HU201782B - Process for producing cyclodextrine-polymere iodine inclusion complex of controlled iodine release and powder containing them as active component - Google Patents

Process for producing cyclodextrine-polymere iodine inclusion complex of controlled iodine release and powder containing them as active component Download PDF

Info

Publication number
HU201782B
HU201782B HU872599A HU259987A HU201782B HU 201782 B HU201782 B HU 201782B HU 872599 A HU872599 A HU 872599A HU 259987 A HU259987 A HU 259987A HU 201782 B HU201782 B HU 201782B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
iodine
solution
iodide
bromide
alkali
Prior art date
Application number
HU872599A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46853A (en
Inventor
Istvan Felmeray
Eva Fenyvesi
Jozsef Szejtli
Peter Sarkoezi
Baranyai Agnes Zsoldosne
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU872599A priority Critical patent/HU201782B/hu
Priority to DE3819498A priority patent/DE3819498A1/de
Publication of HUT46853A publication Critical patent/HUT46853A/hu
Publication of HU201782B publication Critical patent/HU201782B/hu

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N59/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing elements or inorganic compounds
    • A01N59/12—Iodine, e.g. iodophors; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/18—Iodine; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Találmányunk lényege eljárás szabályozott hatóanyagleadású ciklodextrin-polimer-jód zárványkomplex és az ilyen hatóanyagot tartalmazó szárazon stabil, fertőtlenítő hatású, sebhintőpor előállítására, melyből a hatóanyag felszabadulását az alkalmazott adalékanyag(ok) minősége és aránya szabályozza. A jód fertőtlenítő hatása már az ókorban is ismert volt, és a mai napig sem szorult ki az orvostudomány eszköztárából. Oldódó polimerekkel (pl. polivinil-pirrolidonnal) alkotott komplexeit kenőcsökben égési sebek kezelésére is, lemosó folyadékokban általános fertőtlenítő szerekként alkalmazzák. Nem oldódó, szemcsés polimerekkel is képez komplexet, melyeket fel lehet használni hintőporként sebek gyógyítására.
A több országban forgalmazott, Iodosorb (vagy Cadexomer lód) márkanevű, karboximetilezett térhálós dextrán gél 1% jódot és ezzel ekvivalens alkálifém-jodidot tartalmaz [Ergebnisse dér Angiologie, Ed. N. Klüken, Bánd 26. Neue topische Wundtherapie Iodosorb (cadexomer lód) F. K. Schattauer Verlag Stuttgart, New York, 1983.]. Japán kutatók zeolitba szívatnak fel jodoformot, és a terméket sebek kezelésére használják [Nippon Halogén Kagaku KK., Nippon Mining Co. Ltd., Jpn. Kokai JP 60.01108]. Saját korábbi találmányunk szerinti eljárással hintőporkompozíciót állítottunk elő, mely töltő-, hígító-, hordozóanyagként alfa-, beta-ciklodextrint vagy azok polimerjeit, valamint az illat-, színanyagokat, ill. a biológiailag aktív szerves hatóanyagokat (pl. lidocain, szalicilsav, A-vitamin, kamilla-olaj stb.) ciklodextrin-zárványkomplex formájában tartalmazza. (196.306. lajstromszámú magyar szabadalmi leírás)
Ismertek a különböző ciklodextrinek jóddal képezett zárványkomplexei. Ezek közül különösen stabil az α-ciklodextrin-jód komplex, kisebb stabilitású a β-ciklodextrin-jód komplex és még kisebb stabilitású a γ-ciklodextrin jóddal alkotott zárványkomplexe (Diard J. P., Saint-Aman E., Serve D.: J. Electroanal. Chem. Interfacial Electrochem. 189 /1985/ 113). A β-ciklodextrin-jód komplexet mikrobicid hatása miatt számos területen alkalmazzák, pl. mikrobicid szagtalanító aerosol előállítására (77/15.809. számú japán szabadalmi leírás), vagy fertőtlenítő szájvíz készítésére (58/152.808. számú japán szabadalmi leírás).
A vízben nem oldódó, csak duzzadó ciklodextrin polimerek nagy affinitással kötik a jódot (1.091.637. számú angol szabadalmi leírás). Nem ismert azonban, hogyan lehet szabályozni a ciklodextrin-polimer-jód komplexek hatóanyagleadását, nem ismertek továbbá az interhalogén ionok (UBr-, I2CI-) ciklodextrin komplexei sem.
Célul tűztük ki egy olyan hintőpor előállítását, mely fertőtlenítő hatású, és a fertőtlenítő hatás mértéke, illetve időbeli eloszlása változtatható, szabályozható.
