HU204521B - Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU204521B
HU204521B HU885296A HU529688A HU204521B HU 204521 B HU204521 B HU 204521B HU 885296 A HU885296 A HU 885296A HU 529688 A HU529688 A HU 529688A HU 204521 B HU204521 B HU 204521B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
acid
cyclopropyl
dihydro
Prior art date
Application number
HU885296A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49342A (en
Inventor
Jun-Ichi Matsumoto
Akira Minamida
Masahiro Fujita
Tohru Hirose
Junji Nakano
Shinichi Matsumoto
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co
Publication of HUT49342A publication Critical patent/HUT49342A/hu
Publication of HU204521B publication Critical patent/HU204521B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új kinolinszármazékok és az új vegyűleteket faTtaimazó gyógyászati készítmények, közelebbről antibakteriális szerek előállítására.
A 78 362. számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben, amely megfelel a 74 667/1983. számú közzétett japán szabadalmi bejelentésnek, (10) általános képletű l-ciklopropil-6-fIuor-l,4-dihidro-4-oxo-7piperazínil-kinoIin-3-karbonsavakat írnak le, ahol R jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy HOCH2CH2-csoport, illetve leírják ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit és hídiátjait.
A113 193. számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben és az ennek megfelelő 130 880/1984. számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben (11) általános képletű vegyűleteket írtak le gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóival, alkálifém- vagy alkálrföldfém-sóival és hidraíjaival együtt, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxil-szubsztituált 1-12 szénatomos alkilcsoport és
R2, R3, R4 és R5 azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R2-R5 közül legalább az egyik alkilcsoportot jelent
A 174367/1983. számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben (12) általános képletű vegyűleteket írtak le, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport
A172651. számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben, és az ennek megfelelő 43 186/1986. számú japán közzétett szabadalmi bejelentésben (13) általános képletű vegyűleteket írtak le, ahol
Z jelentése amino-szubsztituált piirolidinil-csoport vagy spiro-amíno-csoport
X jelentéseSCH, JCF vagy 5NRj jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy kation és
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, vínil-, halogén-alkil- vagy 2-4 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport
Ezekben a szabadalmi dokumentumokban azonban nem szerepel Z helyén piperazíníl-csoportot tartalmazó · (13) képletű vegyület
A202 763. számú európai szabadalmi bejelentésben, és az ennek megfelelő 243 077/1987. számú japán közzétett szabadalmi leírásban (14) általános képletű vegyüleíeket írtak le, ahol !
Z jelentése amino-szubsztituált píirolidínil-csoport vagy spiro-amíno-csoport,
X jelentése 5CF vagy ί N-, és
Rx és R2 jelentése a (13) képletű vegyülettel kapcsolatosan megadott. í
Ezekben a szabadalmi leírásokban sincs azonban Z helyén piperazinil-csoportot tartalmazó (14) képletű vegyület
A 221463. számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben és az ennek megfelelő 277 362/1987. szá- 6 mú japán közzétett szabadalmi leírásban (15) általános képletű vegyületek szerepelnek, ahol Z jelentése aminocsoport vagy halogénatom,
Rl jelentés hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, megil- vagy -CH2F csoport,
R3 és R4 azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek, n értéke 1 vagy 2.
Leírták ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható észtereit vagy sóit is.
A 226 961. számú európai közzétett szabadalmi bejelentésben, és a megfelelő 187 459/1987. számú japán közzétett leírásban (16) általános képletű vegyűleteket írtak le, ahol
R jelentése hidrogénatom, kation vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Rí jelentése amino-, hidroxil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
Ο X jelentése ?CH, ?CBr, íCCl, 5CF, ?CCF3 vagy N-, és a három R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet.
Ezeknek a szabadalmi leírásoknak a példáiban azonban csak két olyan vegyület szerepel, ahol Rj jelentése aminocsoport és X jelentése 5CF, egy vegyület, amelyben R! jelentése aminocsoport és X jelentése 5CC1 és egy, ahol Rx jelentése hidroxilcsoport és X jelentése 5CE A fenti képletnek megfelelő más vegyületek előállítása, tulajdonságai és antibakteriális hatása azonban ezekben a leírásokban adatokkal nincs alátámasztva.
A 4668 680. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (16) általános képletű vegyüle5 tek közül azt a két vegyületet igénylik, ahol R3 jelentése aminocsoport és X jelentése $CF az előállítási példák alapján.
A találmány tárgya eljárás új (Γ) képletű kinolin1 származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciős sóik előállítására.
A találmány továbbá kiterjed az új (I) képletű kinolinszáimazékot és gyógyászatilag elfogadható 1-5 szénatomos alkil-észtereit [Ot’) általános képletű vei gyületekj és savaddíciós sóikat tartalmazó kiváló antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására is, mert az új vegyületek igen jó antibakteriális hatást mutatnak in vitro és in vivő is Gram-pozitív és
Gram-negatív baktériumok ellen.
1 A vegyületek széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek, és kiváló hatást mutatnak a Mycoplasma és Chlamydia nemzetség ellen is.
Az új vegyületek kiváló gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, például igen jól oldódnak vízben és vizes oldatban jő fénystabilitással rendelkeznek, és könnyen kiválaszthatók a vizelettel.
A találmány szerint előállított vegyületek tehát alkalmasak melegvérű állatok bakteriális fertőzésének kezelésére a találmány szerint előállított gyógyászati készítmények segítségével.
HU 204 521 Β
Az (I) képletű vegyületet és 1-5 szénatomos alkilésztereit az (Γ) általános képlettel jellemezzük.
A vegyületek hidrát formájában is előfordulhatnak, természetesen ezek előállítása is a találmány tárgyát képezi.
A találmány szerint előállított vegyületek két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ezért különböző konfigurációjú szíereoizomerként létezhetnek. Ezek a sztereoizomerek, valamint ezek elegye előállítása is a találmány tárgyátképezi.
Az (I) képletű vegyület észterei például metil- és etil-észterek lehetnek, és az észterek alkohol-csoportja in vivő könnyen lehasad.
Az (Γ) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savval képezett sót képezhetnek. Ilyen sók az (Γ) általános képletű vegyületek szervetlen savakkal, például sósavval, foszforsavval vagy szerves savakkal, például ecetsavval, tejsavval, oxálsavval, borostyánkősavval, metánszulfonsavval, maleinsavval, almasavval, glükonsavval, savas aminosavakkal, például aszparaginsavval, glutaminsavval képezett sói.
A találmány szerint előállított vegyületek kiváló antibakteriális hatásúak, és széles antibakteriális spektrumot mutatnak in vitro tesztekben. Igen aktívak nemcsak a Gram-negatív baktériumok ellen, például a Pseudomonas aeruginosa és a Seratia nemzetség ellen, hanem a Gram-pozitív baktériumok ellen is, mint amilyenek a Streptococcusok és a Methicillin-rezisztens Staphylococcus aureus, amelyekre a szokásos kinolontípusú antibakteriális szerek viszonylag kevéssé hatnak. Ezenkívül igen hatásosak glükóz-nonfermenterek, anaeróbok és Mycoplasma, Chlamydia és Mycobacterium nemzetségek ellen is, melyek ellen igen kevés hatásos gyógyszer létezik.
A találmány szerint előállított vegyületek kiváló védőhatást mutatnak in vivő különböző baktériumok által okozott topikális vagy szisztémás fertőzések ellen, és az általános állati toxicitásvizsgálatokban alacsony toxicitást mutatnak.
Ezenkívül a vegyületek jól oldódnak vízben, jó fotóstabilitást mutatnak vizes oldatban és ezek az injekciós fonnák szempontjából fontos tulajdonságok, továbbá jó vizeletkiválasztást mutatnak.
Ezért a találmány szerint előállított vegyületek orális vagy injekció útján történő adagolás esetén hasznos antibakteriális szerek.
A találmány szerint az (Γ) általános képletű vegyületek előállítására a következő módszerek lehetségesek:
A) Szubsztitúciós reakció piperazin-származékokkal
Az (Γ) általános képletű új vegyületek előállíthatók úgy, ha egy (II) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése halogénatom,
Y jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportegy (III) képletű 2,6-dimetil-piperazinnal reagáltatunk.
Ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (Π) és (III) képletű kiindulási anyagokat 10-180 °C hőmérsékleten 10 perctől 24 óráig terjedő időtartamig inért oldószerben keveijük. Inért oldószerként használtunk alkoholokat, például etanolt, étereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt és 1,2-dimetoxi-etánt, valamint aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, piridint és vizet.
A fenti reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre, és a kiindulási (Hl) képletű vegyületet ekvivalens mennyiségben vagy enyhén feleslegben használjuk a kiindulási (II) általános képletű vegyülethez képest. Kívánt esetben a (IH) képletű kiindulási anyagot feleslegben alkalmazhatjuk, és akkor egyidejűleg savmegkötőként is szolgál. Savmegkötőszeiként használhatunk nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, trietil-amint, diizopropil-etil-amint, l,8-diazabiciklo[5,4,0]-undecén-7 vegyületet (DBU) és piridint.
A (Π) és/vagy (III) általános képletű kiindulási anyagokat lehetőség szerint védett formában használjuk a reakció során, mely az alábbiakban C reakcióként szerepel, és a reakció után a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk.
A (II) általános képletű vegyület előállítását illusztrálják a 2-3. referenciapéldák, vagy előállíthatók lényegében hasonló módszerrel is.
B) Aminálási reakció
A találmány szerint az (Γ) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy egy (IV) általános képletű karbonsavat - ahol
X jelentése halogénatom,
Y jelentése a fenti ammóniával reagáltatunk.
A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (IV) általános képletű kiindulási anyagot 1-50 óra hosszat hozzuk érintkezésbe ammóniával 50-150 °C hőmérsékleten, inért oldószerben, például alkoholban, például etanolban, piridinben, dimetil-formamidban vagy vízben, előnyösen lezárt csőben.
A reakciót savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre ammónia alkalmazásával, melyet a kiindulási anyaghoz képest ekvivalens mennyiségben, vagy enyhe feleslegben alkalmazunk. Az ammóniát rendszerint feleslegben használjuk, és akkor savmegkötőszerként is szolgál. Ammónia helyett sót, például ammóniumacetátot is használhatunk.
A (IV) általános képletű vegyületet lehetőség szerint védett formában használjuk, a védőcsoportok leírása a C reakcióval kapcsolatosan található meg, és á reakció után a védöcsoportot ismert módon elimináljuk.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagok újak, és előállíthatók az 5. referenci apélda szerinti, vagy hasonló reakcióval.
C) Az amino védőcsoport eltávolítása
A találmány szerint az (Γ) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyületet -, ahol
Rt és R2 jelentése azonos vagy különböző és lehel hidrogénatom vagy védőcsoport és Y jelen3
HU 204521 Β tése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy Rr és R2 közül legalább az egyik hidrogéntől eltérőredukálunk.
A védőcsoport bármilyen amino-védőcsoport lehet 5 melyet úgy tudunk eltávolítani, hogy a vegyületek alapsze±ezete nem károsodik. A védőcsoportként használatos csoportok ismeretesek a peptídkémía területén, aminocukrok, nukleinsavak vagy béta-laktám vegyületek kémiájából. 10
Az amino-védócsoporíokat szolvolízissel, beleértve a hidrolízist is, hasíthatjuk le, vagy a védőcsoportok tulajdonságaitól függően redukálással is eltávolíthatók.
A védőcsoportokra példaképpen megemlíthetők (melyek szolvolízissel távolíthatók el) az acilcsopor- 15 tok, például formil-, acetil- vagy trifluor-acetil-csoport; szubsztíínált vagy szubsztituálatlan alkoxi-kaibonilcsoportok, például etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxikarbonilés béta-(p-toluolszulfonil)-etoxi-karbonil-csoport; tri- 20 tilcsoport, trimeíil-szilil-csoport, o-niírofenil-szulfenil, difenil-foszfinil- és tetrahidropiranil-csoport.
