HU207081B - Process for producing compounds with purine skeleton and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing compounds with purine skeleton and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU207081B HU207081B HU901792A HU179290A HU207081B HU 207081 B HU207081 B HU 207081B HU 901792 A HU901792 A HU 901792A HU 179290 A HU179290 A HU 179290A HU 207081 B HU207081 B HU 207081B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- preparation
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új xantin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Bizonyos xantin-származékok ismertek. így például az l,3-dimetil-8-nitro-xantin (lipolitikus aktivitás, Molecular Pharmacology, 6. kötet, 6. szám, 1970, 597-603 old.), az 1,3-dimetil-8-amino-xantin [farmakológiai adat nélkül, Annáién dér Chemie, 47, 362-365 (1957)], 1,3dimetil-8-szubsztituált xantin-származékok [farmakológiai adat nélkül, fenil-etil-amino-alkil-xantinok előállításánál kiindulási anyag, Drug Rés, 27(1) 19. szám, 1977, 4-14, Van, K. H. Klingler], l,3-dimetil-8szubsztituált-xantin-származékok [farmakológiai hatás nélkül, Drug Rés. 31(11) 12. szám, 1981, R. G. Wemerés munkatársai 2044-2048 old.] ismertek.
Felismertük, hogy bizonyos 8-szubsztituált xantin-származékok agyi metabolikus gátlások konzekvenciájával szembeni védőhatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek fokozzák a tranziens előagyi ischémiát követően az adatok beszerzését vagy viszszaszerzését és így alkalmazhatók agyi érellátási vagy idegi eredetű, tanulással, memóriával és észleléssel kapcsolatos zavarok kezelésére, beleértve az agyi szenilitást, több-infarktusos elmebajt, Alzheimer-típusú időskori elmebajt, korral összefüggő memóriazavarokat és bizonyos Parkinson-kórral kapcsolatos betegségeket.
A vegyületek idegsejt-védőhatással is rendelkeznek. így alkalmasak idegsejt-károsodással járó, így például ischémiás eseményekből, például szívmegállásból, agyvérzésből, agyi ischémiás károsodásokból (műtétek vagy gyermekszülés után) eredő betegségek kezelésére. Alkalmasak továbbá ischémiát követő zavart agyműködésből eredő funkcionális zavarok kezelésére is.
A vegyületek alkalmasak továbbá ischémiás vázizmokban az oxigénnyomás fokozására. Ez a tulajdonság azt eredményezi, hogy megnő a vázizmokon átfolyó véráram, ami viszont azt is jelenti, hogy ezek a vegyületek alkalmasak perifériális véredény-megbetegedések, így például claudicatio intermittens kezelésére.
A vegyületek foszfor-diészleráz inhibitorként is hatnak, növelik a ciklusos AMP szintet és így potenciálisan alkalmazhatók proliferikus bőrbetegségek kezelésére humán vagy nem humán emlős betegeknél.
A vegyületek hörgőtágító hatással is rendelkeznek, és így potenciálisan felhasználhatók légzőszervi betegségek, így például reverzibilis légúti elzáródás vagy asztma kezelésére.
Meglepetésszerűen azt is tapasztaltuk, hogy ezek a vegyületek véreosinophilia gátlására is alkalmasak, és így potenciálisan felhasználhatók fokozott eosinophiliával összefüggő betegségek, így például asztma, valamint allergiás betegségek, így például atópia, urticaria, ekcéma és nátha kezelésére és/vagy megelőzésére.
Bizonyos új vegyületek adenozin Al antagonista hatást is mutatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított xantinszármazékok metabolikus stabilitása igen jó.
A fentiek alapján e vegyületek alkalmasak agyi-érrendszeri betegségek és/vagy agyi szenilitással kapcsolatos betegségek és/vagy ischémiás eseményeket követő, idegsejt károsodással járó betegségek és/vagy perifériás véredény-károsodások és/vagy proliferikus bőrbetegségek és/vagy légzőszervi betegségek és/vagy megnövekedett eosinophilekkel és atópiával kapcsolatos allergiás megbetegedések kezelésére és/vagy megelőzésére.
A fenti hatással rendelkező ismert xantin-származékokat az (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben
R1 és R2jelentése metilcsoport, és
R3 jelentése halogénatom, nitrocsoport vagy NR4R5 általános képletű csoport, amely képletben R4és R’’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport vagy
R4 és R-1 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 3-7 szénatomos, telített heterociklusos csoport, amely adott esetben a nitrogénatomon kívül még egy oxigénatomot is tartalmaz.
A fenti (I) és az alább definiált (IA) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói szintén a megadott hatásokkal rendelkeznek.
Az (1) és (IA) általános képletnek megfelelő vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat a fenti betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére általában gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk, ennek megfelelően e gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is a találmány oltalmi körébe tartozik. E gyógyszerkészítményekben hatóanyagként a fentiekben említett (I) és (IA) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat alkalmazzuk, kivéve azokat az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése nitrocsoport.
A találmány tárgyát képező új vegyületeket az (IA) általános képlettel írjuk le.
A találmány szerinti eljárással tehát az (IA) általános képletű új vegyületeket állítjuk elő, amelyek képletében
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkil- vagy (a) általános képletű csoport: -(CH2)n-A, amely képletben m jelentése 0, 1,2 vagy 3,
A jelentése 3-7 szénatomos, telített ciklusos szénhidrogén-csoport, feltéve, hogy ha R1 jelentése metilcsoport, akkor R2 jelentése metilcsoporttól eltérő, és R3 jelentése halogénatom, nitrocsoport vagy -NR4R5 általános képletű csoport, amely képletben
R4és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, vagy
R4 és R5 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 3-7 szénato2
HU 207 081 B mos, telített heterociklusos csoport, amely a nitrogénatomon kívül még adott esetben egy oxigénatomot is tartalmaz.
A fenti (IA) általános képletű vegyületekben R1 jelentése előnyösen (a) képletű csoport és R2 jelentése is előnyösen (a) képletű csoport, még előnyösebben R1 és R2 mindegyike egymástól függetlenül (a) képletű csoportot jelent.
A fenti képletben A jelentése előnyösen szubsztituálatlan csoport. Előnyös A jelentések közé tartozik a 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, különösen a 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport. A jelentése még előnyösebben szubsztituálatlan ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport. Különösen előnyösen A jelentése ciklopropil- vagy ciklobutil-csoport.
Ha R1 vagy R2 jelentése alkilcsoport, az előnyösen n-butil-csoport.
R3 vagy R3a jelentése lehet nitrocsoport vagy -NHR4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy alkil-karbonil-csoport.
Ha R3 vagy R3a jelentése halogénatom, az előnyösen bróm- vagy klóratom.
Ha R4 vagy R5 közül az egyiknek jelentése alkilcsoport vagy alkil-karbonil-csoport, a másik csoport előnyösen hidrogénatomot jelent.
Előnyös alkil-karbonil-csoport az acetilesöpört.
Az előnyös heterociklusos csoportok 5-7 tagúak, különösen 5-6 tagúak, előnyösen 6 tagúak. A különösen előnyös heterociklusos csoport például lehet pimolidinil- vagy piperidinil- vagy morfolinil-csoport.
R3 vagy R3a jelentése előnyösen aminocsoport és m jelentése 0 vagy 1, különösen előnyösen m jelentése 1.
Az (I) és (IA) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előnyösen bázikus és savaddíclós sók. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése nitrocsoport, bázisos sókat képeznek, így például fémekkel, különösen alkálifémekkel, így például nátriummal vagy pedig szerves aminokkal, így például etilén-diaminnal képezhetünk sókat.
Bizonyos (I) és (IA) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése aminocsoport, savaddíciós sókat képeznek. Ilyen sók például a szulfátok, nitrátok, foszfátok, borátok, hidrokloridok vagy hidrobromidok, továbbá az acetátok, tartarátok, maieátok, citrátok, szukcinátok, benzoátok, aszkorbátok, metánszulfátok, alfa-keto-glutarátok, alfa-glicero-foszfátok és a glükóz-1-foszfátok. Különösen előnyös savaddíciós sók a hidrokloridsók.
Az (I) és (IA) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit ismert módon állítjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek az (IA) általános képletnek megfelelő vegyületek.
A fenti képletben a ciklusos szénhidrogén-csoport telített gyűrűs csoport, amely max. 7 szénatomot, előnyösen max. 6 szénatomot, így például 3, 4, 5 vagy 6 szénatomot tartalmaz.
A fenti képletben az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport.
A találmány értelmében használt proliferatív bőrbetegség kifejezés rossz- és jóindulatú bőrbetegségekre egyaránt utal, amelyeket gyors sejtosztódás jellemez az epidermiszen, a dermiszen vagy ezek függő részein és amelyek a szövetek inkomplett elkülönülésével járnak. Ilyen betegségek például a következők: psoriasis, atópiás dermatitis, nem-specifikus dermatitis, primer irritáló kontakt dermatitis, allergiás kontakt dermatitis, a bőr bazális és pikkelyes sejtkarcinómája, lamelláris ichthyosis, epidermolitikus hiperkeratosis, rosszindulatúvá váló, Nap által kiváltott keratosis, nem rosszindulatú keratosis, acne, sebborreás dermatitis humán egyedeknél és atópiás dermatitis és rüh háziállatoknál.
Az (I) és (IA) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat általában gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk. A gyógyszerkészítményeknél a hatóanyagokat hatásos mennyiségben és a gyógyszerészeti segédanyagokat gyógyászatilag elfogadható formában alkalmazzuk. Ez utóbbi kifejezés azt jelenti, hogy a felhasznált adalékanyagok, hordozók, és hígítók normál dózis esetében nem mérgezőek. A gyógyszerkészítményekben általában 50%, előnyösen 75%, még előnyösebben 90%, különösen előnyösen 95% adalékanyagot alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárással az (IA) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben Rla jelentése megfelel az (IA) képletnél megadott R1 jelentésnek vagy lehet R1 csoporttá alakítható csoport is, R2a jelentése azonos R2 jelentésével vagy lehet R2 csoporttá alakítható csoport is - olyan vegyülettel reagáltatunk, amely alkalmas a C-8 helyzetű hidrogént R3b csoporttal helyettesíteni, ahol R3b jelentése azonos a fentiekben R3a jelentésére megadott csoporttal, majd ezután kívánt esetben bármely kapott (IA) általános képletű vegyületet egy másik (IA) általános képletű vegyületté alakítunk oly módon, hogy R3a helyén
i) a nitrocsoportot halogénatommá alakítjuk, ii) a nitrocsoportot amincsoporttá alakítjuk, iii) a nitrocsoportot halogénatommá alakítjuk, majd a kapott halogénatomot NR4bR5b általános képletű csoporttá alakítjuk, amely csoportban R4b és R5b jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 3-7 szénatomos telített heterociklusos csoport, amely a nitrogénatomon kívül adott esetben még egy oxigénatomot is tartalmaz.
iv) a nitrocsoportot aminocsoporttá alakítjuk, majd a kapott aminocsoportöt acilezzük, amikor is olyan -NR4cR5c csoportot nyerünk, amely képletben R44 jelentése hidrogénatom, vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, és R5c jelentése (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
Olyan (IA) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében R3a jelentése nitro3
HU 207 081 B csoport, olyan reagenst alkalmazunk, amelyben R·’1’ jelentése előnyösen R3 csoport, azaz nitrocsoport. Olyan (IA) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében R3a jelentése nitrocsoporttól eltérő, olyan reagenst alkalmazunk, amelyben R31’jelentése R3a csoporttá alakítható csoport.
R3b egyik előnyös jelentése nitrocsoport, amelyet azután kívánt esetben már R3a csoporttá alakítunk.
A (II) általános képletű vegyiiletben a C-8 hidrogénatom R3b csoporttal való helyettesítésére alkalmas vegyület bármely ismert reagens lehet.
E helyettesítési reakciónál alkalmazott reakciókörülmények természetesen függnek a felhasznált reagenstől és általában megfelelnek az adott reagenssel kapcsolatban használt körülményeknek.
Ilyen előnyös reagensek például a nitrálószcrck.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési formájánál a (II) általános képletnek megfelelő vegyületet alkalmas nitrálószerrel kezelünk, amikor is olyan (1A) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R3a jelentése nitrocsoport, majd ezt a nitrocsoportot alakítjuk tovább halogénatommá vagy a fentiekben említett -NR4aR;’a általános képletű csoporttá.
Ennek megfelelően tehát az (1A) általános képletű vegyületek egyik előnyös előállítási módjánál a (II) általános képletű vegyületeket nitrálószerrel kezeljük, majd a kapott vegyületet, amelynek képletében R3a jelentése nitrocsoport, kívánt esetben valamely, az előzőek szerinti i)-iv) átalakításnak vetjük alá.
A (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületek dehidratáló ciklizálásával állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyiiletben Rla jelentése valamely fenti R1 csoport, vagy R1 csoporttá alakítható csoport, R2a jelentése R2 vagy R2 csoporttá alakítható csoport, A1 jelentése -NO vagy -NHxCHO csoport és A2 jelentése -NHxCH3 vagy -NH2 csoport, feltéve, hogy ha A1 jelentése -NO csoport, akkor A2 jelentése -NHxCH-, csoport, és ha A1 jelentése -NHxCHO csoport, akkor A2 jelentése -NH2 csoport. A reakció után kívánt esetben bármely Rla csoportot R1 csoporttá és/vagy R2a csoportot R2 csoporttá alakítunk. A (III) általános képletű vegyületek dehidratáló ciklizálását a kívánt körülmények között végezzük. Általában olyan reakciókörülményeket választunk, hogy a képződött vizet a reakciókcverékből eltávolíthassuk, ezért a reakciót általában emelt hőmérsékleten, így például 100-200 °C, előnyösen 180-190 °C hőmérsékleten végezzük.
Az eljárás egy előnyös kivitelezési módjánál, különösen ha A1 jelentése -NO csoport és A2 jelentése -NHxCHj csoport, a reakciói vízzel nem elegyedő oldószerben, így toluolban végezzük az oldószer viszszafolyatási hőmérsékletén, és a vizet vízelválasztóval folyamatosan eltávolítjuk.
A fenti képletben R,a és R2a jelentése előnyösen R1 és R2 csoport vagy nitrogén védőcsoport, így például benzilcsoport.
Ha Rla vagy R2a jelentése R* vagy R2 csoporttól eltérő csoport, a fentiekben említett átalakítást a megfelelő reakciók alkalmazásával végezzük. így pél4 dául ha Rla és R2a jelentése nitrogén védőcsoport, így például benzilcsoport, ezt a védőcsoportot a megfelelő reakciók alkalmazásával, így például katalitikus hidrogcnezéssel távolítjuk cl és a kapott terméket egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben A és m jelentése a fenti és X jelentése lehasadó csoport, így például halogénatom, például bróm- vagy jódatom reagáltatjuk.
A védőcsoportok felvitelét, így például a xantincsoport nitrogenatomjának védelmét a reakció bármely lépésénél elvégezhetjük. Vcdőcsoportként bármely, a szakterületen ismert védőcsoportot alkalmazhatjuk, a xantin-csoport nitrogénatomját előnyösen például benzilcsoporttal védjük.
A védőcsoportok felvitelét és eltávolítását ismert módon végezzük. Például n-henzil-védőcsoport felvitelét úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet benz.il-kloriddal reagáltatjuk bázis, így például tríctil-amin jelenlétében. Az n-bcnzil-csoport lehasítását például katalitikus hidrogcnezéssel alkalmas katalizátor, így például aktív szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében, alkalmas oldószer, így például etanol alkalmazásával végezzük általában emelt hőmérsékleten. Λ védőcsoportot vízmentes alumínium-kloriddal, vízmentes benzol jelenlétében szobahőmérsékleten végzett kezeléssel is eltávolíthatjuk.
A (III) általános kcplctű vegyületeket, amelyek képletében A1 jelentése -NHxCHO csoport és R2 jelentése -Nll2 csoport, az A reakcióvázlaton bemutatott reakció szerint állítjuk elő.
A lentiek szerinti reakciónál ismert reakciókörülményeket alkalmazunk. Egy előnyös kiviteli mód szerint az (A) képletnek megfelelő 6-amino-uracil-vegyületet a (B) és (C) képletű vegyületeken keresztül alakítjuk a kívánt (III) általános kcpletű vegyületté, majd a kapott (III) általános kcpletű vegyidet in situ végzett ciklizálásával nyeljük a (11) általános kcpletű vegyületet. Hasonló reakciói írnak le például a következő irodalmi helyen: H. Brcdcraek cs A. Edenhofer, Chem., Beriehte 88, 1306-1312 (1955).
Az (A) képletű 6-amino-uracil vegyületeket például a következő irodalmi helyeken leírtak szerint állítjuk elő: V. Papeseh és Ιΐ. E Sehroder, .1. Org. Chem., 16, 1879-1890 (1951), vagy Yozo Ohtsuka, Bull. Chem. Soc. Jap.. 1973, 46(2), 506-509.
Az olyan (III) általános kcpletű vegyületeket, amelyek képletében A1 jelentése -NO csoport cs A2 jelentése -NHxCH3 csoport (D) általános képletnek megfelelő 6-klór-uracil vegyületből állítjuk elő a B reakcióvázlat szerint. A képletekben Rla és R2a jelentése a fentiek szerint megadottal azonos.
A B rcakcióvázlaton bemutatott reakcióhoz hasonló reakciót ismertetnek például a következő irodalmi helyen: Goldner. G. Dietz és E. Carstens, Liebigs Annáién dér Chemie, 691. 142-158 (1965). A (D) általános kcpletű 6-klór-uracil vegyületet Dietz és munkatársai szerinti eljárással is előállíthatjuk.
Ha R3a jelentése nitrocsoport, azt a következő csoportokká alakíthatjuk ál: / (i) a nitrocsoporlot halogénatommá alakítjuk,
HU 207 081 B (ii) a nitrocsoportot aminocsoporltá alakítjuk, (iii) a nitrocsoportot halogénatommá alakítjuk, majd a kapott halogénatomot -NR4bRSb csoporttá alakítjuk, amely képletben R4b és R5b együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal valamely fenti heterociklusos csoportot jelent, és (iv) a nitrocsoportot aminocsopoiltá alakítjuk, majd ezt a csoportot alkilezzük és/vagy acilezziik, amikor is -NR'teR;’c általános képletíí csoportot nyerünk, amelyben R4c jelentése hidrogénatom, vagy alkilkarbonil-csoport, és R’0 jelentése alkil-karbonilcsoport.
A nitrocsoport halogénatommá való alakítását ismert halogénezőszerek alkalmazásával végezzük. Ilyen vegyületek például a hidrogén-halogenidek, amelyeket vizes közegben alkalmazunk. Például felhasználhatunk koncentrált sósavat vagy koncentrált hidrogén-bromidot, emelt hőmérsékleten, így például 50-150 °C közötti hőmérsékleten.
További előnyös halogénezőszer például a föszföroxi-halogenid, így például a foszfor-oxi-klórid, amelyet alkalmas oldószerben, így például dimetil-formamidban alkalmazunk emelt hőmérsékleten, így például 50-150 °C közötti hőmérsékleten.
A nitrocsoportot ismert eljárások szerint például redukálással alakítjuk aminocsopoiltá. E reakciónál ónport és koncentrált sósavat alkalmazunk környezeti hőmérsékleten vagy nátrium-ditionitot vizes metanol jelenlétében szintén környezeti hőmérsékleten.
Ha az (IA) általános képletben R3il jelentése halogénatom, azt -NR4bR51’ csoporttá alakíthatjuk egy (III) általános képletnek megfelelő vegyülettel való reagáltatással, amely képletében R4bés R·’’1’ jelentése a fenti.
Az (IA) és (III) általános képletíí vegyületek reagáltatását bármely alkalmas oldószerben, így például tokióiban végezzük olyan hőmérsékleten, amelynél a kívánt termék képződése megfelelő arányban végbemegy. A reakciót azonban előnyösen emelt hőmérsékleten, így például 50-180 °C hőmérsékleten végezzük atmoszferikus vagy emelt nyomáson.
Acilezési eljárásként bármely ismert eljárás alkalmazható, így például az aminocsoportot alkil-karbonilamino-csoporttá acilezhetjiik például acetil-amino-csoportot alakíthatunk ki ecetsavanhidrid segítségével emelt hőmérsékleten.
Az (1) általános képletnek megfelelő vegyületeket előállíthatjuk a fentiek szerint leírt eljárással vagy bármely más, a szakirodalomban fentiekben említeti eljárás szerint.
A találmány szerinti eljárással a gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő, általában egységdózisok formájában. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek orális, rektális, topikális, parenterális, intravénás vagy intramuszkuláris vagy a légutakon keresztül adagolható készítmények. A készítmények adott esetben nyújtott fclszabadulásííak is lehetnek.
A fentieknek megfelelően a találmány szerinti készítmények lehetnek tabletták, kapszulák, ostyák, fiolák, porok, granulátumok, nyelv alatti tabletták, kúpok, adagolásra alkalmassá tehető porok vagy folyadékok, továbbá steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók vagy helyi alkalmazásra alkalmas készítmények. A készítményeket előnyösen egységdózisok formájában állítjuk elő.
Az orális adagolásra alkalmas egységdózisok lehetnek tabletták vagy kapszulák és a hatóanyagon kívül ismert adalékanyagokat, így például valamely következő adalékanyagot tartalmazhatnak: kötőanyagok, így például szirupok, akácmézga, zselatin, szorbit, tragant vagy poli(vinil)-pirralidon; töltőanyagok, így például laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicerin; csúsztatóanyagok, így például magnézium-sztearát; dezintegrátorok, így például keményítő, poli(vinil)-pirrolidon, nátriumkeményítő-glikolát vagy mikrokristályos cellulóz; továbbá gyógyászatilag elfogadható nedvesítőszerek, így például nátrium-lauril-szulfát. A szilárd orális adagolásra alkalmas készítményeket ismert módon, így például elkeveréssel, töltéssel, tablettázással állítjuk elő. Nagy mennyiségű töltőanyagok esetében ismételt keverési műveletet alkalmazunk, hogy a hatóanyagot megfelelően eloszlassuk. A tablettákat ismert módon bevonattal is elláthatjuk, különösen előnyösen enterális bevonatot alkalmazunk.
Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek például emulziók, szirupok vagy elixírek, továbbá adagolásra alkalmassá tehető száraz termékek, amelyeket vízzel vagy más alkalmas hígítőanyaggal keverünk el a felhasználás előtt. Az ilyen folyékony készítmények általában ismert adalékanyagokat tartalmaznak, így például szuszpendálószereket, például szerbitől, szirupokat, metil-cellulózt, zselatint, hidrox i-et il-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumínium-sztearát gélt, hidrogénezett ehető zsírokat; emulgeálószereket, így például lecitint, szorbitán-monooleálot vagy akácmézgát; nem vizes hígítóanyagokat (beleértve az ehető olajokat is), így például mandula olajat, lrakcionált kókuszdió olajat, olajos észtereket, így például glicerin-észtereket, propilénglikolt vagy etil-alkoholt; konzerválószereket, így például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat; továbbá adott esetben ismert ízesítő- vagy színezőanyagokat.
A légutakon keresztül adagolható készítmények lehetnek orron át adagolható készítmények vagy aeroszolok vagy aeroszolos készülékbe helyezhető oldatok, továbbá mikrofinomságú porok beszippantásra, amelyek a hatóanyagot önmagukban vagy inért hordozóanyaggal, így például laktózzal elkeverve tartalmazzák. Ezen készítményeknél a hatóanyag részecskék átmérője előnyösen kevesebb mint 50 mikron, általában 0,1-50 mikron, különösen kevesebb mint 10 mikron, így például 1-10 mikron, 1-5 mikron vagy 2-5 mikron méretű. Kívánt esetben a készítmények tartalmazhatnak kis mennyiségű más antiasztmatikus és hörgőtágító hatóanyagokat is, így például sympathomimetikus aminokat, például isoprenaüne-t, isoetharine-t, salbulamolt, phenylephrine-t
HU 207 081 Β vagy ephedrine-t, továbbá xanlim származékokat, így például teofilint vagy aminofilint és kortikoszteroidokat, így például prednisolont vagy adrenálstimulánsokat, így például ACTH-t.
Parenterális adagolásra alkalmas készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot a koncentrációtól függően a steril hordozóanyagban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Oldat készítmények esetén a hatóanyagot injekció célra alkalmas vízben oldjuk és a megfelelő fiolába vagy ampullába töltés előtt sterilizáljuk, majd lezárjuk. E készítmények előnyösen még tartalmazhatnak különböző adjuvánsokat, így például helyi érzéstelenítésre, konzerválásra vagy pufferolásra alkalmas szereket is a hordozóanyagban oldva. A készítmények stabilitásának növelése érdekében az oldatokat a fiolába való töltés után megfagyaszthatjuk és a vizet vákuumban eltávolíthatjuk. A parenterális szuszpenziókal lényegében hasonló módon állítjuk elő, kivéve, hogy a hatóanyagot a hordozóanyagban oldás helyett szuszpendáljuk. majd a kapott készítményt szűrés nélkül sterilizáljuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a hatóanyagot etilén-oxiddal sterilizáljuk a steril hordozóanyagban való szuszpendálás előtt. A készítmények kívánt esetben még tart almazhatnak felületaktív vagy nedvesítőszereket is annak érdekében, hogy a hatóanyag eloszlása egyenletes legyen.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények általában 0,1-99%. előnyösen 1060% hatóanyagot tartalmaznak, az adagolástól függően.
Az (1) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat vagy azok győgyászatilag elfogadhatói sóit topikális készítmények formájában, ismén topikális adalékanyagokkal elkeverve is adagolhatjuk.
A topikális készítmények lehetnek például kenőcsök, krémek vagy lemosok, impregnált kötszerek, gélek, gél szalagok, spray-k vagy aeroszolok, amelyek még a hatóanyag mellet! egyéb ismert adalékanyagokat, így például konzerválószereket, a hatóanyag behatolását elősegítő oldószereket, valamint kenőcsök és krémek esetében különböző lágyító anyagokat is tartalmazhatnak. A készítmények tartalmazhatnak továbbá kompatíbilis ismert hordozóanyagokat, így például krém- vagy kenőcs-bázisokat, továbbá etanolt vagy oleil-alkoholt a lemosószerek esetében.
A krém, lemosószer, gél, tapasz, kenőcs, spray és aeroszol készítményeket általában ismert módon állítjuk elő, például úgy, ahogy a következő irodalmi helyen ismertetve vannak: Harry’s Cosmeticology Leonerad Hill Books kiadás, Reminglon’s Pharmacetitical Sciences, és British and US Pharmacopoeias.
Az (I) általános kcplctű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó fenti készítményekben a hatóanyag mennyisége általában 0,5-20 tömeg%, előnyösen 1-10 lömeg%, különösen előnyösen 2-5 tömeg%.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok, illetve gyógyszerkészítmények dózisa álta6
Iában függ a betegség komolyságától, a beteg tömegétől, valamint a felhasznált vegyület hatásosságától. Az egységdózisok általában 0,1-1000 mg, így például 0,5-2000 mg, még előnyösebben 0,5100 mg vagy 0,5-10 mg, így például 0,5, 1, 2, 3, 4 vagy 5 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen egységdózisokat általában naponta többször, így például 2, 3, 4, 5 vagy 6 alkalommal, de különösen előnyösen 1 vagy 2 alkalommal adagoljuk úgy, hogy a napi adag 7N0 kg tömegű felnőtt egyedek esetében általában 1-1000 mg legyen. Ez megfelel 0,001-20 mg/kg/nap adagnak, előnyösen 0,007-3, 0,007-1,4, 0,007-0,14 vagy 0,01-0,5 mg/kg/nap adagnak, így például 0.013),02, 0,04, 0,05, 0,06, 0.08. 0.1 vagy 0,2 mg/kg/nap adagnak. Szükség esetén a terápiát több héten vagy hónapon át is lehet folytatni.
A „győgyászatilag elfogadható” kifejezés azt jelenti. hogy az anyagok a humán- és állatgyógyászatban felhasználhatók.
Az (1) általános kcplctű hatóanyagok esetében a lenti dózisoknál toxikus hatást nem lehetett megállapítani.
A következő példákkal a találmány szerinti eljárást mutatjuk he közelebbről.
/. példa
1.3- Di-n-butil-8-nitm-.xanlÍn g (0,28 mól) 1,3-di-n-btilil-xantint feloldunk 120 ml ecetsavban, hozzáadunk 87 °C hőmérsékleten 49 g koncentrált salétromsavat, majd 1 óra elteltével a kapott keveréket 5 °C-ra lehűtjük. A kiváló sárga csapadékot leszűrjük, 50 ml vízzel mossuk, a kapott sárga kristályos anyagot diklór-melánban okijuk és vízzel kétszer mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bclöményítjük. Ily módon kristályos anyagot nyerünk, mennyisége 73 g (86%), op.: 168 °C.
Ή-NMR (CDCh/DMSO), ppm.: 0,93 (t, J=6,3 Hz,
6H), 1.1-2,0 (m, 8H), 3.8-4,25 (m, 4H).
2. példa
1.3- Dflciklopropi I-met il l-8-n ilm-xan ti n g (0,076 mól) 1,3-dijciklopropii-meliJj-xantint feloldunk 33 ml ecclsavban. hozzáadunk 87 °C hőmérsékleten 13,2 g koncentrált salétromsavat, majd I óra után a kapott keveréket 5 °C-ra lehűtjük. A kiváló sárga csapadékot szűrjük, diklór-metánban oldjuk és vízben mossuk. Λ szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Λ kiváló kristályos anyag mennyisége 12,2 g (56,5%), op.: 207 °C (bomlik). 'lí-NMR (CDCI0, ppm.: 0,35-0,7 (m, 8H), 1,1-1,7 (m. 2H), 3.95-4,2 (m. 4H), 9,0-11,0 (széles, csere
D2O-val, IH).
A fenti 1. példa szerint eljárva a következő 1. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő. A megfelelő i ,3-di[cikloalkil-metil]-xantin kiindulási anyagokat a 8 826595.4 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állítjuk elő.
HU 207 081 B
/. táblázat
Példa száma | R> | R2 | R·’ | Op. C’C) | 'H-NMR spektrum: (CDCI3 vagy CDCI3/DMSO. ppm)' |
3 | b | b | no2 | 220 | 1,7-2,2 (m, I2H) 2,5-3,1 (m,2H) 4,1-4,3 (ni, 4H) |
4 | b | b | no2 | 148-150 | 1,1-2,0 (m, 16H) 2,15-2,7 (m, 16H) 4,15 (d, J=7 |
5 | b | b | no2 | 140 | 0,75-2,2 (ni, 22H) 3,7-4,! (m,4H) |
6 | V | no2 | >250 | 0,7-1,4 (ni, 8H) 2.5-3,4 (tn, 2H) |
7. példa
J ,3-Di-n-butU-8-amino-xántin-hidroklorid
8,5 g 1. példa szerint előállított I,3-di-n-butil-8nitro-xantint 85 ml koncentrált sósavban szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten hozzáadagolunk kis részletekben 14,5 g ónport. A kapott keveréket 10 percen át keverjük, amikor is a szuszpenzió sárga színe eltűnik. Ezután a csapadékot szűrjük, kétszer etanolból átkristályosítjuk, amikor is színtelen kristályos anyag formájában 5,5 g (63%) kívánt terméket nyerünk, op.: 250 °C.
‘H-NMR (DMSO), ppm.: 0,90 (t, J=6,1 Hz, 6H), 1,051,9 (ni, 8H), 3,65-4,15 (m, 4H), 6,9 (széles, csere D2O-val, 4H).
8. példa
J ,3-Di-n-butil.-8-ainino-xaniÍn A6. példa szerint előállított hidrokloridot IN nálrium-hidroxiddal semlegesítjük, amikor is 1,3-di-n-butiI8-amino-xantint nyerünk kristályos anyag formájában (92%), op.: 89 °C.
9, példa
1,3-Di[ciklopropil-metil]-8-amino-xantin g (0,014 mól) i,3-diciklopropil-metil-8-nitiOxantint 50 ml koncentrált sósavban szuszpendálunk, hozzáadagolunk szobahőmérsékleten kis részletekben 8 g ónport és a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten még 2 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, etanolból átkrislályosíljuk, amikor is fehér kristályok formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége Ó,9 g (23%), op.: 281 °C.
Hasonlóképpen eljárva a cím szerinti vegyületet előállíthatjuk nálrium-ditionit redukálószer alkalmazásával is metanol-víz elegyben. A kitermelés ekkor 36% (lásd 13. példát).
Ή-NMR (CDC13), ppm.: 0,3-0,6 (m, 8H), 1,0-1,6 (m,
2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 5,75 (széles, 2H), 10,84 (széles, csere D2O-val, IH).
10-12. példa
A 7. példában leírtak szerint eljárva a következő 2. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő.
HU 207 081 Β
2. táblázat
Példa .száma | 0< | P: | iU | op. ra | 'H-NMR spektrum: (CDCI3 vagy CDCI5/DMSO, ppm)' |
10 | b | b | nii2 | 124 (bomlik) | 1.65-2,2 (m, 12H) 2.5- 3,1 (m, 2H) 3,85-4,2 (m, 4H) 6.5- 8,5 (br, 4H) |
11 | b | b | nh2 | 300 | 1-1,9 (ni, 16H) 2,15-2,7(m, 2H) 3,65-4,0 (m, 4H) 6,45 (br, 2H) 11,20 (br, 114) |
12 i | b | b | Nl% | 300 | 0.7-2,2 (ni, 22H) 3,65-3,95 (m. 414) 6,51 (s, 214) 10-13 (br, 114) |
13. példa
1,3 -DiciklopropiI-8-umt no-. xantin
0,4 g (0,0014 mól) 1,3-diciklopropil-8-nitro-xanlint feloldunk 20 ml metanolban, hozzáadunk 0,5 g 5 ml vízben oldott nátrium-ditionilot szobahőmérsékleten keverés közben, majd 3 órás további keverés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagól diklórmetánban okijuk és 40 ml vízzel extrabáljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot etanolból átkristályosít juk. Ily módon 0,06g (17%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 250 °C. 35
Ή-NMR (CDC13), ppm.: (),6-1,4 (111, 8H), 2,6-3,5 (m,
2H), 7,8 (s, ÍH), 12 (széles, csere D2O-vai, ÍH).
14. példa
1.3- Di-n-butil-8-aceiainido-xantin 40
0,5 g 1,3-di-n-bulil-8-amino-xantin-hidrokloridot ml toluolban 0,16 g trietil-amin jelenlétében 30 percig keverünk, majd hozzáadunk 0,32 g ecetsav anbidridet és a kapott keverékei 6 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A keveréket ezután négyszer 30-30 ml 45 vízzel extraháljuk, a szerves réteget elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, amikor is 0,1 g (20%) cím szerinti terméket nyerünk, op.: 180 °C.
Ή-NMR (CDCI3), ppm.: 0,93 (t, .1=6,4 Hz, 6H), 1,1- 50
1,9 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 4,01 (1, .1=6,7 Hz). 8,9 (széles, csere D2O-val, ÍH).
15. példa
1.3- Di-n-buiil-8-kl.ór-xantin 55
0,5 g (0,0016 mól) 1,3-di-n-biitil-8-nitro-xantint órán át 8 ml koncentrált sósav jelenlétében visszafölyatás közben melegítünk, majd a reakciókeveréket 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szá- 60 látjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot el tinóiból átkristályosít juk, amikor is 0,38 g (73%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 152 °C. Ή-NMR (CDC1,), ppm.: 0,97 (t, .1=6,1 Hz, 6H), 1,12.0 (111, 811). 4.11 (t. .1=7 Hz, 4H), 13,1 (széles, csere O2O-val, III).
16. példa
1.3- Di-n-bntil-8-bfóin-.xanlin
1.3- di-n-butil-8-bróm-xantint állítunk elő 0,5 g (0,0016 mól) 1,3-di-n-butil-8-nitro-xantinből és 8 ml koncentrált hidrogén-bromidból a 15. példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyületet etanolból való átkristályosílás után nyerjük, mennyisége 0,4 g (91%), op.: 178 °C.
Ή-NMR (CDCI3), ppm.: 0,97 (t, J=6,1 Hz, 6H), 1,12,0 (m, 811), 4,11 (t, .1=6,9 Hz, 4H), 13,3 (széles, csere D20-val, 1H).
/ 7. példa
1.3- Di[ ciklopropil-niclíl l-8-klór-.xanlin g 1,3-ili|ciklopropil-metil]-8-nitro-xantint feloldunk 20 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 14 g foszfor-oxi-k loridot és I óránál 120 °C hőmérsékleten tartjuk. A keverékhez ezután vizet adunk, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló csapadékot leszűrjük, etil-acctátban oldjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 2.5 g (40%) cím szerinti vegyületet nyerünk. op.: 220 °C.
'Il-NMR (CDCb,), ppm.: 0,35-0,65 (m, 8II), 1,051,65 (m. 211),'4,1 (d, .1=7,1 Hz, 4H), 13,4 (széles, csere D2O-val, 1II).
j 18. példa . .
1.3- D:ciklohe.\il-8-klór-.xantin g (0,006 mól) l,3-diciklohexil-8-nitro-xantint elHU 207 081 B keverünk 3,9 g foszfor-oxi-kloriddal 6 ml dimetilformamidban a 17. példában leírtak szerint. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, op.: 135 °C. ’H-NMR (CDC13), ppm.: 1,0-2,7 (m, 20H), 4,3-5,0 (m, 2H).
19. példa
1.3- Di-n-butil-8-piperidÍn-xantin g (0,0029 mól) 1,3-di-n-butil-8-brőm-xantint feloldunk 50 ml toluolban, hozzáadunk 5 g (0,0058 mól) piperidint és a kapott keveréket 9 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A keveréket ezután négyszer 3030 ml vízzel extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 0,4 g (20%), op.: 221 °C.
’H-NMR (CDC13), ppm.: 0,85-1,15 (m, 6H), 1,15-2,1 (m, 14H), 3,5-3,8 (in, 4H), 11 (széles, csere D2Oval, IH).
20. példa
1.3- Di[ciklopropil-metil]-8-inarf()Un()-xantin
A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő 0,3 g (0,001 mól) 1,3-di[eiklopropil-metilj-8-kIór-xanlinbóI és 0,2 g (0,0022 mól) morfolinból. A cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag formájában nyerjük, mennyisége 0,09 g (29%), op.: 250 °C.
’H-NMR (CDClj), ppm.: 0,3-0,65 (m, 8H), 1,0-1,7 (m, 2H), 3,5-4,2 (m, 12H), 11,4 (széles, csere D2Oval, IH).
27. példa l^-Di-n-butil-8-pirrolidinil-xantin
A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő 1 g (0,0029 mól) 1,3-di-n-butil-8bróm-xantinból és 0,041 g (0,0057 mól) pírról id inbői. A cím szerinti vegyületet kristályos anyag formájában nyerjük, op.: 250 °C.
’H-NMR (CDC13), ppm.: 0,097 (t, J=6,3 Hz, 611),
1,1-2,25 (m, 12H), 3,5-3,8 (m, 4H), 3,8-4,2 (ni,
4H), 10,9 (széles, csere D2O-val, IH).
22. példa
1.3- Di[ciklopropil-metil]-8-piiTolidinil-xantin
A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő 0,3 g (0,0011 mól) 1,3-di[ciklopropil-metil]-8-klór-xantinból és 0,2 g (0,0028 mól) pirrolidinből. A cím szerinti vegyületet kristályos anyag formájában nyerjük, op.: >250 °C.
’H-NMR (CDClj), ppm.: 0,3-0,65 (m, 8H), 1,1-1,8 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 3,8-4,1 (m, 4H), 10,6 (széles, csere D2O-vaI, 1H).
23. példa
1.3- Di[ci.klopropil-metlll-8-plperÍdinil-xantin
A 19. példában leírtak szerint, állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 1,2 g (0,0037 mól) 1,3-diciklopropiI-metil-8-bróm-xantinból és 0,79 g (0,009 mól) piperidinből. A kívánt termék kristályos szilárd anyag, op.: >250 °C.
Ή-NMR (CDCI3), ppm.: 0,3-0,6 (ni, 8H), 1,05-1,55 (m, 2H), 1,55-1,9 (m, 6H), 3,45-3,8 (in, 4H), 3,84,05 (m, 4H), 13,3 (széles, csere D2O-val, IH).
24. példa
1.3- Di[ciklohexil-metill-8-piperidinil-xanti.n
A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő 0,7 g (0,0017 mól) 1,3-diciklohexilnietil-8-bróm-xantinból és 0,28 g (0,03 mól) piperídinből. A kívánt termék kristályos szilárd anyag, op.: 266 °C.
’H-NMR (CDC13), ppm.: 0,75-2,2 (m, 28H), 3,5-3,75 (in, 4H), 3,75-4,05 (m, 4H), 10,72 (széles, csere
D2O-val, IH).
25. példa
1.3- Di[ciklohexil-metill-8-bróin-xantin
A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő 1 g (0,0026 mól) 1,3-di[ciklohexilmetil]-8-nitro-xantinbőI és 40 ml koncentrált hidrogénbromidból (48%) 32 óra alatt. A kívánt termék kristályos szilárd anyag, op.: 247 °C.
1 H-NMR (CDC13), ppm.: 0,75-2,2 (m, 22H), 3,89 (d, .1=7,2 Hz, 4H), 13,45 (széles, csere D2O-val, IH).
26. példa ^-Diciklfíhexil-8-nitrfí-xantin
A cím szerinti vegyületet az I. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,5 g (0,0044 mól) 1,3-diciklohexilxantinból 0,56 g koncentrált salétromsavból és 1,9 ml ecetsavból. A kívánt termék kristályos szilárd anyag, op.: >250 °C.
Ή-NMR (CDC13), ppm.: 0,8-2,7 (m, 2HOH), 4-5 (ni,
2H).
KI. példa
1.3- Di[ ciklopropil-metilj-xantin
A cím szerinti vegyületet a következő irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő: Chem. Berichte 88,1306— 1312,1955, a következőképpen. 20,2 g (0,0855 mól) 1,3di[ciklopropil-metil]-6-amino-uracilt feloldunk 100 ml fonnaniidban, hozzáadunk 5,9 g nátrium-nitritetés 60 °C hőmérsékleten 13,4 ml hangyasavat lassan, keverés közben. Miután a szín sárgáról ibolya színre váltott, a keveréket 100 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 3,1 g nátriumditionitet (Na2S2O4) kis részletekben, majd a kapott keveréket 180-190 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percen át. A hűtés után kiváló csapadékot leszívásuk, 50 ml vízzel mossuk és tokióiból átkristályosítjuk. Kihúzatni: 22,5 g, op.: 203 °C.
Ή-NMR (CDC13), ppm.: 0,44-0,54 (8H, q), 1,18-1,57 (2H, m), 3,98-4.12 (4H, 2d), 7,81 (IH, s), 12,813,2 (IH, s, csere D20-val).
K2. példa
1.3- Di[cikl()butil-metil]-xantin
AKI. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 1,3-dÍ[ciklobutil-melil]-6-ami9
HU 207 081 B no-uracilból kiindulva. A cím szerinti vegyület kristályos szilárd anyag, op.: 191 °C.
’H-NMR (CDClj), ppm.: 1,6-2,3 (12H, m), 2.4-3,2 (m, 2H), 4,16 (2H, d, .1=7,0 Hz), 4,21 (2H, d, J=7,3
Hz), 7,76 (IH, d, .1=1,3 Hz, csere D2O-val), 12,7 (IH, széles s, csere D2O-val).
K3. példa fl-DÍ[ciklopentil-metil]-xantin
A cím szerinti vegyületet a KI. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,3-di[ciklopentiI-metiI]-6-aminouracilból kiindulva. A cím szerinti vegyület kristályos szilárd anyag, op.: 208 °C.
’H-NMR (CDCh), ppm.: 1,0-2,0 (16H, m), 2,2-2,9 (2H, m), 4,0-4,3 (4H, m), 7,78 (IH, d, .1=12 Hz, csere D2O-val), 12,9 (1H, széles s, csere D20-val).
K4. példa
1.3- Difcikloliexi l-nietilj -xant in
A cím szerinti vegyületet a KI. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,3-di[ciklohexiI-metil]-6-aminouracilből kiindulva. A kívánt vegyület kristályos szilárd anyag, op.: 237 °C.
’H-NMR (CDC1U, ppm.: 0,82,2 (22H, m), 3.85-4,15 (4H, m, dd), 7.73 (ΊΗ, s), 13.1 (IH. széles s, csere
D2O-val).
K5. példa
1.3- Di[ciklopropil-metill-6-ainino-uracil
A cím szerinti vegyületet a következő irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő: .1. Org. Chem. 16., 1879—1890, (1951), a következők szerint: 22,6 g (0,138 mól), KI. példa szerint nyert N,N'-di[ciklopropil-metil]-karbamidot 44 ml (0,43 mól) ecelsavval cs 14 g (0,165 mól) ciano-ecetsavval reagáltatunk 70 °C hőmérsékleten 2 órán át. Ezután a keveréket lehűtjük, hozzáadunk 15 ml vizet és cseppenként 40 ml 50%-os nátrium-hidroxid/víz oklatot 45 °C hőmérsékleten keverés közben. Ezután a keverést még szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk, ma jd az erősen lúgos oldatot elválasztjuk az olajos anyagtól és ez utóbbit óvatosan 60 ml vízzel átmossuk. A félig szilárd anyagot ezután 220 ml metanolban feloldjuk és keverés közben I liter vízbe csepegtetjük. Eközben a kívánt termék kikristályosodik, mennyisége 25,5 g (78,5%), op.: 85-95 °C (viaszszerű).
K6. példa
1,3 -Di [ciklopentil-mali ll-6-imiin()-t<racil
A K5. példában leintik szerint N,N’-di[ciklopcntilmetílj-karbamidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet, kristályos, szilárd anyag formájában, op.: 108 °C.
’H-NMR (CDC13), ppm.: 1,0-2,6 (18H, m), 3,86 (4H. d, J=7,4 Hz), 4,98 (3H, m, 2H, csere D2O-val).
K7. példa
1.3- Di[cikloliexi.Í-inetilj-6-amino-uracil
A K5. példában leírtak szerint N,N’-di[cikIohexilmetilj-karbamidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet kristályos, szilárd anyag formájában, op.: 185 °C.
K8. példa
N,N'-Difciklopropil-ineldj-karbamid
A cím szerinti vegyületet (op.: 124 °C) a következő irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő: J. Org. Chem. 16, 1879-1890, (1951), a következőképpen: 68,2 g (0,634 mól) ciklopropil-metil-amin-hidrokloridot feloldunk 800 ml vízben, hozzáadunk 25 g nátrium-hidroxidot 100 ml vízben oldva és a kapott keveréket -15 °C-ra lehűtjük. Ekkor keverés közben 33 g foszgénl adagolunk hozzá lassan, kapilláriscsőn keresztül, majd a kapott keveréket még 1 órán át keverjük, majd 0,1 N sósavval megsavanyítjuk és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert clpárologtatjuk, ily módon 21 g kívánt terméket nyerünk (kb. 40%).
A vizes fázisból 20 g reagálni lan adduklumot (ciklopropi 1-nietil-amin-hidrokloridot) nyerhetünk ki. ’H-NMR (CDCl·,). ppm.: 0.06-0,59 (8H, ni), 0,721,06 (211,111), 3,01-3,09 (4H, d), 4,66 (IH, széles s, csere D2O-val).
Kc). példa
N.N'-Di[cik lábul il-mctill-karba mid
A K8. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet ciklobulil-melil-aminból kiindulva kristályos szilárd anyag formájában, op.: 155 °C. ’H-NMR (CDCE). ppm.: 1,4-2,8 (14H, m), 3,0-3,3 (411, m), 4,59 (2H, széles s, csere D2O-val).
KID. példa
N.N'-Di[ cik lope.nl il-méti lj-ka rbamid
A K8. példában leírtak szerint ciklopentil-metilaminból kiindulva állít juk elő a cím szerinti vegyületet kristályos, szilárd anyag formájában, op.: 150 °C. ’H-NMR (CDCl,), ppm.: 1.()-2,2 (18H, 111), 2,9-3,2 (41-1. m). 4,59 (2IH. széles s, csere D2O-val).
K11. példa
N,N'-Di[ ciklohexil-ni éti//-karbonná
A I\8. példában leírtak szerint nyerjük a cím szerinti vegyületet ciklohexil-nictil-aminból kiindulva kristályos anyag formájában, op.: 159 °C.
Farmakológiai vizsgálatok
a) Ciklusos ΛΜP foszfodiészleráz gátlása
A vizsgálatot Arcli. .1. R. S. és Newsholmc, E. A.
módszere szerint végeztük (Biochcm. .1. 158, 603 (1976).
Vörösvcrlestekct nyertünk Na-cilráttal koagulált vérből (16 mmól. 0,1 ml/ml vér) és ismételt centrifugálással elválasztottuk az alvadóktól, majd izotóniás pufférrcl mostuk. A puffer összetétele mmólban, NaCl 13,7, KC1 4, CaCI2xH2O 1,8, Na2HPO4xl2 H2O 0,8, Na2H2PO4 0,2, MgSO4x7 H2O ()/Hepes 3,4, pH 7,4.
A fosztodiészteráz kinyerését úgy végeztük, hogy a vörösvértestekel elkevertük 4 térfogatrész 7 mmóios, pH =7,4-es pufferral, ultrahanggal kezeltük
HU 207 081 B (3x10 mp, 100 W), majd 30 percig centrifugáltuk 4200xG mellett. A felü 1 úszót ezután az extraháló folyadékkal hígítottuk és a 6 órán belüli radiokémiái módszerrel (1. fenti hivatkozás) a fosztodiészteráz aktivitást meghatároztuk. A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
Példa száma | Ki (uniói) c-AMP ibszlbdiészieráz (vörősvérlest) |
1 | 17 |
2 | 15,9 |
3 | 6,1 |
4 | 4,8 |
5 | 5,4 |
7 | 1,3 |
9 | 1,6 |
10 | 0,53 |
11 | 0,57 |
13 | 14 |
17 | 15,1 |
18 | 23 |
19 | <100 |
20 | 11,5 |
22 | 29,7 |
23 | 55,9 |
25 | 7,9 |
b) Vér eosinophilia indukálása és a hatóanyagok hatása
A vérvizsgálatokat Charles River Sprague Dawley patkányokon végeztük (250-300 g), Layock és munkatársai módszere szerint [Int. Arch. Appl. Immunoi. (1986), 81,363].
Sephadex G200-at (részecskeméret 40-120 mikron) izotóniás sóoldatban szuszpendáltunk (0,5 mg/ml) és 4 °C hőmérsékleten 48 órán át állni hagytuk. Ezután 1 ml ilyen szuszpenziót intravénásán a patkányoknak adagoltunk (0., 2. és 5. nap), a kontrollál latoknak csak sóoldatot adtunk. A vizsgálandó vegyületet minden esetben a Sephadex adagolása előtt adagoltuk, a kontakt időt úgy meghatározva, hogy a Sephadex adagolása idején a maximális aktivitás érjük el. Ezután a farokvénából vért vettünk az adagolás utáni 7. napon és a mintában meghatároztuk az összes és differenciális leukocyta számot.
A kontrollcsoport legalább hat állatból állt, és ezeknek csak Sephadex-et adagoltunk. A vizsgálandó vegyületeket kapott állatoknál kapott eredményeket minden időnél a megfelelő kontrollcsoporthoz viszonyítottuk. Ha a kontrollcsoportnál kapott, eredmények átlaga statisztikusan nem különbözött az összes kontrollcsoport átlagától, akkor a kezelt állatok eredményeit a kontrollcsoportok összegének átlagához viszonyítottuk.
Összes és differenciális leukocyta szám μΐ farokvénából vett vérmintát 10 ml Isoton liftez adagoltunk 30 perc alatt, hozzácsepegtettiink 3 csepp Zaponint vörösvértestek oldására. 5 perccel később Coulter Counter Model DN segítségével meghatároztuk a vörösvértest számot. A differenciális vörösvértest számot úgy határoztuk meg, hogy MayGrunwald és Giemsa segítségével mikroszkóp tárgylemezére vérminta kenetet rögzítettünk és festettünk meg és minden tárgylemezen legalább 400 sejtet számoltunk meg.
Az értékek valószínűségét, statisztikailag a Student test segítségével határoztuk meg.
A kapott eredményeket, azaz a vizsgált vegyületek hatását a Sephadex által kiváltott eosinophiliára a következő 3. táblázatban foglaljuk össze. A vizsgálandó vegyületeket orálisan 30 perccel a Sephadex beinjekeiózása előtt adagoltuk. A kapott eredmények azt mutatják, hogy a vegyületek dózisfüggő mértékben gátolják az indukált eosinophiliát.
3. táblázat
Vizsgált vegyüld | Dózis mg/kg orálisan - 30 pere | A kontroll %-a állag + SEM (n=12 vagy több) |
Kontroll Sephadex i.v. | - | 100±7 |
Negatív kontroll sóoklat i.v. | - | 10±0,9*’* |
1. példa | 25,0 | 109+6 |
7. példa | 25,0 | 91 ±6 |
9. példa | 2,0 | 48±7*” |
0,2 | 61+8** | |
10. példa | 5,0 | 47±4e” |
Megjegyzés: ““ p<0.01 **’ p<0.001
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (IA) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletbenR1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkil- vagy (a) általános képletű csoport: -(CH2)m-A, amely képletben m jelentése 0, 1,2 vagy 3,A jelentése 3-7 szénatomos telített ciklusos szénhidrogén-csoport, feltéve, hogy ha R1 jelentése metilcsoport, akkor R2 jelentése metilcsoporttól eltérő, és R3a jelentése halogénalom, nitrocsoport vagy -NR4R5 általános képletű csoport, amely képletbenR4 és R’jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, vagyHU 207 081 BR4 és R·'jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 3-7 szénatomos, telített, heterociklusos csoport, amely a nitrogénatomon kívül adott esetben még egy oxigénatomot is tartalmaz-, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R,a jelentése megfelel az (IA) képletnél megadott R1 jelentésének vagy lehet R1 csoporttá alakítható csoport is, R2a jelentése azonos R2a jelentésével vagy lehet R2 csoporttá alakítható csoport is olyan vegyülettel reagáltatunk, amely alkalmas a C-8 helyzetű hidrogént R3b csoporttal helyettesíteni, ahol R3b jelentése azonos a lentiekben R3a jelentésére megadott csoporttal, majd ezután kívánt esetben bármely kapott (IA) általános képletű vegyületet egy másik (1A) általános képletű vegyületté alakítunk oly módon, hogy R3a helyéni) a nitrocsoporlot halogénatommá alakítjuk, ii) a nitrocsoporlot aminocsoporttá alakítjuk, iii) a nitrocsoporlot halogénatommá alakít juk, majd a kapott halogénatomot NR4bR-',b általános képletű csoporttá alakítjuk, amely csoportban R41’ és R^b jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 3-7 szénatomos telített heterociklusos csoport, amely a nitrogénatomot kívül adott esetben még egy oxigénatomot is tartalmaz, iv) a nitrocsoporlot aminocsoporttá alakítjuk, majd a kapott aminocsoportol acilezzük, amikor is olyan NR4cR'lc csoportot nyerünk, amely képletben R4c jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatornos alkil-karbonil-csoport, és R?t jelentése (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, és kívánt esetben bármely lentiek szerint nyert vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amely képletben R1 jelentése (a) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése (a) képletű csoport, a~zaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 mindegyikének jelentése (a) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelőkiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Λ jelentése ciklopropil-, ciklobuli 1-. ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése ciklopropil- vagy ciklobutil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános kcplclű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése ciklopropil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3a jelentése nitrocsoport vagy -NHR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagok at alkalmazzuk.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ria jelentése aminocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 10. Az. 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3a jelentése halogcnatom, azzal jellemezve, hogy a meglelek') kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (ΙΛ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3a jelentése az 1. igénypontban definiált, telített heterociklusos csoport, amely gyűrű 5-7 atomos, és adott cselben egy oxigénatomot tartalmaz. azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3a jelentése pírról idiniI-, piperidinil- vagy morfolin il-esoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelt) kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 14. Λζ I. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:1.3- d i -n-bul i 1-8-n it ro-xant in,1.3- dieiklopropil-mct i 1-8-n itro-xantin,1.3- diciklobuti!-met il-8-nit ro-xant in,1.3- diciklopentil-meti 1-8-n itro-xantin,1.3- d iciklohcx il-tnclil-8-n itro-xantin,1.3- di-n-butil-8-amino-xantin,1.3- dieiklopropil-metil-8-amino-xanlin,1.3- d ici kiöblít il-meti 1-8-amino-xant in,1.3- diciklopcn t i l-mct i l-8-amino-xant in,1.3- d iciklohcx i l-mct il-8-amino-xant in,1.3- diciklopropil-8-amino-xantin.1.3- dí-n-bulil-8-acetamido-xantin,1.3- d i-n-but i 1-8-k lór-x an t in,1,3-d i-n-but i 1 -8-bróm-xa nt in,1,3-d ici klopropil-mci il-8-klór-xant in,1.3- d iciklohcx i l-8-klór-xant in,1.3- di-n-bnt il-8-piperidino-xantin,1.3- dicik!opropil-metil-8-mdrfolino-xantin,1.3- di-ri-butil-8-pirrolidinil-xantin,HU 207 081 B1.3- diciklopropil-metil-8-pinOlidiniI-xantin,1.3- diciklopropil-metil-8-piperidinil-xantin,1.3- diciklohexil-metil-8-piperidinil-xantin,1.3- diciklohexil-metil-8-bróm-xantin és1.3- diciklohexil-8-nitro-xantin, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 15. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,3-di(ciklopropil-metil)-8-amino-xantin vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 16. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (IA) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben Rl, R2, R3;1 jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal összekeverünk és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
- 17. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely - ismert módon 5 előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése azonos az 1. igénypont szerinti R3a jelentésekkel a nitrocsoport kivételével - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal összekeverünk és agyi-érrendszeri, agyi sze10 n il hússal kapcsolatos betegségek, ischémiás eseményeket követő, idegsejt károsodással járó betegségek, perifériás véredény-károsodások, proliferikus bőrbetegségek, légzőszervi betegségek vagy megnövekedett eosinophilekkel és atópiával kapcsolatos allergiás megbe15 tegedések kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898906792A GB8906792D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-03-23 | Treatment and compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU901792D0 HU901792D0 (en) | 1990-06-28 |
HUT54155A HUT54155A (en) | 1991-01-28 |
HU207081B true HU207081B (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=10653940
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU901792A HU207081B (en) | 1989-03-23 | 1990-03-22 | Process for producing compounds with purine skeleton and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5981535A (hu) |
EP (2) | EP1120417A3 (hu) |
JP (1) | JP2510889B2 (hu) |
KR (1) | KR0160768B1 (hu) |
CN (1) | CN1031641C (hu) |
AT (1) | ATE213498T1 (hu) |
AU (1) | AU629315B2 (hu) |
CA (1) | CA2012686C (hu) |
CZ (1) | CZ391891A3 (hu) |
DE (1) | DE69033915T2 (hu) |
DK (1) | DK0389282T3 (hu) |
ES (1) | ES2173074T3 (hu) |
FI (1) | FI95033C (hu) |
GB (1) | GB8906792D0 (hu) |
HK (1) | HK1040392A1 (hu) |
HU (1) | HU207081B (hu) |
IL (1) | IL93832A (hu) |
MA (1) | MA21800A1 (hu) |
MY (1) | MY109737A (hu) |
NO (1) | NO175592C (hu) |
NZ (1) | NZ233021A (hu) |
PL (1) | PL164811B1 (hu) |
PT (1) | PT93527B (hu) |
SA (1) | SA90100215B1 (hu) |
SK (1) | SK391891A3 (hu) |
ZA (1) | ZA902170B (hu) |
ZW (1) | ZW3690A1 (hu) |
Families Citing this family (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5021422A (en) * | 1989-06-08 | 1991-06-04 | Senetek Plc | Method and composition for treating hyperproliferative skin diseases using 6-aminopurine cytokinins |
GB9020921D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB9020959D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
IL100088A (en) * | 1990-11-21 | 1995-07-31 | Smithkline Beecham Corp | FNT inhibitor preparations containing histogenic transducts converted at positions 1, 3, and 8 |
ATE194345T1 (de) * | 1990-12-21 | 2000-07-15 | Beecham Group Plc | Xanthinderivate |
EP0593567B1 (de) | 1991-07-05 | 1996-08-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Verwendung substituierter pyridazine gegen dermatosen |
AU3725893A (en) * | 1992-02-21 | 1993-09-13 | Smithkline Beecham Corporation | TNF inhibitors |
US5342841A (en) * | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
CA2093403C (en) * | 1992-04-08 | 1999-08-10 | Fumio Suzuki | Therapeutic agent for parkinson's disease |
GB9210839D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB9215633D0 (en) * | 1992-07-23 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
US6469017B1 (en) | 1998-01-16 | 2002-10-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting interleukin-12 signaling |
US6693105B1 (en) | 1992-11-16 | 2004-02-17 | Cell Therapeutics, Inc. | Hydroxyl-containing compounds |
GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
US6878715B1 (en) | 1994-02-18 | 2005-04-12 | Cell Therapeutics, Inc. | Therapeutic compounds for inhibiting interleukin-12 signals and method for using same |
US5646156A (en) * | 1994-04-25 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibition of eosinophil activation through A3 adenosine receptor antagonism |
US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
AU4527996A (en) | 1994-12-13 | 1996-07-03 | Euro-Celtique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
WO1996018399A1 (en) | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl thioxanthines |
WO1996036638A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Chiroscience Limited | Xanthines and their therapeutic use |
US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
US5864037A (en) * | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
GB9623859D0 (en) * | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Chiroscience Ltd | Novel compounds |
GB9703044D0 (en) | 1997-02-14 | 1997-04-02 | Glaxo Group Ltd | Phenyl xanthine esters and amides |
EP1666041A3 (en) * | 1997-09-05 | 2008-04-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives for treating neurodegenerative disorders |
DZ2629A1 (fr) * | 1997-10-23 | 2003-03-08 | Smithkline Beecham Corp | Formes polymorphes nouvelles de cipamfylline procédé pour leur préparation et compositions les contenant. |
GB9817623D0 (en) | 1998-08-13 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
AU777012B2 (en) | 1999-08-21 | 2004-09-30 | Takeda Gmbh | Synergistic combination of PDE inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist |
CA2402384A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. | Benzylated pde4 inhibitors |
US6821978B2 (en) * | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
US6586429B2 (en) * | 2000-11-29 | 2003-07-01 | Cell Therapeutics, Inc. | Tricyclic fused xanthine compounds and their uses |
DK1368349T3 (da) * | 2001-02-24 | 2007-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler |
ES2311626T3 (es) * | 2001-05-08 | 2009-02-16 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Antagonistas del receptor de adenosina a1 para el tratamiento de trastornos de memoria y de aprendizaje inducidos por hipoxia. |
US6825180B2 (en) | 2001-05-18 | 2004-11-30 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyridopyrimidine compounds and their uses |
AU2002333193A1 (en) * | 2001-08-15 | 2003-03-03 | Leo Pharma A/S | A pharmaceutical composition for dermal application |
CN1315835C (zh) | 2001-08-28 | 2007-05-16 | 先灵公司 | 多环鸟嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂 |
US6943171B2 (en) | 2001-11-09 | 2005-09-13 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors |
US20030175314A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-09-18 | Didriksen Erik Johannes | Pharmaceutical composition for dermal application |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
CA2517487A1 (en) | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
CN1860119A (zh) * | 2003-07-31 | 2006-11-08 | 先灵公司 | 用于治疗***功能障碍的黄嘌呤磷酸二酯酶5抑制剂代谢物及其衍生物 |
KR20060124615A (ko) * | 2003-12-09 | 2006-12-05 | 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 | 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제 |
PT1781657E (pt) * | 2004-02-14 | 2013-05-23 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Medicamentos com actividade no receptor hm74a |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EA014556B1 (ru) | 2005-08-10 | 2010-12-30 | ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | Производные ксантина в качестве селективных агонистов hm74a |
US20100160653A1 (en) * | 2006-03-21 | 2010-06-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel polymorphs and processes |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
CN107235980A (zh) | 2006-05-04 | 2017-10-10 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 多晶型 |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
WO2008017670A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
EP2527360B1 (en) | 2007-06-04 | 2015-10-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
US8034782B2 (en) | 2008-07-16 | 2011-10-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
US8871751B2 (en) * | 2008-01-18 | 2014-10-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods relating to nuclear hormone and steroid hormone receptors including inhibitors of estrogen receptor alpha-mediated gene expression and inhibition of breast cancer |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
US8513264B2 (en) | 2008-09-10 | 2013-08-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
ES2760917T3 (es) | 2009-11-27 | 2020-05-18 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina |
BR112012028136A2 (pt) | 2010-05-05 | 2016-08-09 | Boehringer Ingelheim Int | terapia de combinaçao |
ES2953123T3 (es) | 2010-06-24 | 2023-11-08 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia para la diabetes |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
CA2828346C (en) | 2011-03-01 | 2021-01-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
ES2713566T3 (es) | 2011-07-15 | 2019-05-22 | Boehringer Ingelheim Int | Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
EP3718557A3 (en) | 2013-02-25 | 2020-10-21 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonist sp-333 for use in colonic cleansing |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
EA201592263A1 (ru) | 2013-06-05 | 2016-05-31 | Синерджи Фармасьютикалз, Инк. | Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования |
CA2920856A1 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Ardelyx, Inc. | Ph modulating compounds for inhibiting gastrointestinal phosphate uptake |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
SG10201907026RA (en) | 2015-01-30 | 2019-09-27 | Shanton Pharma Co Ltd | Prevention or Treatment of Uratic or Gouty Diseases |
BR112017021386A2 (pt) | 2015-04-08 | 2018-07-03 | Lewis And Clark Pharmaceuticals, Inc. | carbamatos de alquinila com xantina substituída/carbamatos reversos como antagonistas de a2b. |
EP3165224A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-10 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders |
WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス, インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US757328A (en) * | 1903-02-07 | 1904-04-12 | Boehringer & Soehne | Art of preparing xanthin derivatives. |
US2517410A (en) * | 1947-08-15 | 1950-08-01 | Searle & Co | Hydroxy alkyl xanthines and the production thereof |
US2534813A (en) * | 1950-01-21 | 1950-12-19 | Searle & Co | 8-haloxanthine salts of cyclic-aminoalkyl benzohydryl ethers and the production thereof |
US4120947A (en) * | 1976-03-31 | 1978-10-17 | Cooper Laboratories, Inc. | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases |
CH654008A5 (fr) * | 1979-05-22 | 1986-01-31 | Nestle Sa | Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines. |
IT1200944B (it) * | 1982-08-10 | 1989-01-27 | Malesci Sas | Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico |
US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
US4567183A (en) * | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
US4558051A (en) * | 1983-10-11 | 1985-12-10 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
DE3406533A1 (de) * | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten |
US4666914A (en) * | 1985-05-13 | 1987-05-19 | Schering Corporation | Anti-inflammatory and anti-allergic substituted-2,3-dihydro-6-(hydroxy)pyrimido[2,1-f]-purine-4,8(1H,9H)-diones |
GB8610136D0 (en) * | 1986-04-25 | 1986-05-29 | Wellcome Found | Compounds |
GB8621869D0 (en) * | 1986-09-11 | 1986-10-15 | Beecham Group Plc | Treatment |
US4879300A (en) | 1986-12-22 | 1989-11-07 | Dr. Lo. Zambeletti S.P.A. | Novel piperidine derivatives |
IT1197516B (it) * | 1986-12-24 | 1988-11-30 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Derivati teofillinmetilanici e teofillinmetilditianici procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
-
1989
- 1989-03-23 GB GB898906792A patent/GB8906792D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-20 MA MA22044A patent/MA21800A1/fr unknown
- 1990-03-21 NO NO901300A patent/NO175592C/no unknown
- 1990-03-21 NZ NZ233021A patent/NZ233021A/en unknown
- 1990-03-21 PT PT93527A patent/PT93527B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 CA CA002012686A patent/CA2012686C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-21 IL IL9383290A patent/IL93832A/en unknown
- 1990-03-21 AU AU52083/90A patent/AU629315B2/en not_active Ceased
- 1990-03-21 ZA ZA902170A patent/ZA902170B/xx unknown
- 1990-03-22 EP EP00203905A patent/EP1120417A3/en not_active Withdrawn
- 1990-03-22 ZW ZW36/90A patent/ZW3690A1/xx unknown
- 1990-03-22 ES ES90303093T patent/ES2173074T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 DK DK90303093T patent/DK0389282T3/da active
- 1990-03-22 AT AT90303093T patent/ATE213498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 EP EP90303093A patent/EP0389282B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 KR KR1019900003902A patent/KR0160768B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 FI FI901447A patent/FI95033C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 HU HU901792A patent/HU207081B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 DE DE69033915T patent/DE69033915T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-23 MY MYPI90000465A patent/MY109737A/en unknown
- 1990-03-23 JP JP2075359A patent/JP2510889B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-23 PL PL90284429A patent/PL164811B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 CN CN90102240A patent/CN1031641C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-08 SA SA90100215A patent/SA90100215B1/ar unknown
-
1991
- 1991-12-19 SK SK3918-91A patent/SK391891A3/sk unknown
- 1991-12-19 CZ CS913918A patent/CZ391891A3/cs unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/474,093 patent/US5981535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/477,157 patent/US5734051A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-17 US US09/024,252 patent/US6180791B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-15 HK HK02100617.1A patent/HK1040392A1/zh unknown
-
2000
- 2000-11-08 US US09/708,338 patent/US6531600B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU207081B (en) | Process for producing compounds with purine skeleton and pharmaceutical compositions comprising same | |
EP0212535B1 (de) | N6-Disubstituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE69132291T2 (de) | Xanthinderivate | |
EP0243670B1 (en) | Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents | |
DE69531623T2 (de) | Neue benzoxazole | |
CS203093B2 (en) | Method of preparing substituted purines | |
SK280000B6 (sk) | Enantiomérne 4-amino-2-cyklopentén-1-metanoly | |
JPS63297381A (ja) | 9−〔2−(ヒドロキシメチル)シクロアルキルメチル〕グアニン類 | |
EP0611660A2 (de) | Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
JPS62116583A (ja) | プリン誘導体 | |
AU650679B2 (en) | Xanthines | |
PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
JPH01294670A (ja) | 2−(ピペラジニル)−2−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
EP0645390A1 (de) | Trisubstituierte Pyrimido/5,4-d/-pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0217207A1 (de) | In 6- und 9-Stellung substituierte 2-Aminopurine, ihre Verwendung, diese Purine enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung der Purine | |
CN109369623B (zh) | 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用 | |
US3714354A (en) | Bronchodilator activity of substituted quinazolinecarboxylic acid esters | |
DE3785076T2 (de) | Pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate. | |
CN113603689B (zh) | 多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途 | |
JPH06172365A (ja) | 10−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途 | |
JPS60142986A (ja) | プリン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |