxi-karbonil-aimno)-pentoxi]-3,4,8-trime(il-kumarln 2,04 g 7-hidroxi-3,4,8-trimetil-kumarin, 2,58 g 3(terc-butoxi-karbonil-amino)-pentanol és 3,40 g trifenil-foszfin metilén-kloriddal készült, 30 ml térfogatú oldatához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 2,26 g dietil-azo-dikarboxilát metilén-kloriddal készült, 2 ml térfogatú oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyét használva. így 3,65 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 143 °C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 0,95 (3H, triplett,
J= 7 Hz), 1,39 (9H, szingulett), 1,4-2,1 (4H, multiplett), 2,14 (3H, szingulett), 2,28 (3H, szingulett), 2,32 (3H, szingulett), 3,5-3,9 (IH, multiplett), 4,12 (2H, triplett, J= 6 Hz), 6,80 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,38 (IH, dublett, J= 9 Hz).
32(b) 7-[(R,S)-3-amino-pentoxi]-3,4,8-trimetil-kumai'in-hidroklorid
A 31. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy
3,30 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított
7- [(R,S)-3-(terc-butoxi-karboniI-amino)-pentoxi]-3,4,
8- trimetil-kumarint használunk. így 2,04 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 242-245 °C olvadásponté kristályok alakjában. NMR-spektrum (D2O, delta, ppm): 1,54 (3H, triplett,
J= 7 Hz), 2,13 (3H, szingulett), 2,25 (3H, szingulett), 2,30 (3H, szingulett), 2,25-2,45 (2H, multiplett), 2,5-2,8 (2H, multiplett), 3,85-4,1 (IH, multiplett), 4,4-4,7 (2H, multiplett), 7,08 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,41 (IH, dublett, J = 9 Hz).
33-42. példák
A 32. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva állíthatók elő a következő vegyületek:
33. példa
7-[(S)-3-Amino-butoxi]-3,4,8-triineti.l-kumarin-hidroklorid
Olvadáspont: 232-234 °C.
Optikai forgatóképesség [alfajt=-5,8° (c= 1, víz). E vegyület NMR-spektruma azonos a 32. példa (b) lépésében ismertetett vegyületével.
34. példa
7-[(R)-3-Amino-butoxi]-3,4,8-trimetil-kumarin- ~ hidroklorid
Olvadáspont: 232-234 °C.
Optikai forgatóképesség [alfa]D=-5,5° (c= 1, víz). E vegyület NMR-spektruma azonos a 32. példa (b) lépésében ismertetett vegyületével.
35. példa
7-[(R,S)-3-Amino-2-metil-propoxi.]-3,4,8-tri.metilkumarin-hidroklorid
Meglágyul 230 °C-on, elbomlik 238-241 °C-on. NMR-spektrum (DÓ-DMSO, delta, ppm): 1,12 (3H, dublett, J= 7 Hz), 2,0-2,4 (IH, multiplett), 2,08 (3H, szingulett), 2,21 (3H, szingulett), 2,36 (3H, szingulett), 2,7-3,15 (2H, multiplett), 4,07 (2H, dublett, J= 6 Hz), 7,02 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,61 (IH, dublett, J= 9 Hz), 8,30 (3H, széles szingulett).
36. példa
7-[(R,S)-3-Am.ino-4-metil-pentoxi]-3,4,8-tri.metilkuinarin-hidroklorid
Meglágyul 240 °C-on elbomlik, 243-245 °C-on. NMR-spektrum (D6-DMSO, delta, ppm): 1,00 (6H, dublett, J= 6,5 Hz), 1,85-2,20 (3H, multiplett), 2,09 (3H, szingulett), 2,21 (3H, szingulett), 2,36 (3H, szingulett), 3,05-3,40 (IH, multiplett), 4,28 (2H, triplett, J= 6 Hz), 7,05 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,62 (IH, dublett, J= 9 Hz), 8,23 (3H, széles szingulett).
37. példa
7-[(R,S)-Transz-(2-amino-ciklohexi.l)-metoxl]3,4,8-trimetil-kumarln-hidroklorid Olvadáspont: 293-296 °C (bomlik).