A reakciót oldószerben végezzük 0-150 °C hőmérsékleten, adott esetben katalizátor, például sav vagy bázis jelenlétében. 25
Savként használhatunk szervetlen savakat, például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat foszforsavat, vagy szerves savakat, például ecetsavat trifluor-ecetsavat, hangyasavat, toluol-szulfonsavat Lewis-savakat például bór-tribromidot és alumínium-kloridot Bázis- 30 ként alkalmazhatunk hidroxidokat, például nátriumhidroxidot bárium-hidroxidot karbonátokat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, alkálifém-alkoxidokat, például nátrium-meíoxidot és nátrium-etoxidot és nátrium-acetátot Rendszerint vizet haszná- 35 lünk oldószerként A vegyület tulajdonságaitól függően alkalmazhatunk más oldószert is, például etanolt, dioxánt, etilén-glikolt dimetil-étert benzolt vagy ecetsavat, vagy egy ilyen oldószer vízzel képezett elegyét Redukcióval eltávolítható védőcsoportokra a követ- 40 kezűket adjuk meg példaképpen: arilszulfonil-csoportok, például para-toluolszulfonil-csoport, fenil- vagy benziloxi-csoporttal szubsztituált metilcsoport, például benzil-, tritil- vagy benziloxi-metil-csoport, aril-metoxi-karbonil-csoportok, például benziloxi-karbonil- 45 vagy para-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport; halogénetoxi-karbonil-csoportok, például béta,béta,béta-triklór-etoxi-karbonil- vagy béta-jőd-etoxi-karbonil-csoport
Ennek a reakciónak a során különböző reakció félté- 50 teleket használtunk az eltávolítandő védőcsoportok tulajdonságaitól függően. így például a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet hidrogénárammal kezeljük inért oldószerben 10-60 °C hőmérsékleten, katalizátor, például platina, palládium vagy Raney-uikkel 55 jelenlétében (katalitikus redukció) vagy fémnátriummal kezeljük folyékony ammóniában, rendszerint -50 —20 °C hőmérsékleten, vagy fémmel, például cinkkel kezeljük ecetsavban vagy alkoholban, például metanolban. A katalitikus reakció során oldószerként 60 használhatunk etilén-glikol-dimetil-étert, dioxánt, dimetil-formamidot, etanolt, etil-acetátot és ecetsavat
Az (V) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek, és előállíthatók a 4. és 6. referenciapéldákban leírt eljárással.
Ha a találmány szerinti eljárások során észtereket kapunk, ezeket az (I) képletű vegyületté alakíthatjuk az észtercsoport hidrolízisével.
Az (I’) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit úgy kapjuk, hogy az (F) általános képletű vegyületeket savval kezeljük. Sóképzésre alkalmas savak lehetnek például sósav, foszforsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, maleinsav, almasav, glükonsav, aszparaginsav és glutaminsav.
módon izoláljuk és tisztítjuk az izolálás! és tisztítási körülmények függvényében, és így a vegyületeket ső vagy szabad formában kapjuk. Ezeket egymás között átalakíthatjuk a kívánt formába.
Az ([’) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeit ismert módon izolálhatjuk például frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással. A fent leírt reakciókkal megfelelő konfigurációjú kiindulási anyagok alkalmazása esetén elő tudjuk állítani a speciális konfigurációjú végterméket.
Az így kapott (I’) általános képletű vegyületek és sóik új vegyületek, és értékes antibakteriális szerek, mivel nagyfokú antibakteriális hatással rendelkeznek. Az (Τ’) általános képletű vegyületeket és sóikat használhatjuk emberi és állati gyógyszerként, de használhatjuk még halgyógyszerként, mezőgazdasági vegysze±éntés élelmiszer-tartósítóként is.
Ha az (Γ) általános képletű vegyületeket humán antibakteriális szerként használjuk, akkor a napi ajánlott dózis 5 mg-5 g/nap, naponta egyszer vagy többször, bár ez a dózis változhat a beteg korától, testtömegétől és tüneteitől, valamint az adagolás módjától függően stb. A vegyületek adagolhatók orálisan vagy parenterálisan.
A találmány szerint előállított vegyületeket alkalmazhatjuk por formájában, de rendszerint gyógyszerkészítményt állíthatunk elő gyógyászatilag elfogadható segédanyagok hozzákeverésével, üyen gyógyszerkészítmények lehetnek a tabletták, oldatok, kapszulák, granulátumok, finom granulák, pelletek, porok, szirupok, injekciók és kenőcsők. A gyógyszerkészítmények előállítása ismert módon történik. Orális adagolásnál segédanyagként azokat használjuk, melyek a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosak, és nem reagálnak a találmány szerint előállított hatóanyaggal. Például használhatunk keményítőt, mannitot, kristályos cellulózt, CMC-nátriumot, vizet, etanolt stb. Az injekcióhoz szintén ismert segédanyagokat alkalmazunk, például vizet, izotóniás nátrium-klorid oldatot, glükóz-oldatot és transzfúziós oldatot
A fenti folyékony készítményeket és kenőcsöket használhatjuk a szemészetben és a fül-orr-gégészetben.
Az alábbi példákkal a találmány előállításának részleteit kívánjuk közelebbről megvilágítani.
HU 204 521 Β
1. referenciapélda l-Ciklopropil-5,6,7-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
1. 38,8 g 2,3,4,6-íetrafluor-benzoesavat, egy ismert vegyületet tionil-kloiiddal kezelünk, és így 36 g 23,4,6-tetrafluor-benzoil-kloridot kapunk olaj formájában, amely 87-89 °C-on forr (47,88xl02 Pa).
2. Akapott 36 g vegyületet nátrium-dietil-malonáttal reagáltatjuk vízmentes toluolban, és így olaj formájában 2,3,4,6-tetrafluor-benzoil-dietil-malonátot kapunk. Hozzáadunk vizet és katalitikus mennyiségű para-toluolszulfonsavat, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt
2.5 óra hosszat melegítjük, így 28,4 g 2,3,4,6-tetrafluor-benzoil-etil-acetátot kapunk olaj formájában.
Fp.: 103-104 °C (10,8 x 102 Pa.
3. A kapott 28,4 g vegyületet orto-hangyasav-etilészterrel kezeljük, és ecetsavanhidridet adunk hozzá, ily módon 3-etoxi-2-(2’,3’,4’,6’-tetraíluor-benzoil)etil-akrilátot kapunk, és a vegyületet ezután ciklo-propil-aminnal kezeljük. 32,8 g 3-ciklopropil-amino-2(2’,3’,4’,6’-tetrafIuor-benzoil)-etil-akrilátot kapunk.
Op.: 107-108 °C.
4. 33 g kapott vegyület, 8,85 g kálíum-fluorid és 100 ml dimetil-formamid elegyét 150-160 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keveqük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. 300 ml vizet adunk az elegyhez, és a kristályokat Ieszűqük. A kristályokhoz kloroformot és vizet adagolunk, és a vizes réteget telített vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot elkülönítjük, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A következő vegyületeket kapjuk:
l-ciklopropil-5,6,7-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kino lin-3-etil-karboxilát (2,0 g), op.: 220-221 °C.
l-ciklopropil-5,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kino lin-3-etil-karboxilát (27 g), op.: 211-212 °C.
5. 1,54 g l-ciklopropil-5,6,7-trifluor-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-etil-karboxilát, 8 ml jégecet, 6 ml víz és 1 ml koncentrált kénsav elegyét 120 °C hőmérsékleten
1.5 óra hosszat keveqük. Lehűlés után a kristályokat Ieszűqük, és egymás után vízzel és etanollal mossuk. 1,34 g l-ciklopropil-5,6,7-trifluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat kapunk színtelen tűk formájában. Op.: 295-297 °C (bomlik).
2. referenciapélda
5-Amino-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav
1. 2,57 g l-ciklopropil-5,6,7-trifluor-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-eíil-karboxilát, 1,8 ml benzilamin és 180 ml triklór-etilén elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 óra és 40 percig melegítjük. A reakcióelegyhez vizet és 10%os sósavat adunk, ezáltal a vizes réteget megsavanyítjuk. A triklór-etilén-fázist elkülönítjük, és vízmentes nátriumszulfátfelett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot elkülönítjük, és szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 2,78 g 5-benzil-aminol-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-etilkarboxilátot kapunk, amely 144-145 °C-on olvad.
2. 2,78 g kapott vegyületet feloldunk 100 ml jégecetben, és katalitikusán 60 °C hőmérsékleten 0,2 g 5%-os palládium-csontszén katalizátor segítségével redukáljuk. Az elméleti hidrogén mennyiség elhasználódása után a katalizátort Ieszűqük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 2,1 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-etilkarboxilátot kapunk színtelen tök formájában.
Op.: 240-241 °C.
3. 2,09 g kapott vegyület, 8 ml jégecet, 6 ml víz és 1 ml koncentrált kénsav elegyét 110 °C hőmérsékleten
1,5 óra hosszat keveqük. Az elegyhez 30 ml vizet adagolunk, és a kivált kristályokat Ieszűqük, majd egymás után vízzel és etanollal mossuk. 1,71 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk halványsárga tűk formájában.
Op.: 300 °C felelt.
3. referenciapélda
5-Amino-l-cikIopropiI-6,7-difIuor-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav
1. 19,4 g 2,3,4,6-tetrafluor-benzoesav, 200 ml dioxán és 35,3 ml benzilamin elegyét 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk, és sósavval a pH-t 3-ra állítjuk. Az oldatot ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot meg szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és bepároljuk. A maradékhoz étert és n-hexánt adunk, és a kristályokat leszűrve 20,2 g 2-benzil-amino-3,4,6-trifluorbenzoesav keletkezik, amely 140-141 °C-on olvad.
2. 21,7 g kapott vegyület, 16,8 ml ecetsav-anhidrid és 200 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 9 óra hosszat. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk, így az oldat pH-ja 9-10 lesz. Az extraktumot sósav hozzáadásával pH = 3-4-re állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz izopropil-étert adunk, és a kristályokat, melyek kiválnak, Ieszűqük. 17,6 g 2-(N-acetil-benzil-amino)-3,4,6-trifluor-benzoesavat kapunk. Op.: 150-153 °C.
3. 1,6 g kapott vegyület, 0,99 ml trietil-amin és 10 ml toluol elegyét jéggel bűtjük és hozzácsepegtetünk 10 perc alatt 0,62 ml etil-klór-karbonátot 3 ml toluolban oldva. Az elegyet 1 óra hosszat keveqük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük (Á reakcióelegy). 780 mg 92%-os nátrium-etoxidot hozzáadunk 1,67 ml dietil-malonát toluolos oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveqük. A keletkezett etanolt lepároljuk, és az A reakcióelegyet szobahőmérsékleten a maradékhoz csepegtetjük, és az elegyet 2 óra hosszat keveqük. A reakcióelegyet vizes nátriumhidroxid oldattal extraháljuk, melynek pH-ja 10-11. Az extraktumot sósavval megsavanyítva a pH 3-4 lesz. Ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként kloroformot használunk. 2,3 g 3-(N5
HQ 204521 Β acetil-benzilamino)-3,4,6-tiifíuor-benzoil-dietiI-nialonátot kapunk. 10 ml vizet és 480 mg para-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá, és az elegyet 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés után az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5 megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
1,9 g 2-(N-acetil-benzilamino)-3,4,6-trifluor-benzoiletil-acetátot kapunk.
4. 1 g kapott vegyület, 0,6 g ecetsav-anhidrid és 0,64 ml ortohangyasav-etil-észíer elegyét visszafolya- 10 tó hűtő alatt melegítjük 1,5 óra hosszat A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot izopropil-éteiben feloldjuk és jeges hűtés közben hozzáadunk 0,2ml ciklopropil-amint Az elegyet 1 óráig kevequk. Ezután 10 ml n-hexánt adunk hozzá. A 15 kivált kristályokat leszűq'ük és 993 mg 2-(N-acetil-2’benzil-amino-3’,4’,6’-trifluor-benzoil)-3-cikIopropilamino-etil-akrilátot kapunk. Op.: 119-121 °C.
5.26,3 g kapott vegyületet feloldunk 150 ml tetrahidrofuránban és jeges hűtés közben kis részletekben 20 7,1 g kálium-t-butoxidot adunk hozzá, és az elegyet 30 percig kevequk. Még 1,5 óra hosszat kevequk szobahőmérsékleten, és jeges vizet adunk hozzá, az elegy pH-ját pedig sósav hozzáadásával 4-5-re állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, 25 majd szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A maradékhoz étert adunk, és a kristályokat leszűq'ük. 21,4 g 5-(N-acetil-benzil-amino)-I-cifclopropil-6,7-dífluorl,4-dihidro-4-oxo-kinoIin-3-etil-karboxilátot kapunk.
Op.: 147-150 °C. 30
6) 1,0 g kapott vegyületet feloldunk etanolban és katalitikusán redukáljuk 55 °C hőmérsékleten palládium-csoníszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 10 ml koncentrált 35 kénsav, jégecet és víz 1:8:6 arányú oldatát adjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. Ezután vizet adunk hozzá, és a kivált kristályokat leszűq'ük, etanollal mossuk és 1,3 g 5-amino-I-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbon- 40 savatkapunk. Op.: 300 °C felett.
4. referenciapélda
5-Benzilamino-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 45 mlkoncentráltkénsav, jégecetés víz 1:8:6 arányú elegyét hozzáadjuk 4,4 g 5-(N-aceíiI-benzil-amino)-lciklopropil-6,7-difluor-l,4-dÍhidro-4-oxo-kinolin-3-etilkaiboxiláthoz, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 6 óra hosszat Lehűlés után vizet adunk a reak- 50 crőelegyhez, és a kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel és etanollal mossuk. A kristályokat kloroform és etanol elegyéből átkristályosítva 3 g 5-benzilamino-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kino Iin-3-kaibonsavat kapunk. Op.: 214-216 °C. 55
1. példa
5-Amino-l-ciklopropil-6-fluor-7-(císz-3,5-dimetill-piperaziniI)-l,4-dihidro-4-oxo-kinoIin-3-karbonsav és hidrokloridja 60
1. 280 mg 5-amino-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 542 mg cisz-2,6-dimetií-prperazln és 10 ml piridin elegyét 2,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 1 n vizes náírium-hidroxid-oldatot adunk, és az oldhatatlan anyagot leszűq'ük. 10%-os vizes ecetsav-oldatot adunk a szűriethez, hogy a pH-t 8-ra állítsuk. Az oldatot ezután kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz acetonitrilt adunk, és az elegyet jéggel hűtjük. A keletkezett kristályokat leszűrjük, vizes ammóniából átkristályosítjuk, és 250 mg 5amino-l-ciklopropil-6-fluor-7-(cisz-3,5-dimetiI-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kínolin-3-karbonsavat kapunk. Op.: 253-254 °C.
2. A kapott vegyületet feloldjuk 1 n vizes nátriumhidroxid oldatban, és az oldatot 10%-os sósav hozzáadásával megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, vízzel és etanollal mossuk, és így 5-amino-l-ciklopropil-6-fluor-7-(císz-3,5-dimetil-l-piperazmil)-l ,4drhidro-4-oxo-kinolin-3-kaibonsav-hidrokloridot kapunk. Op.: 300 Cfelett
2. példa
5-Amino-l-ciklopropil-6-fluor-7-(cisz~3,5-dimetiIl-piperazínil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav ·
1. 5-amino-l-ciklopropiI-6,7-difluor-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-etil-karboxilátot és cisz-3,5-dimetil-piperazint az 1. példa szerint reagáltatunk, és 5-amino-lciklopropil-6-fluor-7-(cisz-3,5-dímetil-l-piperazinil)l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-etil-karboxilátot kapunk. Etil-acetátból átkristályosítva a termék 194-196 °C-on olvad.
2. Koncentrált kénsav, jégecet és víz 1:8:6 arányú elegyét hozzáadjuk a kapott vegyűlethez, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet az
I. példa szerint feldolgozzuk, és így 5-amino-l-ciklopropil-6-fluor-7-(cisz-3,5-dimetil-l-piperazinil)-l,4dihídro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Op.: 253-254 °C.
5. referenciapélda l-Ciklopropil-5,6-difIuor-7-(cisz-3,5-dimelil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
1. 0,41 g bórsav és 5 ml ecetsav-anhidrid elegyét 80 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat melegítjük, és hozzáadunk 1,25 g l-ciklopropil-5,6,7-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat. Az elegyet 2 óra hosszatmelegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroform és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 1,62 g 1-ciklopropil-5,6,7-trifluor-l,4-dihídro-4-oxo-kinoIin-3-karb onsav-B(OCOCH3)2kelátotkapunk. Op.: 300 °C felett
2. 0,32 g l-ciklopropil-5,6,7-trifluor-I,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav-B(OCOCH3)2 kelátot feloldunk 6 ml dímetil-foimamidban. Az oldatot jeges hűtés közben kevequk, és ezalatt hozzáadunk 89 mg cisz2,6-dímetil-piperazint és 0,13 ml trietil-amint 2 ml di6
HU 204 521 Β metil-formamidban. Az elegyet 30 percig keveqük, majd szobahőmérsékleten 40 percig keveqük, és 3 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. Az elegyet egész éjjel keveqük szobahőmérsékleten, a keletkezett kristályokat leszúqük, feloldjuk 10%-os vizes ecetsav-oldatban. Az oldatot pH = 8-ra állítjuk 1 n vizes nátriumhidroxid oldat hozzáadásával. Jéggel hűtjük, majd a képződött kristályokat leszűquk. A kristályokat feloldjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldaíban. Az oldat pHját 10%-os vizes ecetsav hozzáadásával 8-ra állítjuk, és az oldatot jéggel hűtjük. A keletkezett kristályokat leszűquk, vízzel mossuk, és 80 mg l-ciklopropil-5,6-difluor-7-(cisz-3,5-dimetil-1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Op.: 259-260 °C.
6. referenciapélda
5-Benzilamino-l-ciklopropiI-6-fluor-7-(cisz-3,5-dimetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav g 5-benzilamino-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 10,8 g cisz-2,6-dimetil-piperazin és 100 ml piridin elegyét 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékhoz 100 ml etanolt adagolunk. A kivált kristályokat leszűquk és klorofoim-etanol elegyéből átkristályosítjuk. 10,3 g 5-benzil-amino-l-ciklopropil-6-fluor-7(cisz-3,5-dimetil-1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Op.: 184-186 °C.
4. példa
5-Benzil-amino-l-ciklopropil-6-fluor-7-(cisz-3,5-dimetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat feloldunk 55 ml 0,2 u vizes nátrium-hidroxidban és katalitikusán redukáljuk 40-50 °C-on 300 mg palládium/csontszén katalizátor alkalmazásával. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet még melegen ecetsavval semlegesítjük. Lehűtés után a kivált kristályokat leszűquk és klorofoimetanol elegyéből átkristályosítjuk.
3,0 g 5-amino-l-ciklopropil-6-fluor-7-(cisz-3,5-dimetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Op.: 253-254 °C.
5. példa
5-Amino-l-ciklopropil-6-fluor-7-(cisz-3,5-dimetill-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kÍnolin-3-karbonsav
Lezárt csőben l-ciklopropil-5,6-difluor-7-(cisz-3,5dimetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsavat és 28%-os vizes ammóniát 100 °C hőmérsékleten melegítünk 48 óra hosszat. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 10%-os vizes ecetsav-oldatot adunk, így a pH-t 8-ra állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk. A maradékhoz acetonitrilt adunk, és az elegyet jéggel hűtjük. A keletkezett kristályokat leszűrjük, vizes ammóniából átkristályosítjuk. 5-amino-lciklopropil-6-fluor-7-(cisz-3,5-dimetil-l-piperazinil)l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Op.: 253-254 °C.
A 6-8. példák a találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket illusztrálják.
6. példa
Találmány szerint előállított vegyület 250 g
Keményítő 50 g
Laktóz 35 g
Talkum 15 g
A fenti komponenseket etanollal összekevequk, gra-
nuláljuk, és 1000 kapszulába töltjük ismert módon.
7. példa
Találmány szerint előállított vegyület 250 g
Keményítő 54 g
Kalcium-karboxi-meíil-cellulóz 40g
Mikrokristályos cellulóz 50 g
Magnézium-sztearát 6g
A fenti komponenseket etanollal elegyítjük, granu-
láljuk, és ismert módon tablettává préseljük. Ily módon 1000 db, egyenként 400 mg tömegű tablettát állítunk elő.
8. példa
Találmány szerint előállított vegyület 50 g
Tejsav 120 g
A fenti komponenseket desztillált vízben feloldjuk olyan mennyiségben, hogy 10 liter oldatot kapjunk. Az oldatot pH = 4-re állítjuk vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével, majd 10 ml-es ampullákba töltjük, és így injekciós oldatot kapunk.
A vegyületek kemoterápiás hatását az alábbi 9-15, példákban mutatjuk be. A vizsgált vegyületek a következők voltak.
1. számú vegyület: 5-amino-l-ciklopropil-6-fluor-7(cisz-3,5-dimetil-l-piperazinil)1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav,
A vegyület: l-ciklopropil-6-fluor-7-(l-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav (ciprofloxacin),
B vegyület: 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav,
C vegyület: 5-amino-l-ciklopropil-6-fluor-7-(l-piperazinil)-1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav,
D vegyület: 5-amino-l-ciklopropil-6-fluor-7-(3metil-1-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav.
9. példa
Az antibakteriális in vitro hatást az 1. táblázat mutatja. A táblázatban lévő számok a minimális gátló koncentrációkat (MIC) (pg/ml) mutatják a szabad bázisra számítva. A minimális gátló koncentrációt kétszeres agarhígításos módszerrel határoztuk meg, melyet a Ja7
HU 204521 Β pan Society of Chemotherapy ajánlott [Chemotherapy, 29 (1), 76 (1981)]. Müller-Hinton-féle agart alkalmaztunk. Egykacsnyi éjjel létrejött tesztorganizmus tenyészetet Müller-Hinton-féle fermentlében 10 ml-es gyógyszertartalmú agar-lemezekre oltottunk Petri-csészékben. A bakteriális oltóanyag körülbelül 106 telepképző egységet tartalmazott. A baktérium-tenyészetet 20 órás inkubációs idő után figyeltük meg 37 °C-on. Az MIC-t úgy definiáltuk, hogy ez a legalacsonyabb gyógyszerkoncentrácíő, amely látható baktériumnövekedést akadályozott meg. [M. Shimizu és tsai, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, δ, 132-128 (1975).]
1. táblázat
In vitro antibakteriális hatás MIC (pm/rnl)
Pseudomonas aeruginosa 12 intraperitoneális fertőzés 5xl03 sejttel egerenként triptoszója + 4% mucin-tartalmú lében szuszpendálva.
Gyógyszerezés:
Négy ízben, azonnal, 6,24,30 órával a Streptococcus pneumoniae I-gyel történő fertőzés után.
Kétszer, azonnal és 6 óra múlva a fertőzés után más organizmusok esetében.
Megfigyelés:
napig a Staphylococcus aureus 50 774 és Streptococcus pneumoniae I Neufeld esetében.
napig a többi organizmusnál.
2. táblázat
In vivő hatás szisztémás fertőzés ellen egéren ED50 (mg/kg)
Törzs Vegyület
1 A B C
S. aureus 209 JC-1 0,1 0,1 0,05 0,025
S. aureus Terajima 0,05 0,1 0,025 0,05
S. aureus Nő. 80 0,025 0,39 0,05 0,05
S. epdenuidis No. 8 0,1 0,1 0,05 0,025
S. pyogenes Cook 0,39 03 0,2 0,2
E.coENIHriC-2 0,025 0,0063 0,0063 0,0063
E.coliP-5101 0,025 0,0063 0,0063 0,0063
S.marcescens IFO3736 0,78 0,05 0,1 0,1
P. aeruginosa 12 039 0,1 0,1 0,05
Flavobacterium sp P-720I 0,1 039 0,1 0,1
10.példa
Az in vivő hatást egér szisztémás fertőzései ellen a
2. táblázat mutatja.
Az egyes vegyületeket0,4%-os karboxi-metil-cellulőzban szuszpendáltuk. A szuszpenziókat orálisan adagoltuk a teszt-organizmusok mindegyikével fertőzött egérnek az alább feltüntetett körülmények között. Az átlagos hatásos dózis (EDS0) kiszámítása probit analízissel történt A táblázatban lévő számok az ED50 értéket (mg/kg) mutatják a szabad bázisra számítva. [M. Shimizu és tsai, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 9,569-574 (1976).]
Kísérleti körülmények:
egér körülbelül 20 g tömegű hímnemű egér (Std-ddY) fertőzés:
Staphylococcus aureus 50 774 intravénás fertőzés 5xl08 sejttel egerenként konyhasóoldatban szuszpendálva.
Streptococcus pneumoniae 1 Neufeld intraperitoneális fertőzés 3xI03 sejttel egerenként agy szív infúziós lében szuszpendálva
Streptococcus pyogenes A65 intraperitoneális fertőzés 3xl07 sejttel egerenként agy szív infúziós lében szuszpendálva
Organizmus Vegyület
1 A B C D
S. aureus 50774 1,41 8,24 - 13,8 5,56
S. pyogenes A65 11,6 23,9 50 25,0 25
S. pneumoniae INeufeld 10,2 313 20,8 24,4 50
P. aeruginosa 12 1,98 2,78 - 2,63 3,13
11. példa
Az antimycoplasma hatást a 3. táblázat mutatja. A táblázat számadatai a minimális gátló koncentrációkat (MIC, pg/ml) mutatja a szabad bázisra kalkulálva,
A minimális gátló koncentrációkat (MIC) kétszeres agarhígításos módszenei határoztuk meg. Chanockféle táptalajt és agart használtunk (PPLD táptalaj és agar (Difco) 20%-os Iőszérummal és 10%-os friss élesztő extraktummal kiegészítve). Egy 2-3 napos tesztorganizmus tenyészet táptalajt Chanock táptalajjal hígítjuk, hogy a sejt sűrűsége ml-enként 106 legyen. Egy kacsnyi (körülbelül 1 mikrométer) tesztor40 ganizmus hígítást helyeztünk a 10 ml gyógyszert tartalmazó Chanock agarral töltött Petri-csészékbe többszörös inokulátorral (Cathra International). A Petricsészéket 37 °C-on 7 napig inkubáltuk és 2 napig a Mycoplasma pneumoniae és más Mycoplasma spp.
esetében. Az inkubálást anaerob végeztük Gaspak anaerob rendszer (BBL) segítségével az M. buccale, M. feimentans, M. hominis, M. orale és M. salivarium esetében és más Mycoplasma spp. tesztorganizmusok esetében az inkubálást aerob végeztük. A mi50 nimális gátló koncentráció az a legalacsonyabb vegyületkoncentráció, amelynél még nem figyelhető meg növekedés.
[S. Nakamura és tsai, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33,1167-1173 (1989).] (3. táblázat a kővetkező oldalon)
HU 204 521 Β
3. táblázat
Antimikoplazma hatás MIC (pg/ml)
Organizmus Vegyület
1 A C
M. Pneumoniae Mac 0,1 0,78 0,1
A. laidlawii PG-8 0,05 0,39 0,1
M. arginini G-230 0,05 0,39 0,1
M. buccale CH-20249 0,05 0,39 0,1
M. fennentans PG-18 0,025 0,2 0,1
M. hominis PG-21 0,1 1,56 0,39
M. orale CH-19299 0,39 1,56 0,39
M. salivariumPG-20 0,39 3,13 1,56
M. hyorhinis BST-7 0,05 0,39 0,1
12. példa
Az antichlamídia hatást a 4. táblázat mutatja. A táblázatban lévő számok a minimális gátló koncentrációkat mutatják (MIC, pg/ml) a szabad bázisra számítva.
A minimális gátló koncentráció meghatározása a következőképpen történik: McCoy sejteket frissen tenyésztünk Eagle-féle minimális eszenciális tápközegben, melyet 4% magzati marhaszérummal és 0,03% L-glutaminnal egészítünk ki. A sejteket tripszinnel kezeljük, és ugyanebben a sejttenyészetben szuszpendáljuk 1-2 xlO5 sejt/ml sejtkoncentráció mellett. 1 ml sejtszuszpenziót lapos aljú műanyag csövekbe pipettázunk (átmérő: 14 mm), amelyek egy 12 mm átmérőjű fedő lemezt tartalmaznak. A csöveket 5%-os szén-dioxid-levegőben inkubáljuk 36 °C hőmérsékleten 20 óra hosszat Fél ml chlamídium szuszpenziót (kb. l-4xl03 zán'ánytest képző egység) adagolunk az egyes csövekbe, és ezeket 1500xg mellett 60 percig centrifugáljuk. A csöveket 1 óra hosszat 36 ’Con inkubáljuk. A táptalajt felcseréljük 1 ml EMEM-mel, melyet 8% magzati marhaszérummal 0,03% L-blutaminnal 1 pg/ml cikloheximiddel és 0,5% glükózzal egészítünk ki, és amely különböző koncentrációkban tartalmazza a gyógyszert További inkubálás következik 36 ’C-on 40-48 óra hosszat és a fedőüvegeken lévő sejteket Giemsa-féle oldattal festjük meg. A sejtekben lévő zárványtesteket a fedőüvegeken mikroszkópon keresztül figyeljük meg 200-400-szoros nagyítás mellett A minimális gátló koncentrációt a legalacsonyabb gyógyszerkoncentrációban határozzuk meg, amikor még nem voltak zárványtestek valamennyi sejtben a fedőlemezen.
[S. Nakamura és tsai, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33,1167-1173 (1989).]
4. táblázat Antichlamídia hatás MIC (pg/ml)
Organizmus Vegyület
1 A C
C. Trachomatics G/ur 931 0,063 1 0,25
C. Trachomatics G/ur 1317 0,063 2 0,25
Organizmus Vegyület
1 A C
C. Trachomatics G/ur 1467 0,063 1 0,25
C. Trachomatics G/ur 1483 0,063 1 0,25
13. példa
Akut toxicitás
Az egyes vegyületeket tartalmazó szuszpenziót különböző koncentrációkban orálisan adagoljuk ddY hímnemű egereknek 0,1 ml/10 testtömeg g dózisban. Az elpusztult egereket megszámoljuk 7 nap múlva, és az átlagos letális dózist (LDS0 mg/kg) a Behrens-Kerber-módszemek megfelelően számítjuk ki. Az eredményeket az 5. táblázat mutatja. [M. Shimizu és tsai, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 7, 441-446 (1975).]
5. táblázat
Akut orális toxicitás egéren
Vegyület LD50 (mg/kg)
1 2000
14. példa
A vizes oldatban mutatott fotostabilitást a 6. táblázat mutatja.
Minden vegyületet feloldunk 0,1 n sósavban, és így savas oldatot kapunk (a 2. számú vegyület esetében 0,3 mg/ml, a többi vegyületeknél 0,5 mg/ml dózist alkalmazunk), vagy 0,1 n vizes nátrium-hidroxidban oldjuk fel, így lúgos oldatot kapunk (0,5 mg/ml minden vegyületre). Az oldatot egy 10 ml-es színtelen lombikban 20 ’C hőmérsékleten 6000 lux fényhatásnak tesszük ki 100 óra hosszat A vegyület mennyiségét az oldatban kezdetben és 100 óra múlva nagynyomású folyadékkromatográfiásán határozzuk meg. A táblázatban szereplő számok a 100 óra után mutatkozó maradék százalékot mutatják.
[K. Akimoto és tsai, Chem. Pharm. Bull., 36,1483— 1490 (1988).]
6. táblázat
Fotostabilitás vizes oldatban
Minta Vegyület
1 B C
Savas oldat 90,3 57,0 92,7
Lúgos oldat 87,6 32,5 88,2
15. példa
Az egyes vegyületeket tartalmazó szuszpenziót 5 mg/kg dózisban adagoljuk az egereknek orálisan. A vizeletet 24 órás perióduson keresztül begyűjtjük az adagolás után. A vegyületek szintjét a vizeletben vékonyréteges csésze lemezes módszerrel határozzuk meg. Escherichia coli Kp-t használunk indikátor organizmusként.
[M. Shimizu és tsai, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 121-128 (1970).]
HU 204521 Β
7. táblázat
Vizeletkiválasztás egéren
Vegyület I E
Vizelet-visszanyerés 24 óráig (%) 833 431
E vegyület: 5-amino-l-cikIopropil-6,8-difIuor-7(3,5-dimetrl-l-prperazrnil)-l,4-dihrdro-4oxo-kinolin-3-karbonsav

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I*) általános képletű kínolin-származékok
    -ahol
    Y jelentése hidrogénatom, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportés gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (H) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése halogénatom,
    Y jelentése a fenti-egy (ΠΙ) képletű 2,6-dimetil-piperazinnal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott Y jelentésében 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, vagy
    b) egy (TV) általános képletű vegyületet- ahol X jelentése halogénatom,
    Y jelentése a fentiammóniával reagáltatunk és kívánt esetben a kapott
    Y jelentésében 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, vagy
    c) egy (V) általános képletű vegyület védőcsoportját ahol
    R1 és R2 azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport és
    Y jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott, Y jelentésében 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, és kívánt esetben az a)-c) eljárások bármelyike szerint kapott I’ képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
    Elsőbbsége: 1988.10.14.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
    Elsőbbsége: 1987.10.16.
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított ([’) általános képletű vegyületet- ahol Y jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    Elsőbbsége: 1988.10.14.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 2. igénypont szerint előállított Ct’) általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU885296A 1987-10-16 1988-10-14 Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU204521B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26244187 1987-10-16
JP10884088 1988-04-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49342A HUT49342A (en) 1989-09-28
HU204521B true HU204521B (en) 1992-01-28

Family

ID=26448650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885296A HU204521B (en) 1987-10-16 1988-10-14 Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5013841A (hu)
EP (1) EP0312085B1 (hu)
KR (1) KR930006774B1 (hu)
CN (1) CN1021967C (hu)
DE (1) DE3880953T2 (hu)
DK (1) DK573788A (hu)
ES (1) ES2054762T3 (hu)
FI (1) FI884752A (hu)
HU (1) HU204521B (hu)
IL (1) IL88003A (hu)
NO (1) NO171016C (hu)
NZ (1) NZ226574A (hu)
PH (1) PH25530A (hu)
PT (1) PT88769A (hu)
RU (2) RU1780534C (hu)
YU (3) YU46647B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL88003A (en) * 1987-10-16 1992-11-15 Dainippon Pharmaceutical Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
AU640481B2 (en) 1990-04-18 1993-08-26 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Penicillan or cephalosporin derivatives of quinolonyl
DE4019023A1 (de) * 1990-06-14 1991-12-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
TW252107B (hu) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
CA2467321A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-14 Paul J. Santerre Polymeric coupling agents and pharmaceutically-active polymers made therefrom
FR2916446B1 (fr) * 2007-05-24 2009-08-21 Biocodex Sa Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones
JP7502186B2 (ja) 2018-02-02 2024-06-18 リップル セラピューティクス コーポレーション ステロイド二量体を含むガラス製剤およびその使用
CN115956083A (zh) 2020-05-01 2023-04-11 波纹疗法公司 异二聚体组合物及用于治疗眼部病症的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3248506A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
DE3711193A1 (de) * 1987-04-02 1988-10-13 Bayer Ag 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
IL88003A (en) * 1987-10-16 1992-11-15 Dainippon Pharmaceutical Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NZ226574A (en) 1991-07-26
YU46684B (sh) 1994-04-05
EP0312085B1 (en) 1993-05-12
US5013841A (en) 1991-05-07
NO884599L (no) 1989-04-17
RU1780534C (ru) 1992-12-07
FI884752A0 (fi) 1988-10-14
FI884752A (fi) 1989-04-17
NO171016B (no) 1992-10-05
AU2375488A (en) 1989-04-20
AU619214B2 (en) 1992-01-23
DE3880953T2 (de) 1993-10-14
NO171016C (no) 1993-01-13
YU46703B (sh) 1994-04-05
DK573788D0 (da) 1988-10-14
YU192288A (en) 1990-04-30
KR930006774B1 (ko) 1993-07-23
YU46647B (sh) 1994-01-20
IL88003A0 (en) 1989-06-30
CN1033996A (zh) 1989-07-19
NO884599D0 (no) 1988-10-14
CN1021967C (zh) 1993-09-01
YU199089A (en) 1990-04-30
PH25530A (en) 1991-07-24
PT88769A (pt) 1989-07-31
IL88003A (en) 1992-11-15
DE3880953D1 (de) 1993-06-17
HUT49342A (en) 1989-09-28
DK573788A (da) 1989-04-17
EP0312085A3 (en) 1990-05-30
EP0312085A2 (en) 1989-04-19
ES2054762T3 (es) 1994-08-16
YU198989A (en) 1990-04-30
RU1830067C (ru) 1993-07-23
KR890006620A (ko) 1989-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4886810A (en) Quinoline derivatives, pharmaceutical composition and method of use
US4795751A (en) 5-substituted-6,8-difluoroquinolines useful as antibacterial agents
US4017622A (en) Piperazine derivatives
US4341784A (en) Naphthyridine derivatives
US4499091A (en) 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
US4429127A (en) Quinoline carboxylic acid derivative
HU204521B (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4738968A (en) 1,8-naphthyridine derivatives useful as anti-bacterial agents
US4382937A (en) Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
EP0181521A1 (en) Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
HU177657B (en) Process for producing substituted piperasinyl-quinoline-carboxylic acid
CS270600B2 (en) Method of new quinoline derivatives production
US5164392A (en) Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them
CS277016B6 (en) Novel derivatives of quinoline, process of their preparation and a pharmaceutical based thereon
CS277409B6 (cs) Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli
KR100234546B1 (ko) 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
KR830000325B1 (ko) 나프티리딘 유도체의 제조방법
KR830000335B1 (ko) 나프티리딘 유도체의 제조방법
JP4619952B2 (ja) ８−シアノキノロンカルボン酸誘導体
JPH0794452B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
KR830000337B1 (ko) 나프티리딘 유도체의 제조방법
CA2005015A1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivative, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the derivative

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee