HU201241B - Composition containing as active substance laminate giving it down regulatedly and prolonged in normal circumstances and process for its production - Google Patents

Description

A találmány anyagoknak normál környezetbe szabályozottan és elnyújtottan történő leadására alkalmas laminátumra és annak előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A találmány tárgya közelebbről megjelölve olyan laminátum (réteges szerkezetű anyag), amely alkalmas legalább egy aktív anyagnak — ideszámítva a fiziológiailag aktív anyagokat is — normál környezetbe való szabályozott és elnyújtott leadására. A laminátum legalább egy magréteget (központi réteget) foglal magában, amely az aktív anyagot vagy anyagokat valamely polimer beágyazó anyagban (mátrixban) tartalmazza, és a magréteget két azonos terjedelmű, közömbös polimerfilm fogja közre, amelyek lényegében nem áteresztők a környezet, valamint az aktív anyag vagy anyagok felé, a laminátum rendelkezik továbbá egy vagy több makrojárattal, amely vagy amelyek áthaladnak a filmen és a raagrétegen vagy magrélegeken.

A találmány különösen olyan laminátumra terjed ki, amelyben a kerületi élek, különösen a magréteg vagy a magrétegek kerületi élei olyan közömbös polimerftlmmel vannak bevonva, amely lényegében nem áteresztő a környezet és az aktív anyag vagy anyagok felé.

a szakterületen jól ismertek olyan — gyógyszereket leadó — rendszerek és eszközök, amelyek például szabályozottan és időben elnyújtottan bocsátanak ki hatóanyagokat. Számos módszer van leírva az irodalomban, így az abszorpció vág)' a kiválasztás fiziológiai módosítása, az oldószer megváltoztatása, a gyógyszer kémiai modiíiká’.ása, a gyógyszerek közömbös vivőanyagon való adszorbeálása, szuszpenziók alkalmazása és a pelletek beültetése (Edkins, J. Pharm. Pharmacol., H, 54T, 66T, 1959). Más módszerek szerint gyógyszer-hatóanyagokat kevernek össze olyan vivőanyagokkal, így viaszokkal, olajokkal, zsírokkal és oldható polimerekkel, amelyek fokozatosan bomlanak le a környezet, például a testben lévő folyadékok, hatására és ennek eredményeként a hatóanyag felszabadul. Mind nagyobb érdeklődés irányult a tartály típusú rendszerek felé, például olyan eszközökre, amelyeknél a hatóanyag valamely polinéz tartályba van bezárva oldószerrel vagy vivőanyaggal együtt, vagy ilyen anyag nélkül, amely elősegíti a hatóanyag kijutását a tartályból.

Egy további típusa a hatóanyagleadó eszközöknek az olyan monolitikus típusú rendszer, amelynél a hatóanyag valamely polimer anyagban van diszpergálva, amelyből azután a polimer lebomlásakor a hatóanyag felszabadul és/vagy a polimeren átvezető járatok útján jut ki a környezetbe. A monolit típusú rendszerekhez tartoznak a laminált gyógyszerkibocsátó eszközök, a laminátumok is.

A 3.926.188. számú USA-beli szabadalomban három rétegű, szendvics típusú, rétegelt gyógyszerkibocsátó rendszert írnak le, amelyek vízben nehezen oldódó, polimer beágyazó anyagban eloszlatott kristályos gyógyszer-nmagréteget tartalmaznak, a nely a gyógyszsrkibocsátás sebességét szabályozó két polimer anyag kozott van elhelyezve. Meglehetősen komplex kölcsönösségnek kell fennforognia a viszonylagos áteresztőképesség, a vastagság és a laminátum szabad felülete között ahhoz, hogy a hatóanyag közelítőleg egyenletes felszabadítását lehessen elérni. A magréteg homogén és nem-perforált polimer anyag, de lehet mikrópórusos polimer beágyazóanyag is. Etilén-vinilacetát-kopolimer (ÉVA) van megnevezve nem-perforált polimer anyagként. Leírják továbbá azt is, hogy az ilyen laminátumok hatóanyagfelszabadító sebessége nem olyan állandó, mint az összehasonlításul szolgáló többi, korábbi tartály típusú eszközöké, amelyekben a mag nincs kapcsolatban a környezettel.

Egy három rétegű, szendvics típusú laminátum van leírva a 4.228.149. számú USA-beli szabadalomban is. Az ilyen rendszer vízoldható gyógyszert foglal magában valamely vízben nem oldható polimerben, így EVA-ban diszpergálva. Ez a réteg mindkét felületén ÉVA filmmel van bevonva és így szendvics típusú rendszer keletkezik. Az ilyen filmek vízben oldható és/vagy biológiailag lebontható töltőanyagot tartalmazhatnak, amely abban az esetben, ha a rendszer folyadékkörnyezetbe kerül, fokozatosan lebomlik és pórusokat vagy csatornákat alkot, amelyek arra szolgálnak, hogy összekössék a külső filmet a központi laminátuminal. A szabadalomban leírják azt is, hogy változtatni lehet a laminátum felszabadító tulajdonságait azáltal, hogy nyílást vagy nyílásokat alakítanak ki a rétegben. Megemlítik azonban azt is, hogy jobb eredményeket érnek el ilyen nyílások nélkül.

Cleave a J. Pharm. Pharmacol. 12, 698-702 (1965) folyóiratban az eszköz geometriai fontosságát hangsúlyozza nem bevont tabletták vonatkozásában, amelyeknek egyenletes a felszabadító sebessége. Megfelelőnek tartja az olyan tablettákat, amelyek 1-4 nyílással rendelkeznek. A legjobb megoldás szerinti az, ha a tabletta két nyílássan van ellátva. Az egynyfiású tablettát úgy ítéli meg, hogy nem ad le egyenletesen hatóanyagot.

A 3.851.648. számú USA-beli szabadalomban olyan rendszereket írnak le könnyen diffundáló szilárd anyagok szabályozott felszabadítására, amelyek olyan nyílással vannak ellátva, amely összeköttetésben van a külső közeggel és amelyen keresztül a benne lévő szilárd anyag kijut a közegbe.

A 4.299.613. számú USA-beli szabadalomban növénytápanyagokat szabályozottan kibocsátó eszközöket írnak le. amelyek valamely növénytápanyag, valamint pórusos polimer beágyazóanyag elegyét foglalják magukban.

A 4.217.898. számú USA-beli szabadalomban olyan polimerből álló — szabályozott hatóanyag]'- adó rendszereket ismertetnek, amelyek nem / > cresztők a folyékony környezet és a polimerben lévő hatóanyag felé. Ez a polimer lamináris elrendezésben van olyan polimerrel, amely mikropórusos szerkezetet alkot valamely folyékony környezetben.

A 3.146.149. számú USA-beli szabad alomban oiyan gyógyszertartalmú tablettákat írnak le, amelyek egy gyógyszert tartalmazó résszel rendelkeznek és ez oldódik a gyomor- és bélrendszer folyadékaiban, továbbá ez a rész közömbös anyaggal van körülvéve. A közömbös anyag egy vagy több nyílással van ellátva, ezek a nyílások átnyúlnak a közömbös anyagon egészen a gyógyszert tartalmazó részig és lehetővé teszik azt, hogy a gyógyszer rajtuk ke-2HU 201241 Β resztül kijusson alkalmazáskor a gyomor- és bélrendszer folyadékaiba.

A 21.758. számú európai szabadalomban olyan állatgyógyászati készítményeket írnak le, amelyekből lassan szabadul fel a hatóanyag. A készítmény a hatóanyagot beágyazóanyagban tartalmazza, amely műanyagborítóba van bezárva és az élei le vannak zárva. A műanyagborító véletlenszerűen elhelyezkedő kis nyílásokkal van ellátva, amelyek lehetővé teszik azt, hogy a hatóanyag bejusson az oltógyomorba, ahol az oltógyomor folyadéka bejut a beágyazóanyagban lévő gyógyszerhatóanyaghoz és felszabadítja azt.

A 4.144.317. számú USA-beli szabadalomban olyan laminált gyógyszerleadó eszközöket ismertetnek, amelyek a gyógyszert szilárd beágyazóanyagban tartalmazzák és ez a beágyazóanyag EVA-ból készült réteg (retesz) segítségével van lezárva. Olyan eszközöket is leírnak, amelyekben a gyógyszer EVA-kopoIimerlapok közé van rétegelve. Az eszközök felépítésénél és működésénél lényeges k/ög az, hogy legalább egy EVA-réteg vagy -fal legyen jelen, amelyen keresztül a gyógyszer diffúzió segítségével kijut a körnvezetbe.

Rhine et al a ..Controllcd Release of Reactive Materials (R. Baker, Ed., Academic Press, p. 177, 1980) című munkájukban bemutatják azt, hogy a beágyazó anyag felépítésének milyen hatása van a gyógyszer felszabadulási sebességére a beágyazóanyagból való felszabaduláskor, amely belülbelszabadító félgömb alakkal rendelkezik. A szerzők bemutatják azt, hogy az eszköz a gyógyszer rövid szétesése után lényegébe nnulla rendű felszabadítást sebességűvé válik a felszabadítás időtartama alatt. Egy ilyen felépítésű eszköz számára a külső átmérő háromszor nagyobb lehet a belső átmérőnél. Rhine et al. [A. I. Ch. Z. Symp. Ser. 22,10-20 (1981)] egy belül felszabadító részekre osztott hengernek felszabadítást lehetővé tevő jellemzőit is leírják.

A találmány tárgya olyan javított laminátum, amely alkalmas legalább egy aktív anyagnak, ideszámítva valamely fiziológiailag aktív anyagot is, a környezetbe, előnyösen vizes folyadékot tartalmazó környezetbe, szabályozottan és időben elnyújtottan történő leadására. A találmány előnyösen olyan iaminátumra vonatkozik, amely használható ilyen anyagnak vagy anyagoknak a környezetbe való kibocsátására. Ez az anyag valamely fiziológiailag Ab’ anyag, a környezet pedig valamel ykérődző 'Slot recés oltógyomra, továbbá a laminátum ezt az uayagot időben elnyújtottan, szabályozottan és fiziológiailag elfogadható sebességgel adja le. Ezek a mminátumok legalább egy magréteget foglalnak magukban, ez a inagréteg a hatóanyagot valamely polimer filmek lényegében nem-áteresztők a hatóanyag és azon környezet felé, amelynek a Iaminái vm ki van téve. Egy vagy több makrojárat halad t.eresztül ezeken a filmeken és a magrétegen vagy magrétegeken. Ezek a makrojáratok belül felszabadító hengereket (csöveket) alakítanak ki, ha a laminátum alkalmazásra kerül.

Az ilyen, belül felszabadító hengerekből in vitro leadott hatóanyagmennyiség Lipper és munkatársai által a J. Pharm. Sci., 66,163-164. (1947) folyóiratban kidolgozott egyenletekkel írható le. Abban az esetben, ha az anyag diffúzió útján szabadul fed ! és jut be a magréteg beágyazóanyagában levő pórusokba vagy csatornákba töltött oldószerbe, akkor a leadott anyag a következő egyenletekkel határozható meg.

M_f= (χ.²-η²) [Lírep - LtteCs +__L-iteCs 1

2(h / η ε / τ + 1ηλ/η) _ LrrsCgn_In K / n h/ηε/τ + lnk/n és t = (h/ηε/τ -1/2) (λ² - η²) ρτ + λ² τρ In λ / η

2DCse/t

Ezekben a képletekben

M_r = az összes leadott anyagmennyiség t= idő λ = a hengersugár a távozó anyag határánál n = a makrojárat sugara L = a magbeágyazóanyag vastagsága ε = a beágyazóanyag pórusossága τ = a beágyazóanyag zegzugossága p = a hatóanyag sűrűsége Cs = a hatóanyag oldhatósága a környezetben h = a környezeti határréteg vastagsága a henger f'lületénél

D = a hatóanyagra vonatkozó diffúziós együttható a környezetben

A szakember előtt ismétlés. hogy ez az egyenlet i egfelelő módosításokkal használható a hatóanyag slszabadulási sebességének előre történő meghaározására bármely laminátumtól függetlenül a agréteg anyagának a természetétől és a felszabadítandó hatóanyagtól. A magbeágyazóanyag különöző típusai közül a következőket említjük meg: polimerben oldott anyag (oldott mátrix), polimerben diszpergált anyag olyan koncentrációnál, amely meghaladja annak telítési oldhatóságát a magpolimerben (diszpergált mátrix) és polimerben iszpergált anyag olyan koncentrációnál, amely Elegendő folytonosan oldószerrel töltött csatornák létesítéséhez a polimerbeágyazóanyagban a gyógyszer elfogyásakor (pórusos mátrix). Ezeknek a típusoknak mindegyike a találmány szerinti laminátum hasznos kiviteli alakja a hatóanyag, polimer és s laminátumforma, ide számítva az üreges lapot is, megfelelő megválasztása esetén a hatóanyag időben elnyújtottan történő leadására.

Az említett egyenletekben a külső réteg vastagsága nem lényeges. Abban az esetben, ha valamennyi paraméter ismert, akkor meghatározhatjuk azoknak a makrojáratoknak a számát, amelyek szükségesek egy adott leadási sebesség eléréséhez.

A λ, ε, τ, p, D és H értékeket, amennyiben nem ismertek, a szakterületen ismert módszerekkel meghatározhatjuk. így például a D diffúziós együtthatót a Jost-ban „Diffusion in Solids, Liquids and Gases [Academic Press Inc., New York, Revised Edition, Ch. XI, 436-488 (1960)] irodalmi helyen

-3HU 201241 Β megadott módon határozhatjuk meg. A beágyazóanyag zegzugosságát és pórusosságát pedig a „Polymer Engineering and Science H, 284-288 (1971) folyóiratban vagy Desa et al., J. Pharm. Sci. 55.1224 (1966) folyóiratban megadott módon állapíthatjuk meg.

A találmány szerinti laminátumok egyszerű és célszerű, lényegében nulla rendű eszközt képviselnek, mivel legalább egy belső felszabadító hengeres felülettel rendelkeznek, amelyekben a henger egész felülete résztvesz a felszabadító folyamatban.

A rajzok nem méretarányosak és csupán arra szolgálnak, hogy bemutassák a laminátum különböző kiviteli formáit.

Az 1. ábra egy három rétegű (szendvics szerkezetű) laminátum távlati képe, amelyet 5. sorszámmal jelölünk és amelynek az élei szabadok.

A 2. ábra az5-ös sorszámmal jelölt találmány szerinti laminátum távlati képe, amelynek az élei be vannak vonva. A levágott rész a hatóanyagot tartalmazó magréteget mutatja.

A 3. ábra a 2. ábra szerinti laminátum távlati képe körbezárt formában.

A 4. és 5. ábrák a találmány szerinti laminátum más formáit szemléltetik.

A 6. ábra az 1. ábra szerinti laminátum idő-hatóanyagleadás görbét mutatja be.

A 7. ábra a 7. példa szerinti laminátum makrojáratú lapját ábrázolja.

Az 1-5. ábrák a találmány szerinti laminátumot szemlélteti, amely három rétegű laminátum és egy nem-áteresztő polimerből álló 3 magréteget és két ugyancsak nem-áteresztő polimerből álló 2 külső réteget foglal magában. A magréteg, amelynek az élei szabadok, 4 gyógyszert tartalmaz nem-áteresztő polimerben. A laminátum vlamennyi rétegén 1 makrojáratok haladnak át.

A 2. ábrán olyan 5 laminátumot látunk, amelynél az élfelületeket nem-áteresztő polimer borítja és szimmetrikusan elhelyezett 1 makrojáratokkal van ellátva, amelyek átnyúlnak az egész laminátumon.

A 3. ábra olyan találmány szerinti 5 laminátumot ábrázol, amelyet 6 körbezáró eszköz körbefog.

A 4. ábra olyan gyűrű alakú 5 laminátumot mutat be, amelynek az élei fedettek. Az ilyen laminátumok intravaginális gyógyszerbevitelre alkalmasak.

Az 5. ábra az 1. ábra szerinti derékszögű laminátum egy további kiviteli alakját szemlélteti, amely azt bizonyítja, hogy a találmány szerinti laminátum alakja és mérete nem korlátozott.

A 6. ábra az 1. példa szerinti laminátum idő-hatóanyagleadás görbéje.

A 7. ábra a 7. példa szerinti laminátum makrojáratokkal ellátott lapját ábrázolja.

A találmány szerinti laminátumok előnyösebbek, mint a hatóanyagot szabályozottan leadó eddig hozzáférhető laminált eszközök, különösen messze felülmúlják a monolitikus típusú eszközöket. A találmány szerinti laminátumok egyik előnye az, hogy viszonylag könnyen előállíthatók. További előnyük a találmány szerinti laminátumoknak a közel állandó (nulla rendű) felszabadítási sebesség hosszú időn keresztül, valamint a kedvező fizikai stabilitásuk az alkalmazási körülmények között. Ezek az előnyökl egyéb előnyökkel együtt, amelyek jól is4 mertek a szakterületen, azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti laminátumok az egyedüli, gyakorlatban bevált nem-tartály típusú eszközök, amelyek különösen értékesek a kérődzőknél való alkalmazásra.

A találmány szerinti laminátumok olya nháromrétegú (szendvics-típusú) laminátumok, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmazó magréteget foglalnak magukban két egyenlő terjedelmű, közömbös polimer film között, amelyek lényegében nem-áteresztők az alkalmazott környezet és a hatóanyag felé. A laminátum élei be vannak vonva vagy fedetlenek. A laminátumok két vagy több hatóanyag-tartalmú magréteget is tartalmazhatnak, mindegyik magréteg szendvicshez hasonlóan van elhelyezve egyenlő terjedelmű közömbös és nemáteresztő polimer filmek között, így váltakozva film- és magrétegekből álló laminátumot alkotnak. A találmány szerinti laminátum élei egy változatban bevonatlanok. Egy más és előnyös változatnál a laminátum olyan rétegekből áll, amelyeknek az élei be vannak vonva és nincsenek szabad felületek.

A találmány szerinti laminátumok, melyek egy vagy több magréteggel rendelkeznek, legalább egy, homogénen diszpergált hatóanyagot tartalmaznak, ha konstans, és nem pulzáló felszabadítási sebességet kell biztosítani.

Azok a találmány szerinti laminátumok, amelyek két vagy több magréteget tartalmaznak, két vagy több hatóanyagot is képesek szabályozottan leadni a környezetbe. Azesetben, ha az egyes hatóanyagok tulajdonságai (például oldhatóságuk, párolgásuk, hatásuk és hasonlók) különböznek egymástól, akkor az eltéréseket kiegyenlíthetjük például azáltal, hogy a több hatóanyagot tartalmazó magrétegbe megfelelő hígító vagy töltőanyagot (például pórusos anyagot) építünk be olyan mennyiségben, hogy az mérsékelni tudja az adott hatóanyag felszabadulási sebességét. A két vagy több hatóanyagnak természetesen összeférhetőnek kell lennie egymással az alkalmazott környezetben.

Két vagy több hatóanyagtartalmú magréteget magában foglaló laminátumok esetén ezeknek a rétegeknek nem kell elválasztva lenniök egymástól nem-áteresztő polimer filmekkel, hanem érintkezhetnek egymással. Mivel ilyen felépítésnél csökken a laminátum összvastagsága, az előnyös találmány szerinti laminátumok egyenlő terjedelmű, közömbös, nem-áteresztő filmeket tartalmaznak két vagy több magréteg között. Ez utóbbi felépítés egyszerűsíti az in vitro felszabadítási sebességeket, mivel a hatóanyag csak az előrehaladó oldószerhatár irányából van kitéve a környezetnek a henger felületénél.

A szükséges követelmény az egyenlő terjedelmű filmeket illetően az, hogy azok lényegében ne legyenek áteresztőek a magrétegben lévő hatóanyag irányában. A magrétegnek azonban nem kell nem-áteresztőnek lennie a hatóanyag felé olyan esetben, ha a hatóanyag a magrétegben van oldva. Bizonyos használatra szolgáló találmány szerinti laminátumoknál azonban a magréteg olyan polimer anyagot foglalhat magában, amely lényegében nem-áteresztő a hatóanyag irányában.,

A film- és a magrétegek egyes esetekben készül-4HU 201241 Β τ

hetnek ugyanabból a polimer anyagból. Alkalmasak azok a polimer anyagok, amelyek lényegében közömbösek a környezettel szemben, például kémiailag nem reagálnak a hatóanyaggal, amely diszpergálva vagy oldva lehet benne, de nem reagálnak a környezettel sem, és ami a filmet illeti, lényegében nem áteresztő a környezet felé. Ezen túlmenően a találmány szerinti laminátumok bizonyos alakzataira nézve, így olyanok tekintetében, amelyek változó méretekkel rendelkeznek, például egyfajta alakzatuk van, ha nem használjuk azokat, és egy másik alakzattal rendelkeznek a környezetben való használatkor, követelmény a hajlékonyság és a rugalmasság, amelyek előnyös tulajdonságok az említett polimer anyagok az etüén-vinilacetát-kopolimerek, amelyek részlegesen vagy teljesen hidrolizáltak lehetnek, továbbá a polietilén), poli(propilén), poIi(vinil-klorid), -vinilidén-klorid-akrilnitril-polimerek; vinil-kloridnak vinil-acetátlal, sztirollal, vinilidén-kloriddal, dialkilfumaráttal, akrilnitrillel alkotott kopolimerjei: poti-akrilnitril, poli(butil-metak-ilát), poli(vinílidén klorid), polibutadién, poliéles-uretán, térhálósított poli(vinil-pirrolidon), klórozott poli(etilén): poli-akrilamid és a térhálósított részlegesen hidrolizált pclivinil-acetát, hidroxietilakrilát, dietilén-glikol-monoakrilát, dietilén-glikolmonometakrilát, 2-hidroxipropil-akrilát, 2-hidroxipropil-metakrilát, 3-hidroxipropil-akrilát, 3-hidroxipropil-metakrilát, vinil-pirrolidon, akrilamid, metakrilamid és az N-propil-akrilamid, szilikongumik, így a gyógyászatilag elfogadható fokú poh, dimetil-sziioxánok), poli(karbonátok), szilíciumpoíi(karbonát)kopolimerek;: biológiailag lebontható polimerek, így a poíi-vajsav, poli-gükolsav, poü(kaprolakton) és ezek kopolimerjei; valamin! a szakterületen jól ismert olyan anyagok, amelyek megfelelnek a követelményeknek. Az etiién-vinilacetátkopolimerek (ÉVA) előnyös anyagok. Előnyös ÉVA-kopolimerek például azok, amelyek 10-60% vinilacetátot tartalmaznak.

A magréteghez használt polimer valamely mikopórusos polimer lehet, amely előformált és lényegében a kívánt anyagot vagy anyagokat tartalmazza. Más változatban a magréteg valamely perforálatlan polimer, amely ha a kívánt anyagot vagy anyagokat tartalmazza, mikropórusos polimert képez akkor, r.a a magréteget magában foglaló laminátumot a kívánt környezetbe helyezzük. Abban az esetben, iia a magrétegnek mikropórusos polimert kell taralmaznia, akkor egy előformált mikropórusos pouiner megválasztását vagy in situ képzését nagy mértékben meghatározza a magrétegben lévő hatóanyag mennyisége és eloszlása. Elegendő hatóanyagnak kell jelen lennie a mikropórusos magréieg in situ képzésénél azért, hogy egymással összefüggő járatok, csatornák és mikropórusok jöjjenek létre a kívánt mikropórusos szerkezet kialakítása érdekében a laminátum használata közben.

Egy más és előnyös változat szerint úgy míkropórusos magréteg in situ képzésénél úgy járunk el, hogy valamely pórusos szerkezet kialakítására alkalmas szert használunk a felszabadítandó hatóanyaggal keverve. A pórusos szerkezet kialakítására alkalmas anyagok biológiailag lebonhatók, illékonyak vagy vízoldhatók lehetnek. Ezeknek az

S anyagoknak a találmány szerinti laminátum használatának a körülményei között eltávolíthatóknak kell lenniök és természetesen nem lehetnek mérgezőek alkalmazás közben. Pórusos szerkezet kialakítását elősegítő módosító szerek vannak leírva a 3538.214. számú USA-beli szabadalomban és erre a célra szolgáló töltőanyagokat ismertetnek a 4.228.149. számú USA-beli szabadalomban. A „pórusos szerkezet kialakítására alkalmas anyag megnevezés a fentieket jelöli. A pórusos szerkezet kialakítására alkalmas anyag használata különösen előnyős abban az esetben, ha a magrétegben lévő hatóanyag nem elegendő ahhoz, hogy a felszabadítás során érintkeznek a hatóanyagrészecskék és így nem alakulnak ki az egymással érintkező járatok és csatornák (folytonos mikropórusok) a találmány szerinti laminátum használata esetén.

A pórusos szerkezet kialakítására alkalmas anyag megválasztása függ a magrétegben lévő hatóanyagtól és az alkalmazott környezettől. Ennek az anyagnak összeférhetőnek kell lennie a hatóanyaggal, például nem reagálhat vele, vagy a környezettel és nem képezhet olyan reakcióterméket, amely nem kívánt tulajdonságokkal rendelkezik. Az ilyen anyagok az alkalmazás körülményei között nem lehetnek toxikusak vagy károsak. A pórusos szerkezet kialakítására alkalmas anyagok vizes környezetben használatra kerülő laminátumban a keményítő, laktóz, a szervetlen sók, így az alkálifém-, alkáliföldfém- és ammóniumkarbonátok, -khidrogénkarbonátok, -szulfátok, -nitrátok, -foszfátok, •alamint a pufferanyagok közül kerülnek ki. A pórusos szerkezet kialakítására alkalmas más anyagok i már említett anyagok lehetnek. Az itt használt hatóanyag széles körben használható és minden • ven anyag lehet, így szilárd, folyékony vagy gázalakú anyag lehet, így szilárd, folyékony vagy gázala<ú anyag, amel yfelszabadítható valamely környezetben és kedvező hatást fejt ki. Ilyen anyagok az sntioxidánsok, légtisztítók, peszticidek, fungicidek, nszekticidekk, csíraölők, herbicidek, tartósítók, adenticidek, fertőtlenítők, sterilizáló szerek, tápanyagok, élelmiszerkiegészító anyagok, gyógyszerek, takarmányok, vitaminok, termésfokozó anyázok, növekedésgátlók, növekedést segítő anyagok, «yomokban előforduló ásványok, illatosító anyagok, feromonok, különböző reakciók sebességének a szabályozására szolgáló anyagok és más anyagok, amelyek használata kedvező a környezetre. A hatóanyag szerves vagy szervetlen eredetű lehet, de megfelelő mértékben oldhatónak kell lennie a felszabadító környezetben, ha a környezet folyadék, rég illékonynak kell tennie abban az esetben, ha a Környezet gázalakú. A laminátumoknak olyan méretűeknek kell lenniök, hogy megfelelő mennyiségű .főanyagot tudjanak leadni a kívánt hatás elérése érdekében.

A „gyógyszer minden olyan fiziológiailag vagy íarmakológiailag aktív anyagot magában foglal, amely kielégítő hatást fejt ki felszabadítás után a Környezetben, ide számítva a biológiai környezetet :s. A „biológiai környezet megjelölés emlősökre, főemlősökre, emberekre, általában állatokra (háziés haszonállatok, állatkerti és sportállatok, valamint laboratóriumokban használt állatok), továbbá

-5HU 201241 Β madarakra, hüllőkre és halakra vonatkozik. A gyógyszerek képviselői azok az anyagok, amelyek parazitaellenes, antibiotikus, mikrobaellenes, gyulladásgátló, nyugtató, parkinzonkórellenes, görcsoldó, féregellenes, antineoplasztikus, diuretikus, hipoglikémiás, érzéstelenítő, hormonális, esztrogén, progeszteron szteroid, prosztaglandin, csillapító, kábító, hipnotikus, idegcsillapító, antikonvulzív, izomernyesztő, kardiovaszkuláris és elektrolitikus hatást fejtenek ki. A szükséges adagok az egyes gyógyszerek esetében az irodalomban le vannak írva.

A találmány szerinti laminátumokban lévő makrojáratok a laminátum felületén lévő nem-áteresztő bevonattal együtt belső éleket létesítenek a hatóanyag felszabadítására, ha a laminátumokat felhasználás során a megfelelő környezetbe helyezzük. Ezek a makrojáratok előnyösen hengeralakú és 0,5-10 mm átmérőjűek, de más mértani alakzatokat is felvehetnek, így oválisak, háromszögűek, derékszögűek, ötszögúek, hatszögűek lehetnek keresztmetszetüket tekintve, de más alakúak is lehetnek az elmondottakon kívül.

Egy adott magrétegre a hengertől eltérő makrojáratok méreteinek, például amelyeknél a felületi nyílások körkörösek, olyanoknak kell lenniök, hogy a makrojárat kerülete a nyílás felületénél a lehető legnagyobb mértékben megközelítse a körkörös nyílások 0,5-10 mm-es átmérőjét. A körkörös makrojáratok, jelen esetben hengerek, a magrétegen átmenő teljes méretet tetkintve leginkább biztosítják a nulla rendű felszabadítást. Minél jobban hasonlít a makrojárat a köralakhoz, annál jobban megközelíti a nulla rendű felszabadítást.

A hatóanyagoknak a makroj áratokból való felszabadítási sebessége számos tényező függvénye (ahogy a fenti egyenletekből látható), így a tényleges felülettől a visszahúzódó anyag határánál, a csatornának a visszahúzódó anyag határa és a makroj árat belső éle közötti hosszától, a laminátumba bevitt eredeti hatóanyagmennyiségtől, a hatóanyagnak az alkalmazott környezetben és/vagy a magrétegben lévő diffúziós együtthatójától, a hatóanyagnak az alkalmazott környezetben és/vagy magrétegben való oldhatóságától, valamint a makrojáratok számától és alakjától függ. Az első két tényező kivételével a többi tényező állandó lehet az időben. így az időbeni felszabadítási sebesség változása c két tényező viszonylagos változásától függ. A legtöbb más eszköz esetében, amelyeknél a hatóanyagfelszabadítás a felületről történik, ahol a felület sík vagy domború, a felszabadítási sebesség időben rohamosan csökken a diffúziós távolság növekedése és a felület csökkenése miatt a visszahúzódó hatóanyag határánál. A találmány szerinti laminátumoknál a makrojáratok olyanok, hogy a hatóanyagfelszabadítás homorú felületről történik úgy, hogy a felület növekszik időben a visszahúzódó gyógyszer határánál. Ez a növekvő felület a felszabadítást sebesség növekedéséhez vezet, amely részben egyensúlyozza a diffúziós távolságok megnövekedéséből eredő hatásokat. A teljes felszabadítás közelítőleg nulla rendű a hatóanyag kezdeti kijutását követően. A pontos változás a makrojáratok méretétől és alakjától függ. Minél kisebb a makro6 járatok átmérője és minél körkörösebb az alakja, annál egyenletesebb a felszabadítási sebesség időben.

A találmány szerinti laminátumok felhasználhatók valamely adott hatóanyagnak lényegében nulla rendű sebességgel adott szinten való felszabadítására bizonyos ideig és utána nagyobb vagy kisebb szinten való felszabadítására ismét lényegében nulla rendű sebességgel további időtartamig. Egy kényelmes út ilyen hatóanyagfelszabadító lapok készítésére abban áll, hogy a hatóanyagot és a pórusos szerkezet kialakítására alkalmas anyagot vagy a pórusos szerkezet kialakítására alkalmas anyagot plusz a hatóanyagot koncentrikus lapokban bekebelezzük a magrétegbe. A makrojáratok megfelelő elhelyezése ezután lehetővé teszi a hatóanyag ütemes felszabadítását és leadását.

Más módszerek is használhatók természetesen a hatóanyag ütemes felszabadítására. A hatóanyagnak a magrétegbe változó koncentrációban való bevitelén kívül, ahogy fent már leírtuk, változó vastagságú hatóanyagréteg bevitele a magrétegbe egy gyakorlati út az ütemes felszabadítás megvalósítására. Emellett a magréteg például különböző szélességű és mélységű barázdákat tartalmazhat, amelyek hatóanyaggal vannak töltve.

A fenti módon felépített hatóanyagtartalmú magrétegekkel rendelkező találmány szerinti laminátumok egy vagy egynél több hatóanyagának lényegében nulla rendű felszabadítására alkalmasak. Erre a célra megfelelő hatóanyagok ismertek a szakterületen.

Ezenkívül abban az esetben, ha mikropórusos EVA-kopolimert hasznáunk a magréteghez, az előnyös lehet abból a szempontból, hogy a magas hőmérséklet csökkenti a zegzugosságot.Tgy például valamely hatóanyagtartalmú mikropórusos ÉVA magréteg egyes részeit melegíthetjük, így csökkenthetjük a mikropórusok zegzugosságát az említett részekben, amelynek eredményeként megnövekszik a hatóanyagfelszabadítás sebessége. A makrojáratok számának és méretének pusztán az elhelyezése változást okoz a hatóanyagfelszabadítás sebességében olyan laminátumoknál, amelyek ilyen magréteggel rendelkeznek.

Aszimmetrikusan elhelyezett makrojáratok szintén alkalmazhatók a találmány szerinti laminátumokban. Ezeket olyankor használjuk, amikor a hatóanyag kétfázisú felszabadítása kívánatos. Ilyen laminátumokban a kezdeti nagy felszabadítási sebességet csökkent, de állandó nulla rendű felszabadítási sebesség követi és ezután egy második, közel állandó szintnél csökkent felszabadítási sebesség következik.

Az előnyös találmány szerinti laminátumok elsősorban szimmetrikus vagy lényegében szimmetrikus elhelyezésű makroj áratokkal rendelkeznek inkább, mint véletlenszerűen elhelyezkedő makrojáratokkal, amelyek mindkét külső és a magrétegen áthaladnak. A találmány szerinti laminátumok ilyen kiviteli alakjában a makrojáratok előnyösen körkörösek, valamennyi rétegen áthaladnak a laminátumok legkisebb dimenzióinál. A makrojáratok átmérője 0,5 mm és 10 mm között változhat. Előnyösek azok a laminátumok, amelyeknél a makrojára-6HU 201241 Β tok átmérője 2-5 mm, mivel abban az esetben, ha vízoldható hatóanyagot, például morantelsót használunk időben elnyújtottan felszabadítandó anyagként, akkor ezek az átmérők lényegében nulla rendű felszabadítási sebességet biztosítanak hosszú időn keresztül.

Valamely adott típusú, például olyan három rétegű, találmány szerinti laminátumra, amely szabad vagy nem-szabad élekkel rendelkezik, egy adott hatóanyag felszabadítást sebessége a makrojáratok számának és méretének, például átmérőjének, valamint alakjában, például szimmetrikus vagy nemszimmetrikus voltának a függvénye.

Valamely adott méretű laminátumra és egy adott vízoldható hatóanyagra a felszabadítási sebesség növekszik a makrojáratok átmérőjével és/vagy számával. A makrojáratok száma és átmérője egy adott laminátumban függ a hatóanyagtól, valamint a felszabadítás kívánt sebességétől és időtartamától, ezek az értékek kísérletileg vagy az előzőekben ismertetett egyenletek segítségével határozhatók meg.

A találmány kiterjed a laminátumok előállítására alkalmas módszerre is. Olyan laminátumok előállításánál, amelyek legalább egy magréteget tartalmaznak, ez a magréteg valamely benne diszpergált hatóanyagot tartalmaz és a magréteg két azonos terjedelmű közömbös filmréteg közé szendvicsszerűen van elhelyezve, kényelmesen úgy járunk el, hogy a hatóanyagot ismert módon együtt keverjük a lágyított, előformált magrétegpolimerrel mindaddig, ameddig homogén masszát nem kapunk. Ezt a masszát ezután a kívánt laminátum megadott vastagságának és megközelítő szélességének megfelelő lapokká hengereljük, utána szendvicsszerűen elhelyezzük a két közömbös polimerfilm közé és azokkal laminátjuk vagy azokhoz kötjük, előnyösen olyan nyomás és hő alkalmazása útján, amely elegendő ahhoz, hogy összekösse, de ne tegye tönkre ezeket az anyagokat, a magréteget és a filmet. A laminátumot ezután a kívánt méretre vágjuk. A laminátum méretrevágása előtt vagy után kívánt méretű járatokat készítünk ismert módszerekkel a laminátumban meghatározott elrendezésben. Kívánt esetben pórusos szerkezet kialakítására alkalmas anyagokat is keverhetünk a magrétegbe az alkalmazott hatóanyaggal együtt.

Jóllehet az előnyben részesített módszer a magréteg és az említett egyenlő terjedelmű közömbös polimer-filmrétegek összekötésére a nyomás és a hő egyidejű alkalmazása, mégis abban az esetben, ha a hatóanyag illékony vagy hőérzékeny, vagy legalább kényelmesebben dolgozhatunk, akkor bizonyos esetekben szükség lehet kötőanyagok használatára. Az alkalmazott módszer függ a magréteghez és az egyenlő terjedelmű filmekhez használt polimerektől és a magrétegben lévő hatóanyag természetétől. A használható kötőanyagnak természetesen közömbösnek és a laminátumban alkalmazott polimerekkel összeférhetőnek kell lennie. Összeférhetőnek kell lennie további a kötőanyagnak a magrétegben lévő hatóanyaggal és az alkalmazott környezettel. Megfelelő kötőanyagok vannak leírva az Encyclopedia of Polimer Science and Technology, John Wiley and Sons, 8,1968 irodalmi helyen.

Abban az esetben, ha a hatóanyag szilárd, amely bizonyos ideig párolog eh például valamely inszekticid hatóanyag, akkor hő használata a kötési folyamatban természetesen káros. Ilyen esetekben a megfelelő kötést kötőanyagok alkalmazásával érjük el. Hasonló módszer szerint járunk el akoor is, ha a hatóanyag folyékony.

Abban az esetben, ha a hatóanyag folyékony, akkor előnyösen előformált mikropórusos polimert használunk a magréteg számára. A magrétegbe előzőleg bevisszük a folyékony hatóanyagot ismert módon, például a mikropórusos lemezt belemerítjük a folyékony hatóanyagba vagy a folyékony hatóanyag ismert koncentrációjú oldatába, utána második lépésként lepároljuk az oldószert és így folyékony hatóanyagot tartalmazó előformált mikropórusos réteget kapunk.

A találmány szerinti, hatóanyagot szabályosan és nyújtottan leadó laminátumot minden olyan célra és helyzetben alkalmazhatjuk, ahol a hatóanyagok, ideszámítva a gyógyszereket is, elnyújtott és szabályozott leadására van szükség. A laminátumokat megfelelő eszközökkel helyezhetjük el a kívánt helyen az állati testben, ahol azok érintkeznek a test folyadékaival, például a háziállatok gyomrában, különösen a kérődzők redős oltógyomrában, vagy az állatok testén, például a nyakán vagy a füljáratokban. A találmány szerinti hatóanyagot szabályozottan és elnyújtottan leadó rendszerek és laminátumok egy másik alkalmazási területe a mezőgazdaságban van műtrágyák, herbicidek, rodenticidek, feromonok, sterilizáló szexuálhormonok és peszticidek bevitelére, így a haltenyésztésben, ide számítva az akváriumokat és halastavakat is, továbbá az esővízlevezetőkben, csatornákban és a víztárolókban algicidek, biócidek, fertőtlenítő szerek, növénynövekedést gátló vagy elősegítő szerek szabályozott leadására, valamint olyan emlősök és baromfiak ivóvizében, amelyeknek gyógyszerekre van szükségük gyógyító vagy megelőző kezelés céljából.

A magrétegben diszpergált hatóanyag mennyisége széles határok között változhat különböző tényezőktől, így a környezetben leadandó hatóanyag mennyiségétől, az előirányzott leadás időtartamától, a pórusos szerkezet kialakítására alkalmas anyag jelenlététől vagy hiányától, a laminátumban lévő makrojáratok számától és méretétől, a hatóanyag és a környezet természetétől, továbbá folyékony környezet esetén a hatóanyagnak a környezetben való oldhatóságától függően.

Azt a hatóanyagmennyiséget, amelyet a találmány szerinti laminátumnak tartalmaznia kell adott felszabadítási sebesség elérése érdekében, vagy egy adott találmány szerinti laminátum felszabadítási (leadási) sebességének in vitro kísérletekben való meghatározására, a szakterületen ismert módon állapíthatjuk meg. Ilyen meghatározásnál általában a kérdéses laminátumot közelítőleg olyan környezetbe helyezzük, amilyenbe a laminátum végül kerül, és a szakterületen ismert módszerekkel megállapítjuk egy adott időtartam alatt felszabadított és a környezetnek leadott hatóanyag mennyiségét és/vagy meghatározzuk azt a hatóanyagmennyiséget, amely adott időtartam után a laminátumban

-7HU 201241 Β visszamarad.

A találmány szerinti nagyon előnyös laminátumnál, amely féregellenes szert, így morantelt vagy morantelsót tartalmaz és valamely kérődző állat redős oltógyomrában kerül felhasználásra, a morantel (hatóanyag) mennyisége, amely egyenletesen van eloszlatva a magrétegben, a magréteg 1075%-át teheti ki. Abban az esetben, ha a magréteg a morantelt vagy sóját EVA-kopolimerben diszpergálva tartalmazza, akkor a magréteg 75 súlyszázalékánál nagyobb mennyiség már a réteg rugalmasságát csökkenti.

A találmány szerinti laminátumok állandó vagy változó alakúak lehetnek. Állandó alakúak például azok a laminátumok, amelyek nem változtatják alakjukat a zalkalmazott környezetben, ilyenek a beültetett és szemre tapadó laminátumok, a kúpok, bőrön elhelyezett, a vaginába beültetett, állatok füljárataiban és a kutyák nyakövén elhelyezett laminátumok, inszekticid, feromon, larvicid, molluszkicid szereket, víztisztító vegyszereket, biocidokat, illatosító anyagokat és antibiotikumokat leadó laminátumok vagy más előzőleg említett laminátumok.

Azok a változó méretű laminátumok például, amelyek megváltoztatják formájukat akkor, ha a kívánt környezetbe helyezzük azokat, különleges értékűek olyan környezetben való használatra, amelyben a hatóanyagot szabályozottan leadó laminátum eltávozhat vagy amelyből kikerülhet még azelőtt, mielőtt teljesítette volna a kitűzött feladatát. Ilyen környezet például a kérődző állatok, így a szarvasmarhák és a juhok oltógyomra. Orálisan beadott laminátumok nem haladhatnak meg bizonyos méretet és meghatározott alakúaknak kell lenniök ahhoz, hogy sikerrel és kényelmesen beadhatók legyenek a kérődzőknek. Annak érdekében, hogy elkerüljük azt, hogy az állatok visszakérődzék a laminátumokat, azoknak meglehetősen súlyosaknak kell lenniök vagy olyan alakkal kell rendelkezniük, amely meggátolja azok lehető legkisebb mérvű visszakérődzését. így tehát a visszakérődzés lehetősége miatt a laminátumnak olyan formával kell rendelkeznie, amely biztosítja a szájon át történő kényelmes bevitelt, de az oltógyomorban uralkodó körülmények között alakváltozáson megy keresztül és ez megakadályozza a visszakérődzést.

A hatóanyagok, így a féregellenes szerek és a kérődzők fejlődését elősegítő anyagok beadására alkalmas, nagyon előnyös találmány szerinti laminátumok a változó méretű laminátumok. Az előnyös laminátumok a három rétegű (szendvics szerkezetű) laminátumok, amelyek egyetlen magréteget és két külső filmet foglalnak magukban és változtatható alakúak. Az ilyen laminátumok közül is különösen előnyösek azok, amelyeknél a magréteg élei nem szabadok. A nyitott alakú laminátumok közül a legelőnyösebbek a derékszögű laminátumok, mivel az ilyen alak lehetővé teszi az oltógyomorban való megmaradásukat. A kérődzőknek való beadás előtt ezeket a laminátumokat henger alakúra tekerjük össze az orális beadás megkönnyítésére. Ezokból fontos az, hogy a magréteg hajlékony és rugalmas legyen és nem szabad olyan mértékben bomlania vagy méretében csökkennie, amelynél nem tud visszaalakulni a henger derékszögű alakká,

S vagy legalább annyira vissza kell tekerednie, hogy lehetővé váljék a laminátum megmaradása a kérődzők redős oltógyomrában.

Valamely nagyon előnyös találmány szerinti laminátum esetében, amely a féregellenes hatóanyagot, így a morantelt vagy savas sóját, péládul citrátját vagy tartarátját adja le valamely kérődző állat oltógyomrában, a morantel hatóanyag mennyisége a magrétegben savas sóként számítva általában a magréteg 10-75 tömeg%-át teszi ki. A morantelt vagy sóját a magrétegben való diszpergálás előtt finoman porítjuk avégett, hogy lehetővé váljék a szer lehető legjobb és legnagyobb fokú eloszlatását. A morantel említett mennyisége biztosítja azt, hogy meglegyen az érintkezés az egyes részecskék között, így ha a laminátumot folyékony környezetbe tesszük, például valamely kérődző oltógyomrába, akkor a morantel diffúziója folytán e környezetben egymással összeköttetésben lévő járatok alakulnak ki és így lehetővé válik a morantel folytonos leadása.

Kérődzőknek történő beadás céljából a laminátumokat úgy tekerjük össze, hogy hengereket alkossanak, amelyeknek a magassága kiegyenlíti a rövidebb méretet, például a laminátum szélességét nyitott alakzatban. A hengereket a beadás megkönynyítésére az említett alakzatba kényszerítjük megfelelő összetartó anyagokkal, például biológiailag lebontható szalaggal, zsinóral vagy enywel, vízoldható ragasztóanyaggal, papírral vagy zselatinkapszulával.

Morantelnek vagy más anyagoknak kérődzőknek való beadására alkalmas találmány szerinti előnyös laminátumok méretei nem kritikusak. A szakember tudja, hogy a laminátum méretei részben függenek a kezelendő kérődző fajtájától.

A találmány szerinti laminátumok megfelelő méretei szarvasmarhák számára orális beadásra szolgáló hengerekké való összetekerésük és összeerősítésük előtt a következő: nagyságrendben vannak; hosszúságuk 7-15 cm, szélességük 4-10 cm és teljes vastagságuk 2—4 mm. Ilyen méretű laminátumok kényelmesen beadhatók a szarvasmarháknak és megfelelő mennyiségű hatóanyagot taartalmaznak azok hatásos kezeléséhez.

A magréteg vastagsága 1,0-1,5 mm, míg a külső filmek vastagsága 0,1-0,75 mm. A gyógyszertartalmú magréteg általában vastagabb, mint a külső filmek együttvéve, e filmek általában egyenlő vastagok, mivel ez egyszerűsíti a laminátum felépítését.

Az itt leírt laminátum előnyeinek egyike az, hogy ezeknek a bevonatoknak a vastagságát nem szükséges gondosan szabályozni. Az előzőekben leírt, sebességkorlátozó zárakkal rendelkező, más laminátumokban a bevonatok alkotják a sebességkorlátozó zárat és ezért vastagságukat pontosan kell szabályozni.

Á szarvasmarháknak való beadásra készített laminátumok hengeres formává való összetekerés és összeerősítés után kényelmi és gyakorlati okokból 2,0-3,0 cm átmérővel rendelkeznek.

A juhoknak beadandó laminátumok természetesen kisebb méretűek, mint a szarvasmarháknak való beadásra készített laminátumok. Az 5-10 cm hosszú, 3-8 centiméter széles és 1-3 mm vastag laminátumok alkalmasak juhok számára. Ezeknél a

-8HU 201241 Β ι<

laminátumoknál a magréteg vastagsága 0,4-1,5 mm, a külső filmek vastagsága pedig 0,1-0,75 mm. Az összetekert formák átmérője körülbelül 0,8-1,5 cm.

A találmány szerinti laminátumokban használható hatóanyagokkal (így gyógyszerekkel vagy vegyszerekkel) szembeni követelmény az, hogy eléggé oldhatók vagy illékonyak legyenek abban a környezetben, amelyben alkalmazásra kerülnek annak érdekében, hogy olyan felszabadítási sebességet érjünk el velük, amely a kívánt eredményhez szükséges. Ezokból azokat a hatóanyagokat, amelyek savak vagy bázisok, akkor ezeket gyakran sójuk formájában használjuk. A találmány szerinti célra valamely vízoldható gyógyszer oldhatósága 0,01 tömeg/tf% vagy ennél nagyobb az alkalmazott környezetben.

Azok a gyógyszerek, amelyek a találmány szerinti laminátumokban használhatók, a következők: féregellenes szerek, ide számítva ezek sóit is, így a moranlel-, pirantel- és oxantelsókat, piperazin, dieοί-karbamazin, levamízol, tetramizol, ivermektin és /igroniicin B; baktériumellenes szerek, ide számítva sóikat is, így a tetraciklinek sóit, például az 5-oxiletraciklint, a tetraciklin, klór-tetraciklin, doxiciklin és a Mannich-bázisok; béta-laktámok, így a nátrium-ampicillin, pivampicillin-hidroklorid, penicillin G, cefaloridin, a cefaloridin-nátriumsók, cefoxitin, cefalexin és más klinikai használatban kipróbált béta-laktámok; aminoglikozidok, így a neomicin, sztreptomicin, apramicin, a makrolidok, így az erit.omicin, oleandomicin és tilozin; antibakteriális iejlődéselősegító anyagok, így a bacitracin cinksóként vagy a metilén-diszalicilsav-származékok, az avoparicin, polimixin-, lonkomicin-, bambermicinés efrotomicinsók; hatásnövelő anyagok, így az csztradiol, szinovex, szarvasmarhafejlődést elősegítő hormon, dietil-sztilbesztrol, zeranol; parazitaellenes szerek, így a milbemicinek és az amprolium; fontos ásványi anyagok, így a magnézium-, szelén-, réz- és kobaltsók; továbbá vitaminok, így a tiaminhidroklorid; a szulfagyógyszerek, így a szulfametazin; a molluszkicidek, így az N-tritil-morfolin; felpuffadást megelőző szerek, így alkohol-etoxilátok és poli(oxietilén)-, poli(oxipropilén)-poli(oxietilén)-polimerek, például a poloxán; ionoforhatást növelő szerek, így a szalinomicin, monenzin, narazin és a laszalacid; larvicidek, így a 2-klór-2-(2,4,5inklór-fenil)-vinildimetil-foszfát; inszektieidek, így a foszforotiosav-O-{4-[(dimetil-amino)szulfoniljienil}-0,0-dimetilészter, izopropil-ll-metoxi3,7,U-trimetil-dodekatransz-2-transz-4-dienoát és a foszforsav-2,2-diklór-etil-dimetilészter; flukicidek (mételyellenes szerek), így a 2,3,5-triklór-N(3,5-diklór-2-hidroxi-fenÍl)-6-hidroxi-benzamid, a

4-hidroxi-3-jód-5-nitro-benzonitril és az N-[3-klór4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-2-hidroxi-3,5-dijód-benza mid; valamint a feromonok, így a 2-decil-3-(5-metil-hexil)-oxirán és a (Z,E)-7,ll-hexadekadién-Lol-acetát gyapjaslepke irtására.

A találmány szerinti laminátumok különösen jól alkalmazhatók férgek által okozott fertőzésekben szenvedő állatok kezelésére és a fertőzések megelőzésére. A legelőkön élő állatok viszonylag megfelelően védhetők. A mérsékelt égöv alatt a legelőié kön az előző időszakból visszamaradt lárvák kismérvű koratavaszi szaporodása megnövekszik azáltal, hogy azok bekerülnek és a nyár folyamán megszaporodnak, így ugrásszerűen megnövelik a legelő fertőzöttségét. Emiatt a nyári legeltetési időszakban „klinikai parazitafertőzés alakul ki és ez nagymértékben hozzájárul a legelőkön nevelt állatok nagymérvű legyengüléséhez.

A féregellenes szerek, például a morantel, folyamatos és szabályozott leadása a legelőkön élő állatok redős oltógyomrában a korai időszakban, amikor a legelők fertőzöttsége még csak kis mértékű, visszaszorítja a férgek fejlődését, a peték lerakását és a legelőknek lárvákkal történő ezt követő fertőződését. Ezáltal mgszakad a fent említett fejlődési ciklus és a legelők, valamint az állatok férgekkel való fertőzöttsége alacsony szinten marad. Az ezeken a legelőkön élő kérődző állatok parazitákkal való fertőzöttsége a nyári időszakban ílymódon lecsökken. Ez a „közvetett módszer a férgek irtására nagyon kedvező és értékes módszer, különösen borjak esetében, mivel ezek nagyon érzékenyek a férgekre különösen akkor, amikor először kerülnek ki a legelőre. A találmány szerinti laminátumok következetes használata leszorítja a különböző fejlődési állapotokban lévő férgek tartalékát adott területen és legalább a lehető legkisebbre csökkenti a legelőkön lévő lárvák számának növekedését. Ezek a lárvák ugyanis gyomor- és bélhurutot okoznak és hátráltatják a legelőkön élő állatok fejlődését ebben az évszakban.

A férgek „közvetett irtására a találmány szerinti laminátumokat a férgek járványciklusának, így a férgek fertőző lárvaállapotának idején adjuk be a kérődzőknek avégett, hogy a fertőzést a lehető legkisebb szintre szorítsuk le. A mérsékelt égövekben ez az idő a tavaszi kihajtás, azaz a borjaknak a legelőre való első kicsapásának az idejére esik. A lehető legnagyobb hatás elérése érdekében a laminátumot a kihajtás első hét napján adjuk be az állatoknak. A föld nem-mérsékelt égövi zónáiban, például a féltrópusi és trópusi területeken, a legelő legkisebb fertőzési időszaka rendszerint közvetlenül az esős évszak kezdete előtt van. A laminátumot a kérődzőknek ilyen területeken legkedvezőbben 2-14 nappal az esős évszak megindulása előtt adjuk be.

Az itt leírt laminátumok használatával a kérődzőknél megszüntethetjük a már észlelt fertőzéseket és megelőzhetjük a féregfertőzéseket a veszélyes időszakok idején (nyár/ősz a mérsékelt égövekben). Ez az alkalmazásmód a „közvetlen irtásmód. A férgeket irthatjuk a „közvetlen irtásmóddal a nem-mérsékelt égövek alatt is. A közvetlen irtásmód csak a féregellenes szer felszabadítása idején ^v,édi az állatokat. A közvetett féregirtásmóddal megvédhetjük egy adott legelőn tenyésző kérődzőket az egész időszakban, mivel ezzel a módszerrel a legelő általános és jelentős szennyeződésének a csökkenését érjük el. Ahogy említettük, a találmány szerinti laminátum folyamatos hatóanyagfelszabadítást és -leadást biztosit a gyógyszerek, ide számítva a féregellenes szereket is, szabályozott sebessége mellett. Különösen hasznosak ilyen célokra az (E)1,4,5,6-tetrahidro-l-metil-2-[2-(3-metil-2-tienil)-e

-9HU 201241 Β tenilj-pirimidin (morentel), az (E)-l,4,5,6-tetrahidro-l-metil-2-[2-(2-tienil)-etenil]-pirimidin (pirantel) és a ( ± )-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazol[2,l-b]-tiazol (tetramizol) sói, valamint a levamizol, ennek L-(-)-formája. A pirantcl és a morantel előnyös vízoldható sói a tartarát- és citrátsók, valamint a tetramizol- és levamizol-hidrokloridsók.

A találmány szerinti laminátumok orálisan adhatók be az állatoknak, például valamely labdacsbevivő eszköz segítségével. Borjúknál a morantel megkívánt átlagos felszabadítást sebessége (bázisként számolva) 60-200k mg (morantel-bázis) naponként körülbelül 90 napon keresztül, amely megegyezik a tavaszi lárvaszaporodás szokásos legnagyobb túlélési idejével. Mintegy 60-180 napos hosszabb felszabadítást (leadási) időszakasz kívánatos közvetlen irtásmód alkalmazása esetén, mivel meghosszabbodik a nagyfokú legellőfertőzés időszaka. Körülbelül 60-200 mg felszabadított (leadott) mennyiség (morantel-bázisként számolva) naponta hatásosan visszaszorítja a féregfertózést ilyen hatóanyagleadási időszakban. Nagyobb állatoknak egynél több laminátumot is adhatunk be. Abban az esetben, ha közvetett irtásmóddal pusztítjuk a férgeket pirantel- vagy levamizolsók felhasználása mellett, akkor a kívánt átlagos felszabadítási sebesség mindegyik esetben (szabad bázisként számolva) 100-400 mg és 100-500 mg nagyságrendben van naponta körülbelül 90 napos időszakaszban. Közvetlen irtás esetén körülbelül 100-500 mg pirantel (szabad bázisként számolva) és körülbelül 100-400 mg levamizol (szabad bázisként számolva) leadására van szükség a fertőzés hatásos visszaszorítására éa 60-180 napos legveszélyesebb időszakaszban.

Abban az esetben, ha a találmány szerinti laminátumokat használjuk a morantel alacsony szintű leadására férgek irtása céljából, akkor hatásosan megelőzhetjük a tüdőféreggel való fertőzést a gyógyszerleadás időszakában az állatoknál. Ezen túlmenően a fertőzött legelőkön élő borjakat vagy juhokat közvetlenül újrafertőzhetik a bélnematódák a hagyományos gyógyászati adag után. Találmány szerinti laminátumokat kapott állatok ellenben lényegében megszabadulnak a már meglévő fertőzéstől és védettséget kapnak újrafertőződés ellen 60 napon keresztül vagy ennél hosszabb ideig is.

A találmány szerinti laminátumok felhasználása legelőszennyeződések visszaszorítására például közvetett módszer, egy célravezető és hatásos eljárás férgek irtására. Ez a módszer védi az állatokat, különösen a legelőkön élő állatokat, ha ezeket a teljes legeltetési időszakban kezeljük ezzel a módszerrel. A napi súlynövekedés a kezeletlen kontroliállatokkal összehasonlítva a teljes legeltetési időszakban jóval nagyobb, mint a hagyományos kezelést kapott állatoknál.

A gyógyszereknek vagy más vegyianyagoknak a leadási (felszabadítást) sebességét a találmány szerinti, hatóanyagot szabályozottan leadó laminátumokból a szakterületen ismert módszerekkel könnyen meghatározhatjuk, így például a szorpciós-deszorpciós módszerekkel. A hagyományosan alkalmazott módszer abban áll, hogy az adott lami10 nátumot olyan—gyorsan kevert—oldószerfürdőbe tesszük, amelynek az összetétele hasonló annak a vizes folyadéknak az összetételével, amelyben a laminátumot felhasználjuk. Mindegyik oldat hőmérsékletét olyan értéken tartjuk, amely megközelíti annak a környezetnek az átlagos hőmérsékletét, amelyben a laminátumot felhasználjuk. Meghatározott időközökben mintákat veszünk az oldatfürdőből és megállapítjuk annak gyógyszertartalmát.

Morantel-citrátnak vagy -tartarátnak a találmány szerinti laminátumokból való in vivő felszabadítását úgy határozzuk meg, hogy a laminátumokat például normál vagy oltógyomorfisztulával ellátott bikáknak adjuk be és bizonyos időszak, így 30, 60, 90 vagy 120 nap után eltávolítjuk a laminátumokat a fisztulán keresztül vagy az állatok felboncolása után és meghatározzuk a laminátumokban maradt morantel-citrát vagy-tartarát mennyiségét. E kísérletsorozat azt mutatta, hogy a morantel-citrát vagy -tartarát mennyiségét. E kísérletsorozat azt mutatta, hogy a morantel-citrát vagy -tartarát in vivő felszabadítási (leadási) sebessége 1,0-1,5-szöröse az in vitro felszabadítási sebességnek.

A következő példákon a taláőlmányt közelebbről is bemutatjuk. A példák csupán a találmány részletesebb leírását szolgálják és nem korlátozzák annak oltalmi körét. A találmány körén belül, amennyiben azt nem lépjük túl, változtatásokat végezhetünk.

1. példa

Valamely találmány szerinti koncentrikus laminátumot, amely hatóanyagként morantel-citrátot és EVA-kopolimer lemezeket foglal magában, a következő módon állítunk elő.

60% morantel-citrátot és 40% EVA-kopolimert (MU-760 típus 19% vinil-acetát tartalommal) magában foglaló lemezt készítünk olymódon, hogy szárazon összekeverünk 18,001 kg morantel-citrátot és 12,000 kg EVA-kopolimert egy 208 literes dobkeverőben fortgó keverőn 30 percig. Ezután a keveréket nagy sebességgel megőrüljük, az őrölt keveréket átengedjük 0,0838 cm lyukbőségű szitán és további 30 percig keverjük dobkeverőben.

A keletkező elegyet extrudáljuk 3,75 cm-es egycsigás extruderen, amely három fütőzónával és egy 24:1 l:d általános célú csigával van ellátva. Az extruderfal három fűtózónáját 88, 101 és 107 °C-on tartjuk és a csigát 79 ford/perc sebességgel forgatjuk. A szerszám egy 15,24 cm-es állítható lemez, amely 0,279 cm-re nyitott és hőmérséklete 88 °C. Az extrudált lemezt három hűtött hengerrel rendelkező hengeres szedőszerkezeten visszük át és felfogjuk.

Az ily módon készített lemezből 10,16 x 17,78 cm-es derékszögű darabokat vágunk és utána mindegyik darabot 15 másodpercig szétsajtoljuk 680 kg nyomáson és 110 °C-on 1,651 mm-es sajtolólapok között és utána ismét 10,16 x 17,78 cm-es méretre alakítjuk ezeket.

Három ilyen magréteget EVA-kopolimer (MJ760 típus) 100 g/liter toluolos oldatába merítünk és a felület körülbelül 60%-át bevonjuk vele, utána pedig egy sötét szekrényben felakasztjuk száradás végett. Körülbelül két óra múl.va a bevonatlanul

-10HU 201241 P

1<

maradt felületet hasonló módon bevonjuk. A kapott laminátumokat tovább szárítjuk éjszakán át 60 °C-os kemencében, utána megmérjük a tömegét és a vastagságát egyaránt. A laminátumokat még kétszer benvonjuk az EVA-kopolimer toluolos oldatával a leírt módon és így hármas EVA-bevonatot kapunk az egész felületen.

Negyven darab 4 mm átmérőjű járatot vágunk az ílymódon készített laminátumokon szimmetrikus elrendezésben, a járatok mindegyike öt barázdával rendelkezik.

Ezeknek a laminátumoknak a megfelelő adatait az alábbiakban adjuk meg.

szám	magrétegvastagság (mm)	magrétegsúly (g)	morantel-citrát (g)
1	1,65	32,075	19,245
2	1,57	29,347	17,608
3	1,45	27,248	16,349

2. példa

A moraníel in vitro leadását az 1. példa szerinti háromszor merített koncentrikus laminátumok esetében a következő mórion határoztuk meg.