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta, ppm): 1,0-2,3 (9H, multiplett), 2,06 (3H, szingulett), 2,21 (3H, szingulett), 2,35 (3H, szingulett), 2,7-3,3 (IH, multiplett), 4,0-4,3 (2H, multiplett), 7,05 (IH, dublett, J- 9 Hz), 7,61 (IH, dublett, J= 9 Hz), 8,38 (3H, széles szingulett).
38. példa
7-[(R,S)-Cisz-(2-amino-ciklohexil)-inefoxi] -3,4,8trimetil-kumarin-hidroklorid
Olvadáspont: 261-265 °C (bomlik).
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta, ppm): 1,1-2,1 (9H, multiplett), 2,09 (3H, szingulett), 2,22 (3H, szingulett), 2,36 (3H, szingulett), 3,2-3,6 (IH, multiplett), 4,0-4,2 (2H, multiplett), 7,05 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,58 (IH, dublett, J= 9 Hz),
8,30 (3H, széles szingulett).
HU 207 510 B
39. példa
7-[(R,S)-transz- vagy ci.sz-(2-am.ino-cikl.opentil)inetoxi]-3,4,8-trimeiil-kuniarin-hidroklorid
Megolvad 264 °C-on elszíneződéssel, 265-269 '’Con elbomlik.
NMR-spektrum (D2O, delta, ppm): 2,16 (3H, szingulett), 2,28 (3H, szingulett), 2,33 (3H, szingulett), 2,1-3,2 (7H, multiplett), 4,0-4,25 (IH, multiplett), 4,46 (2H, dublett, .1= 6 Hz), 7,08 (IH, dublett, J = 9 Hz), 7,44 (IH, dublett, J= 9 Hz). '
40. példa
7-[(R,S)-transz- vagy cisz-(2-amino-c.iklopentil)metoxi]-3,4,S-trimetil-kumarin-hidroklorid Ez a 40. példa szerinti vegyiilet diasztcreoizomerje. Olvadáspontja: 260 °C (bomlik).
NMR-spektrum (D2O, delta, ppm): 2,1-2,8 (6H, multiplett), 2,20 (3H, szingulett), 2,37 (3H, szingulett), 2,40 (3H, szingulett), 3,0-3,3 (1H, multiplett), 4,34,45 (IH, multiplett), 4,60 (2H, dublett, J= 6 Hz), 7,22 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,58 (IH, dublett, J = 9 Hz).
41. példa
7-[(R,S)-3-( M etil-ami no fipentoxij-3,4,8-tnmetilkumarin-hidroklorid
Olvadáspont: 218-220 °C.
NMR-spektrum (D2O, delta, ppm): 1.52 (311, triplett, J= 7 Hz), 2,15 (3H, szingulett), 2,2-2.45 (211, multiplett), 2,26 (3H, szingulett), 2,32 (3H, szingulett), 2,55-2,8 (211, multiplett), 3,7-3,95 (IH, multiplett), 4,4-4,65 (2H, multiplett), 7,09 (IH, dublett, J= 9 Hz), 7,42 (IH, dublett, J= 9 Hz).
42. példa
7-[ (R,S)-3-(Diinetil-amino)-buloxi]-3,4,8-trimetilkuniarin-hidroklorid Olvadáspont: 220-222 °C.
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta, ppm): 1,34 (3H, dublett, .1= 7 Hz), 1.8-2,5 (3H. multiplett). 2.06 (3H, szingulett), 2,20 (311, szingulett), 2,33 (3H. szingulett), 2,66 (3H, szingulett). 2.73 (3H, .szingulett), 3,1-3,7 (IH, multiplett), 4,20 (2H, triplett, .1 = 6 Hz), 7,04 (IH, dublett, .1= 9 Hz). 7,60 (IH, dublett, ,T= 9 Hz), 11,10 (IH, széles szingulett).
7. referenciapélda
4-(7érc-binoxi-l<arboniΊ )-2-(4-metil-feni l-s-ulfoniloxi)-metil-morfolin g, a Chem. Phann. Bull., 33 (9). 3766 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 2-(hidroxi-metil)-moifölin 100 ml metanol és 200 ml metilénklorid elegyével készült keverékéhez hozzáadunk 68 ml trietil-amint, majd 102 g di-terc-butil-pirokarbonát 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát, az adagolások során keverést alkalmazva jeges fürdőben. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetát és víz elegyében, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledcsztilláljuk. így
82.9 g mennyiségben olajos 4-(terc-butoxi-karbonil)-2(hidroxi-metil)-morfolinl kapunk.
Ennek az olajnak a teljes mennyiségét feloldjuk
150 ml metilén-klorid és 70 ml trietil-amin elegyében, majd az így kapott keverékhez jeges fürdőben cscppeiiként hozzáadjuk 73 g p-lokiol-szulfonil-klorid 150 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 16 órán át kex'erjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk és csökkenteti nyomáson bepároljuk! A szirupos maradékhoz hexánt adunk abból a célból, hogy a cím szerinti vegyület kristályosodását elősegítsük. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, így 56,8 g mennyiségben a 85-87 °C olvadáspontéi cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm): 1,43 (9H, szingulett), 2,42 (3H, szingulett), 2,6-4,2 (7H, multiplett), 4,00 (2H, dublett, J= 5 Hz), 7,36 (2H, dublett, .1 = 8 Hz), 7,82(21-1, dublett, J= 8 Hz).
2. referenciapélda
4-(Terc-butoxi-karbonil)-2-[ (4-rút ro-feni i-sz,idfoni loxi)-inetil.]-morfolin
Az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva 40,7 g, az 1. referenciapéldában köztitermékként kapott 4-(terc-butoxi-karbon il)-2(hidroxi-metil)-morfolint 47 g p-nitro-benzol-szulfonil-kloriddal szulfonáljuk, amikor 61 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 112-113 °C olvadáspontéi kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,44 (9H, szingulett), 2,5-4,1 (7H, multiplett), 4.17 (211, dublett, J = 5 Hz), 8,16 (2H, dublett, .1= 8 Hz), 8,45 (2H, dublett, .1= 8 Hz).
3. referenciapélda (R)-4-(Terc-buío.\d-karbon il)-2-[ (4-n ilro-fenil-szidjon il-oxi )-meti!-mai fali n
3(a) (R)-2-(benzil-oxi-melil.fimorfolin
13,6 g nátrium-hidroxid 18 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 48 g 2-amino-ctil-hidrogén-szulfátot, majd 13,9 g (S)-benziI-2,3-epoxi-propil-éter [előállítását lásd: .1. Chem. Soc. (C) 1021 (1967) és Heterocycles 16, 381 (1961)] 10 ml izopropanollal készült oldatát adagoljuk 50 °C-on cseppenként. A reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 27 g nátrium-hidroxid 60 ml vízzel készült oldatát·. Ezt követően 55 °C-on 20 órán át keverést végzünk, majd toluolt és kis mennyiségű vizet adunk a reakcióelegyhez. A toluolos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú, elegyét használva. így
10.9 g mennyiségben a lépés címádó vegyületét kapjuk szirup formájában.
HU 207 510 Β
Optikai forgatóképesség [alfa]§=+4,5° (önmagában).
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 2,11 (IH, szingulett), 2,55-3,1 (4H, multiplett), 3,55-4,05 (5H, multiplett), 4,51 (2H, szingulett), 7,30 (5H, szingulett).
3(b) (R)-2-(benzÍl-oxi-metil)-4-(terc-butoxi-karbonll)morfolin
10,9 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (R)-2-(benzil-oxi-metil)-morfolin 100 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 7]3 ml trietilamint, majd jeges fürdőben cseppenként 12,1 di-terc-butil-pirokarbonát 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 14,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
Optikai forgatóképesség [alfa]§—17,2° (c=l%, kloroform).
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,48 (9H, szingulett), 2,5-4,05 (9H, multiplett), 4,52 (2H, szingulett), 7,32 (5H, szingulett).
3(c) (R)-4-(terc-butoxi-karbonll)-2-(hidroxí-metU)morfolin
14,2 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított (R)-2-(benzil-oxi-metil)-4-(terc-butoxi-karbonil)morfolin 140 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 4,1 g 5 tömeg% fémtartalmaú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet 70 °C-on 9 órán át keverjük normál atmoszferikus nyomású hidrogéngáz-atmoszférában. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 10,0 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 61-62 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
Optikai forgatóképesség [alfa]^=-8,l° (c= 1%, dimetil-formamid).
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,43 (9H, szingulett), 2,6 (IH, széles szingulett), 2,5-4,1 (9H, multiplett).
(d) (R)-4-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(4-nitro-fenilszulfonil-oxi-metil]-inorfolin Az 1. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5,6 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított (R)-4-(terc-butoxi-karbonil)2-(hidroxi-metil)-morfolint és 6,0 g p-nitro-benzol-szulfonil-kloridot használunk. így 10,1 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 106-107 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
Optikai forgatóképesség [alfa]^—19,7° (c=l%, dimetil-formamid).
E vegyület NMR-spektruma azonos a 2. referenciapélda szerinti termékével.
4. referenciapélda (R)-4-(Terc-butoxi-karbonÍl)-2-[(4-inetil-fenil-szulfonil-oxi)-metil]-morfolin
Az 1. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 9,2 g, a 3. referenciapélda (c) lépésében ismertetett módon előállított (R)4-(terc-butoxi-karbonil)-2-(hidroxi-metil)-morfolint és 8,5 g p-toluol-szulfonil-kloridot használunk. így 15,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan kristályok alakjában, amelyek etanolból végzett átkristályosítás után 105,5-107 °C hőmérsékleten olvadnak meg.
Optikai forgatóképeség [alfa] ^=-19,3° (c=l%, dimetil-formamid).
E vegyület NMR-spektruma azonos az 1. referenciapélda szerinti vegyületével.
5. referenciapélda (S-4-(Terc-butoxi-karbonll)-2f(4-nitro-fenil-szulfonil-oxi)-metil]-morfolin (a) (5)-N-benzil-3-(klór-acetamido)-propán-J ,2-diói
Jeges fürdőben 35 g nátrium-perjodát 240 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 39,5 g 1,2,5,6-di-O-izopropolidén-D-mannitot, majd az így kapott reakcióelegyet 5-10 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően 240 ml etanolt adunk a reakcióelegyhez, majd 5-10 °C-on további 1 órán át keverést végzünk. Újabb 240 ml etanolt adagolunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrlethez 35 g benzil-amint és közel 15 ml Raney-nikkelt adunk, majd ezután 5-10 °C-on 1,5 órán át normál atmoszferikus nyomású hidrogéngáz-atmoszférában keverést végzünk. Ezt követően szobahőmérsékleten további 4,5 órán át keverést végzünk, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrlethez először 180 ml trietil-amint, majd 70 ml klór-acetil-kloridot adunk jeges fürdőben 1015 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahó'mérsékleten 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk etilacetát és víz elegyében, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 300 ml ecetav és 100 ml víz elegyében, majd az így kapott oldatot 100 °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így
33,1 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
Optikai forgatósebesség [aIfa]^=-4,9° (c= 1%, dimetil-formamid).
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 3,1-3,6 (4H, multiplett), 4,06 (2H, szingulett), 3,6-5,1 (5H, multiplett), 7,05-7,40 (5H, multiplett).
5(b) (S)-N-benzil-3-( klór-acetamido)-l-( trifenil-metoxi)-2-propanol
33,1 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (S)-N-benzil-3-(klór-acetamido)-piOpán-l,2-dol és 25 ml trietil-amin 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 39,4 g trifenil-fenil-metil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk etil19
HU 207 510 Β acetát és víz elegyében, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogat arányú elegyét használva. így 50,0 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk gyanta alakjában.
Optikai forgatóképesség [alfa]^ = -4,4° (c=l, dimetil-formamid).
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 3,11' (2H, széles dublett), J= 5 Hz), 3,1-5,15 (8H, multiplett), 7,17,5 (20H, multiplett).
5(c) (S)-4-benzil-3-oxo-6-(trifeni!-nieioxi-ineíiÍ)-niorfolin
50,1 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított (S)-N-benzil-3-(klőr-acetamido)-l -(trifenil-metoxi)-2-propanol 200 ml dimetil-formamid és 66 ml toluol elegyével készült oldatához hozzáadunk 4,77 g nátrium-hidridet 55 tömeg%-os ásványolajos szuszpenzió formájában, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban 100 °C-on 2,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizel adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát cs hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 38,6 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk gyanta formájában.
Optikai forgatóképesség [alfajyj =-27,1° (c=l%, dimetil-formamid).
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 2,89—3,45 (4H, multiplett), 3,6-3,95 (IH, multiplett), 4,22 (2H. AB kvartett, Δ = 0,27 ppm, J= 16 Hz), 4,53 (2H, AB kvartett, Δ = 0,29 ppm, .1 = 15 Hz), 7,1-7.5 (20H, multiplett).
5(d) (S)-4-benzil-2-(ínfcnil-nteioxi-m(Uil)-moi-fo!in
38.6 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított (S)-4-benzil-3-oxo-6~(trifenil-metoxi-metil)-morfolín 350 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 3,15 g lítium-alumínium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet vízfürdőben 75 °C-on 3.5 órán át keverjük. Ezután elegendő mennyiségű kristályos nátrium-szulfát-dekahidrátot adagolunk ahhoz, hogy ti fölös lítium-alumínium-hidrid elbomolják. képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd a szűrlelet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 33,6 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
Optikai forgatőképesség [alfa]jj=+6,3° (C=l%, dimetil-formamid).
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,8-3.9 (9H, multiplett), 3,48 (2H. szingulett), 7,1-7,5 (20H, multiplett).
5(e) (S)-4-benzÍl-2-(hidroxi-metil)-morfoÍin
33.6 g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított (S)-4-benzil-3-(trifenil-metoxi-metil)-morfolin 140 ml ecetsav és 70 ml víz elegyével készült keverékét 100 °C-on 2 órán át keverjük, majd lehűtjük és a kivált Irifenil-metanolt kiszűrjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt ecetsavat toluollal azeotróp desztillálás útján eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyét használva. így 14,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olajként.
Optikai forgatóképesség [alfa]^ = +9,9° (c= 1%, dimetil-formamid).
NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 1,8-2,8 (5H, multiplett), 3,48 (2H, szingulett), 3,45-4,0 (5H, multiplett), 7,31 (5H, szingulett).
5(f) (S)-4-(terc-butoxi-karbonil')-2-(hidroxi-metil)morfolín
14,8 g, a fenti (e) lépésben ismerteteti módon előállított (S)-4-benzil-2-(hidroxi-mctil)-inorf'olin 120 ml metanollal készült oldalához hozzáadunk 2,3 g 10 tömeg% fémtartalmú szenhordozós palládiumkalalizálort, majd az így kapott reakcióelegyel 60 °C-on normál atmoszferikus nyomású hidrogéngáz-atmoszférában 7 órán át keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrlethez 12 ml trietil-amint, és ezután jeges fürdőben cseppenként 15,6 g di-terc-butil-pirokarbonát 20 ml me1 ilén-kloriddal készült oldatát ad juk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán ál keverjük, majd csökkentéit nyomáson bepároljuk. A kapóit maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyél használva. így 12,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
Optikai forgatőképesség [alfa]2) =+8,3° (c= 1%. dimetil-fomiamid).
5(g) (S)-4-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(4-nitm-fenil-szuIfonil-oxi)-nrelil]-morfod n
Az. 1. referenciapéldában ismerteién módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy
12,2 g, a fenti (f) lépésben ismerteién módon előállítón (S)-4-(tcrc-butoxi-karboml)-2-(hidiOXÍ-melil)-moríolint és 13,0 g p-nitro-benzol-szulfonil-kloridot használunk. így 19,7 g mennyiségben a lépés cs egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 107 °C olvadásponté kristályok alakjában.
Optikai forgatóképesség falfajjj = +23,10 (c= 1%, dimetil-formamid).
E vegyület NMR-spektruma azonos a 2. referenciapélda szerinti termékével.
1. készítmény-előállítási példa
Kapszulák
Komponens Mennyiség
7-[3-(N-metil-amino)-propoxi]-3,4,8trimetil-kumarin-hidroklond (a 7. példa szerinti vegyület) 20,0 mg laktóz 158,7 mg kukoricakeményítő 70,0 mg magnézium-sztearát 1,3 mg
250 mg
A fenti komponenseket por alakban alaposan össze1
HU 207 510 Β keverjük, majd Tyler-szabvány szerinti 60-as lyukméretű szitán átbocsátjuk. A kapott porkeverékből 250 mg-ot bemérünk 3. számú zselatinkapszulákba.
2. készítmény-előállítási példa
Tabletták
Komponens Mennyiség
7-[3-(N-metil-amino)-propoxi]-3,4,8trimetil-kumarin-hidroklorid (a 7. példa szerinti vegyület) 20,0 mg laktóz 154,0 mg kukoricakeményítő 25,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg
200 mg
A fenti komponenseket por alakban alaposan összekeverjük, majd 200 ml tömegű tablettákká sajtoljuk. Kívánt esetben ezeket a tablettákat cukorral vonhatjuk be.
3. készítmény-előállítási példa
Kapszulák Komponens 7-[(R,S)-3-amino-2-metil-butoxi]3,4,8-trimetil-kumarin-hidroklorid (a Mennyiség
35. példa szerinti vegyület) 20,0 mg
laktóz 158,7 mg
kukoricakeményítő 70,0 mg
magnézium-sztearát 1,3 mg
250 mg
A fenti komponenseket por alakban alaposan összekeverjük, majd Tyler-szabvány szerinti 60-as lyukméretű szitán átbocsátjuk. A kapott porkeverékből 250 mg-ot bemérünk 3. számú zselatinkapszulákba.
4. készítmény-előállítási, példa
Tabletták
Komponens Mennyiség
7-[(R,S)-3-amino-2-metil-butoxi]-
3,4,8-trimetil-kumarin-hidrokIorid (a
35. példa szerinti vegyület) 20,0 mg
laktóz 154,0 mg
kukoricakeményítő 25,0 mg
magnézium-sztearát 1,0 mg
200 mg
A fenti komponenseket por alakban alaposan összekeverjük, majd 200 ml tömegű tablettákká sajtoljuk. Kívánt esetben ezeket a tablettákat cukorral vonhatjuk be.

Claims (31)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
A jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R3 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R7 és R8 együtt 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot alkot, és m értéke 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése (III) általános képletű csoort, R1, R3, R7 és R8 egyaránt hidrogénatomot jelent, R2 jelentése metilcsoport és m értéke 1, akkor R5 és R6 egyidejű jelentése metil- vagy etilcsoporttól eltérő -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi kőben megadott - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben m értéke a tárgyi körben megadott, Y jelentése halogénatom, egy szulfonil-oxicsoport vagy hidroxilcsoport, és A’ jelentése (II’) vagy (ΙΙΓ) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R5, R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott, míg R4’ jelentése amino-védőcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R6’ jelentése amino-védőcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, és az adott esetben jelen lévő amino-védőcsoprtot eltávolítjuk, ha Árjelentése (II’) általános képletű csoport és R4’jelentése amino-védőcsoport vagy (III’) általános képletű csoport, és R6’jelentése amino-védőcsoport; és/vagy kívánt esetben (I) egy kapott, R4 vagy R5 és R6 helyettesítők közül egy vagy több helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk R4 vagy R·'1 és/vagy R6 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké; és/vagy (ii) gyógyászatilag elfogadható sót képzünk. (Elsőbbsége: 1990. 07.31.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2, R3, R4 és m jelentése az 1. igénypontban megadott-, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 31.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás m = 1 értékű (la) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a 2. igénypontban megadott -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előál lítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk, (Elsőbbsége: 1989. 07. 31.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ib) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 és m jelentése az 1. igénypontban megadott -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.11.28.)
HU 207 510 Β
5. A 4. igénypont szerinti eljárás R7 és R8 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11. 28.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén hidrogén-, fluor- vagy klóratomot vagy metil-, etil-, propilvagy izopropilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászalilag'elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 31.)
7. A 2. vagy 6. igénypont szerinti eljárás R2 helyén hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.07.31.)
8. A 2., 6. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyén hidrogénatomot vagy metil-, etilvágy izopropilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.07.31.)
9. A 2., 6., 7, vagy 8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 31.)
10. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén hidrogén-, fluor- vagy klóratomot vagy metilcsoportot, R2 és R3 helyén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilesoprtot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 31.)
11. Az 1. igénypont szerinti el járás m= 1 értékű (1) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990. 07. 31.)
12. A 4. igénypont szerinti eljárás Rí1 és R6 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (lb) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11.28.)
13. A 4. igénypont szerinti eljárás R5 helyén hidrogénatomot és R6 helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (Ib) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. II. 28.)
14. A 4. igénypont szerinti eljárás R21 helyén hidrogénatomot és R6 helyén metilcsoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11.28.)
15. A 4. igénypont szerinti eljárás R5 és R6 helyén egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11.28.)
16. A 4., 12., 13., 14. vagy 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 helyén hidrogén- vagy klóratomot vagy metilcsoportot tartalmazó (lb) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11.28.)
17. A 4. 12., 13., 14., 15. vagy 16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R2 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11. 28.)
18. A 4., 12., 13., 14., 15., 16. vagy 17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11.28.)
19. A 4. igénypont szerinti eljárás R1 helyén hidrogén- vagy klóratomot vagy metilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot, míg R21 és R6 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11. 28.)
20. A 4. igénypont szerinti eljárás R1 helyen hidrogén- vagy klóratomot vagy metilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R21 helyén hidrogénatomot és R6 helyén 1-4 szénatomot tart almazó alkilcsoportot hordozó (Ib) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11.28.)
21. A 4. igénypont szerinti eljárás R1 helyén hidrogén- vagy klóratomot vagy metilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R21 helyen hidrogénatomot és R6 helyén metilcsoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11. 28.)
22. A 4. igénypont szerinti eljárás R1 helyén hidro1
HU 207 510 Β gén- vagy klóratomot vagy metilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot, míg Rs és R6 helyén egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (lb) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11. 28.)
23. A 4. igénypont szerinti eljárás, R1, R2 és R3 helyén egyaránt metilcsoportot, R5 és R6 ‘helyén egyaránt hidrogénatomot, míg R7 és R8 helyén egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot, etilcsoportot vagy izopropil-csoportot tartalmazó (lb) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.11.28.)
24. A 4. igénypont szerinti eljárás R1, R2 és R3 helyén egyaránt metilcsoportot, R5 helyén hidrogénatomot, R6 helyén metilcsoportot, míg R7 és R8 helyén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil-, etil- vagy izopropilcsoportot tartalmazó (lb) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11.28.)
25. A 4. igénypont szerinti eljárás R1, R2 és R3 helyén egyaránt metilcsoportot, R5 és R6 helyén egyaránt metilcsoportot, míg R7 és R8 helyén egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil-, etil- vagy izopropilcsoportot tartalmazó (lb) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11.28.)
26. A 2. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képlet alá eső következő vegyületek és sóik előállítására:
3.4.8- trimetiI-7-(2-morfolinil)-metoxi-kumarin,
3,4-dimetil-7-(2-morfolinil)-metoxi-kumarin,
3.4.8- trimetil-7-(4-metil-2-moifölinil)-metoxi-kumarin, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.07.31.)
27. A 4. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képlet alá eső következő vegyületek és sóik előállítására:
7-[3-(N,N-dimetil-amino-propoxi)]-3,4,8-trimetil-kumarin,
7-(3-amino-propoxi)-3,4,8-trimetil-kumarin, és 7-(3-amino-butoxi)-3,4,8-trimetil-kumarin, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11.
28.)
28. Eljárás elsősorban cerebrovaszkuláris rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 07. 31.)
29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (la) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4 és m jelentése az 1. igénypontban megadott - használunk. (Elsőbbsége: 1989.07.31.)
30. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 4. igénypont szerinti eljárással előállított (lb) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 és m jelentése az 1. igénypontban megadott - használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11.28.)
31. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy ismert módon előállított olyan (lb) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R’, R3, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, m értéke 1, míg R5 és R6 egyidejűleg metil- vagy etil-csoportot jelent, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és cerebrovaszkuláris rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 11.28.)
HU904689A 1989-07-31 1990-07-31 Process for producing cumarine derivatives and pharmaceutical compositions containing cerebral vasodilatators HU207510B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19881789 1989-07-31
JP30955889 1989-11-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT54362A HUT54362A (en) 1991-02-28
HU207510B true HU207510B (en) 1993-04-28

Family

ID=26511193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904689A HU207510B (en) 1989-07-31 1990-07-31 Process for producing cumarine derivatives and pharmaceutical compositions containing cerebral vasodilatators

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0411912B1 (hu)
KR (1) KR910002846A (hu)
CN (2) CN1028527C (hu)
AT (1) ATE121395T1 (hu)
CA (1) CA2022236A1 (hu)
DE (1) DE69018726D1 (hu)
HU (1) HU207510B (hu)
IE (1) IE902750A1 (hu)
PT (1) PT94866A (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
NZ503044A (en) * 1997-09-24 2001-08-31 Orion Corp Bisethers of 1-oxa, aza and thianaphthalen-2-ones as phospholamban inhibitors
EP1546162B1 (en) 2002-09-20 2011-06-22 Promega Corporation Luminescence-based methods and probes for measuring cytochrome p450 activity
CN100358519C (zh) * 2003-05-15 2008-01-02 中国科学院上海有机化学研究所 香豆素类化合物作为制备抗真菌药物的应用
WO2006130551A2 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Promega Corporation Luminogenic and fluorogenic compounds and methods to detect molecules or conditions
JP5597200B2 (ja) 2008-08-18 2014-10-01 プロメガ コーポレイション ルミネッセンスを生じる化合物およびチトクロムｐ４５０３ａ酵素を検出するための方法
CN103788044B (zh) * 2008-11-28 2016-09-14 中国医学科学院药物研究所 硝克柳胺化合物晶i型、其制法和其药物组合物与用途
EP3099683B1 (en) 2014-01-29 2020-08-05 Promega Corporation Quinone-masked probes as labeling reagents for cell uptake measurements
CN105524034B (zh) * 2015-03-27 2018-08-17 北京大学 香豆素衍生物的制备、药理作用及治疗脑缺血的应用
EP3831820A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-09 ETH Zurich Compounds and methods for amine oxidase imaging
CN114920722B (zh) * 2021-06-02 2024-03-08 何黎琴 一种7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物、其制备方法及医药用途
CN113292526A (zh) * 2021-06-16 2021-08-24 锦州九泰药业有限责任公司 一种高收率延通心原料药的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6013788A (ja) * 1983-07-05 1985-01-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なクマリン誘導体
DE3427985A1 (de) * 1984-07-28 1986-01-30 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue 2h-l-benzopyran-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4701456A (en) * 1984-09-19 1987-10-20 Warner-Lambert Company Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0411912A3 (en) 1991-09-11
CN1028527C (zh) 1995-05-24
DE69018726D1 (de) 1995-05-24
IE902750A1 (en) 1991-02-27
EP0411912B1 (en) 1995-04-19
CN1107151A (zh) 1995-08-23
CA2022236A1 (en) 1991-02-01
CN1049662A (zh) 1991-03-06
HUT54362A (en) 1991-02-28
ATE121395T1 (de) 1995-05-15
PT94866A (pt) 1991-03-20
KR910002846A (ko) 1991-02-26
EP0411912A2 (en) 1991-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3033076B2 (ja) カンナビノイド受容体への親和性を有するインドール誘導体
EP0370901B1 (fr) Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FI94957B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-piperidino-4-hydroksikromaanijohdannaisten valmistamiseksi
HU179433B (en) Process for preparing new carbazolyl-/4/-oxy-propanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
HU207510B (en) Process for producing cumarine derivatives and pharmaceutical compositions containing cerebral vasodilatators
JPS6112910B2 (hu)
CA2152902C (fr) Ligands selectifs des recepteurs 5-ht1d-5ht1b derives d&#39;indole-piperazine utiles comme medicaments
JPH08504419A (ja) カルシウムチャンネル拮抗薬としてのアリールオキシアルキル置換環状アミンの使用および新規フェニルオキシアルキルピペリジン誘導体
EP1828125B1 (fr) Derives d&#39;arylpiperazine et leur utilisation comme ligands selectifs du recepteur d3 de la dopamine
JP3030780B2 (ja) 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法
US4448991A (en) Cyclohexene derivatives
WO2014020101A1 (fr) Derives de griseofulvine
US5166181A (en) Halogenoalkylphenyl-alcohols, ketones and hydrates thereof
US5296492A (en) Certain chroman derivatives useful for treating symptoms caused by contraction of smooth muscles, circulatory diseases or epilepsy
CA2058878A1 (fr) Derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4260762A (en) Octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolines
FR2549058A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4959359A (en) Phenyl-thiazepinones as calcium regulating agents
EP0370902A2 (fr) Utilisation de dérivés du chromanne pour preparer un medicament utile pour le traitement des états dépressifs
FR2745572A1 (fr) Nouveaux sulfonamides derives de benzylamines, leurs sels, ainsi que leurs procedes de fabrication, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
US4788201A (en) 3-methylenespiro (benzofuranpiperidines)
US4992432A (en) 3-phenyl-thiazepinones as calcium regulating agents
JPH10273464A (ja) 置換カテコール誘導体
JP2002522533A (ja) エナンチオ選択的合成
HU215598B (hu) Eljárás optikailag aktív 1-fenil-pirrolidon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee