HU200778B

HU200778B - Process for producing new cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HU200778B
Application number: HU86737A
Authority: HU
Inventors: Rolf Angebauer; Michael Boberg; Karl-Georg Metzger; Wilfried Schroeck; Hans-Joachim Zeiler
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1985-02-22
Filing date: 1986-02-21
Publication date: 1990-08-28
Also published as: DK82186A; DK82186D0; HUT41801A; PT82063B; NO860483L; FI860746A0; JPS61194088A; EP0192176A3; CN86100820A; GR860486B; ES552282A0; AU591649B2; DD263064A5; DE3506159A1; ZA861307B; KR860006472A; ES8707734A1; PT82063A; AU5329586A; EP0192176A2

Description

A találmány tárgya eljárás új cefem-4-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, különösen antibakteriális készítmények előállítására.

Az acil oldalláncként 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-alkoxi-iminoecetsav-maradékot és a 3-as helyzetben piridinium-metil-csoportot tartalmazó cefem-4-karbonsavak a 64 740.

számú európai szabadalmi leírásból ismertek.

A jelen találmány szerint új (I) általános képletü cefem-4-karbonsav-származékokat állítunk elő, - ahol

R¹ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol

Rz x

[(1) általános képletű csoport részletezve (2) vagy (3) általános képletű csoportot jelent, ahol

R³ jelentése egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése

a) egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva van hidroxilcsoporttal,

b) -CHO csoport,

c) -COOR⁵ általános képletü csoport, ahol

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

d) -Z-R⁸ általános képletü csoport, amelyben

Z jelentése ^jC=O vagy -SOz- csoport és

R® jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy jelenthet adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált oxoimidazolidin-csoportot, aminocsoportot, di(l—4 szénatomos alkilj-aminocsoportot.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport,

R² jelentése metil- vagy etilcsoport, az (1) általános képletü csoport (2) vagy (3) általános képletű csoportokat jelent, - ahol R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése

a) egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely legalább egyszer szubsztituálva lehet -OH csoporttal,

b) -CHO csoport,

c) -COOR⁵ általános képletű csoport, amelyben

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

d) -Z-R⁸ általános képletű csoport, ahol Z jelentése xC=O -SO2- és

R⁸ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, p-tolil- vagy metilszulfonil-csoporttal szubsztituált oxoimidazolidinil-csoport, oxoimidazolidinil-csoport, dimetil-aminocsoport, aminocsoport.

Az (I) általános képletü vegyületekből több izomer keletkezhet, amelyek antibiotikus hatást mutatnak és szükség esetén kromatográfiásan vagy kristályosítással választhatók szét.

Az (I) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet - ahol

R^l jelentése a fenti egy (III) általános képletü vegyülettel - ahol az (1) általános képletü csoport jelentése a fenti -, reagáltatunk.

A (II) általános képletü karbonsavak (III) általános képletű β-laktárnokkal történő összekapcsolásához a cefalosporin, illetve penicillin kémiából ismert számos módszert alkalmazhatjuk. Előnyösnek mutatkozott, hogyha a (II) általános képletü karbonsavakat aminvédö csoport nélkül aktiváljuk, majd ezután reagáltatjuk a (III) általános képletű laktámokkal, amelyek sóként aminnal vihetők oldatba.

Különösen előnyös, ha a (V) általános képletü szulfonsav-származékokkal (IV) általános képletű anhidridekké aktiváljuk a (II) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint, ahol

T jelentése R^fl-SOz-O- vagy halogénatom és

R⁹ jelentése legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluor-, vagy klóratommal, ciano-, fenil-, legfeljebb 4 szénatomos alkoxikarbonil-, alkoxi- vagy alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, ciano-, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkiltio- vagy alkoxikarbonilcsoporttal, nitro-, trifluormetil- vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva.

Ha R⁹ szubsztituált, akkor előnyösen 1-3 szubsztituenssel lehet helyettesítve.

Különösen előnyös, ha R⁹ metil- vagy paratolilcsoportot jelent.

A (IV) általános képletű szerves anhidrideket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat és 1-1,4-ekvivalens amint egy oldószerben feloldunk és 1-1,2-akvivalens (V) általános képletű szulfonsav-származékkal reagáltatjuk.

Oldószerként valamennyi oldószer szóbajöhet, amely a reakciófeltételek mellett stabil, például dietiléter, tetrahidrofurán, acetonitril, aceton, metilénklorid, kloroform vagy dimetilformamid.

Aminként alkalmasak a tercieraminok, például trietilamin vagy tributilamin, de a

HU 200778 Β stérikusan gátolt szekunderaminok is, például diizopropilamin vagy ezen aminok elegyei.

A reakciót -80 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen Cl-SOíCHs-mal aktiválunk dimetilformamidban -40 °C - -60 °C-on, 0,2-24 óra alatt, előnyösen 0,5-5 óra alatt.

A (III) általános képletű vegyületek feloldására a (IV) általános képletű vegyületek előállításánál megadott oldószerek vagy viz, valamint bázisként az ott megadott aminok alkalmazhatók.

Különösen előnyös a (II) általános képletű karbonsav aktiválása aktivált észterré történő átalakítás révén, például N-hidroxi-szukcinimiddel és diciklohexil-karbodiimiddel, vagy 1-hidroxi-benztriazollal és diciklohexil-karabodiimiddel.

Oldószerként valamennyi oldószer szóbajön, amelyeket a (IV) általános képletű anhidridek előállításával kapcsolatban felsoroltunk.

A reakciókat -30 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végrel. Előnyös, hogyha az 1-hidroxi-benztriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel végzett reakció során dimetil-formamidban 2-6 óra hosszat szobahőmérsékleten aktiválunk, majd a kivált diciklohexil-karbamidból az anyagot leszivatjuk és 2-24 óra hosszat reagáltatjuk egy (III) általános képletú vegyülettel aminsójának oldata formájában. A (III) általános képletű vegyületek feloldásához a (IV) általános képletű vegyületek előállításánál megadott oldószereket, valamint bázisként az ott megnevezett aminokat alkalmazhatjuk.

A (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületból az R¹⁰ amin védócsoportot a 2. reakcióvázlat szerint lehasltjuk.

R¹⁰ savlabilis védőcsoport lehet, például t-butiloxi-karbonilcsoport vagy előnyösen lehet egy enzimesen lehasitható védócsoport is. Előnyösen enzimesen lehasítható védőcsoportok például a fenilacetil- vagy 2-tienilacetilcsoport.

Az enzimes lehasitás szobahőmérsékleten vízben, vagy vízből és poláros szerves oldószerből álló elegyben, például acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban végezhetjük immobilizált penicillin G-acilázzal pH = 7-8, előnyösen pH = 7,5-7,8 értéknél.

Az enzimes hasítás alatt a pH értéket bázis, például litiumhidroxid, nátriumhidroxid, káliumhidroxid vagy tercieramin, például trietilamin, tripropilamin, tributilamin vagy pirídin hozzáadásával állandón tartjuk.

A (VI) általános képletű vegyületeket (VII) általános képletű észterekből állítjuk eló a (VIII) általános képletű közbenső termékeken keresztül a 3. reakcióvázlat szerint.

A (VII) általános képletű észterekben X jelentése kilépőcsoport, például mezilát, tozilát, brozilát, triflát, nonaflát, jodid, bromid, klorid és R^u jelentése a cefalosporin kémiá- ⁴ bán szokásos savvédőcsoport, előnyösen savasan lehasitható védócsoport, például benzhidril-, 4-metoxidifenil-metil-, t-butilcsoport, stb.

A (VII) általános képletú vegyületeket az R¹¹ savvédő csoport lehasításával alakítjuk ét a (VIII) általános képletű reakcióképes szabad savakká. Az előnyös savlabilis R^u védőcsoportoknál a védócsoportot szerves oldószerben hasítjuk le. Előnyösen a benzhidrilcsoport lehasítását metilénkloridban trifluorecetsavval végezzük, előnyösen alkoxibenzol, metoxibenzol hozzáadásával. A lehasltást -20 és +30 °C előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre 5 perctói 1 óráig terjedő idő alatt, előnyösen 20 perc alatt.

A (VIII) általános képletű savat a védőcsoport lehasitása után izolálhatjuk. Előnyösen azonban nem izoláljuk, hanem közvetlenül tisztítás nélkül alakítjuk át tovább (VI) általános képletű vegyületté. Ehhez a (VII) általános képletú vegyület (VIII) általános képletű vegyületté alakításakor keletkező (VIII) általános képletű vegyület oldatát óvatosan bepároljuk vákuumban. A visszamaradó nyers savat szerves oldószerben előnyösen tetrahidrofuránban felvesszük és 2-50 ekvivalens, előnyösen 5-20 ekvivalens (la) általános képletű tercieraminnal alakítjuk a (VI) általános képletű vegyületté, ahol x jelentését az (1) csoporttal kapcsolatosan megadtuk.

A reakciót -20 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen +25 °C-on végezzük 10 perctől 2 óráig terjedő idő alatt, előnyösen 30 perc alatt. A terméket a reakció befejeződése után dietiléter hozzáadásával kicsaphatjuk. Az így kapott nyers terméket egy gyantán, példul Diaion HP 20-on vagy XAD 7 gyantán tisztíthatjuk. Az is előnyös, hogyha a nyers terméket közvetlenül átalakítjuk (III) általános képletú vegyületté.

A (VI) általános képletű vegyületet. egy másik módszer szerint előállíthatjuk (IX) általános képletű savakból is, ahol R¹⁰ jelentése a fenti és

R¹² jelentése egy adott esetben szubsztituált alkil- vagy arilcsoport, például metil-, etil-, propil-, klórmetil-, diklórmetil-, triklórmetil-, trifluormetil- vagy fenilcsoport, különösen előnyös, ha

R¹² metilcsoportot jelent.

A reakció lefolyását a 4. reakcióvázlat szemlélteti.

A (IX) általános képletű kiindulási anyagokat egy megfelelő szerves oldószerben szuszpendáljuk és szililezéssel a (X) általános képletű szililészterré alakítjuk és oldatba visszük. Különösen megfelelő szerves oldószerek a kloroform, metilénklorid, diklóretán. A szililezést ismert szililezószerrel, például trimetilklórszilánnal (TMCS), hexametildiszilazánnal (HMDS), N,0bisz-(trimetilszilil)-acetamiddal (BSA), N,0bisz- (trimetilszilil)-trif luoracetamid dal

HU 200778 Β (BSTFA), N-metil-N-trimetilszililacetamiddal (MSA), N-metil-N-trimetilszililtrifluoracetamiddal (MSTFA), l,3-bisz-(trimetilszilil)karbamiddal vagy trimetilszililtrifluormetánszulfonáttal hajtjuk végre.

Többféle szililezőszert elegyben is alkalmazhatunk.

A szililezést -30 °C és +70 °C között, előnyösen -10 °C és +10 °C között 5 perctől 30 percig végezhetjük. Előnyös, hogyha a szililezőszert 1-10-szeres feleslegben, előnyösen 2-5-szörös feleslegben alkalmazzuk.

Az Így kapott trimetilszililészter [(X) általános képletű vegyület] oldatát -40 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 3-4 ekvivalens trialkilszililjodiddal, különösen előnyösen trimetilszililjodiddal reagáltatjuk 15 perctől 2 óráig, előnyösen 30 perctől 1 óráig és a (XI) általános képletű vegyületeket kapjuk.

A (XI) általános képletű vegyületeket előnyösen nem izoláljuk, hanem tisztítás nélkül közvetlenül reagáltatjuk az (la) általános képletű aminokkal és a (VI) általános képletű vegyületeket kapjuk.

A (I) általános képletű vegyületeket ügy is előállíthatjuk, hogyha egy (XII) általános képletű vegyületet, ahol R¹ és R¹² jelentése a fenti, a (VI) általános képletű vegyületek reakciójának analógiájára a közbenső termékek izolálása nélkül, közvetlenül a szililezés után és jodiddá átalakítás után az (la) általános képletű aminokal (I) általános képletű vegyületekké reagáltatunk.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek erős és széles spektrumú antimikrobiális hatást mutatnak, különösen Gram-negativ és Gram-pozitív baktériumok ellen. Ezen tulajdonságaik révén felhasználhatók a gyógyászatban, kemoterápiás hatóanyagként.

Különösen hatásosak a vegyületek baktériumok és baktériumhoz hasonló mikroorganizmusok ellen. Különösen alkalmasak a humán- és állatgyógyászatban az ilyen kórokozók által előidézett lokális és szisztémás fertőzések megelőzésére és gyógyítására.

Például alkalmazhatók lokális és/vagy szisztémás megbetegedések kezelésére és/vagy megakadályozására a következő kórokozók vagy ezen kórokozók elegye által előidézett betegségek ellen:

Micrococcacaeae, például Staphylokokkusok, például Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes és Graffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);

Lactobacteriaceae, például Streptokokkusok, például Streptococcus pyogenes, oC-, illetve /3-haemolizáló Streptokokkusok, nem haemolizáló Streptokokkusok, Str. viridans, Str. faecalis (Enterokokkusok) és Dipolococcus pneumoniae (Pneumokokkusok) (Str. = Streptococcus);

Enterobacteriaceae, például a Coli-csoporthoz tartozó baktériumok, Escherichia-baktériumok, például Escherichia coli, Enterobacter-baktériumok, például E. erogenes, E. cloacae, Klebsiella-baktériumok, például K. pneumoniae, Serratia, például Serratia marcescens (E. = Enterobacter), (K. = Klebsiella), a Proteus csoportba tartozó Proteae baktériumok, például Proteus vulgáris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis (Pr. = Proteus); Pseudomonadaceae, például Pseudomonas-baktériumok, például Pseudomonas aeruginosa (Ps. = Pseudomonas); Bacteroidaceae, például Bac te roides- bak tóriumok, például Bacteroides fragilis (B. = Bacteroides).

A kórokozók fenti felsorolása csak példaszerű és nem korlátozó jellegű.

A találmány szerint előállított vegyületek által gyógyított és/vagy javított betegségek a kővetkezők lehetnek például:

A légutak és a gége megbetegedései: Otitis, Pharyngitis, tüdőgyulladás, Peritonitis, Pyelonephritis, Cystitis, Endocarditis, szisztémás fertőzések, Bronchitis, Arthritis, lokális fertőzések.

A jelen találmány kiterjed a gyógyászati készítmények előállítására is, ezek a készítmények nem-toxikus, inért, gyógyászatilag megfelelő hordozók mellett egy vagy több, találmány szerint előállított vegyületet tartalmaznak; a találmány szerint előállított gyógyászati készítmények dózisegységek formájában készülnek. Ez azt jelenti, hogy a készítmények formája lehet tabletta, drazsé, kapszula, pirula, kúp, ampulla; ezek hatóanyagtartalma egy egyszeri dózis törtrészének vagy sokszorosának felel meg. A dózisegységek például 1, 2, 3 vagy 4 egyszeri dózist vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egyszeri dózist tartalmazhatnak. Egy egyszeri dózis előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet egyszerre adagolunk és rendszerint a napi dózisnak felel meg vagy annak fele, egyharmada vagy egynegyede lehet.

Nem-toxikus, inért, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagon szilárd, félszilárd vagy folyékony hígitószereket, töltőanyagokat és segédanyagokat értünk. Előnyös gyógyászati kikészítési formák tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, pépek, kenőcsök, gélek, krémek, emulziók, púderek és spray-k lehetnek. A szokásos hordozóanyagokon kívül a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a hatóanyagokat, valamint töltőanyagot, például keményítőt, tejcukrot, nádcukrot, glükózt, mannitot és kovasavat is tartalmazhatnak, továbbá kötőanyagokat, például karboximetilcellulózt, alginátot, zselatint, poli(vinil-pirrolidon)-t, valamint nedvességtartószert, például glicerint, szétesést elősegítő szert, például agar-agart, kalciumkarbonátot és nátriumkarbonátot, valamint oldáskésleltetőt, például

HU 200778 Β paraffint, felszívódásgyorsitót, például kvaternerammónium-vegyületeket, továbbá nedvesitöszert, például cetilalkoholt, glicerinmonosztearátot, valamint adszorpciós szert, például kaolint és bentonitot, valamint csüszáselósegítő szert, például talkumot, kalciumot vagy magnéziumsztearátot és szilárd polietilénglikolokat, vagy ezen anyagok elegyét.

A tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pirulákat, granulátumokat a szokásos, adott esetben opakizálószereket tartalmazó bevonatokkal látjuk el, de úgy is összeállíthatjuk, hogy ezek a hatóanyagot előnyösen csak a bélrendszer egy bizonyos részében, adott esetben késleltetve adják le, és ehhez beágyazómasszákat, például polimeranyagokat és viaszt alkalmazhatunk. A hatóanyago(ka)t adott esetben egy vagy több megadott hordozóanyaggal együtt mikrokapszulázott formában is előállithatjuk. A kúpok a hatóanyagiok) mellett a szokásos vízben oldódó vagy vizben nem oldódó hordozóanyagokat is talmazhatják, például polietilénglikolokat, zsírokat, például kakaózsírt és magasabb szénláncú észtereket, például Ci4-alkohol Ci6-zsírsavval képzett észtereit vagy ezen anyagok elegyeit.

Parenterális alkalmazáshoz az oldatokat steril és vérizotóniás formában állíthatjuk eló. A gyógyászatilag hatásos vegyületeket a fent megadott gyógyszerkészítményekben előnyösen 0,1-99,5 tömegX, előnyösen 0,5-95 tómeg% koncentrációban alkalmazzuk.

A fent megadott gyógyászati készítmények a hatóanyagok mellett további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítmények előállítása az ismert módon történik, például a hatóanyago(ka)t elkeverjük a hordozóval (hordozókkal). A hatóanyagokat vagy a gyógyászati készítményét lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan, és/vagy rektálisan, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, például intravénásán vagy íntramuszkulárisan adagoljuk.

Általában a humán- és állatgyógyászatban is előnyősnek mutatkozik, hogyha a hatóanyago(ka)t 1-1000, előnyösen 1-200 mg/testsúly kg mennyiségben alkalmazzuk 24 óránként adott esetben többszöri adagban és igy érjük el a kívánt eredményt. Egy egyszeri adag a hatóanyagot ka) t előnyösen 1-250, különösen 1-60 mg/testsúly kg mennyiségben tartalmazza. Szükséges lehet azonban, hogy eltérjünk a megadott dózisoktól, mégpedig a kezelendő objektum fajtája és testsúlya függvényében, a betegség fajtája és súlyossága, valamint a gyógyszerkészítmény fajtája is előállítási formája, valamint az adagolás módja függvényében, valamint az adagolás időtartama, intervalluma függvényében, igy bizonyos esetekben kielégítő, hogyha a fent megadott mennyiségnél kevesebb ható6 anyagot használunk, más esetekben viszont ezt a mennyiséget meg kell haladni. A mindenkori szükséges optimális dózist és az alkalmazási módot a szakember állapíthatja meg szaktudása alapján.

A találmány szerint előállított vegyületeket a hatásspektrum szélesítése céljából más β-laktám-antibiotikumokkal vagy aminoglikozid-antibiotikumokkal, például Gentamicinnel, Sisomicinnel, Kanamicinnel, Araikacinnel vagy Tobramicinnel kombinálhatjuk.

A találmány szerint előállított hatóanyagokat az állattenyésztésben növekedésfokozóként és gyorsítóként, valamint a takarmányértékesítés javítására is alkalmazhatjuk egészséges és beteg állatoknál egyaránt. A hatóanyagok hatása messzemenően független az állatok fajtájától és nemétől. Különösen értékesnek mutatkoznak a hatóanyagok a növendékállatok tartásénál és tenyésztésénél. A következő haszon- és díszállatoknál alkalmazhatjuk a találmány szerint előállított vegyületeket a növekedés fokozására és meggyorsítására, valamint a takarmány értékesítés javítására:

Melegvérűek: például szarvasmarha, sertés, ló, bárány, kecske, macska, kutya, nyúl;

Szőrmés állatok: például nerc, csincsilla;

Szárnyasok: például tyúk, liba, kacsa, pulyka, galamb papagáj és kanárimadarak, valamint

Hidegvérű állatok: például hal, például ponty, valamint hüllők, például kígyók esetében.

A kívánt hatás elérésére a hatóanyag mennyiségét változtathatjuk a hatóanyagok kedvező tulajdonságai függvényében. Előnyösen 0,01-50, különösen 0,1-10 mg/testsúly kg között változhat naponta. Az adagolás időtartamát néhány órától napokig vagy több évig állapíthatjuk meg. A hatóanyag adagolandó mennyiségét, valamint az adagolás megfelelő időtartamát különösen az állatok fajtája, neme, egészségi állapota, valamint az állattartás és takarmányozás módja határozza meg és a szakember számára ez könnyen megállapítható.

Az állatoknak a hatóanyagokat ismert módon adagoljuk. Az adagolás módja különösen az állatok egészségi állapotától, viselkedésétől és fajtájától függ. így adagolhatjuk egyszer vagy többször naponta, szabályos vagy rendszertelen időszakonként orálisan vagy parenterálisan. Célszerűségi okoknál fogva a legtöbb esetben orálisan történik az adagolás, különösen az állatok takarmányozása és/vagy italfelvételének ritmusában; a takarmányozáson a találmány szerint szilárd és folyékony tápanyagokat, valamint italokat és vizet értünk.

A hatóanyagok tiszta anyagok vagy formulázott formában fordulhatnak elő, azaz

HU 200778 Β nem-toxikus, inért hordozókkal keverve, például hordozóanyagokkal, valamint olyan készítményekben, amelyekben a tápkészitményeket szoktuk előállítani. A hatóanyagokat adott esetben más gyógyászati hatóanyagokkal, ásványi sókkal, nyomelemekkel, vitaminokkal, fehérjeanyagokkal, zsírokkal, színezékekkel és/vagy ízanyagokkal is összekeverve adagolhatjuk.

Ajánlatos az orális adagolás a takarmánnyal és/vagy az ivóvízzel együtt, és szükséglet szerint a hatóanyagot a takarmány egész mennyiségéhez (illetve ivóvíz) és/vagy egyes részeihez adjuk.

A hatóanyagokat a szokásos módon egyszerűen tiszta anyagkeverék formájában, előnyösen finomeloszlású részecskék formájában vagy ehető nem-toxikus hordozókkal összekeverve adott esetben premix formájában vagy takarmánykoncentrátum formájában adjuk a takarmányhoz és/vagy ivóvízhez.

A takarmány és/vagy ivóvíz például 0,01-50, különösen 0,1-10 ppm súlykoncentrációban tartalmazhatja a hatóanyagokat. A hatóanyagok optimális koncentrációja a takarmányban és/vagy az ivóvízben különösen az állatok takarmány- és/vagy ivóvlzfelvételének mennyiségétől függ és a szakember számára könnyen meghatározható.

A takarmány fajtáját és összetételét tehát tetszés szerint választhatjuk meg, valamennyi szokásos vagy speciális takarmányösszetételt alkalmazhatjuk, amelyek előnyösen a szokásos és kielégítő táplálókhoz szükséges energiatartalmú tápanyagokat tartalmazzák. A takarmány például állhat növényi anyagokból, például szénából, répából, gabonából, gabona melléktermékekből; állati anyagokból, például húsból, zsírból, csontlisztból, haltermékekből; vitaminokból, például A-vitaminból, D-komplexból és B-komplexből; fehérjékből, aminosavakböl, például DL-metioninból; és szervetlen anyagokból, például mészböl és konyhasóból.

A takarmány-koncentrátumok a hatóanyagokat ehető anyagok, például rozsliszt, kukoricaliszt, szójababliszt vagy mész mellett tartalmazzák, adott esetben további tápanyagokat és építőanyagokat, például proteint, ásványi sókat és vitaminokat tartalmazhatnak. A szokásos keverési módszerrel állíthatók elő.

A premixekben és takarmánykoncentrátumokban a hatóanyagok a felületüket bevonó szereket is tartalmazhatnak, például nem-toxikus viaszt vagy zselatint és ezzel védhetők levegőtől, fénytől és/vagy nedvességtől.

A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó csirketáp összetételére a következő példát adjuk meg:

200	g	búza
340	g	kukorica
361	g	szójadara
60	3	marhafaggyú
15	g	dikalciumfoszfát

g kalciumkarbonát g jódozott konyhasó

7.5 g vitamin-ásvány-elegy

2.5 g hatóanyag premix és ezek összekeverésével 1 kg takarmányt kapunk.

kg takarmányelegyben van:

600 I.E.	A vitamin
100 I.E.	D3 vitamin
10 mg	E vitamin
1 mg	K3 vitamin
3 mg	riboflavin
2 mg	piridoxin
20 meg	B12 vitamin
5 mg	kalc iu m pan to t e ná t
30 mg	nikotinsav
200 mg	kolinklorid
200 mg	mangánszulfát x H2O
140 mg	cinkszulfát x 7 H2O
100 mg	vasszulfát x 7 H2O és
20 mg	rézszulfát x 5 H2O.

A hatóanyag-premix a hatóanyagokat a kivánt mennyiségben tartalmazza, például 10 mg-ot és 1 g DL-metionint és annyi szójabablisztet, hogy 2,5 g premixet kapjunk.

Egy sertéstáp összetételére, amely a találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazza, a következő példát adjuk meg:

630 g takarmánygabonadara (összetétele: 200 g kukorica

150 g árpadara 150 g zab- és 130 g búzadara) g halliszt g szójadara g tápiókaliszt g sörélesztő g vitamin-ásvány-elegy sertéseknek (összetétel azonos a csirketáp összetételével) g cukornádmelasz g hatóanyag premix (összetétel azonos a csiketáp összetételével)

Alapos összekeverés után 1 kg takarmányt kapunk.

A megadott takarmányelegyeket előnyösen csirkék illetve sertések tenyésztésére és hizlalására használjuk és ugyanilyen vagy hasonló összetételben alkalmazhatók más állatok tenyésztésére és hizlalására is.

Előállítási példák

1. példa

a) 3-(l,4-Dimetil-3-oxo-piperazinium)-metil-7ű~fenil-acetainido-3-cefóin-4-karboxilát

Nitrogénáramban 9,36 g (24 mmól) 3-acetoxi-metil-7/3-fenilacetamido-3~cefém-47

-711

HU 200778 Β

-karbonsavat szobahőmérsékleten 100 ml abszolút metilénkloridban szuszpendálunk és 15,2 ml (72 mmól) N-metil-N-trimetil-szililtrifluoracetamid (MSTFA) hozzáadásával feloldjuk. Lehűtjük 0 °C-ra majd hozzáadunk 14 ml (96 mmól) trimetilszililjodidot és az oldatot 1 óra hosszat keverjük 0 °C-on. Ezt követően hozzáadunk 15,3 g (120 mmól) 1,4-dimetil-3-oxo-piperazint és az oldatot 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 4,8 ml vizet és további 5 perc múlva 400 ml éterre öntjük. Az étert az olajos maradékról dekantáljuk és a maradékot még egyszer elkeverjük éterrel, majd vízzel ismételt dekantálás után felvesszük és HP 20-as abszorbeáló gyantán kromatografáljuk. Eluálószerként acetonitril és viz 5:95 arányú elegyét használjuk. Termelés: 5,3 g a termék 2 izomer elegye.

lH-NMR (De-dMS0):5(ppm) = 9,20 (l)bd, J = - 7 Hz; 7,32 (5)m,

5,61 (l)dd, J = = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,12 és 5,10 (1) d, J = 5 Hz, 5,02 (l)bd, J = 13 Hz, 4,33 és 4,18 (l)d, J = 13 Hz, 3,34-4,24 (10)m, 3,10 (3)s,

2,92 (3)s.

b) 7-Atnino-3-{l,4-diinetil-3-oxo-piperazinium)-metil-3-cefém-4-karboxilát

5,0 g 3-(l,4-dimetil-3-oxo-piperazinium)-metil-7/5-fenilacetamido-3-cefém-4-karboxilátot feloldunk 100 ml vízben. A pH értékét 4n trietilamin etanolos oldatának hozzáadásával 7,8-ra állítjuk. Ezt kővetően hozzáadunk 6 g peniciliin-G-acilázt és a pH-t trietilamin hozzáadásával konstans értéken tartjuk. Az enzimes hasítás befejezése után ledesztilláljuk az anyagot az acilázról és a szúrletet koncentrált sósavval pH = 2-re állítjuk. A keletkezett csapadékot kovasavgélen leszívatjuk és a szúrletet 2 liter acetonhoz csepegtetjük. A kivánt termék hidroklorid formájában kristályosodik ki, leszívatjuk és szárítjuk. Termelés: 3,3 g (x HC1 x HzO) 2 izomer elegyként kapjuk.

‘Η-NMR (DzO): á (ppm) = 5,40 és 5,39 (l)d,

J = 5 Hz, 5,19 és

5,18 (l)d, J = 5 Hz,

4,86 és 4,76 (l)d,

J = 13 Hz, 4,24 és

4,21 (l)d, J = 13 Hz, 4,24 (l)d, J = 18 Hz, 4,06 (l)m, 3,62-4,00 (5)ni, 3,56 és 3,54 (l)d, J = 18 Hz, 3,17 és 3,15 (3)s, 2,98 (3)s.

c) 70-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-njetoxi-imtnoacetamido)-3-( l,4-dimetil-3-oXo-piperazinium)-metil-3-cefém-4-karboxilát

1,1 g (5,3 mmól) (Z)-2-(2-aminotiazoI-4-il)-2-metoxi-iminoecetsavat nitrogénáramban szobahőmérsékleten oldunk 8,1 ml vízmentes dimetilformamidban. 339 ul N-etil-diizopropilamin, 369 pl tripropilamin és 456 pl tributilamin hozzáadása után az elegyet lehűtjük -50 °C-ra, hozzáadunk 435 pl metán-szulfonsavkloridot és az oldatot 30 percig -50 °C-on keverjük. Ezt követően ezt az oldatot gyorsan hozzáadjuk 1,6 g (4,0 mmól) 7-amino-3-(l,4-dimetil-3-oxo-piperazinium)-metil-3-cefém-4-karboxilát x HC1 x HzO 2,55 ml vízzel és 2,1 ml trietilaminnal készített 0 °C-ra hűtött oldatához. 5 perc múlva az oldatot 500 ml acetonra öntjük. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, szárítjuk és adszorbeáló HP 20 gyanta felett kromatografáljuk. Eluálószerként acetonitril és víz 5:95 arányú elegyét használjuk. Termés 700 mg 2 izomerből álló elegy.

Ή-NMR (Ds-DMSO): á(ppm) = 9,63 (l)bd, J = = 7 Hz, 7,26 (2)bs,

6,76 (l)s, 5,71 (l)dd, y =7 Hz, J = 5 Hz, 5,17/5,15 (l)d, J = 5 Hz, 5,08/5,03 (l)d,

J = 12 Hz, 4,32 (l)d, J =16 Hz, 4,13 (l)d, J = 16 Hz, 4,13/4,07 (l)d,

J = 12 Hz, 3,87 (3)s, 3,30-4,00 (6)m, 3,09 (3)bs, 2,92 (3)s.

2. példa

a) 7-Amino-3-(4-inetilszulfonil-l-inetilpiperazinium)-inetil-3-cefém-4-karboxiIát

Az la) példa analógiájára 4,68 g 3-acetoximetil-7ű-fenil-acetamido-3-cefém-4-karbonsavat 21 g 4-metilszulfonil-l-metíIpíperazinnal reagáltatunk. A terméket acetonból kicsapjuk és az lb) példa analógiájára közvetlenül hasítjuk penicillin-G-acilázzai és feldolgozzuk. Termelés 1,05 g x HC1 x H2O.

Hi-NMR (DzO): é(ppm) = 5,39 (l)d, J = = 5 Hz, 5,17 (l)d, J = 5 Hz, 4,78 (l)d, J = 13 Hz,

4,14 (l)d, J = = 13 Hz, 3,92 (l)d, J = 18 Hz, 3,40-3,80 (9)m, 3,10 (3)s, 3,06 (3)s.

-813

HU 200778 Β

b) 7p-[Z-2-(aminotiazol-4-iI)-2-metoxi-iminoacetan>ido]-3-(4-metilszulfonil-l-metiI-piperazinium)-metil-3-cefém-4-karboxilát

Az le) példa analógiájára 0,5 g 2a) pél-
da szerinti terméket 0,34 g Z-2-	(2-aminotia-
zol-4-il)-2-metoxiiminoecetsavval	reagálta-
tünk. Adszorbeáló HP 20 gyantán kromatog-
rafálva a termelés 0,56 g.
‘H-NMR (Ds-DMSO): ó(ppm) = 9,55	(l)d,	J =
= 7 Hz,	7,25 (2)bs,
6,73	(1)8,	5,66
(l)dd,	J = 7	Hz,
J = 5 Hz, 5,13	(l)d,
J = 5	Hz,	5,14
(l)bd,	J = 13	Hz,
4,06	(l)bd,	J =
13 Hz,	3,83	(3)8,

3,26 (3)s, 3,20-4,00 20 (10)m, 3,04 (3)s.

4. példa al 7-Amino-3-( 4-aminokar bonil- 1-metil-piperazinium)-metil-3-cefém-4-karboxi5 lát

Az la) példa szerint 9,4 g 3-acetoximetil-7-ü-fenil-acetamido-3-cefém-4-kar bonsavat reagáltatunk 34 g l-amino-karbonil-4-metilpi10 perazin 150 ml dimetilformamiddal készített oldatával. A terméket éterből kicsapjuk és az lb) példa szerint közvetlenül hasítjuk penicillin-G-acilázzal és feldolgozzuk. Termelés

3,1 g (x HC1 x H2O).

‘H-NMR (DzO): é(ppm) = 5,39 (l)d, J = 5 Hz,

5,16 (l)d, J = 5 Hz, 4,80 (l)d, J = = 13 Hz, 4,14 (l)d, J = 13 Hz, 3,85-4,02 (3)m, 3,35-3,72 (7)m, 3,22 (3)s.

3. példa

a) 7-Amino-3~(4-formil-l-metil-piperazinium)-metil-3-cefém-4-karboxilét

Az la) példa analógiájára 4,68 g 3-acetoximetil-7ű-fenilacetamido-3-cefém-4-karbon- 30 savat 15 g 4-formil-l-metil-piperazinnal reagáltatunk. A terméket acetonból kicsapjuk és az lb) példa analógiájára közvetlenül hasítjuk penicillin-G-acilázzal és a terméket fél-

dolgozzuk. Termelés 1,2	g (x HC1 x	HzO).		35
‘H-NMR (DzO): é(ppra) =	8,02 (l)s,	5,38	(l)d,
	J = 5 Hz,	5,15	(l)d,
	J - 5 Hz,	4,78	(l)d,
	J = 13	Hz,	4,14
	(2)d, J	= 13	Hz,	40
	3,70/-3,98		(3)tn,
	3,30-3,64	(6)m,	3,13
	(3)s.

ti) 7£-[Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- 45

-metoxi-iminoacetamido]-3-(4-forniU-l-metil-piperaziniumJ-metil-3-cefém-t-karboxilát

Az le) példa analógiájára 0,6 g 3a) pél- 50 da szerinti terméket 0,47 g Z-2-(2-aniinotiazol-4-il)-2-nietoxiiminoecetsavval reagáltatunk. Termelés Hp 20-as abszorbeáló gyantán tisztítva 0,2 g.

‘H-NMR (De-DMSO): ó(ppm) = 9,62 (l)d, J = 55 =7 Hz, 8,12 (l)s,

7,26 (2)bs, 6,77 (l)s, 5,20 (l)dd,

J = 7 Hz, J = 5 Hz,

5,17 (l)d, J = 5 Hz, 60 5,14 (l)bd, J = = 13 Hz, 4,07 (l)bd,

J = 13 Hz, 3,87 (3)s, 3,10 (3)s,

3,00-4,00 (8)m. 65

b) 7/3-[Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(4-aminokarbonil-l- metil-piperazinium)-metil-3-cefém-4-lcarboxilát

Az le) példa analógiájára 0,98 g 4a) példa szerinti terméket 0,68 g Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoecetsavval reagáltatunk. Termelés HP 20-as abszorbeáló gyantán kromatografálva 0,9 g.

‘H-NMR (De-DMSO): S(ppm) = 9,58 (l)d, J = = 7 Hz, 7,53 (2)bs,

6,72 (l)s, 6,29 (2) bs, 5,66 (l)dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,13 (l)d, J = 5 Hz, 5,09 (l)bd, J = = 13 Hz, 3,99 (l)bd, J = 13 Hz, 3,82 (3) s, 3,18-3,92 (10)m, 3,00 (3)s.

5. példa

a) 7-Amino-3-(4-dimetil-aminoszulfonil-l-metilpiperazinium)-metil-3-cefém-4-karboxilát

Az la) példa szerint 9,4 g 3-acetoximetil-7ű-fenilacetamido-3-cefém-4-kar bonsavat 49 g l-dimetilamino-szulfonil-4-metilpiperazinnal reagáltatunk. A nyersterméket közvetlenül az lb) példa szerint penicillin-G-acilázzal hasítjuk. Termelés 2,0 g (x HC1 x H2O). ‘H-NMR (DzO): á(ppm) = 5,39 (l)d, J = 5 Hz,

5,96 (l)d, J = 5 Hz, 4,82 (l)d, J = = 13 Hz, 4,18 (l)d, J = 13 Hz, 3,98 (l)d, J = 18 Hz, 3,48-3,80 (9)m, 3,13 (3)s, 2,89 (6)s.

-915

HU 200778 Β

b) 70-[Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamidoJ-3-(4-dimetilaminoszuIfonil-l-metilpipecazÍnium)-metiI-3-cefém-4-k arboxilá t

Az le) példa analógiájára 0,9 g 5a) példa szerinti terméket 0,55 g Z-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi]-iminoecetsavval reagáltatunk. Termelés a HP 20-as abszorbeáló gyantán történő kromatografálás után 0,45 g. 1H-NMR (DeDMSO): é(ppm) = 9,59 (l)d, J = = 7 Hz, 6,24 (2)bs,

6,74 (l)s, 5,67 (l)dd, J = 7 Hz,

J = 5 Hz, 5,13 (l)d, J = 5 Hz, 5,14 (l)bd, J = 13 Hz, 4,03 (l)bd, J = = 13 Hz, 3,84 (3)s, 3,81 (l)d, J = = 18 Hz, 3,20-3,60 (9)m, 3,04 (3)s, 2,82 (6)s.

6. példa

a) 7-Amino-3-(4-acetail-l-metilpiperazinium)-metil-3-cefém-4-karboxilát

Az la) példa analógiájára 9,4 g 3-acetoximetil-7ű-fenilacetamido-3-cefém-4-karboxilátot 34 g l-acetil-4-metil-piperazinnal reagáltatunk. Az éterből kicsapott nyerstermék HP 20 abszorbeáló gyantán történő kromatografálása után 7,5 g 3-(4-acetil-l-metil-piperazinium)-metil-7ű-fenilacetamido-3-cefém-4-karboxilátot kapunk, amelyet az lb) példa szerint penicillin-G-acilázzal hasítunk. Termelés 3,2 g (x HCl x H2O).

1H-NMR (DzO): S(ppm) = 5,31 (l)d, J = 5 Hz,

5,08 (l)d, J = 5 Hz, 4,80 (l)d, J = = 13 Hz, 4,10 (l)d, J = 13 Hz, 3,20-4,00 -(10)m, 3,05 (3)s,

2,03 (3)s.

b) 7ű-(Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacebamido]-3-(4-acetil-l-metil~piperazinium)-metil-3-ceféni-4-karboxilát

Az le) példa szerint 1,59 g 6a) példa szerinti terméket 1,24 g Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoecetsavval reagáltatunk. Termelés HP 20-as abszorbeáló gyantán kromatografálva 0,8 g.

Hi-NMR (DeDMSO): á(ppm) = 9,61 (l)d, J = = 7 Hz, 7,26 (2)bs, 6,75 (l)s, 5,69 (l)dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,16 (l)d,

J = 5	Hz,	5,15
(l)bd,	J = 13	Hz,
4,03	(l)bd,	J =

= 13 Hz, 3,86 (3)s, 3,2-4,0 (10)m, 3,07 (3)s, 2,07 (3)s.

7. példa

a) 7-Amino-3-(4-terc-butoxikarbonil-l-metilpiperazinium)-metil-3-ceféin-4-karboxilát

Az la) példa szerint 9,4 g 3-acetoximetil-7/3-fenilacetamido-3-cefém-4-karboxilátot 48 g l-metil-4-terc-butoxi-karbonilpiperazinnal reagáltatunk. A nyersterméket közvetlenül az lb) példa analógiájára hasítjuk penicillin-G-acilázzal. Termelés 1,9 g x HCl x H2O. ^-NMR (D2O): é(ppm) = 5,29 (l)d, J = 5 Hz,

5,06 (l)d, J = 5 Hz, 4,64 (l)d, J = = 13 Hz, 4,00 (l)d, J = 13 Hz, 3,75-4,00 (3)m, 3,20-3,55 (7)m, 2,98 (3)s, 1,32 (9)s.

b) 70-[Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(4-terc-butoxikarbonil-l-nietilpiperazinium)-metil-3-cefénj-4karboxilát

Az le) példa szerint 0,85 g 7a) példa szerinti terméket 0,52 g Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoecetsavval reagáltatunk. HP-

-20-as	abszorbeáló gyantán történő	kro-
matografálás után a termelés 0,2 g.
^lH-NMR	(De-DMSO): 4(ppm) = 9,64	(l)d,
	J = 7Hz, 7,30	(2)bs,
	6,77 (l)s,	5,70
	(l)dd, J = 7	Hz,
	J = 5 Hz, 5,17	(l)d,
	J = 5 Hz,	5,14
	(l)bd, J = 13	1 Hz,
	4,03 (l)bd,	J =
	= 13 Hz, 3,87	(3)s,
	3,24-3,95	(10)m,
	3,05 (3)s, 1,45	(9)8.

8. példa

a) 7-Amino-3-[4-(3-hidroxipropil)-lmetilpiperazinium]-metil-3-cefém-4-karboxilát

Az la) példa analógiájára 4,68 g 3-acetoximetil-7ű-fenilacetamido-3-cefém-4-karbonsavat 19 g 4-(3-hidroxipropil)-l-metil-piperazinnal reagáltatunk. A terméket acetonból kicsapjuk és az lb) példa analógiájára közvetlenül hasítjuk penicillin-G-acilázzal, majd feldolgozzuk. Termelés 2,3 g (x HCl x H2O).

-1017

HU 200778 Β ^lH-NMR (D2O): á(ppm) = 5,47 (l)d, J = 5 Hz,

5,26 (l)d, J = 5 Hz, 4,97 (l)d, J = = 15 Hz, 4,37 (l)d, J = 15 Hz, 4,02 (l)d, J = 18 Hz, 3,70-3,90 (10)m,

3,64 (l)d, J = = 18 Hz, 3,45 (2)m, 3,33 (3)s, 2,04 (2)m.

b) 70-[Z-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamidoJ-3-[4-(2-hidroxipropil)-l-metilpiperazinium]-nietil-3-cefém-4-karboxilá t

Az le) példa analógiájára 1 g 8a) példa szerinti terméket 0,66 g Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoecetsavval reagáltatunk. Termelés a HP 20-as abszorbeáló gyantán történő kromatografálás után 0,68 g. iH-NMR (Ds-DMSO): á(ppm) = 9,60 (l)d, J = = 7 Hz, 7,27 (2)bs, 6,74 (l)s, 5,66 (l)dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,15 (l)d, J - 5 Hz, 5,08 (l)d, J = 14 Hz, 4,02 (1) d, J = 14 Hz,

3,83 (3)s, 3,81 (l)d, J = 18 Hz, 3,30-3,50 (7)m, 2,97 (3)s,

2,40-2,80 (6)m, 1,56 (2) m.

9. példa

7j3-[Z-2-(2-aniinotiazol-4-il)2-metoxiiminoacetaniido]-3-(4-aminokarbonil-l-etilpiperazinium)-metil-3-cefém-4-karboxilát ¹H-NMR (De-DMSO): ó(ppm) = 9,64 (l)d, J = = 7 Hz', 7,29 (2)bs,

6.77 (l)s, 6,33 (2) bs, 5,68 (l)dd,

J = 7 Hz, J = 5 Hz,

5,10 (l)d, J = = 13 Hz, 5,08 (l)d,

J = 5 Hz, 3,96 (l)d, J = 13 Hz, 3,88 (3) s, 3,20-3,92 (12)m, 1,26 (3)m.

10. példa

7β-[Ζ-2- (2-aminotiazoI-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[4-(2-hidroxietil)-l-metilpiperazinium]-mekil-3-cefém-4-karboxilát ^-NMR (D6-DMSO): á(ppm) = 9,64 (l)d, J = = 7 Hz, 7,30 (2)bs,

6.78 (l)s, 5,70 (l)dd, J = 7 Hz,

J = 5 Hz, 5,18	(l)d,
J = 5 Hz, 5,12	(l)d,
J = 13 Hz,	4,01
(l)d, J = 13	Hz,
3,88 (3)s,	3,85
(l)d, J = 18	Hz,
3,20-3,60 (7)m,	3,01
(3)s, 2,40-2,80	(6)m.

11. példa

7/}-[Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-iininoacetamido]-3~[l-metil-4-(2-oxoimidazolidino)-karbonil-piperaziniunj]-metil-3-cefém-4-karboxilát *H-NMR (De-DMSO): á(ppm) = 9,61 (l)d, J = = 7 Hz, 7,50 (Dbs,

7,28 (2)bs, 6,76 (l)s, 5,69 (Ddd,

J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,16 (l)d, J = = 13 Hz, 5,15 (l)d, J = 5 Hz, 4,05 (l)d, J = 13 Hz, 3,88 (3)s, 3,20-3,96 (14)m, 3,08 (3)s.

12. példa

7/3-[Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi~iminoacetamido]-3-[ l-metil-4-(3-metilszulfonil-2-oxo-iniidazolidino)-karbonil-piperaziniuniJ-metil-3-cefén]-4-karboxilát m-NMR (De-DMSO): á(ppm) = 9,58 (l)d, J =

= 7 Hz, 7,24 (2)bs,
6,73 (l)s,	5,67
(Ddd, J = 7	Hz,
J = 5 Hz, 5,15	(l)d,
J = 13 Hz,	5,12
(l)d, J - 5 Hz,	4,04
(l)d, J = 13	Hz,
3,84 (3)s, 3,20	-3,98
(14)m, 3,35	(3}s,
3,08 (3)s.

13. példa

72-[Z~2-(2-aminotiazoi-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-[l-metil-4-(metil-fenil-szulfonil)-piperazinium]-metil-3-cefén}-4-karboxilát *H-NMR (De-DMSO): é(ppm) = 9,62 (l)d, J =

= 7 Hz,	7,69	(2)d,
J = 8 Hz, 7,47	(2)d,
J = 8	Hz,	7,23
(2)bs,	6,72	(l)s,
5,76	(l)dd,	J =
= 7 Hz,	J = 5	Hz,
5,19 (l)d, J =	5 Hz 11

-1119

HU 200778 Β

4,78 (l)d, J = = 13 Hz, 4,16 (l)d,

J = 13 Hz, 3,84 (3)8, 3,00-3,95 (10)m, 2,92 (3)s, 5

2,43 (3)s.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű cefem-4karbonsav-származékok - ahol R¹ jelentése egyenes vagy elágazó láncú,

1-4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése egyenes vagy elágazó láncú,

1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol

Rz φ >Nf>

[(1) általános képletű csoport] amely (2) vagy (3) általános képletű csoportot jelent, ahol

R³ jelentése egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése

b) -CHO csoport, c) -COOR⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése 1-4 szénatomos port, alkilcso- d) -Z-R⁸ általános képletü amelyben csoport, Z jelentése > C=0 vagy -SO2és csoport R⁸ jelentése egyenes vagy elágazó

láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy jelenthet adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilszulfonilcsoporttal szubsztituált oxoimidazolidincsoportot, aminocsoportot, di(l-4 szénatomos alkil)-aminocsoportotelóállitására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése a tárgyi körben megadott egy (III) általános képletü vegyülettel - ahol (1) képletű csoport jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű, ami10 no-védőcsoport-nélküli karbonsavakat ahol R¹ jelentése az 1. igénypont szerinti, aktiválunk, majd (III) általános képletű β-laktámokkal, ahol az (1) képletű csoport jelentése az 1. igénypont szerinti, amelyeket egy

15 aminnal só formában feloldottunk, reagáltatjuk azokat.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dietilétert, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, ace20 tont, metilénkloridot, kloroformot vagy dimetilformamidot használunk.

4. A 2-3. igénypontok bármelyike szerinti ejárás, azzal jellemezve, hogy aminként trietilamint, tributilamint vagy diizopropil25 amint vagy ezen aminok elegyét használjuk.

5. az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -80 °C és szobahőmérséklet között végezzük.

30

6. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű cefem-4-karbonsavat, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott, a szo35 kásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

7. Eljárás állati takarmány, illetve állati takarmány-prémbe előállítására, azzal jelle40 mezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű cefalosporint - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos hordozókkal öszszekeverünk és állati takarmánnyá, illetve

45 premixszé alakítunk.