A morantel-citrátot tartalmazó találmány szerinti laminátumot két literes kúpos lombikba tettük, amelyet fénytől védtünk, mivel a morantel-citrát fényérzékeny, és hozzáadtunk 1700 ml 0,1 mólos ioszfátpuffert (pH = 6,5-6,6). A lombiknak és tartalmának a hőmérsékletét 22 °C-on tartottuk. A laminátumot tartalmazó lombikot körülbelül 85 kitérés/perc sebességgel ráztuk 7,62 cm kitéréshossz mellett, közben pedig szabályos időközökben 5 mles mintákat vettünk a lombikból. A kivett mintákat egyenlő térfogatú foszfátpufferhez adtuk és a lombik rázását folytattuk. A moraníel koncentrációját a mintákban spektroszkópiásan határoztuk meg, 318 mm-nél mértük az abszorpcióképességet friss

6,5-6,6 pH-jú foszfátpufferhez viszonyítva.

A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.

Napok <n vitro	F&lhaíir- I
0,03	28,02
0,13	72,44
0,25	145,4
0,92	326,5
1,25	407,0
2,08	560,7
6,08	1114
8,12	1346
12,0	1742
19,0	2329
25,0	2864
32,0	3292
39,0	3704
45,9	4160
52,9	4448
61,1	4687
76,1	5083
91,9	5659
106	6064
124	6695
145	7302
165	7838
207	9194
239	11247
277	12015
314	13202
3. példa További szítünk az	találmány szerinti laminátumokat ke i. példában megadott módon, de

. . iorantei-eítrát (mg) 2	3
21,96	25,03
54,36	60,04
109,6	122,9
'260,8	253,4
314,6	291,5
447,3	434,1
905,3	829,0
1160	1013
1512	1232
2063	1694
2496	2083
2831	2455
3181	2762
3757	3128
4135	3475
4495	3793
5145	4403
5787	4953
6188	5266
6856	6047
7491	6607
	8590
10064	-lezárva-
11038
11914

0,80x17,78 cm-es derékszögű maganyag-részeket állítunk eiő laminált magrétegge való alakítás céljából. Az átalakítást 499-590 kg nyomáson végezzük

-11HU 201241 Β

1,346 mm-es lemezek között sajtolva 110 ’C-on 15-17 másodpercig tartó sajtolási idő mellett. A keletkező magrétegeket ezután 10,16x17,78 cm-es méretűre vágjuk még azelőtt, mielőtt az 1. példában leírt módon bemártjuk, de azzal az eltéréssel, hogy 5 a laminátumokat úgy mártjuk be az EVA-oldatba, hogy a teljes felület bevonódjék egyetlen bemártásnál. A bemártási műveletet kétszer megismételjük.

A morantel-citrát in vivő leadását ezeknél a laminátumoknál úgy határoztuk meg, hogy a laminá- 10 tumokból 2-2 darabot adtunk be 12 közelítőleg egyéves, körülbelül 318 kg-os Holstein és Guernsey fajta borjúnak azok oltógyomrába vezetett kanül segítségével. A borjak fejenként csupán 0,45 kg 32%-os proteintartalmú tápszerrel javított silózott 15 kiukoricatakarmányt kaptak naponta és vizet szükség szerint fogyaszthattak.

A borjakat négy csoportra osztottuk, mindegyik csoportban három-három borjúval. A laminátumokat a megfelelő csoportok állataiból 3,14,28 és 45 nap elteltével kivettük és meghatároztuk azok morantel-citrát tartalmát.

Azokba a csoportokba tartozó állatok oltógyomrába, amelyekéből 3,14 és 28 nap után vettük ki a laminátumot, közvetlenül a kivétel után belehelyeztünk két-két új laminátumot, amelyeket 91, 60, 7 nap elteltével vettünk ki.

A megfelelő adatokat az alábbi tábláhatban adjuk meg.

Leadott mo- Idő (napok száma in vivő kísérletnél)

rantel-citrát	3	7	14	28	45	60	91
% (összes)	7	12	16	32	45	52	60
%/nap	2,3	1,3	0,6	1,1	0,8	0,5	0,3
mg (összes)	1,34	2,29	3,06	6,11	8,60	9,93	11,46
mg/nap	0,45	0,24	0,11	0,22	0,15	0,09	0,05

az átlagos morantel-citrát mennyiség laminátumként 19,10 g a magréteg átlagos vastagsága 1,6 mm

4. példa 30

Három rétegű laminátumokat állítunk elő a 3.

példában leírt módon, de morantel-citrát helyett a következő hatóanyagokat használjuk. Az egyes hatóanyagok után zárójelben megadott százalékos értékek a magréteg hatóanyagszázalékát jelölik. 35 morantel-tartarát (60%) pirantel-citrát (75%) pirantel-hidroklorid (65%) tetramizol-hidroklorid (50%) levamizol-hidroklorid (50%) 40 ívermecitin (30%) dietil-karbamazin-citrát (60%) morantel-citrát (10%, 30%) higromicin B (30%) dioxiciklm-hildát (30%) 45 eritromicin-hidroklorid (20%) tiamin-hidroklorid (10%) oxitetraciklin-hidroklorid (50%) ampicillin-nátriumsó (45%) neomicin-komplex (55%) 50 oleandomicin-hidroklorid (30%) linkomicin-hidroklorid (60%) tilozin-hidroklorid (60%) amprolium-hidroklorid (70%)

N-tritil-morfolin (50%) 55 szalinomicin (50%)

Az ily módon előállított laminátumok mindegyike időben elnyújtottál lényegében nulla rendű sebességgel adja le a hatóanyagot in vitro a 2. példa szerinti környezetben. 60

5. példa

A 4. példa szerint készített laminátumokat az 1. példában leírt EVA-toluolba merítjük avégett, hogy bevont élű laminátumokat kapjunk. 65

Az ílymódon előállított laminátumok a megadott hatóanyagokat időben elnyújtottan, közel állandó sebességgel adják le a 2. példa szerinti vizes közegnek.

6. példa

A 3. példa szerinti eljárást és folyamatot megismételjük azzal az eltéréssel, hogy az ílymódon készített laminátumokban a makrojáratok átmérőjét és számát változtatjuk az alább megadottak szerint:

Laminátum Makrojáratok száma száma átmérője (mm)

100

100

0,5

7,5

Ezek a laminátumok a morantel-citrátot in vitro és in vivő közel állandó sebességgel adják le elnyújtottan.

7. példa

Az 1. példában leírt módon további találmány szerinti laminátumokat készítünk, de kezdeti keverékként 17.000 kg morantel-citrátot és 11.325 kg EVA-kopolimert használunk; az extruder fűtőzónáinak a hőmérséklete 88, 102 és 102 ’C, a csiga

-12HU 201241 Β sebessége 60 ford/perc és a szerszám nyílása 0,269 cm. A keveréket az extruderbe tömő adagolóval visszük be.

A lemezből 18,80 x 8,89 cm méretű derékszögű darabokat vágunk és ezeket EVA-kopolimer tolu- 5 olos oldatába merítjük a 3. példában megadott módon. A bevont darabokat éjszakán át szárítjuk fedél alatt, utána pedig 2,7 mm átmérőjű járatokat készítünk mindegyik laminátumban a 7. ábrának megfelelően forgó lyukasztókészülék segítségével. 10

Az in vitro vizsgált laminátumok adatait a következőkben foglaljuk össze.

Szám	Magréteg tömeg (g)	Morantel-citrát (g)	15
1	39,73	23,84
2	40,18	24,11
3	40,76	24,46	20

A magréteg átlagos vastagsága 0,236 cm.

A találmány szerinti laminátumoknak, amelyeket e példa szerint állítottunk elő, az in vitro morantel-citrát leadását a következő módon határoztuk meg.

Valamely találmány szerinti laminátumot 750 ml -es barna üveglombikba helyeztünk 550 ml 0,1 mólos foszfát-pufferrel (pH= 6,5-6,6) együtt. A lombikot termosztált rázófürdőbe tettük, amelynek a hőmérsékletét 37 “C-on tartottuk és körülbelül 60 rázást végeztünk percenként 7,6 cm-es járathoszszal. Meghatározott szabályos időközökben mintákat vettünk, a kivett mintákat ugyanolyan térfogatú íoszfát-pufferhez adtuk és a rázást folytattuk. A morantel-koncentrációt a mintákban spektrofotometrikusan határoztuk meg, az abszorpcióképességet 318 nm-nél mértük friss 6,5-6,6 pH-jú foszfátpufferrel összehasonlítva.

A leadott (felszabadított) morantel-citrát mennyisége az egyes laminátumoknál a következő volt:

Napok in vitro	1	Felhalmozódott morantel-citrát (mg) 2	2
1,3	128,3	130,0	102,8
5,1	271,0	275,9	242,4
8,1	372,9	371,6	354,1
16,0	627,3	635,8	586,3
22,1	790,4	778,0	705,5
40,0	1186,0	1145,0	1094,0
70,0	1810,0	1752,0	1627,0

8. példa

Morantel-tartarátot és EVA-kopolimert öszekeverünk az 1. példában megadott módon keverés/őrlés/keverés műveletsor alkalmazásával forgó dobkeverőben, az őrlést FitzpatrickDD malomban végeztük, amely egy kétlapos malom átlagos sebességgel, késes továbbító alkalmazása mellett, így 50/50 (t£/tf) arányú keveréket kapunk a két anyagból. Ebből a keverékből lemezt készítünk egy Banbury-keveróben, a lemezt megszárítjuk és kis darabokra vágjuk extruderbe való töltés végett. Az anyagot 88/96/99 °C fűtőhómérséklet és 105 °C-os szerszámhőmérséklet mellett extrudáljuk. A csiga sebessége 40 ford/perc. A keletkező lap vastagsága 0,152 cm és szélessége 15,24 cm. Az extrudált anyagot 20,70 cm hosszú és 9,45 cm széles lapokká vágjuk és bevonjuk olymódon, hogy háromszor bemártjuk azokat 10%-os toluolos EVA-kopolimeroldatba és 50 °C-on szárítjuk. E laminátumra számított bevitt kezdeti hatóanyagmennyiség 11,27 mg. Kilencven darab 2,7 mm átmérőjű járatokat vágunk mindegyik lemezrétegen keresztül.

Ezeknek a laminátumoknak az in vitro felszabadítási sebességét a 2. példában leírt módon határoztuk meg.

A kapott eredményeket az alábbiakban adjuk meg.

Napok 40 in vitro	Átlagosan leadott morantel (bázisként) mennyisége grammban
7	1,12 + 5,6%
14	1,88 + 5,1%
21	2,72 + 5,0%
45 27	3,40 + 4,6%

Ezeknek a laminátumoknak az in vivő felszabadítási sebességét a 3. példában megadott módon

50	határoztuk meg. A kapott eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze.
	Napok	Átlagosan leadott morantel
55	in vivő	(bázisként) mennyisége grammban
	15	2,89
	30	5,46
	45	7,38
60	60	9,02
	75	10,80
	90	10,90

-13HU 201241 Β

9. példa

Pórusos szerkezet kialakítására alkalmas anyagot tartalmazó laminátum

50% EVA-kopolimcrt, 49,9% laktózt és 0,1% (tf/tf) esztradiolt tartalmazó laminátumot úgy készítünk, hogy az alkotókat 30 percig keverjük polietilén hordóban. A kapott keveréket az 1. példában leírt készülékkel extrudáljuk, a három fűtőzónát 93/99/110 °C-on, míg a szerszámot 99 ’C hőmérsékleten tartjuk. A csiga sebessége 40 ford/perc, a felvevő henger sebessége pedig 0,93 ford/perc.

Az extrudált lemez vastagsága 0,191 cm és szélessége 15,24 cm. A lemezből 12,70 x 25,40 cm-es derékszögű darabokat vágunk és ezeket mindkét oldalukon bevonjuk 0,00635 cm vastag EVA/polietilén filmmel fűtött Garvar sajtoló segítségével. Az így kapott laminátumon száz darab 2£ mm átmérőjű járatot készítünk, amelyek mindegyik lemezen átmennek.

A laminátumok felszabadítási sebességét nagy teljesítményű folyadékkromatográfiávai határoztuk meg Ce fordított fázisú oszlopon, a mozgó fázis 80:20 arányú metanol/víz-elegy volt.

A laminátumokat (perforált lemezek) 0,5%-os vizes nátrium-laurilszulfát oldatba tettük és az oldatot folyamatosan ráztuk, közben a fürdő hőmérsékletét 38 °C-on tartottuk. A hatóanyag koncentrációja mindig kisebb volt, mint a hatóanyag telítési oldhatóságának a 10%-a az oldóközegben. A kapott eredményeket az alábbiakban adjuk meg.

Pórusos szerkezet kialakítására alkalmas anyagot tartalmazó laminátum

Napok in vitro	Leadott esztradiol mg-ban
1	0,60
2	1,16
4	2,07
6	3,13
8	3,87
10	4,41
12	4,90
14	5,39
16	5,77
18	6,11
20	6,45
22	6,77
24	7,12
26	7,47
30	8,46

10. példa

Ampicillin hatóanyagot gyorsan leadó laminátum

30,34 g 1. példában alkalmazott EVA-kopolimert és 45,08 g ampicillin-nátriumot 30 percig keverünk egy lombikban. A kapott keveréket alumínium térelválasztóval és két darab teflon lemezzel ellátott öntőformába öntjük, amelyet egy varversajtóban 95 °C-on melegítünk és 1360 kg nyomáson sajtolunk 2 percig.

A kapott öntőmintát lehűtjük és ezután 6,35 x 8,89 x 0,25 cm méretű derékszögű lapokat vágunk a sajtolt anyagbók majd 10%-os EVA/toluol oldatba való bemártással bevonjuk azokat. Szárítás után a lapokat mindkét oldalán lamináljuk 0,00635 cm vastag EVA/polietilén-filmmel fűtött Carver sajtóidban. Ezután négy darab mm átmérőjű szimmetrikusan elhelyezett járatot vágunk mindegyik lemezen keresztül.

Az egyes lapokat 4 °C-os vízbe tesszük állandó keverés mellett és hét napos időszakaszban meghatározzuk a felszabadítást az oldatok spektrofotometrikus mérésével 260 nm-nél. A kapott eredményeket az alábbiakban adjuk meg.

Ampicillin hatóanyagot gyorsa leadó laminátum

Órák in vitro	Leadott ampicillin mg-ban
2	36,4
3,5	51,5
9	87,4
20	142
24	157
27	173
44	243
48	253
52	261
68	319
70	320
72	329
76	339
92	389
96	400
120	464
144	527
169	589

11. példa

Rétegelt Silastic laminátum

64,63 g Silastic 382 gyógyszerészeti tisztaságú elasztomert és 0,64 g béta-esztradiolt összekeverünk mérőlemezen. A keveréket 10 percig keverjük spatulával. Ezután 6n-oktoát térhálósító anyagot adunk cseppenként a keverékhez (Catalyst M) egy mérlegen mindaddig, ameddig a szükséges menynyiséget hozzá nem adtuk. Ez a mennyiség közelítőleg 0,142 g. A keveréket további 10 percig keverjük és utána 0,254 x 10,16 x 15,24 cm méretű műanyag öntőformában visszük. A keveréket tartalmazó öntőmintát vákuumkemencébe helyezzük a levegőbuborékok eltávolítása végett, utána pedig műanyaglappal lezárjuk az öntőmintát. A lapot és az öntőmintát két fémlap és számos szorítócsavar segítségével együtt tartjuk. Az öntőmintában lévő keveréket 38 ’C-on tartjuk 24 óra hosszat.

Ezután a keveréket kivesszük az öntőmintából és EVA/polietilén + Medical AdhesiveType A filmmel lamináljuk. Ezt követően egy második EVA/polietilén lapot laminálunk a laminált keverékre a 9. példában megadott módon. A kapott laminátumba 96 darab 2,24 mm átmérőjű járatot

-14HU 201241 Β készítünk. A felszabadított hatóanyagmennyiséget a 9. példában leírt módon állapítjuk meg.

A kapott eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze:

Rétegelt Silastic laminátum

Napok in vitro	Leadott esztradiol mg-ban
1	0,94
2	1,50
4	2,35
6	2,96
8	3,47
10	3,97
12	4,50
14	4,93
16	5,38
18	5,84
22	6,59
26	7,27

12. példa

A 8. példában leírt módszert megismételjük azzal az eltéréssel, hogy az extrudált anyagot 10%-os toluolos EVA-kopolimer-oldatba mártjuk és utána 20,70 cm hosszú és 9,45 cm széles lapokat vágunk belőle. Az ílymódon készített laminátumok élei szabadok maradnak. Ezt követően harminckilenc darab járatot készítünk a laminátumon, amelyek átmérője 2,7 mm és a makrojáratok átmennek mindegyik rétegen.

A rétegek felszabadítási sebességét in vitro a 2. példában leírt módon határoztuk meg. A kapott eredményeket az alábbiakban adjuk meg.

Idő	Leadott morantel-bázis-átlag
(napok)	mg-ban
7	0,94 ± 13%
14	1,43 ± 11%
20	1,88 ± 13%

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (21)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Laminátum legalább egy hatóanyagnak normál környezetbe szabályozottan és elnyújtottan történő leadására, azzal jellemezve, hogy a laminátum legalább egy, a hatóanyag és valamely polimer beágyazóanyag keverékét magában foglaló magréteget (3) tartalmaz, ez a magréteg (3) vele azonos kiterjedésű polimer filmek (2) közé van rétegelve, amelyek nem-áteresztők a környezet és a hatóanyag felé, valamint egy vagy több makrojárattal (1) rendelkezik, amely(ek) áthalad(nak) a filmeken (2) és a magrétegen (3).
2. 2. Az 1. igénypont szerinti laminátum, azzal jellemezve, hogy a makrojáratok (1) szimmetrikusan vannak elosztva a laminátum homlokfelületén, és a magréteg (3) a hatóanyagnak a polimer beágyazóanyaggal alkotott homogén keveréke.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti laminátum, aizal jellemezve, hogy a makrojáratok (1) körkörösek és átmérőjük 0,5-10 mm nagyságrendben van.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti laminátum, azzal jellemezve, hogy a magréteg (3) kerületi élei olyan filmmel vannak bevonva, amely nemáteresztő a környezet és a hatóanyag felé.
5. 5. A 4. igénypont szerinti laminátum, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag diszpergálva vagy oldva van a magrétegben (3), és a hatóanyag a magréteg (3) 0,1-75 tömeg%-át teszi ki.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti laminátum, azzal jellemezve, hogy a magréteg (3) a hatóanyag, egy a környezetben oldható diszpcrgált pórusos anyag, és valamely polimer beágyazóanyag keveréke.
7. 7. A 6. igénypont szerinti laminátum, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag valamely gyógyszer.
8. 8. A 7. igénypont szerinti laminátum, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag féregellenes szer.
9. 9. A 8. igénypont szerinti laminátum, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag a morantel, pirantel vagy a levamizol valamely vízoldható savaddíciós sója.
10. 10. A 9. igénypont szerinti laminátum, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag morantel-citrát vagy morantel-tartarát.
11. 11. Az 1. vagy 9. igénypont szerinti laminátum, azzal jellemezve, hogy a magréteg (3) és a vele azonos kiterjedésű polimer filmek (2) etilén-vinilacetát kopolimert foglalnak magúkban.
12. 12. Eljárás legalább egy hatóanyagnak normál környezetbe szabályozottan és elnyújtottan történő leadására alkalmas laminátum előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy hatóanyag és valamely polimer beágyazóanyag keverékét magában foglaló magréteget (3) vele azonos kiterjedésű polimer filmek (2) közé rétegelünk, amelyek nem-áteresztők a környezet és a hatóanyag felé egy vagy több makrojáratot (1) alakítunk ki a filmeken (2) és a magrétegen (3).
13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a makrojárat okát (1) szimmetrikusan osztjuk el a laminátum homlokfelületén és olyan magréteget (3) alkalmazunk, amely a hatóanyagnak és a polimer beágyazóanyagnak a homogén keveréke.
14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,5-10 mm átmérőjű körkörös makrojáratokat (1) alakítunk ki a laminátumban.
15. 15. A 12-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a magréteg (3) kerületi éleit olyan filmmel vonjuk be, amely nem-áteresztő a környezet és a hatóanyag felé.
16. 16. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot diszpergáljuk a magrétegben (3), amelyben a hatóanyag a magréteg 0,175 tömeg%-át alkotja.
17. 17. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely gyógyszert alkalmazunk.
18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként féregellenes szert alkalmazunk.
19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle15

    -15HU 201241 Β mezve, hogy hatóanyagként a morentel, pirantel vagy a levamizol valamely vfzoldható sóját alkalmazuk.
20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként morantel-citrátot vagy 5 morantel-tartarátot alkalmazunk.
21. 21. A12. vagy 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan magréteget (3) alkalmazunk és olyan azonos kiterjedésű polimer filmeket (2) használunk, amelyek etilén-vinilacetát kopolimert foglalnak magukban.