HU200991B - Process for production of derivatives of 7-(diphenil-methilen)-bicycloheptane and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of derivatives of 7-(diphenil-methilen)-bicycloheptane and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU200991B
HU200991B HU884993A HU499388A HU200991B HU 200991 B HU200991 B HU 200991B HU 884993 A HU884993 A HU 884993A HU 499388 A HU499388 A HU 499388A HU 200991 B HU200991 B HU 200991B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
hydrogen
acid
Prior art date
Application number
HU884993A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48199A (en
Inventor
Herbert Siegel
Ernold Granzer
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT48199A publication Critical patent/HUT48199A/hu
Publication of HU200991B publication Critical patent/HU200991B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 7-(difenil-metilén)bicikloheptán-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények főleg hiperlipidémia kezelésére alkalmazhatók.
Ismert, hogy 2-es helyzetben közvetlenül, vagy szénatomláncon keresztül egy imidazolcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó 7-difenil-metilén-bÍcikloheptán-, illetve -heptén-származékok hipolipidémiás hatást fejtenek ki. Ezek a vegyületek a közrebocsátott 3410 498.4 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás (= 158 144 sz. európai szabadalmi bejelentés, = 4 647 575 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) tárgyát képezik.
Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos 7(difenil-metilén)-cikloheptán-származékok, amelyek nem tartalmaznak imidazol-szubsztituenst, szintén igen erős hipolipidémiás hatást fejtenek ki. Ezek a vegyületek 2-es helyzetben oxigén- vagy nitrogéntartalmú funkcionális csoportokat hordoznak.
A találmány a fentiek szerint (I) általános képletű 7-(difenil-metilén)-bicikloheptán-származékok előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben
B jelentése (a) általános képletű karbonsavamid-csoport vagy (b) általános képletű csoport, azonos vagy különböző, és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
Kés R° a szomszédos nitrogénatommal együtt morfolino-, vagy 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinogyűrűt alkot, vagy az alkiirészben
R1 jelentése hidrognatom vagy a B szubsztituenssel együtt oximcsoportot (= N-OH) jelent, dikarbonsavanhidridcsoport és
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent.
Amennyiben B bázikus szubsztituens, az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sókat képezhetnek, és a találmány az ilyen sókat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed.
Az (I) általános képletben (majd a következő képletekben is) kígyózó vonallal rajzolt kötések azt jelentik, hogy a szubsztituensek a biciklusos gyűrűn mind endo-, mind exo-áhusban helyezkednek el.
Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
A találmány szerint a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (lb) általános képletű bicikloheptán-savat (az (Ib) általános képletben R1, R3 és R4 jelentése a fenti) klórózószerrel a megfelelő savkloriddá alakítunk, ezt NHR5r6 általános képletű aminnal olyan (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amelyben R3 és R4 jelentése a fenti, R1 hidrogénvágy klóratomot jelent és B jelentése (a) általános képletű csoport, és kívánt esetben ezt a karbonsavamid-származékot B helyén a (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, vagy
b) egy (Ic) általános képletű keton (az (Ic) álta2 lános képletben R3 és R4 jelentése a fenti) hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R3 és R4 jelentése a fenti, míg R * és B együlttesen = NOH csoportot alkot és kívánt esetben a kapott (la) általános képletű vegyületből fiziológiailag elviselhető savaddíciós sót képzünk.
Az (Ib) általános képletű vegyületek az irodait) lomból ismertek (pl. Synthesis 1985, 798 és Ann. 566,27. oldaltól kezdve /1950/), illetve az ott leírtak szerint készíthetők.
Klórózószerként például tionilkloridot vagy foszgént alkalmazhatunk.
Az A) eljárás kiindulási vegyületét - bicikloheptánkarbonsavat biciklohepténkarbonsav (pl. 5% platinát tartalmazó aktívszén jelenlétében végzett hidrogénezésével is előállíthatjuk hidrogénezzük. A kapott bicikloheptánkarbonsavat utána ismert módon, például egyedényes reakcióban tionilkloriddal a megfelelő savkloriddá alakítjuk, és ezt az aminnal karbonsavamiddá reagáltatjuk.
Az A) eljárás szerint kapott karbonsavamidokat célszerűen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban.
A B) eljárás során kiindulási anyagként szükséges (Ic) általános képletű ketonok az irodalomból ismertek (pl. Synthesis 1985, 798, és 158 144 sz.
európai szabadalmi bejelentés), illetve az ott leírtak szerint állíthatók eló.
A hirdoxilamin-hidrokloridos reagáltatást előnyösen kálium-karbonát jelenlétében, etanolban végezzük.
Az (I) általános képletű amidokból savaddíciós sókat képezhetünk. Ehhez minden olyan sav alkalmas, amely fiziológiailag elviselhető sókat ad. Ide tartoznak szervetlen savak, így hidrogén-klorid, salétromsav és kénsav, valamint egy- vagy kétértékű szerves savak, főleg karbonsavak, így ecetsav, borostyánkősav, borkősav stb.
Az (I) általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak, különösen a szérumlipoproteineket erősen és kedvezően befo45 lyásolják.
Általánosan elfogadott tény, hogy az artérioszklerózisos véredényváltozások, főleg a szív koszorúéri megbetegedésének keletkezésében a magas lipoproteinszint lényeges rizikótényezőnek számít.
Az artérioszklerotikus elváltozások megelőzése, kezelése szempontjából ezért a magas szérum-lipoproteinszint csökkentése rendkívül fontos. Itt azonban a szérum-lipoproteinek pontosan meghatározott osztályait kell megcélozni, ugyanis a „los den55 sity (LDL) és „very low desity (VLDL) lipoporteinek aterogén rizikótényezőt képeznek, míg a „high densty (HDL) lipoproteinek az artérioszklerotikus elváltozásokkal szemben védőfunkciót látnak el. Hipolipidémásan ható gyógyszerkészítményeknek ezért a VLDL-koleszterin- és az LDL-koleszterinszintet kell csökkenteniük, de a HDL-koleszterin koncentrációját lehetőleg változatlannak kell hagyniuk, úgy hogy az antiaterogén index HDL-C/LDLC az egészséges kontrolihoz képest 1 alá ne csök65 kenjen.
-2HU 200991 Β
Az (I) általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságai varrnak, például főleg az LDL és a VLDL koncentrációját csökkentik, míg a HDL-frakcióét csak túladagolás esetén befolyásolják. A HDL-frakcióra csak olyan dózisban hatásosak, amely az LDL-frakciót az 50%-ot is meghaladó mértékben csökkenti, azaz a terápiáson hasznosítható tartományban a vegyületek erősen csökkentik az LDL-frakciót, de a HDL-frakció befolyásolása nélkül. Ez lényeges haladást jelent az összehasonlító klofibrat vegyülettel szemben, ugyanis az utóbbi - ahogy a kísérleti adatok is mutatják- mindig csökkenti a HDL-szintjét, nemcsak a káros LDL-ét. A fentiek alapján az (I) általános képletű vegyületek artérioszlderotikus elváltozások megelőzésére és kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek, tekintettel arra, hogy oksági rizikótényezőt szüntetnek meg. Rizikótényezőnek nemcsak a primer hiperlipidémiák számítanak, hanem bizonyos másodlagos hiperlipidémiák is (mint amilyenek például a cukorbajjal társítva előfordulnak). A vegyületeknek a szérum-lipoproteinekre kifejtett hatását hímnemű Wistar-patkányokon vizsgáltuk úgy, hogy az állatokat gyomorszondán keresztül a vegyületek 400 móltömegű polietilénglikollal készített szuszpenziójával kezeltük 7 napon keresztül. A kontrollcsoport csak polietilénglikolt kapott. A legtöbb kísérletben referenciacsoportot is alakítottunk ki, az ebben a csoportban lévő patkányokat 100 mg/kg.nap dózisú clofibrattal kezeltük; hímnemű patkány esetén ez a minimális hatékony dózis. Csoportonként általában 10 állatot használtunk. A kezelés végén enyhe éter-narkózis alatt vért vettünk az orbitálplexusból. A vérből nyert szérumból preparatív ultracentrifuga segítségével a lipoproteineket az alábbi sűrűségi osztályok szerint választottuk el:
VLDL 1,006; LDL 1,006...1,04; HDL 1,04...1,21.
Tekintettel arra, hogy (az emberrel ellentétben) a patkány szérum-Upoproteinjei mintegy 4/5 HDLkoleszterint és csak 1/5 LDL-koleszterint, VLDLkoleszterint pedig csak igen kis mennyiségben tartalmaznak (emberi szérumban megfordítva mintegy 4/-5 rész LDL és VLDL, HLD csak 1/5 rész), a patkányra kifejtett hipolipidémiás hatás elbírálásának előfeltetétele a fenti frakcionálás. Ha patkányon ugyanis csak a szérum ösízkoleszterin-tartalmának csökkenését észlelnénk, ez azt mutatná, hogy a patkány esetén túlsúlyban lévő HDL-osztálybeíi koleszterin nemkívánatos módon csökkent volna. Az LDL kívántos csökkenése, ha együtt jár a
HDL-frakció kívánatos növelésével, a patkányszérum összkoleszterin-tartalmára (lényeges kihatással nem lenne.
Az ultracentrifugával izolált lipoprotein frakci5 ókban a koleszterin-tartalmat teljesen enzimes módon, a CHOD-PAP módszerrel, a mannheimi Boehringer cég tesztkombinációja segítségével határoztuk meg, és a kapott értékeket pg/ml szérum egységekbe számítottuk át. Az alábbi I. táblázatban a kezelt állatok lipoprotein-koleszterinjének százalékos változását tüntettük fel az azonos körülmények között tartott kontrollcsoportra vonatkoztatva. Ahogy a táblázat mutatja, a clofribrat a HLDés az LDL-frakciót körülbelül egyforma módon csökkenti, így az antiaterogén index 1 körüli értéken marad, míg az (I) általános képletű vegyületeknek az aterogén lipoprotein-frakciókra (VLDL és LDL) kifejtett csökkentő hatása erősen szelektív, és a védő HDL-frakció lényegében érintetlen ma20 rád (kivéve, ha túladagoltuk a vegyületeket). A vizsgált vegyületek hatékonyságát, így a különösen erősen ható 22. példa szerinti vegyület hatására a klofibrat hatásának 105-szerese. A találmány szerinti vegyületek esetén a hipolipidémiás hatást el25 őidéző legkisebb dózis és az uterotróf hatást előidéző legkisebb dózis mintegy azonos nagyságrendű.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények kiszerelési formái főleg tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok, szörpök lehetnek. A megfelelő hígító- és hordozóanyagokkal összekeverve a vegyületeket előnyösen orálisan alkalmazzuk. A hatóanyagokat összekeverjük a hordozó- és hígítóanyagokkal, majd tablettává, kapszulává, vizes vagy olajos szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk. Közömbös hordozóanyagként például magnéziumkarbonátot, tejcukrot vagy kukoricakeményítőt alkalmazhatunk egyéb anyagokkal, például magnézium-sztearáttal együtt. A granulálási szárazon vagy nedvesen végezzük. Olajos hordozók lehetnek növényi vagy állati eredetű olajok, például napraforgóolaj vagy csukamájolaj. A napi dózis mintegy
1-200 mg, előnyösen 2-20 mg lehet.
A lipid-anyagcsere zavarainak kezelésére szánt készítmények a szokásos töltő- és hordozóanyagok mellett vérnyomáscsökkentő hatású anyagot, például szaluretikumot, rezeprint, hydralazint, guanetidint, alfa-metildopát, klonidint, ACE-gátlókat vagy béta-szimpatikolitikumot, trombózis elleni hatóanyagot, például acetilszalicilsavat, szulfmpirazont, ticlopidint és heparinoidokat, vagy antihiperurémiásan ható anyagot, orális antidiabetikumot, geriatrikumot vagy a vérkeringést javító hatóI. Táblázat
A patkányszérum lipoproteinjeire kifejtett százalékos hatás hétnapos orális alkalmazás után
A vegyület példaszáma Dózis mg/kg.nap A koleszterinszint változása %-ban (a kontrollra vonatkoztatva) a lipoprotein- frakcióban VLDL LDL HDL Minimális hatékony dózis mg/kg.nap hipolipiHDL-C LDL-C uterotróf démiás
1 1 -6 -49 -22 0,3 0,3
-3HU 200991 Β
I. Táblázat folytatása
A vegyület példaszáma Dózis mg/kg.nap A koleszterinszint változása %-ban (a kontrollra vonatkoztatva) a lipoprotein-frakcióban Minimális hatékony dózis mg/kg.nap hipolipiHDL-C LDL-C uterotróf démiás
VLDL LDL HDL
03 + 12 -34 -17 1,27
3 3 -28 -33 + 4 1,55 3
7 3 -8 -20 +3 1,29 3
Klofibrat
(referencia -32 -35 -32 1,04 100 nincs
1. Példa
7-(dÍfenil-metilén-biciklo[2,2,l]heptán-2-oxim
33,7 g (129 mmól) 7-difenil-metiIén)-bicik- 20 lo[2.2.1]heptán-2-on, 9,9 g (142 mmól) hidroxilamin-hidroklorid és 17,8 g (129 mmól) kálium-karbonát 50 ml etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk és 3 x 100 ml diklór-metánnal extra- 25 háljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3 x 300 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményitjük. 31,7 g (1) képletű 7-(difenil-metilén)-biciklo[2.2.1]heptán-2-oximot kapunk amorf szilárd anyag alakjában. 30
NMR (CDCb): 1,4-2,8 (m, 9H); 2,9-3,1 (m, 1H),
3,3-3,5 (m, 1H); 7,0-7,5 (m, 10H); 7,85 (s, -OH)
Elemzési adatok a C20H19NO képlet alapján (M = 28938) számított:C % = 83,01, H % = 6,62, N % = 4,84; 35 talált: C % = 82,6, H % = 6,8, N % = 4,5.
2. Példa endo-7-(4,4’-diklór-difeml-metiIén)-biciklo[2.2 .l]heptán-2-karbonsav-dimetiIamid 40
a) endo-(4,4’-diklór-difenil-metilén)-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-karbonsav g (117 mmól) 4,4’diklór-difenil-fulvént és 16,8 g (234 mmól) akrilsavat szobahőmérsékleten 2 héten keresztül reagáltatunk. A kapott szilárd 45 masszát 220 ml etil-acetátból átkristályositjuk. 21,8 g endo-adduktumot kapunk fehér kristályok alakjában. Op.: 182 °C.
b) endo-7-(4,4’-diklór-difenil-metilén)-bicik- 50 lo[2.2.1]heptán-2-karbonsav
Az a) pont szerint kapott karbonsav 21,7 g-ját (583 mmól-ját) 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk.
g palládium-csontszén adagolása után az oldatot szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 1 ekviva- 55 lens-nyi hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszivatjuk, és az oldószert rotációs bepárolóban eltávolítjuk. 22,1 g hidrogénezett savat kapunk fehér kristályok alakjában. Op.: 238 °C.
c) endo-7-(4,4’-diklór-difenil-metilén)-bicik- 60 lo[2.2.1]heptán-2-karbonsav-dimetilamid
A b) pont szerinti kapott karbonsav 22,0 g-ját (59 mmól-ját) 200 ml toluolban oldjuk. Az oldathoz katalizátor gyanánt 2 csepp piridint, majd cseppenként 11,3 g (95 mmól) tionilkloridot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán keresztül forraljuk. Utána az oldószert, valamint a tionilklorid feleslegét ledesztilláljuk, és a maradékot 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk. A savklorid oldatához 0 °C-on 9,0 g (200 mmól) dimetil-amint adunk, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel diklór-metánnal és vízzel. 19,2 g cím szerinti (2) képletú terméket kapunk sárgás olaj alakjában.
NMR (CDCb): 13-3,5 (m, 9H), 2,9 (s, 2CH3),
6.8- 7,4 (dq, 8H).
3. Példa endo-2-(dimetilamino-metilén)-7-(4,4’-diklór
-difenil-metilén)-biciklo[2.2.1]heptán-hidroklorid
0,6 g (17,3 mmól) lítium-alumínium-hidrid 20 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához 9,2 g (23 mmól) endo-7- (4,4’-diklórdÍfeniI-metilén)-biciklo[2.2.1]heptán-2-karbonsav-dimetilamid 50 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, utána lehűlni hagyjuk és 0 °C hőmérsékleten híg sósav-oldat hozzáadásával lassan pH = 7,0-ra semlegesítjük. Az elegyhez 100 ml dietiléterben oldjuk, és a redukálás során kapott amint hidrogén-kloriddal kicsapjuk hidroklorid alakjában. 5,0 g cím szerinti (2) képletú terméket kapunk fehér kristályok alakjában.
Op.: 216 °C
NMR (DMSO): 1,0-3,5 (m, 11H), 2,7 (s, 2CH3),
6.8- 7,5 (dq, 8H)
Elemzési adatok a C24H2óC13N képlet alapján (M = 434,85):
számított: C % = 66,29, Η % = 6,03, Ν % = 3,22, Cl % = 24,46; talált: C % 65,1, Η % 5,9, N % = 3,1,
-4HU 200991 Β
8
Példa A B R1 R2 R3 R4 Konfig. fiz. állandó
4 O -C-N O H H Cl H endo NMR: 1,4-3,2 (m, 11H), 3,2-4,0 (m, 6H),
5 -CH2-N O H H Cl H endo 6,8-7,6 (m, 9H) HCl-só op = 240°C
6 O - -C-N N-CH3 H H Cl Cl endo NMR: 1,5-4,0 (m, 17H),
7 - -ch2-n n-ch3 H H Cl Cl endo 2,25 (s, CH3), 6,8-7,5 (dw, 8H) HCL-só op = 210°C
8 B + Rl/NO H H Cl Cl - NMR: 1,5-3,5 (m, 8H), 6,8-7,5 (dq, 8H).
23. Példa
Tabletták előállítása
Az alábbi összetételű, orális alkalmazásnak szánt tablettákat önmagában ismert módon készítjük. A hatóanyagot és a segédanyagokat először granuláljuk, majd a granulátumot tablettákká préseljük. Hipolipidémiás kezelés céljából 1-4-szer naponta 1-2 tabletta szedése ajánlott.
Egy tabletta összetétele:
(I) általános képletű vegyület lmg
tejcukor 50 mg
kukoricakeményítő 15 mg
talkum 1,5 mg
kolloid szilícium-dioxid 1,5 mg
magnézium-sztearát lmg
24. Példa
Kapszulák előállítására
Az alábbi összetételű, orális alkalmazás céljára készített kapszulát ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot és a segédanyagokat összekeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük. Hipolipidémiás kezelés céljából 1-4-szer naponta 1-2 kapszula szedése ajánlott.
Egy kapszula összetétele:
(1) általános képletű vegyület 0,5 mg
tejcukor 50 mg
kukoricakeményítő 15 mg
talkum 1,5 mg
kolloid szilícium-dioxid 1,5 mg
magnézium-sztearát lmg

Claims (3)

1. Eljárás (I) általános képletű 7-(difenil-metilén)-bicildoheptán- és -heptén-származékok és savaddíciós sóik előállítására - az (I) általános képletben
B jelentése (a) általános képletű karbonsavamidocsoport vagy (b) általános képletű metilénaminocsoport, amely csopoktokban
R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző és 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R5 és Rö a szomszédos nitrogénatommal együtt morfolino- vagy 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinogyúrűt alkot,
R1 jelentése hidrogénatom vagy a B szubsztitutenssel együtt oximcsoportot ( = N-OH) jelent és
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot és halogénatomot jelent azzal jellemezve, hogy
a) egy (Ib) általános képletű cikloheptánsavat (az (Ib) általános képletben R , R3 és R jelentése a fenti) klórozószerrel a megfelelő savkloriddá alakítjuk, ezt egy NHR5R6 általános képletű aminnal (e képletben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott) olyan (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amelyben R3 és R4 jelentése a fenti, R1 hidrogénatomot jelent és B jelentése (a) általános képletú csoport, és kívánt esetben ezt a kapott karbonsavamidot B helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületté redukáljuk, vagy
b) egy (Ic) általános képletű ketont (az (Ic) általános képletben R3 és R4 jelentése a fenti) hidroxilaminhidrokloriddal reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben RT és R4 jelentése a fenti, míg R1 és B együttesen =NOH csoportot alkot, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületböl sav addíciós sót képezünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben B és R1 együttesen oximcsoportot alkot és R3 és R4 hidrogénatomot vagy klóratomot jelent, azzal jellemezve, hogy 7-(difenil-metilén-biciklo/2.2.1/heptán-2-ont vagy az egyik vagy mind a két fenilgyörűben klóratommal szubsztituált származékát hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk.
3. Eljárás főleg szérum-lipoprotein-csökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. vagy 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet az (I) általános képletben B, R1, R3, R4, R5 és R6 az 1. igénypontban megadott - vagy annak fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU884993A 1987-09-23 1988-09-23 Process for production of derivatives of 7-(diphenil-methilen)-bicycloheptane and medical compositions containing them HU200991B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873731913 DE3731913A1 (de) 1987-09-23 1987-09-23 Pharmazeutische praeparate enthaltend ein 7-diphenylmethylenbicycloheptan- oder 7-diphenylmethylenbicyclohepten-derivat, die verwendung dieser verbindungen als arzneimittel sowie neue 7-diphenylmethylenbicycloheptane und 7-diphenylmethylenbicloheptene und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48199A HUT48199A (en) 1989-05-29
HU200991B true HU200991B (en) 1990-09-28

Family

ID=6336607

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884993A HU200991B (en) 1987-09-23 1988-09-23 Process for production of derivatives of 7-(diphenil-methilen)-bicycloheptane and medical compositions containing them
HU902054A HU204431B (en) 1987-09-23 1988-09-23 Process for producing pharmaceutical compositions for treating hyper-lipidaemia

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902054A HU204431B (en) 1987-09-23 1988-09-23 Process for producing pharmaceutical compositions for treating hyper-lipidaemia

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5141937A (hu)
EP (1) EP0308839A3 (hu)
JP (1) JPH01113351A (hu)
KR (1) KR890005041A (hu)
AU (1) AU612177B2 (hu)
DE (1) DE3731913A1 (hu)
DK (1) DK527388A (hu)
FI (1) FI884343A (hu)
HU (2) HU200991B (hu)
IL (1) IL87818A0 (hu)
NO (1) NO884207L (hu)
PT (1) PT88572B (hu)
ZA (1) ZA887047B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994000421A1 (en) * 1992-06-19 1994-01-06 James Black Foundation Limited Bicyclooctane and bicycloheptane derivatives
AU2004261627C1 (en) 2003-07-28 2009-02-05 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4550186A (en) * 1983-07-11 1985-10-29 Duke University Binuclear copper (II) carboxylates formed from amine-carboxyboranes
DE3410498A1 (de) * 1984-03-22 1985-10-03 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-bicycloheptyl- und n-bicycloheptenyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
DE3731913A1 (de) 1989-04-06
US5141937A (en) 1992-08-25
HUT48199A (en) 1989-05-29
AU2273088A (en) 1989-03-23
EP0308839A2 (de) 1989-03-29
HU204431B (en) 1992-01-28
FI884343A0 (fi) 1988-09-21
ZA887047B (en) 1989-06-28
HU902054D0 (en) 1990-07-28
PT88572B (pt) 1992-11-30
FI884343A (fi) 1989-03-24
AU612177B2 (en) 1991-07-04
DK527388D0 (da) 1988-09-22
EP0308839A3 (de) 1989-09-20
DK527388A (da) 1989-03-24
JPH01113351A (ja) 1989-05-02
KR890005041A (ko) 1989-05-11
NO884207D0 (no) 1988-09-22
NO884207L (no) 1989-03-28
PT88572A (pt) 1988-10-01
IL87818A0 (en) 1989-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4632934A (en) Imidazole derivatives and pharmaceutical use thereof
PH26516A (en) Novel dibenzothiazepine antipsychotic
FR2503702A1 (fr) Nouveaux cycloalcane-amides a substituants adjacents, doues de proprietes analgesiques et compositions pharmaceutiques les contenant
CA1207766A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la xanthine
KR100513302B1 (ko) 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 이의 제조방법및 용도
CA1072086A (en) Phenylindolines and process for their production
US4146629A (en) 4-arylpiperidine derivatives
US4213984A (en) 11-(Piperazino-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones and salts thereof
EP0239461A1 (fr) Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPS5925794B2 (ja) 尿素のヘテロシクリルカルボニル誘導体
EP0301936B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4032658A (en) Alkanolamine derivatives
HU200991B (en) Process for production of derivatives of 7-(diphenil-methilen)-bicycloheptane and medical compositions containing them
US4578392A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and anti-allergic compositions containing them
EP0376850A1 (fr) Dérivés du benzène, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4658061A (en) 9-aminoalkylfluorenes
US4616023A (en) Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods
EP0143016B1 (fr) Dérivés de 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-N-phényl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4201725A (en) Secondary amines
US4048322A (en) Bronchially effective xanthene-9-carboxylates
US3725417A (en) Carboxamidobenzoic acids as hypolipemic agents
FR2558835A1 (fr) Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
US3929803A (en) Aryl carboxylic acids
US4044132A (en) Substituted piperazine derivative, its preparation and anorexia compositions containing it
EP0002401B1 (fr) Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee