HU206333B - Proces sfor producing ethanol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Proces sfor producing ethanol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU206333B HU206333B HU892273A HU227389A HU206333B HU 206333 B HU206333 B HU 206333B HU 892273 A HU892273 A HU 892273A HU 227389 A HU227389 A HU 227389A HU 206333 B HU206333 B HU 206333B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- hydroxy
- compound
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A leírás terjedelme: 12 oldal (ezen belül 5 lap ábra)Scope of the description: 12 pages (including 5 sheets)
HU 206 333 ΒEN 206 333 Β
R6 jelentése R9SO2-, amely csoportbanR 6 is R 9 SO 2 - in the group
R9 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,R 9 is C 1-3 alkyl;
-X jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport;-X is C 1-7 alkylene;
-Y jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport;-Y is C 1-6 alkylene;
azzal a megkötéssel, hogy X és Y helyettesíthetők összes szénatomjainak száma 2 és 10 közötti;with the proviso that the total number of carbon atoms of X and Y to be substituted is between 2 and 10;
-Q jelentése (1), (2), (3) vagy (4) általános képletű csoport, ahol-Q is a group of formula (1), (2), (3) or (4) wherein
-Z jelentése oxigén- vagy kénatom, úgy állítják elő, hogy egy (II) általános képletű amint egy (III) általános képletű vegyülettel alkileznek, a képletekben a helyettesítők jelentése az (I) általános képletre megadott, és L jelentése kilépőcsoport, és kívánt esetben a kapott terméket vagy sóját egy fiziológiásán elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítják.-Z is oxygen or sulfur, is prepared by alkylating an amine of formula (II) with a compound of formula (III) wherein the substituents are as defined for formula (I), and L is a leaving group and, if desired, converting the resulting product or salt into a physiologically acceptable salt or solvate.
A találmány tárgya eljárás új etanol-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.The present invention relates to novel ethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them.
Az új etanol-amin-származékok p2-adrenoreceptor stimuláló hatásúak.The novel ethanolamine derivatives have a p 2 -adrenoreceptor stimulating effect.
Korábban már ismertettek olyan etanol-amin-származékokaí, amelyek hörgőtágító hatásúak, a β-adrenoreceptorok aktivitását fokozzák.Previously described ethanolamine derivatives having bronchodilator activity enhance the activity of β-adrenoreceptors.
így például a 2240800 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban az (A) általános képletű fenetanol-amin-származékokat ismertetik - a képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;For example, British Patent No. 2240800 A describes phenethanolamine derivatives of formula (A) wherein R 1 and R 2 are hydrogen or C 1-3 alkyl;
m értéke 2 és 8 közötti egész szám;m is an integer from 2 to 8;
n értéke 1 és 7 közötti egész szám;n is an integer from 1 to 7;
Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport.Ar is optionally substituted phenyl.
A 2162842 A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben és a 0178919 A számú európai szabadalmi bejelentésben a (B) általános képletnek megfelelő amino-fenol-származékokat írják le - a képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;British Patent Application 2162842 A and European Patent Application 0178919 A describe amino-phenol derivatives of formula B wherein R 1 and R 2 are hydrogen or C 1-3 alkyl;
X jelentése 1-7 szénatomos alkilén-, 2-7 szénatomos alkenilén- vagy 2-7 szénatomos alkinilén-lánc;X is C 1-7 alkylene, C 2-7 alkenylene or C 2-7 alkynylene;
Y jelentése 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilén-lánc;Y is C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene;
Ar jelentése adott esetben egy vagy több helyettesítővei helyettesített fenilcsoport;Ar is phenyl optionally substituted with one or more substituents;
Q jelentése R3CO-, R3NHCO-, R3R4NSO2- R5SO2általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, ésQ is R 3 CO-, R 3 NHCO-, R 3 R 4 NSO 2 -R 5 SO 2 wherein R 3 and R 4 are hydrogen or C 1-3 alkyl, and
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.R 5 is C 1-4 alkyl.
A 2165542 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a (C) általános képletnek megfelelő diklór-ani1 in-származékokat írják le - a képletbenIn British Patent Specification No. 2165542 A, dichloromethane derivatives of formula (C) are described herein.
R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,R 1 and R 2 are hydrogen or C 1-3 alkyl;
X jelentése 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilén-lánc,X is C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene,
Y jelentése 1-4 szénatomos alkilén-, 2-4 szénatomos alkenilén- vagy 2-4 szénatomos alkinilén-lánc. ésY is C 1-4 alkylene, C 2-4 alkenylene or C 2-4 alkynylene. and
Ar jelentése egy vagy több helyettesítővel helyettesítet fenilcsoport.Ar is phenyl substituted with one or more substituents.
A vegyületeknek egy olyan új csoportját ismertük fel, amely szerkezetében különbözik a 2140800 A, 2162842 A és 2165542 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban és a 178919 A számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületektŐl, és kívánatos és hasznos aktivitás-profillal bír.A novel group of compounds differing in structure from those disclosed in British Patent Specifications 2140800 A, 2162842 A and 2165542 A and European Patent Specification 178919 A, has a desirable and useful activity profile.
A fentieknek megfelelően a találmány tárgyát az (I) általános képletű új vegyületek és fiziológiás szempontból elfogadható sóik és szolvátjaik (például hídrátjaik) előállítása képezi. Az (I) általános képletbenAccordingly, the present invention provides novel compounds of formula (I) and their physiologically acceptable salts and solvates (e.g., their bridges). In formula I
-Ar jelentése (a) képletű csoport, ahol-Ar is a group of formula (a) wherein
R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomos alkiléncsoport;R 3 is a straight or branched C 1-3 alkylene group;
(b) képletű csoport vagy (c) általános képletű csoport, ahola group of formula (b) or a group of formula (c) wherein
R6 jelentése R9SO2~, amely csoportbanR 6 is R 9 SO 2 in which
R9 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,R 9 is C 1-3 alkyl;
-X jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport;-X is C 1-7 alkylene;
-Y jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport;-Y is C 1-6 alkylene;
azzal a megkötéssel, hogy X és Y helyettesítők összes szénatomjainak száma 2 és 10 közötti;with the proviso that the total number of carbon atoms of X and Y is between 2 and 10;
-Q jelentése (1), (2), (3) vagy (4) általános képletű csoport, ahol-Q is a group of formula (1), (2), (3) or (4) wherein
-Z jelentése oxigén- vagy kénatom.-Z is oxygen or sulfur.
Célszerűen Q jelentése (1) vagy (3) általános képle30 tű csoport.Preferably, Q is a needle group of the general formula (1) or (3).
Az (1) általános képletben az X lánc lehet például -CH2-, -(CH2)2~, -(CH2)3-, -(CH2)4- vagy az Y lánc lehet például -CH2- -(CH2)2-, -(CH2)3- -(CHJ^, -(CH2)5- vagy -(CH2)6-.In formula (1), the X chain may be, for example, -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 4 -, or Y may be -CH 2 - - (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 3 - - (CH 2 -, - (CH 2 ) 5 - or - (CH 2 ) 6 -.
Az X és Y láncok szénatomjainak összes száma előnyösen 4 és 10 közötti, lehet például 4, 5, 6, 7, 8 vagy 9. X jelentése célszerűen 3-4 szénatomos alkiléncsoport, Y jelentése célszerűen 1-5 szénatomos alkiléncsoport, például 1 vagy 2 szénatomos alkiléncso40 port.The total number of carbon atoms in the X and Y chains is preferably from 4 to 10, e.g. 4, 5, 6, 7, 8 or 9. X is preferably C 3-4 alkylene, Y is preferably C 1-5 alkylene, e.g. 1 or 2 C 1 -C 4 alkylene.
Az (I) általános képletű vegyületek Ar helyettesítőjében előforduló R3 lehet például -CHj- CH-,R 3 in the Ar substituent of the compounds of formula (I) may be, for example, -CH 2 -CH-,
II
CH3 CH 3
-(CH2)2- vagy -(CH2)3-.- (CH 2 ) 2 - or - (CH 2 ) 3 -.
Az (I) általános képletben Árjelentése lehet például (6), (7), (8), (9) képletű csoport vagy (c) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése CH3SO2-csoport.In formula (I) Ar is, for example, (6), (7), (8), (9) or (c) a group of formula wherein R 6 is CH 3 SO 2 group.
Az Ar helyettesítő előnyös jelentései (6), (18) és (9) képletű csoport.Preferred Ar substituents are those of formula (6), (18) and (9).
Z oxigénatom jelentése mellett Q helyettesítő jelentésének egy speciális esete az, amikor Q jelentése (19) képletű csoport.A specific case of Q substituent in addition to the Z oxygen atom is when Q is a group of formula (19).
Más lehetőség szerint Z kénatom jelentése mellett Q 55 speciális esete az, amelyben Q jelentése (20) képletű csoport.Alternatively, in addition to the sulfur atom Z, Q 55 is a particular case wherein Q is a group of formula (20).
A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek a következők:Preferred compounds of the invention are:
5-[i-hidroxi-2-[[6-[[4-(2-tienil)-butoxi]-hexil]-arninoj-etil]-! ,3-dihidroxi-benzol;5- [I-hydroxy-2 - [[6 - [[4- (2-thienyl) butoxy] hexyl] -AMINO-ethyl] -! , 3-benzenediol;
HU 206 333 ΒEN 206 333 Β
N-[5-[-2-[[-6-[4-(2-benzo[b]furanil)-butoxi]-hexil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;N- [5 - [- 2 - [[- 6- [4- (2-benzo [b] furanyl) butoxy] hexyl] amino] -l-hydroxyethyl] -2-hydroxyphenyl] methanesulfonamide ;
4-hidroxi-a1-[[[6-[4-(2-tienil)-butoxi]-hexil]-amino]-metil]-l,3-benzol-dimetanol, valamint ezek fiziológiai szempontból elfogadható sói és szolvátjai.4-Hydroxy- 1 - [[[6- [4- (2-thienyl) butoxy] hexyl] amino] methyl] -1,3-benzene dimethanol, and their physiologically acceptable salts and solvates.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiás szempontból elfogadható sói közé tartoznak a szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik, például hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, foszfátok, maleátok, tartarátok, cifrátok, benzoátok, 4metoxi-benzoátok, 2- vagy 4-hidroxi-benzoátok, 4klórbenzoátok, p-toluolszulfonátok, naftalinszulfonátok, metánszulfonátok, szulfamátok, aszkorbátok, szalicilátok, acetátok, difenil-acetátok, trifenil-acetátok, fumarátok, szukcinátok, laktátok, glutarátok, glukonátok, trikarballilátok, hidroxi-naftalinkarboxilátok, például 1-hidroxi- vagy 3-hidroxi-2-naftalinkarboxilátok vagy oleátok. A vegyületek megfelelő bázisokkal is sókat képezhetnek. Ilyen sók például az alkálifém-sók, például nátrium- vagy káliumsók; az alkáli-földfémsók, például kalcium- vagy magnéziumsók; valamint szerves bázisokkal alkotott sók, például trietil-aminsók.Physiologically acceptable salts of the compounds of formula (I) include acid addition salts with inorganic or organic acids, such as, for example, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, maleate, tartrates, cyprates, benzoates, 4-methoxybenzoates, 2- or 4-hydroxybenzoates, 4-chlorobenzoates, p-toluenesulfonates, naphthalenesulphonates, methanesulfonates, sulfamates, ascorbates, salicylates, acetates, diphenylacetates, triphenylacetates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, gluconates, tricarballilates, hydroxynaphthalic carboxylates, e.g. hydroxy or 3-hydroxy-2-naphthalenecarboxylates or oleate. The compounds may also form salts with suitable bases. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium or potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts; and salts with organic bases such as triethylamine salts.
A vízben gyengén oldódó sók különösen akkor alkalmasak, ha a találmány szerint előállított vegyületet belégzéses vagy inhalálásos adagolásmóddal kívánjuk alkalmazni. Ilyen sók például a difenil-acetátok, a 4,4’-metilén-bisz 3-hidroxi-2-naftalinkarboxilátok és az 1-hidroxi- és 3-hidroxi-2-naftalinkarboxilátok.Water-poorly soluble salts are particularly suitable when the compound of the invention is to be administered by inhalation or inhalation route. Examples of such salts are diphenylacetates, 4,4'-methylenebis 3-hydroxy-2-naphthalenecarboxylates and 1-hydroxy and 3-hydroxy-2-naphthalenecarboxylates.
A találmány szerint előállított vegyületek szelektív stimuláló hatással bírnak a p2-adrenoreceptorokra, előnyös továbbá a hatás profilja is. A stimuláló hatást tengerimalac izolált légcsövén igazoltuk, amelyen a vegyületek a PGF2 a vagy elektromos ingerlés hatására létrejött összehúzódás relaxációját okozzák. A találmány szerint előállított vegyületek ezekben a vizsgálatokban különösen hosszú időtartamú hatást mutatnak.The compounds of the present invention exhibit selective stimulatory activity on ap 2 adrenoreceptors, and also have an effect profile. The stimulating effect was confirmed on the isolated trachea of the guinea pig, where the compounds cause relaxation of the contraction caused by PGF 2 a or electrical stimulation. The compounds of the present invention exhibit a particularly long duration of action in these assays.
A találmány szerint előállított vegyületek reverzibilis légúti elzáródásokkal járó megbetegedések, például asztma és krónikus bronchitis kezelésére alkalmasak.The compounds of the present invention are useful in the treatment of reversible respiratory tract diseases such as asthma and chronic bronchitis.
A találmány szerint előállított vegyületek koraszülés, depresszió és pangásos szívelégtelenség kezelésére alkalmasak, hasznosak továbbá gyulladásos és allergiás bőrbetegségek, glaukóma, valamint olyan állapotok kezelésére, amelyekben előnyös a gyomor savasságának csökkentése, különösen gyomor- és nyombélfekély esetén.The compounds of the present invention are useful for the treatment of premature birth, depression and congestive heart failure, and are also useful in the treatment of inflammatory and allergic skin diseases, glaucoma, and conditions in which it is desirable to reduce gastric acidity, especially in gastric and duodenal ulcers.
A találmány szerint előállított vegyületek, fiziológiás szempontból elfogadható sóik és szolvátjaik ember és állatok reverzibilis légúti elzáródásaival kapcsolatos betegségek kezelésére vagy megelőzésére is alkalmasak.The compounds of the present invention, their physiologically acceptable salts and solvates, are also useful in the treatment or prevention of diseases associated with reversible airway obstruction in humans and animals.
A találmány szerint előállított vegyületek az adagolás szempontjából megfelelő formára hozhatók. A találmány oltalmi körébe tartozik ennek megfelelően az olyan gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet, vagy ennek fiziológiás szempontjából elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazzák.The compounds of the present invention may be formulated to be suitable for administration. Accordingly, it is within the scope of the present invention to provide pharmaceutical compositions comprising at least one compound of formula (I) or a physiologically acceptable salt or solvate thereof.
Humán célra és állatgyógyászati célra is készíthető készítmények.Preparations for human and veterinary use.
A készítmények tartalmazhatnak fiziológiás szempontból elfogadható hordozó- vagy egyéb segédanyagokat, adott esetben további hatóanyagot is.The compositions may contain physiologically acceptable carriers or other excipients, optionally further active ingredients.
Kialakíthatók belégzéses vagy inhalációs célra alkalmas gyógyszerek, orális, szájüregi, parenterális, helyi (beleértve az orron át történő), valamint rektális adagolásra szolgáló készítmények.Formulations suitable for inhalation or inhalation may be formulated for oral, oral, parenteral, topical (including nasal) and rectal administration.
Előnyös az inhalálással vagy belégzéssel történő adagolás.Administration by inhalation or inhalation is preferred.
Az inhalálással történő adagolásra szolgáló készítményeket a találmány szerint célszerűen nyomás alatt lévő csomagolásban tartott aeroszolos permet formájára hozzuk, megfelelő hajtógázt, például diklór-difluormetánt, triklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt, szén-dioxidot vagy más alkalmas gázt alkalmazva, vagy aeoroszol készülék alkalmazásával. Nyomás alatt lévő aeoroszol alkalmazása esetén a dózisegységet úgy határozhatjuk meg, hogy a készüléket mért mennyiséget adagoló szeleppel látjuk el.Formulations for administration by inhalation according to the invention are suitably provided in the form of an aerosol spray in pressurized packaging, using a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas; using aeorosol device. When using pressurized aeosol, the dosage unit can be determined by providing the device with a metered dose valve.
Más eljárás szerint az inhalálásos vagy belégzéses alkalmazáshoz a találmány szerint előállított vegyületeket száraz por készítménnyé alakítjuk, például a találmány szerint előállított vegyület és egy alkalmas porhordozó-anyag, például laktóz vagy keményítő keverékét készítjük el. A por készítmény dózisegységek formájára hozható, például kapszulákká vagy hüvelyekké, például zselatin hüvelyekké formálhatók, vagy hólyagcsomagolásba helyezhetők, amelyből a por inhaláló vagy belélegeztető készülékkel adagolható.Alternatively, for inhalation or inhalation use, the compounds of the invention are formulated into a dry powder formulation, such as a mixture of a compound of the invention and a suitable powder carrier such as lactose or starch. The powder composition may be presented in unit dosage form, for example, in capsules or pods, for example, in gelatin pods or in blister packs from which the powder may be administered by inhalation or inhalation device.
Orális adagolás céljára készíthetők például tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, amelyeket alkalmas segédanyagok felhasználásával szokásos eljárással készítünk.For oral administration, for example, tablets, capsules, powders, solutions, syrups or suspensions may be prepared by conventional methods using suitable excipients.
Szájüregi alkalmazásra a készítményeket tablettákká, cseppekké, szögletes tablettákká formáljuk ismert eljárással. A találmány szerint előállított vegyületek parenterális adagolásra injekciókká vagy folyamatos adagolású infúziókká alakíthatók. Az injekciós készítményeket kiszerelhetjük ampullákba dózisegységenként vagy több dózist tartalmazó tartályokba, amely utóbbi esetben tartósítószert is adunk a készítményekhez. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, olajos vagy vizes hordozóanyaggal, és tartalmazhatnak formálási segédanyagokat, például szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket.For oral administration, the compositions are formulated into tablets, drops, and angular tablets by known methods. The compounds of the invention may be formulated for parenteral administration by injection or continuous infusion. Injection formulations may be presented in ampoules per dosage unit or in multi-dose containers, in which case a preservative is also added. The compositions may be suspensions, solutions or emulsions, with oily or aqueous vehicles, and may contain formulation excipients such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents.
Más megoldás szerint a hatóanyag lehet por formájú, amelyet megfelelő hordozóanyaggal, például steril, pirogénmentes vízzel rekonstruálunk alkalmazás előtt.Alternatively, the active ingredient may be in powder form reconstituted with a suitable carrier, such as sterile, pyrogen-free water, before use.
Helyi alkalmazásra a találmány szerint szerint kenőcs, lemosószer vagy krém készítmények formálhatók ismert módon, például vizes vagy olajos alapon, általában megfelelő sűrítőszer és/vagy oldószer alkalmazásával.For topical use according to the invention, ointment, lotion or cream compositions may be formulated in a manner known per se, for example, on an aqueous or oily basis, generally using a suitable thickening agent and / or solvent.
HU 206 333 ΒEN 206 333 Β
Οσοη át történő alkalmazásra permet készítményeket állítunk elő, amelyeket például vizes oldat vagy szuszpenzió formájában, vagy megfelelő hajtógáz alkalmazásával készített aeroszol formájában készítünk el.For spray application, spray formulations are prepared, for example, in the form of an aqueous solution or suspension or in the form of an aerosol prepared using a suitable propellant.
A találmány szerint előállított vegyületeket formálhatjuk rektális készítményekké is, például kúpokká vagy retenciós beöntésekké, például a megfelelő kúp alapanyag, például kakaóvaj vagy más glicerid alkalmazásával.The compounds of the present invention may also be formulated into rectal compositions such as suppositories or retention enemas, for example, using a suitable suppository base such as cocoa butter or other glycerides.
A fenti orális, szájüregi, rektális vagy helyi alkalmazású készítmények ismert módon előállíthatok szabályozott felszabadulású formákban is.The above-mentioned oral, oral, rectal or topical formulations may also be formulated in controlled release forms in a known manner.
A találmány szerint előállított hatóanyag javasolt napi mennyisége 0,005 mg-100 mg, amely adag célszerűen egy vagy két dózisban adható be. Természetesen, az alkalmazott dózis a beteg korától és állapotától, valamint az adagolás módjától is függ. így például az inhaláláshoz alkalmas dózis 0,005 mg és 20 mg közötti, az orális adagolásra megfelelő 0,02 mg és 100 mg közötti, parenterális adagolásra injekció beadása esetén 0,01 mg és 2 mg közötti, infúziós adagolás esetén 0,01 mg és 25 mg közötti dózist alkalmazhatunk.The recommended daily dose of the active ingredient of the present invention is 0.005 mg to 100 mg, preferably administered in one or two doses. Of course, the dose used will also depend on the age and condition of the patient and the route of administration. For example, a dose suitable for inhalation is from 0.005 mg to 20 mg for oral administration of 0.02 mg to 100 mg for parenteral administration at 0.01 mg to 2 mg, 0.01 mg to 25 mg for infusion. dosage may be used.
A következőkben az (I) általános képletű vegyületet és köztitermékei előállítását írjuk le. A leírásban X, Y, Ar és Q jelentése az (I) általános képletre az előzőekben megadott kivéve, ha más megjelölés szerepel. A kiindulási anyagokban előforduló bármely hidrox iés/vagy aminocsoport védett formában lehet, az eljárás utolsó lépése a védőcsoportok eltávolítása lehet. A megfelelő védőcsoportokat és eltávolításukra alkalmas eljárásokat például a „Protective Groups in Organic Chemistry”, Ed. J. E W. McOmie (Plenum Press, 1973), és „Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc, 1981) szakirodalmi helyen írják le. így a hidroxilcsoportok védhetők például aralkilcsoportokkal, például benzilcsoporttal, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoporttal, vagy tetrahidropiranil-származékokkal. Az aminocsoportok védelmére alkalmasak például az aralkilcsoportok, így a benzil-, α-metil-benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoportok, valamint az acilcsoportok, így az acetil-, triklór-acetil- vagy trifluor-acetil-csoportok. A védőcsoportok eltávolítására ismert eljárásokat alkalmazunk. így az aralkilcsoportokat eltávolíthatjuk például fémkatalizátor, például szénhordozós palládiumjelenlétében végzett hidrogénezéssel. A tetrahidropiranil-csoportok savas körülmények között végzett hidrolízissel hasíthatók le. Az acilcsoportok bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal végzett hidrolízissel távolíthatók el, vagy például a triklór-acetil-csoport redukálással, például cinkkel és ecetsavval végzett redukálással távolítható el.The following describes the preparation of the compound of formula (I) and its intermediates. As used herein, X, Y, Ar and Q are as defined above for formula (I) unless otherwise indicated. Any hydroxy and / or amino group in the starting materials may be protected, the final step of the process being the deprotection. Suitable protecting groups and methods for their removal include, for example, "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J. E W. McOmie (Plenum Press, 1973), and "Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc, 1981). ). Thus, for example, hydroxyl groups can be protected by aralkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl or triphenylmethyl, or tetrahydropyranyl derivatives. Suitable amino protecting groups include, for example, aralkyl groups such as benzyl, α-methylbenzyl, diphenylmethyl or triphenylmethyl, as well as acyl groups such as acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl. . Known methods for deprotection are used. Thus, the aralkyl groups can be removed, for example, by hydrogenation in the presence of a metal catalyst such as palladium on carbon. The tetrahydropyranyl groups can be cleaved by hydrolysis under acidic conditions. The acyl groups can be removed by hydrolysis with a base, such as sodium hydroxide or potassium carbonate, or removed, for example, by reduction with trichloroacetyl, for example by reduction with zinc and acetic acid.
Az általános eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek alkilezéssel állíthatók elő ismert alkilezési eljárásokat alkalmazva.According to the general procedure, the compounds of formula (I) can be prepared by alkylation using known alkylation processes.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (II) általános képletű amin alkilezésével.Compounds of formula (I) may be prepared by alkylation of an amine of formula (II).
Az alkilezési eljárás végrehajtható egy (III) általános képletű alkilezőszer alkalmazásával - a képletben X, Y és Q jelentése az (I) általános képletre megadott, L jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, így bróm-, klór- vagy jódatom, vagy szénhidrogén-szulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport.The alkylation process can be carried out using an alkylating agent of formula III wherein X, Y and Q are as defined for formula I, L is a leaving group such as a halogen atom such as bromo, chloro or iodo, or a hydrocarbon sulfonyl. an oxy group such as methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy.
Az alkilezést előnyösen megfelelő savmegkötő anyag jelenlétében végezzük, például szervetlen bázisok, így nátrium- vagy kálium-karbonát; szenes bázisok, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy piridin; továbbá alkllén-oxidok, például etilén-oxid vagy propilén-oxid jelenlétében. A reagáltatást célszerűen oldószerben, például acetonitrilben vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban; ketonban, például butanonban vagy metil-izobutil-ketonban; helyettesített amidban, például dimetil-formamidban vagy klórozott szénhidrogénben, például kloroformban végezzük szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.The alkylation is preferably carried out in the presence of a suitable acid-binding agent, for example inorganic bases such as sodium or potassium carbonate; carbon bases such as triethylamine, diisopropyl ethylamine or pyridine; and in the presence of alkylene oxides such as ethylene oxide or propylene oxide. The reaction is conveniently carried out in a solvent such as acetonitrile or ether such as tetrahydrofuran or dioxane; a ketone such as butanone or methyl isobutyl ketone; in a substituted amide such as dimethylformamide or chlorinated hydrocarbons such as chloroform at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent.
Az előzőekben ismertetett általános eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket só formájában, célszerűen fiziológiás szempontból elfogadható só formájában nyerhetjük. Kívánt esetben ezek a sók ismert eljárásokkal a megfelelő szabad savakká alakíthatók.According to the general procedure described above, the compounds of formula (I) can be obtained in the form of a salt, preferably a physiologically acceptable salt. If desired, these salts can be converted to the corresponding free acids by known methods.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiás szempontból elfogadható sói előállíthatők egy (I) általános képletű vegyületnek megfelelő savval vagy bázissal, megfelelő oldószer, például acetonitril, aceton, kloroform, etil-acetát vagy valamely alkohol, például metanol, etanol vagy izopropanol jelenlétében való reagáltatásával.The physiologically acceptable salts of the compounds of formula (I) may be prepared by reacting a compound of formula (I) with an appropriate acid or base in a solvent such as acetonitrile, acetone, chloroform, ethyl acetate or an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol. .
A fiziológiás szempontból elfogadható sók ismert eljárások alkalmazásával előállíthatóak az (1) általános képletű vegyületek más sóiból köztük más fiziológiás szempontból elfogadható sóiból.Physiologically acceptable salts may be prepared by known methods from other salts of the compounds of formula (1), including other physiologically acceptable salts.
A (II) általános képletű aminok ismert vegyületek, vagy ismert vegyületek előállítására szolgáló eljárásokkal analóg módon előállíthatok.The amines of formula (II) are known compounds or can be prepared analogously to methods for preparing known compounds.
A (III) általános képletű köztitermékek ismert vegyületek előállítására alkalmazott eljárásokkal analóg módon előállíthatok. Alkalmas eljárásokat írnak le például a 2 140 800 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, valamint megfelelő eljárások szerepelnek a leírás későbbi részében előforduló példákban.The intermediates of formula (III) can be prepared in a manner analogous to that used to prepare known compounds. Suitable methods are described, for example, in British Patent Specification No. 2,140,800 A, and appropriate procedures are described in the examples which follow.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. A példákban a „szárítjuk” megjelölésen magnézium-szulfáton vagy nátrium-szulfáton végzett szárítást értünk, kivéve, ha más megjelölés szerepel. A vékonyréteg-kromatográfiás eljárást szilícium-dioxidon végezzük. A gyors oszlopkromatográfiás eljárást (flash-kromatográfia) Merck 9385 szilícium-dioxidon végezzük, és ha más megjelölés nem szerepel, a következő oldószer-rendszert alkalmazzuk: A - toluol : etanol: 0,88 NH3, B - etil-acetát: metanol: trietilamin. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: DMF: dimetil-formamid; DEA; N.N-diizopropil-etil-amin; TAB; tetra(n-butil)-ammónium-hidrogén-szulfát.The invention will now be illustrated by the following examples. In the examples, the term "dried" refers to drying on magnesium sulfate or sodium sulfate, unless otherwise indicated. The thin-layer chromatography is performed on silica. Flash column chromatography (flash chromatography) was carried out on Merck 9385 silica, and unless otherwise indicated, the following solvent system was used: A-toluene: ethanol: 0.88 NH 3 , B - ethyl acetate: methanol: triethylamine. The following abbreviations are used in the examples: DMF: dimethylformamide; BUT THE; NN-diisopropylethyl amine; TAB; tetra (n-butyl) ammonium hydrogen sulfate.
Az alábbiakban hivatkozott 1. köztitermék: a1 -(am ino-metil)-4-hidroxi-1,3 -benzol-dime tanokIntermediate 1 referred to below: 1 - (aminomethyl) -4-hydroxy-1,3-benzene dime
HU 206 333 ΒEN 206 333 Β
2. köztitermékIntermediate 2
2-[(4-(6-Bróm-hexil)-oxi]-butil]-tiofén2 - [(4- (6-Bromohexyl) oxy] butyl] thiophene
9,5 g 1,6-dibróm-hexán, 2,0 g 2-tiofén-butanol, 0,25 g TAB és 8 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 23 °C hőmérsékleten 18 órán át erősen keverjük. Az elegyet 50 ml vízzel meghígítjuk, 2x50 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumokat 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 11 g sárga olajat nyerünk. A kapott olajat flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-oszlopon tisztítjuk, eluensként ciklohexánt, majd ciklohexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 5,2 g terméket nyerünk, amelyet vákuumban ledesztillálva 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. A kapott termék forráspontja 185-195 °C/1O7 Pa.A mixture of 9.5 g of 1,6-dibromohexane, 2.0 g of 2-thiophen-butanol, 0.25 g of TAB and 8 ml of 50% aqueous sodium hydroxide is stirred vigorously at 23 ° C for 18 hours. . The mixture was diluted with water (50 mL), extracted with diethyl ether (2 x 50 mL), and the extracts were washed with water (50 mL), brine (50 mL), dried and concentrated in vacuo. 11 g of a yellow oil are obtained. The resulting oil was purified by flash column chromatography over silica eluting with cyclohexane followed by a 4: 1 mixture of cyclohexane and ethyl acetate. 5.2 g of product are obtained, which is distilled off in vacuo to give 3.6 g of the title compound as a colorless oil. The product was boiled at 185-195 ° C / 1O7 Pa.
Vékonyrétegen kromatografálva Rf=0,73 (etil-acetát: ciklohexán -1:4).TLC ( Rf = 0.73) (ethyl acetate: cyclohexane -1: 4).
3. köztitermékIntermediate 3
2-[2-[(6-Bróm-hexil)-oxi]-etil]-benzo[b]tiofén2- [2 - [(6-Bromohexyl) oxy] ethyl] benzo [b] thiophene
2,20 g 2-benzo-[b]tiofén-etanol, 2,59 ml 1,6-dibróm-hexán, 0,25 g TAB, 9 ml 12,5 mól/literes vizes nátrium-hidroxid-oldat és 20 ml éter elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 50 ml vízzel meghígítjuk, 3x50 ml éterrel extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással oszlopon kromatografáljuk, eluensként ciklohexán és dietil-éter 100:0 és 98:2 között változó gradiensét alkalmazzuk. így 2,73 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.2.20 g of 2-benzo [b] thiophene-ethanol, 2.59 ml of 1,6-dibromohexane, 0.25 g of TAB, 9 ml of 12.5 M aqueous sodium hydroxide solution and 20 ml the ether mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was diluted with water (50 mL), extracted with ether (3 x 50 mL), and the combined extracts were dried and evaporated. The residual oil was flash chromatographed on a column using a gradient of cyclohexane to diethyl ether from 100: 0 to 98: 2. 2.73 g of the title compound were obtained as a colorless oil.
Elemzési eredmények a C16H2iBrOS képlet alapján: számított:Analytical results based on C 16 H 2 iBrOS:
C%-56,3, H%-6,2, Br%-23,4, S%=9,4.C% -56.3, H% -6.2, Br% -23.4, S% = 9.4.
talált:found:
C% - 56,55, H% - 6,3, Br% = 23,8; S%=9,4C, 56.55; H, 6.3; Br, 23.8; S = 9.4%
1. példaExample 1
N-[5-[2-[[6-[4-(2-Benzo[b]furanil)-butoxi]-hexil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metán-szulfonamid benzoátsó.N- [5- [2 - [[6- [4- (2-Benzo [b] furanyl) butoxy] hexyl] amino] -l-hydroxyethyl] -2-hydroxyphenyl] methanesulfonamide benzoate.
790 mg 2-[4-[(6-bróm-hexil)-oxi]-butil]-benzo[b]furán, 1,07 g [5-[2-amino-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid és 1,2 g DEA 20 ml DMF-ban készült oldatát 100 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyről ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, majd a kapott 2,2 g halványbama maradékot flash-kromatográfiás eljárással oszlopon kromatografáljuk, eluensként az A oldószer-rendszert alkalmazzuk (90:10:1 ->80:20:1). így 45 mg halványsárga olaj formájában nyerjük a bázist. Ezt azt anyagot 10 ml metanolban oldjuk, és 11 mg benzoesavval kezeljük, majd az oldószert az elegyről eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 10 ml éterrel eldörzsöljük. így 55 mg cím szerinti terméket nyerünk halványbama szilárd anyag formájában.790 mg of 2- [4 - [(6-bromohexyl) oxy] butyl] benzo [b] furan, 1.07 g of [5- [2-amino-1-hydroxyethyl] -2-hydroxy] -2-hydroxy Phenyl] -methanesulfonamide and 1.2 g of DEA in 20 ml of DMF were stirred at 100 ° C for 3 hours. The solvent was then evaporated in vacuo and the resulting 2.2 g of light-brown residue was subjected to flash column chromatography using solvent A (90: 10: 1 → 80: 20: 1) as eluent. Thus, 45 mg of the base is obtained as a pale yellow oil. This material was dissolved in 10 ml of methanol and treated with 11 mg of benzoic acid, the solvent was removed from the mixture, and the residue was triturated with 10 ml of ether. 55 mg of the title compound are thus obtained as a light-brown solid.
A kapott termék olvadáspontja: 79-80 °C.Melting point: 79-80 ° C.
Elemzési eredmények a C27H38N2O6SxC7H7O2x0,85 H2O képlet alapján:Analysis results for C 27 H 38 N 2 O 6 S x C 7 H 7 O 2 x 0.85 H 2 O:
számított:date:
C%=62,2, H%=7,0, . N%=4,3, S%=4,9;C, 62.2; H, 7.0; N, 4.3, S, 4.9;
talált:found:
C%=62,3, H%=7,1, N%=43, S%=5,0.C, 62.3; H, 7.1; N, 43; S, 5.0.
2. példaExample 2
N-[5-[2-[[6-[4-(2-Benzo[b]furanil)-butoxi]-hexil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metán-szulfonamid-4,4’-metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftalinkarbonsav)-só (2:1)N- [5- [2 - [[6- [4- (2-Benzo [b] furanyl) butoxy] hexyl] amino] -l-hydroxyethyl] -2-hydroxyphenyl] methanesulfonamide -4,4'-methylenebis (3-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid) salt (2: 1)
2,0 g 2-[4-[(6-bróm-hexil)-oxi]-butil]-benzo[b]fiirán, 3,48 g N-[5-(2-amino-l-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid és 1,0 ml DEA 25 ml DMF-ban készült oldatát nitogéngáz atmoszférában 4 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó sötétbarna olajat flash-kromatográfiás eljárással oszlopon tisztítjuk, eluensként az A oldószerrendszert alkalmazzuk (90:10:1). így 1,2 g sárga olaj formájában a szabad bázist nyerjük. Ebből a bázisból 341 mg-ot 20 ml metanolban visszafolyató hűtő alatt 0,5 órán át forralunk 5 ml metanolban oldott 170 mg 4,4’-metilén-bisz(3hidroxi-2-naftalinkarbonsav)-val. A tiszta oldatot bepárolva 521 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga hab formájában. A kapott termék olvadáspontja 99101 °C.2.0 g of 2- [4 - [(6-bromohexyl) oxy] butyl] benzo [b] fyran, 3.48 g of N- [5- (2-amino-1-hydroxyethyl) A solution of -2-hydroxyphenyl] methanesulfonamide and 1.0 mL of DEA in 25 mL of DMF was maintained at 80 ° C for 4 hours under a nitrogen atmosphere and the solvent was evaporated in vacuo. The dark brown oil was purified by flash column chromatography using solvent system A (90: 10: 1) as eluent. The free base was obtained as a yellow oil (1.2 g). 341 mg of this base were refluxed in 20 ml of methanol for 0.5 h with 170 mg of 4,4'-methylenebis (3hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid) dissolved in 5 ml of methanol. The clear solution was evaporated to give 521 mg of the title compound as a yellow foam. M.p. 99101 ° C.
Elemzési eredmények a C27H38N2OgSxl/2 C23Hi6O6x0,5 H2O képlet alapján: számított:Analytical results calculated for C 27 H 38 N 2 O 2 S 1/2 C 23 H 6 O 6 x 0.5 H 2 O:
C%-64,1, H%-6,6, N%-3,9, S%-4,4;C% -64.1, H% -6.6, N -3.9, S% -4.4;
talált:found:
C%63,9, H%=6,5, N%=3,7, S%=4,25.C, 63.9; H, 6.5; N, 3.7; S, 4.25.
3. példa a*-[[[6-[2-(Benzo[b]tienil)-etoxi]-hexil]-amino]metil]-4-hidroxi-1,3-benzol-dimetanolExample 3 α - [[[6- [2- (Benzo [b] thienyl) ethoxy] hexyl] amino] methyl] -4-hydroxy-1,3-benzene dimethanol
1,55 g 3. köztitermék, 1,00 g 1. köztitermék, 1,29 ml1.55 g of Intermediate 3, 1.00 g of Intermediate 1, 1.29 mL
DEA és 14 ml DMF elegyét 95-100 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 1 órán át keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, és vákuumban bepároljuk (133 Pa), 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük, majd 3x540 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumokat 5 g Merck 7734 szilikagélre pároljuk rá, és a kapott szilikagél dugót flash-kromatografáláshoz előkészített oszlopra visszük fel. Eluensként a b) oldószer-rendszert alkalmazzuk (94:5:1->89:10:1), majd a kapott anyagot éterrel eldörzsölve 414 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér szilárd anyag formájában.A mixture of DEA and 14 mL of DMF was stirred at 95-100 ° C under nitrogen for 1 hour. The mixture was cooled and concentrated in vacuo (133 Pa), treated with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 40 mL). The combined, dried organic extracts were concentrated to 5 g Merck 7734 silica gel and the resulting silica gel plug was applied to a flash column prepared for flash chromatography. The solvent system (b) (94: 5: 1-> 89: 10: 1) was used as eluent, and the resulting material was triturated with ether to give 414 mg of the title compound as a white solid.
A kapott termék olvadáspontja 111-114,5 °C.Melting point: 111-114.5 ° C.
Vékonyréteg-kromatográfiásan mért Rf=0,06 (NEt3 dezaktivált SiO2, B oldószer-rendszer 89:10:1).TLC Rf = 0.06 Found (NEt3 deactivated SiO2, solvent system B 89: 10: 1).
4. példaExample 4
5-[l-Hidroxi-2-[[6-[4-(2-tienil)-butoxi]-hexil]-amino]-etil]-1,3-dihidroxi-benzol-(E)-2-buténdioátsó (2:1)5- [1-Hydroxy-2 - [[6- [4- (2-thienyl) butoxy] hexyl] amino] ethyl] -1,3-dihydroxybenzene (E) -2-butenedioate salt ( 2: 1)
800 mg 2. köztitermék 1 ml száraz MDF-ban készült oldatát hozzáadjuk 700 mg 5-(2-amino-l-hidroxi-etil)1,3-diliidroxi-benzol és 1,29 g DEA 15 ml szárazA solution of 800 mg of intermediate 2 in 1 ml of dry MDF was added to 700 mg of 5- (2-amino-1-hydroxyethyl) 1,3-dilydroxybenzene and 1.29 g of DEA in 15 ml of dry.
HU 206 333 ΒEN 206 333 Β
DMF-ban készült 100 °C hőmérsékletű kevert oldatához, és az elegyet 100 °C hőmérsékleten még 2 órán át keverjük. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással oszlopon tisztítjuk, eluensként A oldószer-rendszert al- 5 kalmazunk (80:20:1), így 550 mg szalmaszínű olajat nyerünk. Ezt az olajat 5 ml metanolban felvesszük, és hozzáadjuk 100 mg fumársav 5 ml metanolban készült oldatához, majd az elegyről a metanolt lepároljuk, és a visszamaradó olajat száraz éterben eldörzsöljük. így 10 550 mg cím szerinti vegyületet nyerünk piszkosfehér por formájában. A kapott termék olvadáspontja 123—To a stirred solution of DMF in 100 ° C, the mixture was stirred at 100 ° C for 2 hours. The solvent was evaporated and the residue purified by flash column chromatography using solvent system A (80: 20: 1) as eluent to give 550 mg of a straw oil. This oil was taken up in 5 ml of methanol and added to a solution of 100 mg of fumaric acid in 5 ml of methanol and the methanol was evaporated and the residual oil was triturated in dry ether. 1050 mg of the title compound are obtained as an off-white powder. M.p.
124 °C.124 ° C.
Vékonyréteg-kromatográfiásan mért Rf=0,25.TLC Rf = 0.25 Found.
(A oldószer-rendszer 80:20:1). 15(Solvent system 80: 20: 1). 15
5. példa a1-[[[6-[2-(2-Benzo[b]tienil)-etoxi]-hexil]-amino]metil]-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol-4,4’-metilénbisz(3-hidroxi-2-naftalinkarbonsav)-só (2:1)Example 5 1 - [[[6- [2- (2-Benzo [b] thienyl) ethoxy] hexyl] amino] methyl] -4-hydroxy-1,3-benzene dimethanol-4.4 '-methylenebis (3-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid) salt (2: 1)
0,378 g a1-[[[6-[2-(2-benzo[b]tienil)-etoxi]-hexil]amino]-metil]-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol 20 ml metanolban készült oldatához 165 mg 4,4’-metilénbisz-(3-hidroxi-2-naftalinkarbonsav)-at adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot száraz éterrel eldörzsölve 380 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga hab formájában.0.378 g of a solution of 1 - [[[6- [2- (2-benzo [b] thienyl) ethoxy] hexyl] amino] methyl] -4-hydroxy-1,3-benzene dimethanol in 20 ml of methanol 165 4,4'-methylene-bis (3-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid) was added and the mixture was refluxed for 1 hour. The mixture was then cooled to room temperature, filtered and concentrated in vacuo. The residue was triturated with dry ether to give 380 mg of the title compound as a yellow foam.
A kapott termék olvadáspontja 86-93 °C.The resulting product had a melting point of 86-93 ° C.
Elemzési eredmények a C25H38NO4SOx0,5 C23H 16O6x0,4 H2O képlet alapján: számított:Anal. Calcd for C 25 H 38 NO 4 SO x 0.5 C 23 H 16 O 6 x 0.4 H 2 O:
C%-68,0, H%-6,5, N%-2,2, S%-5,0;C, -68.0; H, -6.5; N, -2.2;
talált:found:
C%-67,9, H%-6,8, N%-2,15, S%=4,9.C, 67.9; H, 6.8; N, 2.15; S, 4.9.
A következőkben a találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítását mutatjuk be példákban. Hatóanyag megjelölésen egy, a találmány szerint előállított vegyületet értünk.The following are examples of preparation of compositions comprising the compounds of the present invention as active ingredients. The term "active ingredient" means a compound of the present invention.
Tabletták előállítása (közvetlen préseléssel) mgltablettaTablets (direct compression) tablets
Hatóanyag 2,0Active ingredient 2.0
Mikrokristályos cellulóz USP 196,5Microcrystalline cellulose USP 196.5
Magnézium-sztearát BP 1,5Magnesium stearate BP 1.5
Komprimált tömeg 200,0Compressed weight 200.0
A hatóanyagot megfelelő szitán átszitáljuk, a segédanyagokkal elegyítjük, és 7 mm átmérőjű mintákat alkalmazva préseljük.The active ingredient is sieved through a suitable sieve, mixed with excipients, and compressed using 7 mm diameter samples.
A fentitől eltérő szilárdságú tabletták állíthatók elő a hatóanyagnak a mikrokristályos cellulózhoz való arányát megváltoztatva, vagy a komprimált tömeget megváltoztatva, és ehhez megfelelő présmintát felhasználva.Tablets of a strength other than the above may be prepared by altering the ratio of the active ingredient to the microcrystalline cellulose, or by altering the compressed mass and using a suitable press sample for this purpose.
A tablettákat elláthatjuk filmbevonattal is, megfelelő fílmképző anyag, például hidroxi-propil-metil-cellulóz alkalmazásával, a bevonatok készítését ismert módon végezzük. Más eljárás szerint a tabletták cukorral is bevonhatók.Tablets may also be provided with a film coating using suitable filament forming agents such as hydroxypropylmethylcellulose, and coatings are prepared in a known manner. Alternatively, tablets may be coated with sugar.
Adagolt dózist kibocsátó, nyomás alatt lévő aeroszolos készítmények (szuszpenziós aeroszolok) mgl adagoltPressurized aerosol formulations (suspension aerosols) emitting dosing dose administered in mgl
Mikronizált hatóanyag Olajsav BPMicronized active ingredient Olazava BP
Triklór-fluor-metán BPTrichlorofluoromethane BP
Diklór-difluor-metán BP dózisDose of Dichlorodifluoromethane BP
0,1000,100
0,0100,010
23,6423.64
61,25 tartályonként 26,40 mg 2,64 mg 5,67 g 14,70g26,40 mg 2,64 mg 5,67 g 14,70g per container
A hatóanyagot malomban finom részecskeméretre mikronizáljuk. Az olajsavat a triklór-fluor-metánnal 10-15 °C hőmérsékleten összekeverjük, és a mikronizált hatóanyagot nagy nyírófejű keverővei belekeverjük az oldatba. A szuszpenziót alumínium aeoroszoltartályokba mérjük, és megfelelő, 85 mg szuszpenziót adagoló szelepekkel látjuk el, majd a szelepen át diklór-difluor-metánt töltünk be nyomás alatt.The drug is micronized to a fine particle size in a mill. The oleic acid is mixed with trichlorofluoromethane at 10-15 ° C and the micronized active ingredient is mixed with the high shear mixer. The slurry was weighed into aluminum aeosol containers and fitted with suitable 85 mg suspension dosing valves and then dichlorodifluoromethane was pressurized through the valve.
Inhalációs hüvelyek mglhiivelyInhalation sleeves mglhiively
Mikronizált hatóanyag 0,200Micronized drug 0,200
Laktóz BP kiegészítésül 25,0 mg-raLactose BP is supplemented with 25.0 mg
A hatóanyagot malomban finom részecskeméretre mikronizáljuk, mielőtt a szokásos tabletta-minőségű laktózzal nagy energiájú keverőben elegyítenénk. A por-elegyet No. 3 keményzselatin kapszulákba töltjük megfelelő kapszulázógép segítségével. A hüvelyek tartalmát por-inhaláló készülék, például Glaxo Rotahaler segítségével adagoljuk.The active ingredient is micronized to a fine particle size in a mill before mixing it with conventional tablet-grade lactose in a high-energy mixer. The powder mixture was filled into No. 3 hard gelatin capsules using an appropriate encapsulation machine. The contents of the pods are administered by means of a powder inhaler such as Glaxo Rotahaler.
A találmány szerint előállított p2-adrenoreceptor aktivitással bíró vegyületek aktivitását annak a képességüknek alapján határozzuk meg, hogy képesek tengerimalac légcsőkészítmény elektromos stimulálással kiváltott összehúzódásainak relaxálására (R. A. Coleman és munkatársai J. Pharmacol. Methods 21 71-86, 1989).The activity of the compounds having the p 2 -adrenoreceptor activity of the present invention is determined by their ability to relax the contractions induced by electrical stimulation of guinea pig tracheal composition (RA Coleman et al. J. Pharmacol. Methods 21 71-86, 1989).
A hatásértékeket (EC50) izoprenalinra, mint egységre vonatkoztatott azonos hatású koncentrációk formájában adjuk meg. Az időtartam értékek (RT50) a vizsgálandó vegyület beadagolásának befejeztétől az EC50 50%-ának eléréséig tartó időt jelentik percben kifejezve. Az RT50 értékeket interpolálással nyerjük olyan pontok sorozatából, amelyeket az 50%-os válasz elérése során különböző időpontokban mért válaszok alapján vettünk fel,Effect values (EC 50 ) are given as concentrations of isoprenaline per unit of action having the same effect. Duration values (RT 50 ) represent the time in minutes from the completion of the test compound to 50% of the EC 50 . RT 50 values are obtained by interpolation from a series of points that were taken from responses measured at different times during the 50% response,
A vizsgálatban szalbutamol és a találmány szerinti vegyület hatás- és időtartam adatait mértük, az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. A hatás oszlopban szereplő alacsony számértékek nagy hatást jelölnek, míg az időtartam oszlopban szereplő nagy értékek a P2-stimuláIó aktivitás nyújtott tartamát jelölik. Azok a vegyületek az előnyösek, amelyeknél nagy hatás hosszú hatásidótartammal jár együtt.In the study, data on the activity and duration of salbutamol and the compound of the present invention were measured, and the results are shown in Table 1 below. The low numerical values in the effect column indicate a high effect, while the high values in the duration column indicate the extended duration of P 2 stimulation activity. Compounds that have a high effect on long duration of action are preferred.
1. táblázatTable 1
HU 206 333 ΒEN 206 333 Β
OH ’(3-CH2OH-4-OH-Ph)CHCH2NHC(CH3)3OH '(3-CH 2 OH 4-OH-Ph) CHCH 2 NHC (CH 3) 3
Claims (9)
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ZA889405A ZA889405B (en) | 1987-12-18 | 1988-12-15 | Ethanolamine derivatives |
| DK702188A DK702188A (en) | 1987-12-18 | 1988-12-16 | ETHANOLAMINE DERIVATIVES |
| EP88311956A EP0322164B1 (en) | 1987-12-18 | 1988-12-16 | Ethanolamine derivatives |
| PT89239A PT89239B (en) | 1987-12-18 | 1988-12-16 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ETHANOLAMINE DRIVATES |
| AT88311956T ATE94876T1 (en) | 1987-12-18 | 1988-12-16 | ETHANOLAMINE DERIVATIVES. |
| DE88311956T DE3884363T2 (en) | 1987-12-18 | 1988-12-16 | Ethanolamine derivatives. |
| NZ227365A NZ227365A (en) | 1987-12-18 | 1988-12-16 | Aromatic amino ethers and pharmaceutical compositions |
| US07/285,530 US5032609A (en) | 1987-12-18 | 1988-12-16 | Ethanolamine derivatives |
| JP63320318A JPH01301673A (en) | 1987-12-18 | 1988-12-19 | Ethanolamine derivative |
| HU892273A HU206333B (en) | 1987-12-18 | 1989-05-09 | Proces sfor producing ethanol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| SU894614274A SU1711673A3 (en) | 1987-12-18 | 1989-06-15 | Method for the synthesis of ethanolamine or theirs physiologically acceptable salts or solvates |
| US07/521,107 US5039697A (en) | 1987-12-18 | 1990-05-09 | Ethanolamine derivatives |
| US07/521,106 US5002966A (en) | 1987-12-18 | 1990-05-09 | Ethanolamine derivatives |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878729597A GB8729597D0 (en) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | Chemical compounds |
| GB878729596A GB8729596D0 (en) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | Chemical compounds |
| EP88311956A EP0322164B1 (en) | 1987-12-18 | 1988-12-16 | Ethanolamine derivatives |
| HU892273A HU206333B (en) | 1987-12-18 | 1989-05-09 | Proces sfor producing ethanol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT53629A HUT53629A (en) | 1990-11-28 |
| HU206333B true HU206333B (en) | 1992-10-28 |
Family
ID=27441583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU892273A HU206333B (en) | 1987-12-18 | 1989-05-09 | Proces sfor producing ethanol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | ATE94876T1 (en) |
| HU (1) | HU206333B (en) |
-
1988
- 1988-12-16 AT AT88311956T patent/ATE94876T1/en active
-
1989
- 1989-05-09 HU HU892273A patent/HU206333B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT53629A (en) | 1990-11-28 |
| ATE94876T1 (en) | 1993-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0157976B1 (en) | Cyanoguanidine substituted chemicals, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2114108C1 (en) | DERIVATIVES OF 7-(2-AMINOETHYL)-BENZOTHIAZOLONE OR THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS, METHODS OF THEIR SYNTHESIS, DERIVATIVES OF N-[2-(4-HYDROXY-2-OXO-3H-1,3-BENZOTHIAZOLE-7-YL]-ETHYLAMIDE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION SHOWING AGONISTIC ACTIVITY RELATIVE TO β2-ADRENORECEPTORS | |
| EP1503754B1 (en) | Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders | |
| US5147866A (en) | 1,2-diamino-cyclobuten-3,4-dione derivatives | |
| HU199155B (en) | Process for producing adenosine-5'-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CS197318B2 (en) | Method of producing new 4-acylaminophenyl-ethanol-amines | |
| EP0091795A1 (en) | Olefinic benzimidazoles | |
| MXPA05006772A (en) | Tetrahydroquinoline derivatives and their use as fsh receptor modulators. | |
| EP0220878A2 (en) | Ethanolamine compounds | |
| JPS6157584A (en) | Antiviral compound | |
| HU201060B (en) | Process for producing new benzamides and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5814435B2 (en) | 4↓-pyrone derivatives as anti-prostaglandin agents | |
| RU2177476C2 (en) | Benzothiazolone ethaneamines with biological activity | |
| FI83780B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTIC ACTIVITY (TIO) FLAVENER. | |
| KR100344136B1 (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| HU206333B (en) | Proces sfor producing ethanol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4256752A (en) | Treatment of ulcers with acylated aminoalkyl cyanoguanidines containing a heterocyclic residue | |
| JPS60204785A (en) | Phenylimidazole modifier | |
| US4147805A (en) | Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof | |
| US5254555A (en) | Amino pyrimidin-7-yl substituted benzopyrans for treatment of hypertension | |
| AU605898B2 (en) | Thioether derivatives of ethanolamines | |
| EP0007648B1 (en) | New acylureas with pharmaceutical activity, the process for their preparation, and pharmaceutical compositions which contain them | |
| SU1711673A3 (en) | Method for the synthesis of ethanolamine or theirs physiologically acceptable salts or solvates | |
| GB2085437A (en) | Propanolamine derivatives | |
| JPS61260018A (en) | Anti-allergic agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |