HU201469B

HU201469B - Process for producing orally administrable composition with osmotic dosing, comprising metoprolol salt

Info

Publication number: HU201469B
Application number: HU891961A
Authority: HU
Inventors: Shailesh B Shah; Arun Dattatreya Koparkar
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1988-04-25
Filing date: 1989-04-24
Publication date: 1990-11-28
Also published as: JP2750150B2; MX15754A; DE58901373D1; FI891921A0; EP0339506A1; FI90203B; NZ228845A; NO891680D0; IE891316L; IE61223B1; DD288093A5; ATE75939T1; PT90341A; IL90019A; AU3268789A; GR3005399T3; DK175232B1; IL90019A0; ES2031302T3; FI90203C

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként valamely metoprolol-sót tartalmazó, szájon át beadható készítmény előállítására, mely készítménynél a hatóanyag a kialakult ozmózisnyomás hatására folyamatos adagolású.

Ismeretesek olyan, orálisan beadható gyógyszerkészítmények, melyeknél a meghatározott gyógyászati hatás elérése céljából a hatóanyag adagolása, illetve felszabadulása ozmózis következtében folyamatosan és szabályozott módon történik. Ilyen rendszereket ismertetnek például az amerikai egyesült államokbeli 3,845,770, 3,916,899 és 4,016,880 számú szabadalmi leírások.

Ezek a rendszerek tartalmaznak egy szemipermeábilis formált falmembránt, amely képes a gastrointestinalis nedveket felszívni; egy magrekeszt, amely a hatóanyagot önmagában vagy gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokkal, mint például kötőanyagokkal, ozmotikusán aktív hatóanyagokkal és tablettázó segédanyagokkal vagy ezek kombinációjával együtt tartalmazza; valamint legalább egy járatot a falmembránban, a hatóanyag adagolására, amely kapcsolatban áll a magrekesszel és a külső környezettel. A gyomor-bélcsatornában a rendszer a féligáteresztő hártyán át felszívja a nedvet, amely feloldja a hatóanyagot és/vagy az ozmotikusán aktív oldható anyagokat, így oldat vagy szuszpenzió jön létre, amely ozmotikus r.yomásgrádienst mutat a féligáteresztő hártya ellenében. Minthogy a falmembrán csak a vizet engedi át, az ozmotikusán aktív oldatot vagy szuszpenziót nem, aktiválásakor a gyógyszert tartalmazó oldat vagy szuszpenzió a falban lévő járatokon keresztül jut a külső környezetbe. Az ilyen rendszerek számára hasznos szemipermeábilis fal-anyagokat és készítmény paramétereket ír le a 3,916,899 számú USA-beli szabadalmi leírás.

Sok szilárd, gyógyászati szempontból elfogadható hatóanyag és hagyományos, ozmotikusán aktív hajtóanyag azonban nem rendelkezik megfelelő, a féligáteresztő hártyát képező filmanyaghoz kötődő képességgel. Az EP 257786 számú szabadalmi leírás olyan ozmotikus adagolású, orális készítményt ismertet, melynél a mag két réteggel van bevonva, és amelynél a belső réteg ionizálható poli-savakat, így például hidroxi-propil-metil-cellulóz-talátot tartalmaz. Az ilyen anyagokat vagy ezek és egy oldott hajtóanyagot tartalmazó keveréket alkalmazva sajtolt magú tabletták filmbevonására, gyenge tapadást eredményezhetnek a mag és a féligáteresztő hártya között. Ennek következtében a féligáteresztő hártya hajlamos lehámlani a magról. A probléma súlyosbodhat, ha olyan tablettákat próbálnak féligáteresztő hártyaanyagot tartalmazó oldattal bevonni hagyományos levegószuszpenziós eljárás, például a Wurster levegószuszpenziós eljárás révén, amelyek sztatikus töltést vehetnek fel, ami tovább csökkenti az egyenletes tapadást a mag és a létrejövő membránfilm között.

Még akkor is jellemzően megfigyelhető a rétegenkénli leválást vagy membrán lehámlást eredményező gyenge tapadás a mag és membrán bevonat között, ha viszonylag nagy mennyiségű hagyományos polimer tablettakötőanyag, mint péládul poliN-vinil-pirrolidon, poli-C2-C3-alkilén-glikolok, hidroxi-(rövid szénláncú)alkil-cellulóz vagy ezek elegye oszlik szét egyenletesen a magkompozícióban.

Továbbá a szokásos polimer kötőanyagok túlzott mennyiségben történő alkalmazása általában nem kívánatos akkor, ha a gyógyászati szempontból elfogadható hatóanyag egységnyi adagmennyisége is elég nagy, mivel ez esetben a gyógyszerkészítmény azaz a tabletta szájon át történő alkalmazásra túl nagy méretű lesz. Ezenkívül, a hagyományos polimer kötőanyagok túlzott mennyisége akadályozhatja a hatóanyag kívánt folyamatos felszabadulását a magban azáltal, hogy túlzottan késlelteti a hatóanyag feloldódását és kiszabadulását a gyomor-bélcsatornába, vagy eltörni az egy vagy több járatot, és ezáltal esetleg a készítmény törését is okozhatja.

Úgy találtuk, hogy a hatóanyagot tartalmazó magot lényegében egyenletesen be lehet vonni, először egy vízben oldódó filmből álló belső, vékony, különálló réteggel, majd az így kezelt magot egy szemipermeábilis membránanyagból álló külső réteggel, ami hozzátapad a belső réteghez, azzal egy stabil, réteges ozmotikusán aktivált készítményt alkot, amely lényegében mentes az előbbiekben említett hibáktól.

Ennek megfelelően a találmány tárgya ozmotikus adagolású készítmény valamely metoprolol-só szájon át történő beadására. A rendszer a következőkből áll: formál, szilárd tablettamag, amely gyógyászati szempontból elfogadhtó metoprolol sót tartalmaz és vízben oldódó filmanyagból álló vékony, belső réteggel van bevonva; féligáteresztő formált fal, amely körülveszi az említett belső filmréteget és hozzátapad; legalább egy, a magot a külső környezettel összekötő járat mindkét rétegben, a metoprolol szabályozott, folyamatos adagolására a gyomor-bélcsatornába.

A jelen találmány tárgyát a következőkben írjuk le részletesen.

A jelen találmány orális, ozmotikus szállítórendszerre vonatkozik, amely alkalmas metoprolol beadására emlősöknek, gyógyászati szempontból elfogadható metoprolol sót tartalmaz és a hatóanyag körülbelül 50-90 tömeg%-át szabályozott módon, folyamatosan engedi a gyomor-bélcsatornába körülbelül 5-12 tömeg% hatóanyag/óra sebességgel. Az orális ozmotikus szállítórendszer (OROS) lényegében a következő alkotórészekből áll:

a) ozmotikusán aktív kompozícióból álló tablettamag, amely a gyógyászati szempontból elfogadható metoprolol só és gyógyászati szempontból elfogadható tablettakötőanyag kombinációjának hatásos mennyiségét tartalmazza, tetszés szerint ozmotikusán aktív hajtóanyagot és/vagy további, gyógyászati szempontból elfogadható adalékanyagokat;

b) vízben oldódó és az a) pont szerinti magon egyenletes bevonatot alkotó különálló belső réteg, melynek a mennyisége a n>ag 0,3-10 tömeg%-ának felel meg;

c) metoprololt át nem eresztő és gastrointestinalis nedvet áteresztő szemipermeábilis, különálló, külső réteg, amely körülveszi és hozzátapad a b) pont szerinti belső réteghez, és amely előnyösen

-2HU 201469 Β

4-307% mennyiségű;

d) a metoprolol hatóanyag adagolására legalább egy járat a b) és c) pont szerinti rétegekben, amely összeköti az a) pont szerinti tablettamagot a külső környezettel.

Az a) pont szerinti tablettamag össztömegére számítva 5-20 tömeg%, előnyösen 8-10 tömeg% tablettakötőanyagot tartalmaz; 0-5 tömeg%, előnyösen 1-5 tömeg%, még előnyösebben 2-4 tömeg% tablettázó csúsztatóanyagot; 0-75 tömeg%, előnyösen 0-45 tömeg%, még előnyösebben 0-20 tömeg% ozmotikusán aktív hajtóanyagot; a maradék vízben mérsékelten oldódó, gyógyászati szempontból elfogadható metoprolol só.

A mérsékelten vízoldható, gyógyászati szempontból elfogadható metoprolol-só előnyösen metoprolol-fumarát. Ez a só vizes környezetben feloldódik a gyomor-bélcsatomában a vizes nedv hatására, amely diffúzió során felszívódik a féligáteresztő külső rétegen (c) és vízben oldódó rétegen (b) keresztül a tablettamag (a) rekeszébe, ahol folyamatosan képződik a metoprolol és/vagy ozmotikus hajtóanyag koncentrált, ozmotikusán aktív oldata. A koncentrált sóoldat ozmotikus nyomásgrádienst mutat a külső, vizes, gastrointestinalis nedvvel szemben és a tablettamag rekeszét a külső környezettel összekötő egy vagy több járaton (d) keresztül kiszabadul a (b) és (c) rétegekbe, és szabályozott, célszerűen általában állandó sebességgel adagolja a gyógyászati szempontból elfogadható hatóanyagot. A testnedvnek az ozmotikus nyomásgradiens által előidézett beáramlása a gyomor-bélcsatornából a féligáteresztő falon keresztül okozza a metoprolol só folyamatos feloldódását a rendszer magjában (a). A megfelelően kiválasztott metoprolol só csak korlátozottan vagy mérsékelten oldódik a felszívott vizes testnedvben, ami a hatóanyag folyamatos, hosszabb időszak alatti kiszabadulását teszi lehetővé, fenntartva a magkompozíció belső feloldódásának ütemét.

A metoprolol só vízoldhatósága célszerűen 0,ΙΟ,6 g/cm³ körülbelül 37 °C hőmérsékleten, ami egyszerűen a só vízben való feloldásával határozható meg. A metoprolol gyógyászati szempontból elfogadható sói például rövid szénláncú alkán-monoés dikarbonsavak sói, mint a fumarát-, maleát- és acetátsó, legelőnyösebben a fumarátsó.

A megfelelő tablettázó csúsztatóanyagok közé tartozik például a technika állásából ismert kovasav, búzakeményítő, talkum, magnézium-sztearát, sztearinsav és nagy molekulatömegű előnyösen 1000 feletti, polietüén-glikolok, előnyösen magnézium-sztearát.

Az ozmotikusán aktív hajtóanyag célszerűen egy cukoralkohol, mint például mannit vagy szorbit; vagy cukorral kombinált poliszacharidok, mint például dextróz vagy maltóz; vagy a többi összetevővel kompatibilis, élettanilag elviselhető ionos só, mint például nátrium- vagy kálium-klorid vagy karbamid. Több disszociálható vegyület ugyancak megfelelő.

A kötőanyag komponenst rendszerint a tablettagyártásnál használatos tipikus tablettakötőanyagok közül választjuk; a legelőnyösebb mégis a 10.00060.000 molekulatömegű poli-N-vinU-pirrolidon.

Igen alkalmas a Povidon USP (USA Gyógyszerkönyv), amelyet a GAF forgalmaz „Plasdone” kereskedelmi néven. A kötőanyag célszerű mennyisége a mag teljes tömegére számítva 5-20 tömeg%, előnyösebben 8,5-15 tömeg%, legelőnyösebben

8,5-13 tömeg%. A poli-N-vinü-pirrolidon azért kedvelt tablettázó kötőanyagként, mivel csökkenti a metoprolol só törékenységét a tablettakészítés során.

A fentiekben leírt tablettamagot különálló belső réteggel egyenletesen bevonjuk, ami lényegében vékony, vízben oldódó, filmképző kötőanyag rétegből áll, tömege 0,3-10%, előnyösen 0,5-2% a mag tömegére számítva. Lényegében bármely olyan vízben oldódó filmképző anyag megfelelő, amely gyógyászati szempontból elfogadható. Az előnyös anyagok közé tartoznak, de nemcsak ezekre korlátozódnak, a hidroxi-porpil-mtil-cellulóz, poli(vinilpirrolidon), hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-etilcellulóz, metil-cellulóz, polietilén-glikol, poli(oxipropilén)-poli(oxi-etilén) kopolimerek (poloxamerek és fordított poloxamerek). A polietilén-glikolok megfelelő átlag molekula tömege 400-8000, míg a cellulóz származékok viszkozitás foka 3-4 Pa.s. A fenti filmképző kötőanyagok elegye szintén megfelelő, előnyösen legalább 50% hidroxi-propilmetil-cellulózzal, legelőnyösebben hidroxi-propilmetü-cellulóz kisebb mennyiségű polietilén-glikollal és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-nal kombinálva. Ezenkívül a filmképző kötőanyag réteg tartalmazhat 10%-ig ragadósság elleni szert azért is, leginkább talkumot vagy titán-oxidot, legelőnyösebben 10 tömeg%-ig a filmképző kötőanyag réteg teljes tömegére számítva. A ragadósság ellen esetlegesen használt szerek átlagos részecske mérete tipikusan kisebb 25 mikronnál.

A különálló, szemipermeábilis, külső réteg lényegében nem ereszti át a metoprololt, a gastrointestinalis testnedveket azonban átereszti. Filmképzésre alkalmas anyag, amely nem hat károsan a metoprolol sóra. A különálló, külső réteg körülveszi a belső réteget és hozzátapad. Nem oldódik a gyomor-bélcsatomában, nem bomlik el vagy bioerózió útján bomlik le előre meghatározott időszak végén, ami az aktív gyógyszerfelszabadulási időszak végének felel meg. Mindenkor féligáteresztő a gastrointestinalis oldószerrel szemben, de nem az az oldott hatóanyaggal szemben és alkalmas a rendszer felépítésére. A megfelelő anyagok a technika állásából ozmózis és fordított ozmózis membránként ismert membránt képeznek. Ilyen anyagok a kereskedelemben kapható, nem lágyított cellulózacetát, lágyított cellulóz-triacetát, agar-acetát, amilóz-triacetát, béta-glukán-acetát, béta-glukán-triacetát, cellulóz-acetát-etil-karbamát, cellulóz-acetát-ftalát, cellulóz-acetát-metil-karbamát, cellulózacetát-szukcinát, cellulóz-acetát-dimetil-aminoacetát, cellulóz-acetát-etil-karbonát, cellulóz-acetát-metilszulfonát, cellulóz-acetát-butilszulfonát, cellulóz-acetát-propionát, poli(vinil-metil)-éter polimerek, cellulóz-acetát-oktát, cellulóz-acetátlaurát, cellulóz-acetát-p-toluolszulfonát, etil-cellulóz, a szentjánoskenyérmézga triacetátja, cellulózacetát acetÜezett hidroxi-etil-cellulózzal, hidroxilezett etilén-vinil-acetát, polimer epoxidokból ké3

-3HU 201469 Β szült ozmotikus membránanyagok, alkilén-oxid-alkil-glicidil-éterek, poliuretánok, poliglikolsav és a techika állásából ismert polikation-polianion membránok. Általában olyan membránok használhatók, amelyek folyadék-áteresztőképessége körülbelül 0,01-10 cm³/cm² x óra vagy nap vagy ennél magasabb, telített oldattal szemben, atmoszferikus nyomáson, kb. 30 °C hőmérsékleten és amelyek ugyanakkor nagymértékben áthatolhatatlanok a metoprolol sóoldat számára.

Az előnyös szemipermeábilís membránanyagok közé tartoznak a poliuretánok, cellulóz-acetát, etilcellulóz és cellulóz-acetát-butirát. Legelőnyösebb a cellulóz-acetát.

Hasznos falanyagokat és készítmény paramétereket ismertet például a 3,916,899 számú USA-beli szabadalmi leírás.

A magban lévő metoprolol só mennyisége szabad metoprolol bázisra vonatkoztatva változhat, de előnyösen kb. 30-400 mg, még előnyösebben 100400 mg, még előnyösebben 200-400 mg, legelőnyösebben 250-400 mg, mindenkor só formájában.

A találmány szerinti, metoprolol sót tartalmazó orális ozmotikus rendszer a bétai-adrenoreceptort gátló hatóanyagokra érzékeny emlősök kezelésére alkalmazhatók, beleértve az embert is. A javallatok közé olyan betegségek kezelése tartozik, amelyeknél a metoprolol és gyógyászati szempontból elfogadható sói közismerten hasznosak, például hypertonia, angina pectoris, szívarrhythmia, valamint hemodinamikus állandó betegek kezelésénél szívinfarctus esetén a cardiovascularis halálozás csökkentésére.

A kereskedelemben tabletta formájában kapható metoprolol-tartarát azonnal felszabadul, mégpedig nem szabályozott sebességgel és nem folyamatos adagolással. Többszörös adagok esetén az ilyen nem folyamatos formák fluktuációt idéznek elő a csúcsérték és minimumérték között a vérplazma szintben, valamint a béta-gátlás fokában. Az ilyen hagyományos formák gyakrabban történő beadása csökkentheti ugyan a fluktuációt, egyes betegeknél azonban kellemetlen lehet és csökkentheti az eredményt. A hagyományos metoprolol só esetén napi egy adag szükséges, ha csak a vérnyomás csökkentésére alkalmazzák, az arrhythmia szabályozására napi három adag javasolt és napi két adag a szívinfarctus, illetve angina pectoris kezelése esetén.

A jelen rendszernél kedvező módon napi egy adag szükséges valamennyi fent jelzett indikáció esetén ahhoz, hogy teljesen felszabaduljon az egységenkénti kb. 25-500 mg hatóanyag, előnyösen kb. 30-500 mg metoprolol bázis só formájában, legelőnyösebben 1:1 fumarátsó formájában, ahol az említett hatóanyag kb. 50-90%-a szabadul fel körülbelül 5-12 tömeg%/óra sebességgel.

A magrekesz tabletta alakú, amelyet filmképző kötőanyaggal vonunk be, majd ezt a „bevont magot” bevonjuk a féligáteresztő membránanyaggal. A magkompozíciót előnyösen úgy készítjük, hogy a metoprolol mérsékelten vízoldódó sóját kombináljuk a tablettakötőanyaggal, célszerűen poli-N-vinilpirrolidonnal. Ezt akár száraz keveréssel és víz vagy etanol vagy víz-etanol elegy jelenlétében történő porítással végezzük, akár pedig úgy, hogy az emlí4 tett, gyógyászatilag aktív anyagot összekeverjük a tablettakötőanyag vizes, etanolos vagy vizes-etanolos oldatával (poH-N-viml-pirrolidoö, vagy hidroxipropil-metil-cellúlóz vagy ezek elegye), ezután pontjuk a keveréket, a granulátumot szárítjuk, őröljük, a szárított granulumot tetszés szerint csúsztatóanyaggal keverjük, végül a keletkező granulumot tablettává préseljük.

Ezután a magot vékonyan és egyenletesen bevonjuk a filmképző kötőanyagot, pl. hidroxi-propilmetil-cellulóz vagy egyéb filmképző kötőanyag oldatával, majd az így bevont magot bevonjuk a féligáteresztő hártyaanyagot tartalmazó filmképző oldattal, pl. hagyományos bevonó eljárásokkal, mint a Wurster levegőszuszpenziós eljárás, vagy drazsírozó üstben, így a tablettamag a szemipermeábilís formált fal belsejébe kerül. Az előállított készítményt ellátjuk legalább egy járattal a két rétegen keresztül, hogy a metoprolol só koncentrált vagy telített oldatként ozmotikusán kiszabaduljon a magból a gyomor-bélcsatornába, szabályozott sebességgé. A járat(ok) in situ alakítható(k) ki valamely ismert módon úgy, hogy a tablettamag bevonására heterogén oldatot használunk, amely szemipermeábilis membrán filmképző oldatot és vízben vagy gastrointestinalis nedvben oldódó anyagot tartalmaz, ezáltal a felhasználás környékén járatok képződnek in situ; másik módja a járatképzésnek, hogy átfúrjuk a féligáteresztő formál falat mechanikusan, vagy lézerrel.

A járat furatmérete a mag méretétől, a kívánt kibocsátási sebességtől és a járatok számától függ. Ahol egy járat van, a furatméret pl. körülbelül 0,1 mm és 0,8 mm között változhat.

A filmképző szemipermeábilís falanyagot rendszerint szerves oldószert tartalmazó oldat formájában visszük fel a bevont tablettamagra. A megfelelő oldószerek közé tartozik például a dioxán, dietiléter, rövid szénláncú alkanolok, mint például metanol vagy etanol, valamint halogénezett, rövid szénláncú alkánok, mint például kloroform vagy metilén-klorid vagy ezek elegye. Az egységenként alkalmazott szemipermeábilís membránanyag mennyisége változó, például a membránanyag áteresztőképességi jellemzőitől függően. Ha például cellulóz-acetátot használunk filmképző anyagként, a készítmény teljes tömegére számítva kb. 4-30 tömeg%-ot, előnyösen kb. 10-20 tömeg%-ot alkalmazhatunk.

A következő példákon mutatjuk be találmányunkat, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznánk. A részek tömegre vonatkoznak, hacsak másképp nincs meghatározva.

1. Példa

3800 g metoprolol-fumarátot és 190 g hidroxipropil-metil-cellulózt külön-külön 0,55, illetve 1,00 mm szita lyukbőségnek megfelelő méretre szitálunk. A szitált anyagokat összekeverjük, a keveréket granuláljuk 1000 ml, etil-alkohol és víz 70-30 térfogatarányú keverékében oldott 10%-os poli(vinil-pirrolidon)-nal. A granulákat ezután 40 °C hőmérsékleten 16 órán át kemencébe szárítjuk, a szárított granulákat őröljük, 120 g magnézium-sztearáttal összekeverjük, végül maggá préseljük.

-4HU 201469 Β bevont tablettákba ezután kb. 0,34 mm átmérőjű járatokat képezünk, ami a bevonat nélküli magot a külső környezettel összeköti.

2-10. Példa

Az 1. példa szerint járunk el, az eltéréseket az alábbi táblázat tartalmazza.

56.0 g hidroxi-propil-metil-cellulózt 750 ml metilén-klorid/metanolban feloldunk, az oldattal egyenletesen bevonjuk a magokat fluidágyas berendezésben; 24 g hidroxi-propil-metil-cellulózt, 24 g polietilén-glikolt és 252 g cellulóz-acetátot 5000 ml 5 metilén-klorid/metanolban feloldunk és az oldattal fluidágyas berendezésben egyenletesen bevonjuk a hidroxi-propil-metil-cellulóz bevonatú magokat. A

hatóanyag	g	mag kötőanyaga (g)	mag granuláló (g)	alapbevonat (g)
2. metoprolol-
-fumarát	(3800)
3- metoprolol-
-tartarát	(4000)
4.		HPC (190)
5.			HPMC (190)
6.		HPMC (380)
7.			HPC (190)
8.		HEC (190)
9.		PVP (400)		HPMC (30)
10.				HPMC (30) /

PVP (28)

Claims

1. Eljárás ozmotikus adagolású, szájon át beadható készítmény előállítására, amely hatóanyag- 40 ként egy gyógyászati szempontból elfogadható, mérsékelten vízoldható metoprolol sót tartalmaz, azzal jellemezve, hogy

a. ) valamely gyógyászati szempontból elfogadható metoprolol-só ozmotikusán aktív mennyisé- 45 gét, egy tablettakötőanyaggal, így polivinil-pirrolidonnal, hidroxi-propil-metilrcellulózzal, hidroxipropil-cellulózzal vagy ezek keverékével, valamint adott esetben egy adalékanyagai így egy csúsztatóanyaggal granuláljuk és préseljük; majd 50

b. ) a kapott tablettamagofbevonjuk egy vízoldható, hidroxi-propil-metil-ceílulózt és adott esetben polivinil-pirrolidont tartalmazó belső réteggel, melynek mennyisége 0,3-101% a magra vonatkoztatva; majd

c. ) a kapott belső rétegre felviszünk egy külső réteget, előnyösen 4-30 t% mennyiségben, mely adott esetben hidroxi-propil-metil-cellulózzal és/vagy polietilén-glikollal elegyített cellulóz-acetátot tartalmaz; majd

d. ) a metoprolol hatóanyag diszpergálására mindkét rétegben ismert módon járatokat alakítunk ki.

2. Az. 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy metoprolol-sóként metöprolol-fumarátot alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) művelet során ozmotikusán aktív mennyiségű metoprolol-fumarjttat granulálunk, majd a granulátumot hidroa-propil-metil-cellulózzal és poli-viml-pirrolidonnal összepréseljük.