Meglepő módon azt találtuk, hogy erre a célra legjobban egy olyan hintőpor felel meg, mely fertőtlenítő anyagként jódot tartalmaz, a hintőpor alapanyaga (mátrixa) valamely ciklodextrin-polimer (a továbbiakban CDP), a jód pedig a CDP-rel zárványkomplexet képez. Ha a zárványkomplex vízzel vagy vizes oldattal érintkezik (pl. nedvezó seb) fel2 szabadul belőle a jód.
Azt találtuk továbbá, hogy amennyiben a jód-oldathoz jodid-, és/vagy bromid-oldatot is adunk, a jód felszabadulását ez befolyásolja. A jód oldat tehát a molekuláris I2 mellett I3” UBr- és kis mennyiségben Γ és Br- anionokat, valamint alkálifém-kationokat is tartalmazhat. Ahogy ez az oldat egy CDP-rel érintkezik, a komponensek zárványkomplexet képeznek a ciklodextrinnel.
Az egyes CD-féleségek (alfa-, béta- és gammaCD) vizes oldataiban I2,13-, P és Br- szubsztrátok zárványkomplex képzési állandóit már többen is megmérték, és többféle módszerrel is. Pl. potenciometrikus méréssel, forgó platinaelektród és kálóméi elektród alkalmazásával. (Diard, J.P. et. al.: J. Elektromol. Chem. 1985, 1-8. és Gelb. I. et ah: J. Phys. Chem. 87 /1983/ 3349-3354.)
Nem találtunk azonban adatot az irodalomban a UBr- vegyes halogenid-ion CD-komplexének stabilitására vonatkozóan. Ennek oka az, hogy ennek megmérése a korábban rendelkezésre álló módszerekkel nehézségekbe ütközik. Egyrészt nem alkalmazható erre a célra a spektroszkópia, mivel CD-k hatására gyakorlatilag nem változik a LBr- spektruma, másrészt a potenciometria sem, mivel az ezüstjodid/platina elektródrendszer érzékenysége jelentősen csökken nagyobb koncentrációjú Br“ion jelenlétében.
Az irodalomból ismert, hogy a stabilitási sorrend a CD-féleségtől függetlenül:
K13- K12 > Kf KBr
Ugyanakkor a szubsztrátféleségtől függetlenül az alfa-CD komplexei stabilabbak a béta-CD-nél, és a gamma-CD képezi a legkisebb stabilitású komplexeket. (Szejtli, J.: Cyclodextrins and their inclusion Complexes, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1982.)
A CD-k megőrzik zárványkomplexképző képességüket polimer-származékaik formájában is. A CD-polimerek zárványkomplexeinek stabilitása általában nagyobb, mint az alap-CD-é. Ennek az a magyarázata, hogy a polimerben a gyűrűk térben rögzítve helyezkednek el, így nem alakulhatnak ki az ún. csatornakomplexek, amelyek legjellemzőbb példája éppen a jódkomplex (Noltenmeyer, M., Saenger, W.: J.A.C.S., 102. /1980/ 2710). Nagyobb méretű, több kötőhelyet is tartalmazó vendégmolekulák esetén az egymáshoz kapcsolt CD-gyűrűk kooperativitása is érvényre juthat, mikoris két vagy több gyűrű is résztvesz a komplex kialakításában (Harada et al.: Macromolecules, 2, /1976/ 705709).
Ugyanakkor a polimerekben kialakuló keresztkötések miatt a nagymértékben szubsztituált gyűrűk sokszor nehezen hozzáférhetőek a vendégmolekulák számára, és ilyenkor a kialakuló szférikus gátlások lépnek előtérbe. Hogy a felsorolt hatások közül melyik érvényesül, előre ki nem számítható, csak kísérleti úton dönthető el.
A CD-komplexek stabilitási sorrendje nem mindig egyezik meg a CDP-komplexek stabilitási sorrendjével. Előfordulhat (pl. amphotericin), hogy valamely vendégmolekula a β-CD-nel nem képez
-2HU 201782 Β komplexet, csak a γ-CD-nel, viszont a δ-CDP mégis erősen köti és csak lassan adja le.
A CD-komplexek és a CDP-komplexek stabilitási viszonyainak a vizsgálata esetünkben azt mutatta, hogy a fent felsorolt hatások eredőijeképpen 5 szerencsés egybeesés folytán a β-CD nemcsak natív formában, de polimer-származék formájában is erősebben köti a l3--iont, mint a I2 molekulát.
Kísérleteket végeztünk a halogenid-ionoknak a komplexek jódleadására gyakorolt hatásának meg- 10 határozására.
Összehasonlításul megvizsgáltuk a piacon lévő Iodosorb márkanevű terméket, mely térhálósított lineáris dextrán-gél mátrixú, és ekvivalens mennyiségben tartalmaz jódot és alkálijodidot (Γ/Ι2 = 15
1,0). Az alkálí-jodíd adalék gátolja ugyan bizonyos mértékig a jód szublimációját, de a leadási sebességet lényegesen nem befolyásolja. Az elvégzett kioldást vizsgálatok azt mutatták, hogy 1 perc alatt a hintőporban lévő jód 80%-a, 5 perc alatt pedig a 20 90%-a kioldódik. A lemosási kísérletben a frakciók száma mindössze 2, az első frakcióban lejön a jód mintegy 76%-a a másodikban pedig a megmaradt 24%, ezután a minta teljesen elszíntelenedik.
A CDP-jód komplexek esetében végzett vizsgá- 25 lataink folyamán viszont meglepő módon azt találtuk, hogy a CDP-jód zárványkomplexek jód-leadási sebességét a halogenid-ionok lényegesen befolyásolják, adagolásukkal tehát szabályozni lehet azt, mégpedig az Γ jelenléte gátolja, a Br~ jelenléte 30 pedig fokozza a jód felszabadulását.
Az előbbi magyarázható azzal, hogy a CD-k stabilabb komplexet képeznek az l3~-ionnal, mint az I2 molekulával. A I2Br“-CD zárványkomplexek stabilitására vonatkozóan nincs adatunk, de feltehetően 35 kisebb a képződési állandója, mint a I2-komplexé, ezért szabadul fel könnyebben a polimerből. Csupán Γ-ionnal tehát túlságosan elhúzódó hatás, csupán Br”-ionnal túlzottan gyors hatóanyag-leadás érhető el. A kétféle iont együttesen tartalmazó ké- 40 szítmény esetén a kétféle hatás együttesen érvényesül: kezdetben nagy a kioldódott hatóanyag koncentrációja, majd időben elhúzódó, lassú kioldódás következik.
AI3- és/vagy I2Br_, továbbá Γ és/vagy Br- iono- 45 kát tartalmazó I2 oldat CDP molekulákkal reakcióba lépve, az egyes komponensek zömmel a CDgyűrűk belsejében foglalnak helyet, azokkal zárványkomplexet képezve, de kisebb mértékben a fizikai adszorpció lehetőségét sem szabad kizárni. 50 Felismertük a halogenid-ionok jelenlétének egy másik előnyét is, azt, hogy javítják a készítmény tárolási stabilitását. A csak I2-tartalmú sebhintőporból a jód egy része szublimál, ezáltal hatóanyagtartalma kis mértékben csökken a tárolás során. Γ 55 és/vagy Br ion jelenlétében szublimáció nem volt megfigyelhető, ha a halogenid-ionok aránya meghaladja a Γ/Ι2 = 0,1, illetve a BR”/I2 = 0,5 értéket.
Az a tény, hogy ilyen kis halogenid felesleg már elegendő a szublimáció megakadályozására, új fel- 60 ismerés. A szublimációt csökkentő hatás részben a I3-- és I2Br-ionoknak a I2 molekulánál nagyobb méretével magyarázható, részben pedig az erős zárványkomplex képzésnek tulajdonítható. A lemosási kísérleteket itt is elvégeztük, és azt találtuk, 65 hogy még 400-500 ml (16-20 frakció) átfolyatása után sem színtelenedett el a CDP alapú jód-hintőpor.
Tárolási stabilitási vizsgálatokat végeztünk az ismert Iodosorb és a találmányunk szerint előállított CDP-jód komplex összehasonlítására. 40 ’Con, 75% relatív páratartalom mellett 6 napig tároltuk a mintákat, majd néztük a I2-tartalom %-os változását a tárolás során, azt találtuk, hogy a Iodosorb össz-jód tartalma mintegy 80%-ára, míg a találmányunk szerint (7. pl) előállított CDP-jód hintőpor össz-jód tartalma 98%-ára csökkent. Figyelembevéve még a Γ/Ι2 arányok közötti nagyságrendi különbséget is, a CDP-komplexek nagyobb stabilitása és az alkalmazott halogenid-adalékok jobb szabályozókészsége bizonyítottnak tekinthető. A találmány szerinti eljárás tehát azon a felismerésen alapul, hogy az interhalogén komplexek ciklodextrinnel képezett zárványkomplexeinek stabilitása eltér a jód komplex stabilitásától. Eddig csak a 13“ komplexeket vizsgálták, de a I2Br“ komplex ciklodextrinnel való kölcsönhatására nem találtunk irodalmat.
Tapasztalataink szerint a ciklodextrinnel képezett zárványkomplexek stabilitási sorrendje a következő:
I3 > I2 I2Br“ I2C1
Ezt használjuk ki a sebhintőpor jódleadásának szabályozására. Γ adagolása a keletkező l3--CD komplexek nagy sabilitása miatt csökkent kioldódási sebességet, elhúzódó leadást eredményez, míg Br- adagolása a keletkező I2Br_-CD komplexek kisebb stabilitása miatt növeli a kioldódás sebességét.
Méréseink szerint Cl--ionok is fokozzák a jódkioldódását, de ezekből a mintákból még Cl~/I2 = 2 aránynál is szublimált a jód, ezért a találmány szerinti eljárásban nem használunk Cl_-iont a jódfelszabadulás gyorsítására.
A találmányunk tárgya tehát eljárás szabályozott jód-hatóanyag-leadású ciklodextrin-polimer-jódzárványkomplex előállítására oly módon, hogy ciklodextrin-polimerhez jód oldatot, valamint alkálijodid- és/vagy alkálibromid-oldatot adunk 0,1-5 millimólekvivalens/g ciklodextrin-polimer mennyiségben, ahol az alkálij odidnak és/vagy az alkálibromidnak a jódhoz viszonyított mólaránya (0,1-2,5):1, majd a kapott komplexet elkülönítjük és szárítjuk.
A találmányunk szerint tehát úgy járunk el, hogy I3- és/vagy I2Br_ továbbá Γ és/vagy Br ionokat tartalmazó vizes I2 oldatot szívatunk fel CDP-be, mely a hintőpor mátrixát képezi. így szabályozott hatóanyag-leadású fertőtlenítő hatású jódtartalmú sebhintőport kapunk. A találmányunk szerinti eljárás legelőnyösebb kivitelezési módja szerint az adalékanyagokat is tartalmazó jód-oldatot keverés, rázogatás közben rácsepegtetjük a CDP-re, a rázogatást addig folytatva, míg a CDP szemcséi egyenletes barna színűek nem lesznek. Ezután kívánt esetben szűrjük, majd szárítjuk a terméket.
Az eljárásunknál alkalmazott CDP előállítható bármelyik CD-féleségből (alfa-, béta- ill. gammaCD), vagy azok bármelyikének származékaiból, el3
-3HU 201782 Β ónyösen a karboxil-, vagy acetil-származékból. A legelőnyösebben alkalmazott CDP-forma a gyöngypolimer vagy tömbpolimer. (Előállításukat a 177.419. sz. magyar szabadalmi leírás ismerteti.)
A polimerek duzzadóképessége vízben 2- 5 ml/g között változhat, célszerűen 4-6 ml/g.
A jód oldására vizes vagy vízzel elegyedő szerves oldószert alkalmazunk, mivel célszerű a szerves oldószeres oldatnak legalább 5%-nyi vizet tartalmaznia. A legalkalmasabb oldószerek az 1-4 szén- 10 atomos alifás alkoholok, előnyösen metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol vizes oldatában oldjuk fel a jódot.
A jódoldathoz adott adalékanyag célszerűen alkálijodid és/vagy alkálibromid, előnyösen kálium- 15 jodid, nátriumjodid ésjvagy káliumbromid, nátriumbromid vizes oldata. A CDP-hez adott alkálijodid és/vagy alkálibromid, valamint a jód mennyisége 0,1-0,8):1. A CD-I zárványkomplex képződését 5-70 °C hőmérsékleten, célszerűen szobahőmér- 20 sékleten (20-22 °C) végezzük.
A találmányunk szerinti eljárás kivitelezése kétféle módon történhet:
a) a vizes-alkoholos jód-oldatot és a vizes alkálijodid és/vagy alkálibromid oldatot egyesítjük és úgy 25 adjuk a CDP-hez,
b) a jódból, valamint az alkálijodidból és/vagy alkálibromidból együttesen készítünk vizes és/vagy alkoholos oldatot és azt adjuk a CDP-hez.
A kapott termék jódtartalma 2-40%, a CDP-re 30 számolva, ezen belül a jód és a jodid, illetve bromid mólaránya 1:(0,2-1,3). A találmányunk szerinti eljárással előállított sebhintőpor mind nedvező sebek, mind krónikus fekélyek (ulcus cruris postthrombicum, ulcus trophicum stb.), mind hevenyen 35 keletkezett hámfolytonossághiányok (traumás és égési sérülések) kezelésére alkalmas. A sebfelületre juttatva hatását úgy fejti ki, hogy szorbeálja a gyulladásos váladékot, benne a gyulladásos területen keletkezett kóros anyagcsereterméket, vala- 40 mint magukat a baktériumokat is. A seb degradációs termékei, valamint a baktériumok és azok toxinjai a polimer szemcsék közötti térbe kerülnek, és így egy igen hatásos folyadék-, váladékelvezetési folyamat megy végbe. Ennek eredményeképpen a 45 seb felülete folyamatosan megtisztul, másrészt a szövetek ellátásához szükséges vérellátás javul, és így gyorsabban alakul ki a sarjadzó szövet. A kollagén képződés, a fibroblasztok aktivitása megnő a kedvezőbbé váló mikrocirkuláció és a helyi ökológiai változások következtében. A képződött tiszta sarjszöveten lényegesen kedvezőbb feltételek mellett megindul a hámosodás, amely jól láthatóvá válik a fekélyek nagyságának csökkenésében. A felszívott váladéktól megduzzadó polimerből folyamatosan felszabadul a jód, amely baktericid hatású, így a felülfertőződés lehetőségét a minimálisra csökkenti. A jód felszabadulásával megüresedő CDüregek zárványkomplexet képezhetnek a sebváladékban levő prosztaglandinokkal, peptidekkel stb.
A sebhintőpor további előnyös tulajdonsága az a közismert tény, hogy a mikróbák e halogén anyagra nem fejlesztenek ki rezisztenciát, szemben nagyszámú antibiotikummal. Figyelembe véve, hogy az átlagos lokális kezelési ciklus két hetes, és a beteg területeknek rosszabb a vérellátása, mint az ép területeknek, a sebhintőporban lévő jód és az adalékként használt jodid- és/vagy bromid-ionok nem okoznak semmiféle bőrelváltozást (halogenodermát), vagy belső szervi károsodást (pl. vesében), mint amit pedig a jód és jodidok, bromidok több hónapos, ill. éves elhúzódó perorális szedése okozhat (Dermatology, Moschella-Pilsbury-Hurley, Vol. 1., Saunders, Philadelphia-London-Toronto, 1975.).
Az alábbiakban találmányunk lényegét néhány példán szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
3,5 ml 0,74 n etil-alkoholos jód oldathoz hozzáadunk 1,5 ml
a) vizet,
b) 2 n kálium-jodid oldatot,
c) 2 n kálium-bromid oldatot.
Az elegyekból 0,8-0,8 ml-t csepegtetünk keverés közben 2-2 g béta-CD-gyöngypolimerre (CD-tartalma: 53%, nedvességtartalma: 9,8%, szemcsemérete: 0,10-0,15 mm, gélágytérfogata vízben 5,2 ml/g). A keverést addig folytatjuk, amíg egyenletes színű terméket kapunk (a és b esetben barna, c esetben narancssárga), ezt a vékony rétegben kiterítve levegőn szárítjuk. A termékek jellemzőit az I. táblázatban foglaljuk össze:
Mérési módszerek:
I. táblázat
Jód-tartalom kioldódott jód (%) lemosott jód szubli-
(mekv/g) 1 perc után 5 perc után frakciók maximum száma helye értéke (frakció (mg/ szám) /25 ml) máció
a) 0,19 46,5 55,4 10 1-2 2
b) 0,43 (0,1912 + 0,24 Γ) 8,1 14,6 12 6 1,7
c) 0,19 73,0 73,0 8 1-2 3,5 -
mekv= millimólekvivalens mekv/g = millimólekvivalens jód/g CDP
-4HU 201782 Β
A jód-tartalom (I2 és Γ együttes) meghatározásakor ecetes Bn-oldattal oxidáljuk a polimerben levő jodid-ionokat és elemi jódot IO3~-á. A IO3 ion még a Γ ionnál is kisebb stabilitású komplexet képez CD-nel, pl. a K1-/K103- alfa-CD esetében 5 20,6, béta-CD-nél 2,9 (Gelb et al: J. Phys. Chem. 87/1983/3349-3354). A Br2 felesleget hangyasavval redukáljuk, és az oldatot leszűrjük. A szűrlet IC>3~tartalmát KI hozzáadásával 12-á alakítjuk, majd ezt Na2S2Ű3 mérőoldattal titráljuk. A mérést Br- je- 10 lenléte nem zavarja.
A termékek ^-tartalmának meghatározásakor fölös mennyiségű aszkorbinsawalredukáljuk ah-t, majd az aszkorbinsav maradékát 12-mérőoldattal visszatitráljuk. 15
A kioldódás mérésekor 0,15 g jód-tartalmú preparátumot szórunk 100 ml 0,1%-os NaCl oldatba, és ennek 12-tartalmát folyamatosan mérjük AgI/Pt elektródrendszerre]. A mérést 0,01 mólos koncentrációig sem a Γ, sem a Br nem zavarja. 20
A jód lemosásakor 0,5 g jód-tartalmú preparátumot oszlopba töltünk (d = 1,2 cm), és desztillált vizet engedünk át rajta. 25 ml-es frakciókat szedünk, melyek 12-tartalmát Na2S2Ű3 mérőoldattal titráljuk.
A szublimáció észlelésének egyszerű módszere: a mintatároló üvegek polietilén-kupakjának sárga elszíneződése a jód szublimációjára utal.
2. példa
0,08 g (0,48 mmól) kálium-jodidot és 0,2 g (1,68 mmól) kálium-bromidot oldunk 1 ml vízben. Ehhez adunk
a) 7 ml 0,68 n metanolos I2 oldatot (4,76 mmól) és ebből az elegyből 0,5 ml-t 2 g gyöngypolímerre csepegtetünk (a gyöngypolimer tulajdonságait ld. az 1. példában),
b) 5,8 ml 0,83 n etanolos I2 oldatot (4,81 mmól), és ebből 0,45 ml-t csepegtetünk 2 g gyöngypolimerre,
c) 5,4 ml 0,9 n n-propanolos I2 oldatot (4,86 mmól), és ebből 0,4 ml-t csepegtetünk a 2 g gyögypolimerre,
d) 8,5 ml 0,57 n i-propanolos I2 oldatot (4,85 mmól), és ebből 0,6 ml-t csepegtetünk 2 g gyögypolimerre.
A szobahőfokon kevergetett, majd szárított minták jellemzőit a II. táblázat foglalja össze.
II. táblázat
l2-tart. (mekv/g) Γ-tart. kioldódott jód (%) szublimáció
lperc után 5 perc után
a) 0,12 0,03 38,1 46,6 -
b) 0,13 0,05 45,8 61,0 -
c) 0,12 0,06 44,8 44,8 -
d) 0,12 0,03 26,9 35,6 (+)
mekv= millimólekvivalens
3. példa
A 2/b példa szerint járunk el, azzal a különbséggel hogy
a) alfa-CD-gyöngypolimert (szemcsemérete 0,05-0,15 mm, gélágytérfogata 5,9 ml/g, CD-tartalma 48%),
b) gamma-CD-gyöngypolimert (szemcsemérete 0,03-0,20 mm, gélágytérfogata 6,3 ml/g, CD-tartalma 52%) alkalmazunk.
A kapott termékek jellemzőit a III. táblázat tartalmazza.
III. táblázat
12-tart. (mekv/g) Γ-tart. kioldódott jód (%) 1 perc 5 perc után után szublimáció
a) 0,13 0,04 3,3 6,1 —
b) 0,13 0,03 27,6 50,3 -
4. példa ml 0,035 n vizes jód oldatot (0,7 mekv), amely 1,05 mmól kálium-jodidot is tartalmaz, 2 g CD-po- 60 limerre öntünk (a különféle CD-polimerek tulajdonságait ld. a IV. táblázatban). Fél órán át rázogatjuk, majd leszűrjük. A szűrlet 12-tartalmát 0,01 n Na2S2O3 mérőoldattal mérjük. A nuccsnedves csapadékot 70 °C-on vákuumban szárítjuk. A termékek tulajdonságait a IV. táblázatban foglaljuk össze. Szublimációt egyiknél sem észleltünk. Összehasonlításul egy lineáris dextránból készült gyöngypolimerrel (Sephadex G-25) is elvégeztük a kísérletet.
-5HU 201782 Β
10
IV. táblázat
CDP-jellemzők Termék
az alkalmazott térhálósítószer vagy szubsztituens gélágy- térfogat (ml/g) CD- tartalom (%) szemcse méret (mm) l2-tart. Γ-tart. (mekv/g) Kioldódás (%)
lperc után 5 perc után
a) epiklórhidrin + etilénglikol-diepoxi-propiléter 5,0 57,0 0,13-0,20 0,28 0,17 4,2 12,5
b) epiklórhidrin + etilénglikol 5,8 53,0 0,08-0,32 0,27 0,20 2,0 7,7
c) epiklórhidrin 3,1 51,1 0,05-0,10 0,27 0,19 5,5 10,5
d) butilénglikol-diepoxipropil-éter (gyöngy- polimer) 3,7 51,5 0,08-0,20 0,25 0,16 9,1 17,5
e) butilénglikol-diepoxipropil-éter (tömbpolimer) 13,5 55,0 0,10-0,25 0,24 0,16 1,0 1,7
f) karboximetilezett gyöngypolimer COOH/CD = 0,2 4,0 47,8 0,08-0,20 0,27 0,16 5,7 14,6
g) acetilezett gyöngypolimer Ac/CD = 1,1 10,7 44,8 0,08-0,13 0,30 0,31 9,0 14,4
h) Sephadex G-25 5,0 - 0,08-0,15 0,005 0,020 90 100
A táblázatban Ac/Cd — az acetil csoportok számát jelenti CD-egységenként.
A táblázatban COOH/CD — a karboxil csoportok számát jelenti CD-egységenként
5. példa
0,380 gjódot (2,99 mekv) és 0,500 g kálium-jodidot (3,01 mekv) oldunk 5 ml
a) 30 tf%
b) 50 tf% etanol-víz elegyben, majd 5-5 g az 1 példában leírt gyögypolimerre 2-2 ml-t csepegtetünk ebből.
A terméket levegőn szárítjuk.
A kapott termékek jellemzőit az V. táblázat tartalmazza.
V. táblázat
l2-tart. (mekv/g) Γ -tart. kioldódott jód (%) 1 perc 5 perc után után szublimáció
a) 0,20 0,22 4,5 11,1 4,7 11,2
b) 0,20 0,25 —
6. példa 60
0,1 n vizes jód-oldatból, amely literenként 0,15 mól nátrium-jodidot is tartalmaz
a) 10 ml-t
b) 20 ml-t öntünk 1-1 g CD-gyöngypolimerre (CD-tartalma 50,9%, gélágytérfogata vízben 4,8 65 ml/g, nedvességtartalma 1,3%, szemcsemérete 0,10-4),30 mm).
Vízfürdőn
a) 40 ’C-on,
b) 70 ’C-on tartjuk 30 percig, majd szűrjük és 10 ml vízzel mossuk a mintákat.
-6HU 201782 Β
11 12
Ezután vákuumban szárítjuk A kapott termékek jellemzőit a VI. táblázat tar-
a) 40 °C-on talmazza.
b) 70 °C-on tömegállandóságig.
VI. táblázat
A szűrlet l2-tart. (mekv) A mosóié l2-tart. (mekv) A termék Kioldódás (%) Szubli- máció
l2-tart. (mekv/g) Γ-tart. (mekv/g) 1 perc után 5 perc után
a) 0,015 0,015 0,73 0,36 6,5 14,1 —
b) 0,27 0,057 1,02 0,41 5,4 12,3 —
7. példa
0,100 g (0,39 mmól) jódot oldunk 2,5 ml etanolban, és 0,015 g (0,09 mmól) kálium-jodidot, valamint 0,100 g (0,83 mmól) kálium-bromidot 2,5 ml vízben. A két oldatot egyesítjük, és keverés, rázogatás közben rácsepegtetjük 20 g az 1. példában leírt gyöngypolimerre. A termék Ia-tartalma 0,029 mekv/g, Γ-tartalma 0,014 mekv/g, 1 perc után kioldódik a jód 36%-a, 5 perc után 43%-a.
8. példa
Hintőpor-kompozíció I.
g CDP-jód-komplex (előállítás az 1-7. pl. valamelyike szerint történik)
49,5 gCDP
0,5 g aerosil keverékét készítjük el.
9. példa
Hintőpor-kompozíció II.
g CDP-jód-komplex g CDP g béta-CD (porított) keverékét készítjük el.
10. példa
Hintőpor-kompozíció III.
g CDP-jód-komplex g CDP keverékét készítjük el.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás szabályozott jód-hatóanyag-leadású ciklodextrin-polimer-jód-zárványkomplex előállítására, azzal jellemezve, hogy ciklodextrin-polimerhez jód-oldatot, valamint alkálijodid- és/vagy alkálibromid-oldatot adunk 0,1-5 millimólekvivalens/g ciklodextrin-polimer mennyiségben, ahol azalkálijodidnak és/vagy az alkálibromidnak a jódhoz viszonyított mólaránya (0,1-2,5):1, majd a kapott
    20 komplexet elkülönítjük és szárítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy jód-oldatként 1-4 szénatomos alifás alkohol, előnyösen metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol vizes oldatában oldott jódot alkalmazunk.
    25
  3. 3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálijodid- és/vagy alkálibromid-oldatként vízben oldott alkálijodidot és/vagy alkálibromidot, előnyösen káliumjodidot, nátriumjodidot és/vagy káliumbromidot, nátrium30 bromidot alkalmazunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes-alkoholos jódoldatot a vizes alkálijodid- és/vagy -bromid-oldattal egyesítjük, majd a kapott oldatot a ciklodextrin-po35 limerhez adjuk, majd a jódból, valamint az alkálijodidból és/vagy -bromidból együttesen készítünk vizes és/vagy alkoholos oldatot, majd ezt a ciklodextrin-polimerhez adjuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljá40 rás, azzaljellemezve, hogy a ciklodextrin-polimer és a jód-oldat reakcióját 5-70 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten (20-22 °C) végezzük.
  6. 6. Eljárás szabályozott jód-hatóanyagleadású, szárazon stabil, fertőtlenítő hatású, jódtartalmú
    45 hintőpor kompozíció előállítására, azzaljellemezve, hogy 0,1-99,9 tömeg% mennyiségben az 1. igénypont szerint előállított ciklodextrin-polimer-jódzárványkomplexet szokásosan alkalmazott töltő-, hígító- és egyéb segédanyagokkal összekeverjük a
    50 hintőpor formában kiszereljük.
HU872599A 1987-06-08 1987-06-08 Process for producing cyclodextrine-polymere iodine inclusion complex of controlled iodine release and powder containing them as active component HU201782B (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU872599A HU201782B (en) 1987-06-08 1987-06-08 Process for producing cyclodextrine-polymere iodine inclusion complex of controlled iodine release and powder containing them as active component
DE3819498A DE3819498A1 (de) 1987-06-08 1988-06-08 Cyclodextrinpolymerjodeinschlussverbindungen mit kontrollierter jodfreisetzung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU872599A HU201782B (en) 1987-06-08 1987-06-08 Process for producing cyclodextrine-polymere iodine inclusion complex of controlled iodine release and powder containing them as active component

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46853A HUT46853A (en) 1988-12-28
HU201782B true HU201782B (en) 1990-12-28

Family

ID=10960212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU872599A HU201782B (en) 1987-06-08 1987-06-08 Process for producing cyclodextrine-polymere iodine inclusion complex of controlled iodine release and powder containing them as active component

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE3819498A1 (hu)
HU (1) HU201782B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5658894A (en) * 1989-04-23 1997-08-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for inhibiting restenosis
DE9002618U1 (de) * 1990-01-26 1990-05-10 Kronseder, Hermann, 8404 Wörth Greiftulpe für Flaschen od.dgl.
DE4220734A1 (de) * 1992-06-25 1994-01-05 Puetter Medice Chem Pharm Lipophile Cyclodextrinpolymere
DE4220735A1 (de) * 1992-06-25 1994-01-13 Puetter Medice Chem Pharm Kaugummizubereitungen
DE4220736A1 (de) * 1992-06-25 1994-01-05 Puetter Medice Chem Pharm Einschlußkomplexe aus polymerisierten Cyclodextrinen mit pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen
DE19717191A1 (de) * 1997-04-24 1998-10-29 Basf Ag Flüssiges Iodophor aus Poly-N-vinyllactam, Dextrin und Alkoholen
WO2006038900A1 (fr) * 2004-10-05 2006-04-13 Volodymyr Petrovych Vladyko Composition pharmaceutique possedant un effet actibacterien et antiviral
DE102012015477A1 (de) * 2012-08-07 2014-02-13 Dräger Safety AG & Co. KGaA Desinfektionsmittel

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU177419B (en) * 1978-07-13 1981-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing threedimensional,retentive polymers consisting of cyclodextrin and polyvinylalcohol units,capable of forming inclusion complexes in the form of bead,fibre or mainly block

Also Published As

Publication number Publication date
HUT46853A (en) 1988-12-28
DE3819498A1 (de) 1988-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2021304C1 (ru) Способ получения биологически активной композиции
JPH01110619A (ja) 粘膜および義歯接着性ペーストの基剤およびその製法
JPH069342A (ja) 爪真菌症治療のためのネイルエナメル
Da Silva et al. Calcium hydroxide root canal sealers: evaluation of pH, calcium ion concentration and conductivity
HU201782B (en) Process for producing cyclodextrine-polymere iodine inclusion complex of controlled iodine release and powder containing them as active component
US6576261B1 (en) Potentiation of inclusion complex formation of cyclodextrin derivatives
JP3509866B2 (ja) 薬物等の疎水性化合物を溶解するために特に使用可能な新規シクロデキストリン誘導体およびその調製方法
SK9682000A3 (en) Novel polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof
CA1083481A (en) Stabilized iodine tincture
EP0921793B1 (en) Solid, non-deliquescent formulations of sodium valproate
JPH0818943B2 (ja) 固体ヨードフオア組成物
JPH04217628A (ja) 医薬ヨウ素組成物
DE4220736A1 (de) Einschlußkomplexe aus polymerisierten Cyclodextrinen mit pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen
JP3095455B2 (ja) 化粧料
EP0252044A1 (en) Test strip and method for epicutaneous testing
CA2183367C (fr) Collyre a base d'indometacine pret a l'emploi
GB2517107A (en) Disinfectant containing a complex of iodine and cyclodextrin
Khan et al. In vitro release of salicylic acid from lanolin alcohols—Ethylcellulose films
CA1083965A (en) Composition containing glutaraldehyde for removing warts
KR960003605B1 (ko) 경구용 오메프라졸 약제의 코어 조성물을 제조하는 방법
KR100777543B1 (ko) 젤타입 화장수 조성물
JP2023530387A (ja) 抗微生物銀配位錯体
FI59014B (fi) Foerfarande foer framstaellning av desinfektionsmedel
FI62936C (fi) Desinfektionsmedel.
KR960004018B1 (ko) L-글루타민과 수용성아줄렌 복합 항궤양용 제제의 안정화 방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee