HU198489B - Process for producing n above 9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Description

A találmány N9-ciklopentil-szubsztituált-adeninszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Ezek a vegyületek olyan hatásos adenozin-, különösen adenozin-2 (A-2)-receptor ligandok, amelyek az emlősöknél adenozin-receptor hatásfokozó, különösen adenozin-2 (A-2)-receptor hatásfokozó anyagok.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és a gyógyszerkészítmények jól használhatók emlősöknél szelektív adenozin-receptor, különösen adanozin-2-receptor, stimulálására, így szív és érrendszeri állapotok, például magas vérnyomás, trombózis és atherosclerosis, valamint a központi idegrendszer zavaraival összefüggő állapotok, így a pszichózisos zavarok, például a tudathasadásban szenvedők állapotának, és a görcsös rendellenességek, fgy az epilepsziás betegek állapotának a javítására.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szerkezetileg a természetes ariszteromicin anyaggal rokon vegyületek, amelyek a J. Org. Chem. 51, 1287 - 1293 (1986) irodalmi helyen és az ott felsorolt irodalmi helyeken vannak leírva. Az irodalomban ezeket a vegyületeket karbociklusos adenozin-analógokként jellemzik.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I)általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben

R, R³ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxicsoport azzal a feltétellel, hogy R, R³ és R⁵ legalább egyike hidroxicsoport; R¹ jelentése hidrogénatom, vagy N-pirroril-csoporttal szubsztituált 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport.

R² jelentése hidogénatom, halogénatom, -SR’ általános képletű csoport, ahol

R’ 3-4 szénatomos alkenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy -N(R⁹)R általános képletű csoport, ahol R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és

R jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, melynél a fenilcsoport adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-,karboxi-( 1-4 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-4 szénatomos alkil)-, adott esetben N-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(l—4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituált; piridil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; naftil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; (5-7 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; vagy fenilcsoport, mely adott esetben (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált;

R⁴ hidroxi-metil-csoportot jelent, ha R² jelentése eltér hidrogénatomtól, vagy R⁴ -CONHR⁶ általános képletű csoport, amelyben R⁶ 1—4 szénatomos alkil-,

3-6 szénatomos cikloalkil- vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport.

A találmány szerinti eljárás kiterjed ezeknek a vegyületeknek olyan gyógyszerészetileg elfogadható észterszármazékaiknak az előállítására is, amelyekben a szabad hidroxilcsoportok 1-4 szénatomos alkán2 savval vannak észterezve. Az eljárás magába foglalja e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítását is.

Előnyösek azok az(I) általános képletű vegyületek, amelyekben R és R³ hidrogénatom vagy hidroxicsoport; R⁵ hidroxicsoport és R¹ hidrogénatom, R² és R⁴ jelentése a fenti.

Az (I) általános képletű vegyületek közül főként előnyösek azok a származékok, amelyekben minden szubsztituens jelentése a fent megadottakkal egyezik azzal az eltéréssel, hogy R9 hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a származékok, amelyekben R⁴ jelentése -CONHR⁶ általános képletű csoport, míg R¹, R², R³, R⁵ jelentése az előzőekben megadott, előnyösek továbbá ezeknek a vegyületeknek a gyógyszerészetileg elfogadható észterszármazékai és gyógyszerészetileg elfogadható sói.

Különösen előnyösek a (Π) általános képletnek megfelelő vegyületek, e képletben R² jelentése hidrogénatom, klóratom vagy -N(R⁹)R általános képletű csoport, amelyben R⁹ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R jelentése fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, malynél a fenilcsoport adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-szénatomos alkil)-, adott esetben N-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy N,N-di(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituált; piridil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; vagy fenilcsoport,

R³ jelentése hidroxilcsoport; és

R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;

valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható olyan észterszármazékai, amelyekben a szabad hidroxicsoportok gyógyszerészetileg elfogadható, 1-4 szénatomos alkánsavval vannak észterezve; továbbá e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

Előnyösek továbbá azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben valamennyi szubsztituens jelentése az előzőekben megadott, azzal az eltéréssel, hogy R⁹ kozárólag hidrogénatom.

További előnyős vegyületek a (Ila) általános képletnek megfelelő származékok, amelyekben R² hidrogénatom, klóratom, -N(R⁹)-fCH2)_n-C5-Có-cikloalkilcsoport, vagy valamely -N(R⁹)-(CH2)n-Ar csoport, amelyben R⁹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0 és Ar jelentése fenilcsoport, vagy n értéke 1, 2 vagy 3 és Ar jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, fenilcsoport, vagy helyettesített fenilcsoport, amely halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxl-(egyenes láncú 1-4 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxikarbonil)-(egyenes láncú 1—4 szénatomos alkil)-, adott esetben N-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált karbamoil-(egyenes láncú 1-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(egyenes láncú 1-3 szénatomos alkoxi)-csoport; R⁶ jeletése 1-4 szénatomos alkil-, ciklopropil- vagy hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport; R' és R^hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, valamint e vegyületek

HU 198489 Β gyógyszerészetileg elfogadható sói.

Különösen előnyösek azok a (Ha) általános képletű vegyületek, amelyekben R² hidrogénatom, 2-feniletil-amino-csoport, 2-(p-karboxi-etil-fenil)-etil-aminocsoport vagy 2-(2-piridil)-etil-amino-csoport; R⁶ etilcsoport; R' és R⁸ pedig hidrogénatom; valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

Nagyon előnyösek a találmány szerinti eljárással előállítható (llb) általános képletű vegyületek is.

E képletben R⁶ etilcsoport, R⁷ és R° hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport; R⁹ hidrogénatom vagy metilcsoport; R¹⁰ hidrogénatom vagy metilcsoport; R¹¹ ciklohexil-, piridil-, fenil- vagy monoszubsztituált fenilcsoport, amely halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy -CH2CH2-Z általános képletű csoporttal van helyettesítve, amelyben Z karboxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-csoport; valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A leírásban és az igénypontokban alkalmazott általános megjelölések a következőket jelentik.

A halogénatom előnyösen klóratom, de fluór-, bróm- vagy jódatom is lehet.

A cikloalkilcsoport megjelölés például a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, így ciklopropil-, ciklobutil, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportokat jelenti, előnyösen ciklopropilcsoportot az R⁶ csoportban.

A hidroxil-alkil-csoport előnyösen 2-, 3- vagy

4-hidroxí-(2-4 szénatomos)-alkil-csoportot, előnyösen hidroxi-etil-csoportot képvisel.

A piridilcsoport megjelölés 2-, 3- vagy 4-piridilcsoportra, előnyösen 2- vagy 3-piridil-csoportra vonatkozik.

Valamely alkoxi-karbonil-csoport előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz az alkoxi-részben és például metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy előnyösen etoxi-karbonil-csoportot jelent.

Az N-mono-és az N,N-di-alkil-karbamoil-csoport megjelölések például N-melil-, Ν-etil-, N,N-dimetilés Ν,Ν-dietil- karbamoil-csoportokat képviselnek.

A gyógyszerészetileg elfogadható észterszármazékoknál egy vagy több szabad hidroxicsoport gyógyszerészetileg elfogadható észterformává van észterezve. Különösen azok az észterek előnyösek, amelyek szolvolízissel vagy fiziológiai körülmények között olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyek szabad hidroxicsoportokkal rendelkeznek.

Gyógyszerészetileg elfogadható észterek az egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkánsavészterek, például ecet-, izovajsavészterek.

A gyógyszerészetileg elfogadható sók általában azok a terápiásán elfogadható addíciós sók, amelyeket a vegyületek gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal alkotnak. Eyen szervetlen savak az. erős ásványi savak, például a hidrogén halogenidek, így a hidrogénklorid vagy a hidrogénbromid; a kénsav, foszforsav vagy a salétromsav. Alkalmas szerves savak az alifás vagy aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, szukcinsav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glukonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, piroszőlősav ,fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav, pamoasav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolbenzolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav, ciklohexil-szulfaminsav és az aszkorbinsav. Olyan vegyületek, amelyek szabad karboxicsoporttal rendelkeznek sókká is alakíthatók bázisokkal, például alkálifémsókká, így nátriumsóvá.

A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek hatásosnak bizonyultak a szakterületen szokásos in vitro és in vivő vizsgáló módszerek alapján, mint adenozin-receptor fokozó anyagok emlősöknél.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, amelyek adenozin-receptor batásfokozó anyagok, olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók, amelyek alkalmasak a központi idegrendszer rendellenességeinek, különösen a pszichózisos zavaroknak, így tudathasadásos betegeknek, valamint a szív és érrendszeri betegségeknek, különösen a magas véemyomásban szenvedő és trombózisos betegeknek a kezelésére embereknél és emlősállatoknál.

Ezek a tulajdonságok in vitro és in vivő kísérletekkel igazolhatók előnyösen emlősöknél, például patkányokkal, kutyákkal, majmokkal vagy ezek izolált szerveivel, szöveteivel és preparátumaival végzett tesztek útján. Ezek a vegyületek in vitro alkalmazhatók oldatok formájában, előnyösen vizes oldatokként, in vivő pedig enterálisan vagy parenterálisan, elsősorban orálisan vagy intravénásán, például zselatinkapszulákban, keményítőszuszpenziókként vagy vizes oldatokként. Az in vitro adagolás körülbelül 10⁵ - 10'⁹ moláris koncentrációtartományban van. Az in vivő adagolás körülbelül 0,001 - 25 mg(kg) nap mennyiségben történhet, az előnyös adagok körülbelül 0,0025 - 10 mg(kg)nap tartományba esnek a hatóanyagtól és a beadás módjától függően.

Az adenozin-2 (A-2) receptorkötő tulajdonságokat, amelyek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek adanozin-2 receptor hatásfokozását mutatják, in vitro úgy vizsgájuk, hogy meghatározzuk azt a képességüket, hogy milyen mértékben tudják gátolni a ³H-5’-N-etil-karboxamido-adenozin (³H-NECA) fajlagos kötődését, amelyet R. E Bruns et al. írtak le a Mól. Pharmacol. 29, 331 (1986) irodalmi helyen, a Sprague-Dawley hím-patkányok corpus striatumából származó striatalis membrán-készítményekben. Valamely vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját, amely szükséges a 4 nM ³H-NECA fajlagos kötődésnek a megszüntetéséhez, 50 nM ciklopentiladenozin jelenlétében határozzuk meg.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek adenozin-1 (A-l) receptor megkötő tulajdonságait, amelyek az adenozin-1 receptor hatásfokozó anyag aktivitásának a fokmérői, lényegében R. E Bruns et al. által a Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77, 5547 (1980) irodalmi helyen ismertetett módon határozzuk meg. ennek során a vegyületeknek azt a képességét mérjük, hogy mennyire képesek gátolni a 'H-ciklohexil-adenozin (³H-CHA) fajlagos kötődését Sprague- Dawley hím patkányokból származó agy-membrán készímé lyekben. A kísérletnél meghatározzuk a vizsgált 'igyületeknek 'azt a koncentrációját, amely szükséges az 1 nM ³H-CHA fajlagos kötődésének a megszüntetésére.

Az adenozin-2 (A-2) szelektivitását úgy bizonyítjuk, hogy összehasonlítjuk a viszonylagos képességet a két adenozin receptor kísérletében.

HU 198489 Β

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek in vivő mutatott adenozin receptor hatásfokozó képességét, valamint a szívsebességre gyakorolt hatását normális vémyomású patkányoknál intravénás és orális beadás esetén mérhetjük.

A vérnyomáscsökkentő hatást normális vérnyomású patkányoknál a következő módon határozhatjuk meg:

300 - 400 g súlyú kifejlett hím patkányok érzéstelenítünk oly módon, hogy 100 mg/kg Inactin-t adunk be i.p. az állatoknak. Egy combi artériát és ellenoldali (kontralaterális) vénát kanüllel látunk el közvetlen vérnyomásmérésre és a gyógyszer i.v. beadására. Az állatokat vizsgálat előtt 15 percig egyensúlyozzuk. Ezután 1 ml/kg vivőanyagot adunk be i.v. 30 másodperc alatt, ezt követően pedig 0,3 ml telített sóoldatot viszünk be ugyancsak 30 másodperc alatt. A diasztolés vérnyomásban beállt változásokat egy Beckman polarográf segítségével mérjük, miközben a szívsebességet a vémyomáspulzus százalékaként rögzítjük. A vizsgálandó vegyületeket ugyanúgy adjuk be, mint a vivőanyagot és egy dózis/reakciógörbét veszünk fel. Rögzítjük a szívsebességben és a vérnyomásban történő változásokat.

A vérnyomáscsökkentő hatást spontán magas vérnyomású patkányoknál orális beadás esetén határozzuk meg.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek szelektív adenozin-2 receptor hatásfokozó anyagok, hatásosan csökkentik a vérnyomást anélkül, hogy kifejezett hatást gyakorolnának a szívsebességre.

Az antipszlchozisos hatást úgy határozhatjuk meg, hogy mérjük az egyirányú, feltételes kitérés vagy a Sidman-kitérés gátlását patkányoknál vagy mérjük az apomorfin viselkedés-stimuláló hatásának az antagonizmusát.

A trombózis ellenes hatást úgy határozhatjuk meg, hogy mérjük a kollagén által kiváltott vérlemezaggregálódás gátlását.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adenozin-2 receptor kötő ísérletnél körülbelül 5 x IO’⁶ és 2 χ ΙΟ ⁸ M közötti tartományban mutatnak IC50 értéket. Ezek a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatást is mutatnak érzéstelenített normális vémyomású patkányoknál körülbelül 0,025 — 0,035 mg/kg i.v. beadott adagok esetén és spontán magas vémyomású patkányoknál 3-10 mg/kg adagok orális beadásakor.

Az (I) általános képletű vegyületek és származékaikat a következő eljárás szerint állíthatjuk elő:

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, R¹, R , R³, R⁴ és R³ jelentése a fentiekben megadott azzal a feltétellel, hogy R és R⁵ egyike hidroxicsoportot képvisel, valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben R¹ és R² jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben R³ és R⁴ jelentése a fenti, valmely erős bázis jelenlétében kondenzálunk, és kívánt esetben a keletkező izomereket szétválasztjuk: vagy

b) valamely (V) általános képletű vegyületet, amelyben X egy lehasítható csoportot képvisel, míg R, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, egy (Via) általános képletű vegyülettel, amelyben R¹ jelentése a fenti, kondenzálunk; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R² jelentése -SR’ vagy -N(R⁹)R általános képletű csoport, valamely (VII) általános képletű vegyületek, amelyben R, R¹ R³, R⁴ és R³ jelentése az előzőekben megadott és X lehasítható csoportot jelent, egy R-NH2 általános képletű vegyülettel, amelyben R jelentése a fenti, vagy egy R’-SH általános képletű vegyülettel, vagy ennek reakcióképes alkálifémsó-származékával, amelyben R’jelentése a fenti, vagy egy R-N(R⁹)-II általános képletű vegyülettel, amelyben R és R⁹ jelentése a fenti, kondenzálunk;

ás kívánt esetben

- olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R² jelentése -N(R⁹)R csoport, melynél R jelentése karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-fenll-(l-4 szénatomos alkil)-csoport és R⁹ jelentése s fenti, egy kapott (I) képletű vegyületet, melynél R² olyan N(R⁹)R csoport, ahol R jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, hídrolizálunk, vagy

- olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R² jelentése -N(R⁹)R csoport, melynél R jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport és R⁹ jelentése a fenti, egy kapott (I) képletű vegyületet, melynél R² olyan -N(R⁹)R csoport, ahol R jelentése karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, egy l-ő szénatomos alkanollal reagáltatjuk, vagy

- olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R² jelentése -SR’ csoport, melynél R’ jelentése a fenti, egy kapott (I) képletű vegyületet, melynél R² jelentése halogénatom, nátrium-hidrogén-szulfiddal, majd X’-R’ képletű - ahol R’ jelentése a fenti és X’ jelentése halogénatom - vegyülettel reagáltatunk, ás kívánt esetben bármelyik fenti eljárásváltozatban időszakosan megvédünk bármely reagálható reakcióképes csoportot a kiindulási anyagokban, majd ezt követően a védőcsoportokat eltávolítjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületek előállítására, továbbá kívánt esetben valamely keletkező szabad vegyületet sóvá vagy valamely keletkező sót szabad vegyületté vagy másik sóvá átalakítunk, és kívánt esetben a kapott izomerek vagy racemátok elegyét az egyes izomerekre vagy racemátokra szétválasztjuk, továbbá szükség esetén valamely racemátot az optikai antlpódokká rezolválunk.

Valamely lehasítható csoport a fenti eljárásváltozataknál lehet halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, alifásán vagy aromásán helyettesített szulfoniloxi-csoport, például metil-szulfoniloxi vagy 4metil-fenil-szulfoniloxi-(tozil-oxi)-csoport, vagy alifásar helye tesített tiocsoport, például rövidszénláncú alkiltiocsoport, így metiltiocsoport.

A kiindulási vegyületekben és a közbenső termékekben, amelyeket az előzőekben leírt módon az (I) általános képletnek megfelelő vegyületekké alakítunk, jelenlévő funkciós csoportokat, így az amino- és hidroxiesoportokat, adott esetben megvédjük hagyományos védőcsoportokkal, amelyek a preparatív szerves kémiában ismertek. A védett amino- és hidroxicsoportok azok, amelyek enyhe reakciókörülmények között átalakíthatunk szabad amino- és hidroxiesoportokká anélkül, hogy a molekulaszerkezetet megbontanánk vagy mellékreakciókat okoznánk.

Jól ismert védőcsoportok, amelyek ezeknek a kö-41

HU 198489 Β rülményeknek megfelelnek, valamint bevitelük és lehasítósuk például a következő irodali helyeken vannak leírva: J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1984,

A hidroxicsoport például megvédhető észterek formájában, például acil-származékokként, így rövidszénláncú alkanoil-, benziloxi-karbonil- vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-észterekként, vagy ilyen hidroxicsoport megvédhető éterek formájában, például 2-tetrahidropiranil-, tritil- vagy benzilészterekként.

Szomszédos szénatomokon lévő hidroxicsoportok védhetők például ketálok vagy acetálok formájában is, így izopropilidén- vagy benzilidén-származékok alakjában.

A keletkező védett (I) általános képletű vegyületekben vagy a közbenső termékekben, amelyekben egy vagy több funkciós csoport védve van, a védett funkciós csoportokat, így a hidroxicsoportokat, önmagában ismert módon, például szolvolízissel, különösen hidrolízissel, előnyösen savas hidrolízissel, vagy hidrogenolízissel, felszabadíthatjuk.

Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek

a) eljárásváltozat szerinti előállításnál, amely egy epoxidgyűrűnek a nyitását foglalja magában, előnyösen úgy járunk el, hogy a gyűrű felnyitását valamely poláros oldószerben, így dimetil-formamidban, emelt hőmérsékleten, előnyösen 50 ’C és 125 ’C közötti hőmérséklettartományban vitelezzük ki. A reakcióképes szerves fémszármazékot, például a (ΠΙ) általános képletű kiindulási anyag lítium-, nátrium vagy kálium-származékát, előnyösen először in situ állítjuk elő oly módon, hogy a (III) általános képletű vegyületet valamely megfelelő erős bázissal, így nátrium-, kálium-vágy lítium-hidriddel vagy -amiddal reagálhatjuk poláros vízmentes oldószerben, így dimetil-formamidban, előnyösen szobahőmérsékleten.

Az a) eljárásváltozat olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására alkalmas, amelyekben R² hidrogén- vagy halogénatom.

A (ΙΠ) általános képletű kiindulási anyagokat (adenint és ennek származékait) a szakterületen ismert módszerekkel és különösen a purinszármazékok szintézisére megadott eljárással állíthatjuk elő, például a Barton and Ellis , Comprehensive Organic Cheristry Vol. 4, pp. 499 - 518 irodalmi helyen ismertetett módszerekkel.

A (IV) általános képletű kiindulási anyagok vagy ismertek a szakterületen vagy az alábbi módon előállíthatok. Egy a (IVa) általános képletű vegyületek előállítására, különösen pedig olyan (IVa) általános képletű vegyületek előállítására, alkalmas eljárást, melyekben R⁴ jelentése -CONHR⁶ általános képletű előzőekben leírt csoport, az alábbiakban ismertetünk, illetve az A) reakciósoron mutatunk be.

Az eljárás során olyan (VIII) általános képletű ciklopentén-származékot, amelyben R4 jelentése a fenti, hidroxilezhetünk például szelén-dioxiddal valamely szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban és dimetoxi-etánban, előnyösen visszafolyatási hőmérsékleten és így (IX) általános képletű hidroxicsoporttal helyettesített ciklopentén-származékot kapunk. A (Vili) vagy (IX) általános képletnek megfelelő ciklopentén-származékokat epoxidáljuk, például m-klórperbenzoesavval valamely oldószerben, fgy diklórmetánban, szobahőmérsékleten és így olyan (TV) általános képletű megfelelő epoxidot kapunk, amelyben R³ hidrogénatomot vagy amelyben R³ hidroxicsoportot képvisel (a fenti IVa képletű vegyület).

A ciklopentén származékok epoxidálását végezhetjük Sharpless-féle epoxidációs körülmények között is terc-butil-hidroperoxiddal, előnyösen vanádium- vagy titán-katalizátorok, így vanadil-acetil-acetonát vagy titán-tetraizopropoxid jelenlétében. Asszimraetrikus epoxidálási hasonló módon végezhetünk az epcrxidok optikailag aktív izomerekre való kinetikus rezoválására d- vagy 1-borkősav-diészter jelenlétében a Pure and Applied Chemistry 55, 589 (1983) irodalmi helyen ismertetett módon.

A találmány szerinti eljárás b) változatát, amely egy X lehasítható csoportnak (például klóratomnak), amely az (V) általános képletben van, a kicserélését (Via) általános képletű aminnal előnyösen emelt hőmérsékleten, például 75 - 120 ’C hőmérséklettartományban végezzük feleslegben levő aminnal oldószer nélkül vagy valamely oldószer, különösen poláros oldószer, így metanol vagy dimetil-formamid jelenlétében, vagy emelt nyomáson, vagy valamely bázis, így trietil-amin alkalmazása mellett.

Az olyan (V) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben R² hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet, amelyben X, R és R² - R³ jelentése az előzőekben megadott az (V) általános képletnél, adott esetben részlegesen védett formában, hangyasavval vagy hangyasav és ecetsavanhidrid elegyével, di-(rövidszénláncú alkoxi)-metanol rövidszénláncú alkil-karbonsavval képezett észterével vagy valamely tri-(rövidszénláncú alkil)-ortoformáttal kondenzálunk és kívánt esetben a védett hidroxicsoportokat felszabadítjuk.

A kondenzálást előnyösen úgy vitelezzük ki, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet egy tri(rövidszénláncú alkil)-ortoformáttal, így trietil-ortoformáttal, reagáltatunk poláros oldószerben, így dimetil-acetamidban, valamilyen sav, így tömény hidrogénklorid-oldat, jelenlétében előnyösen szobahőmérsékleten.

A (X) általános képletű közbenső vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy például valamely (XI) általános képletű vegyületet, amelyben R² jeletése az előzőekben megadott az (V) általános képletnél, egy (XII) általános képletű vegyülettel, amelyben R, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, kondenzálunk a J. Am. Chem. Soc. 91, 3075 (1969) és a J. Org. Chem. 45, 531 (1980) irodalmi helyeken leírt módon, előnyösen valamely bázis, így trietil-amin jelenlétében.

A (XI) és (XII) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például a (XII) képlet szerinti vegyületeket a Tetrahedron Letters 22, 2331 (1981) vagy a J. Org. Chem. 45, 531 (1980) irodalmakban leírt módszerek szerint kaphatjuk.

Az olyan (V) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben R² jelentése -SR’ vagy -N(R⁹)R általános képletű csoport és X lehasítható csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (V) általános képletű vegyületet, amelyben X hidroxicsoport (vagy ennek oxoautomerje) halogénező szerrel, így foszforoxikloriddal reagáltatunk.

HU 198489 Β

Az olyan (V) általános képletú közbenső vegyületeket, amelyekben X hidroxicsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletú vegyületet vagy ennek védett származékát, amelyben X és R² mindegyike klóratom, először olyan (V) általános képletnek megfelelő vegyületté alakítunk, amelyben X hidroxicsoport és R² klóratom, savas hidrolízissel és ezt követően a közbenső vegyületet a b) eljárásváltozatnál leírt módszerrel például olyan (V) általános képletú vegyületté alakítunk, amelyben X hidroxicsoportot és R² egy -SR’ vagy -N(R⁹)R általános képletú csoportot jelent.

A találmány szerinti eljárás c) változatát, amely abban áll, hogy a (VH) általános képletú vegyületekben lévő X csoportot (például klóratom) valamely aminnal cserélünk ki, lényegében a b) eljárásvátozatra leírt módon végezzük. Az R’-SH általános képletú merkaptánnal való kicserélést előnyösen valamely erős bázis, például alkálifém-hidroxid, így nátriumhidroxid, jelenlétében végezzük.

Az amin-kiindulási anyagok vagy ismertek, vagy a szakterületen szokásos és az itt leírt módszerek szerint állítjuk elő azokat.

A (VII) általános képletú kiindulási anyagokat például lényegében az a) eljárásvátozatnál megadott módon kapjuk, mégpedig megfelelően helyettesített purin-származékokat (VI) általános képletú epoxidokkal reagáltatunk.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket más (I) képletú vegyületekké alakíthatjuk a fentiek szerint, a szakterületen ismert és a példákban leírt kémiai módszerekkel.

Az említett átalakítási reakciókat szabványos módszerek szerint vitelezzük ki, így higítószerek nélkül vagy azok jelenlétében, amelyek előnyösen közömbösek a reagensekkel szemben és ezek oldószerei, katalizátorok, kondenzáló vagy más alkalmas anyagok felhasználása mellett és/vagy közömbös légkörben, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten, légköri vagy emelt nyomáson.

A találmány kiterjed az eljárás mindazon változataira, amelyek során az eljárás bármely lépésben kapott közbenső terméket kiindulási anyagként használunk és a hiányzó eljárási lépéseket elvégezzük, vagy amelyek során a kiindulási anyagok reakció körülményei között képződnek, vagy amelyekben a reakciókomponenseket sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik alakjában használjuk. Amennyiben szükséges a fenti folyamatokat úgy vitelezzük ki, hogy először megvédünk bármely reakcióba léphető reakcióképes funkciós csoportot, például az itt megadott módon.

Előnyösen azokat a kiindulási anyagokat használjuk az említett reakciók során, amelyek az előzőekben előnyösnek nevezett vegyületek képződéséhez vezetnek.

A találmány leírása az új kiindulási anyagokra és azok előállítási· eljárásaira is kiterjed.

A kiindulási anyagok és a módszerek megválasztásától függően az új vegyületek bármely lehetséges izomer formában léteznek, például diasztereomerek, optikai izomerek (antipódok), racemátok vagy ezek elegyei alakjában.

Abban az esetben, ha a fenti vegyületek vagy közbenső tennékek diasztereomer elegyeit kapjuk, akkor ezeket az egyes racemátokra vagy optikailag aktív izomerekre választjuk szét a szétválasztásra ismert módszerekkel, például frankcionált kristályosítással, frankcionált desztillációval vagy kromatográfiás úton.

Az 0) általános képletnek megfelelő racém termékeket vagy a bázikus közbenső termékeket optikai antipódokká rezolválhatjuk, például a diasztereomer sók szétválasztásával, így frankcionált kristályosítással, előnyösen d- vagy l-(tartarát-, dibenzoil-rartarát-, mandelát- vagy kámforszulfonát)-sók frankcionált kristályosításával.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aktívabb antipódjait különítjük el elsősorban.

Végül az 0) általános képletú vegyületeket szabad formában vagy sóik alakjában kapjuk. Bármely keletkező szabad bázist valamely megfelelő savaddíciós sóvá alalkíthatunk, előnyösen valamely gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy anioncserélő készítmény felhasználásával, vagy a keletkező sókat a megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk például valamely erős bázis, így fém- vagy ammónium-hidroxid segítségével, vagy bármely bázikus só, például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, vagy kationcserélő készítmény alkalmazásával. Ezek és más sók, például a pikrátok, felhasználhatok a kapott bázisok tisztítására is; a bázisokat ezután először sókká alakítjuk. A szabad vegyületek és a sóformában lévő sóik közötti szoros összefüggés miatt az ezzel kapcsolatban említett vegyületeken a megfelő sókat is érteni kell, amennyiben lehetséges és elfogadható az adott körülmények között.

Az (I) általános képletú vegyületeket és sóikat hidrátjaik alakjában is kaphatjuk, vagy magukban foglalhatnak a kristályosításnál használt más oldószereket is.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók, mégpedig olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek szelektív adenozin (különösen adenozin-2) receptor hatásfokozók és felhasználhatók például pszichózisos zavarok, így a tudathasadásban szenvedők, és a szív- és érrendszeri állapotok, például a magas vérnyomás, a trombózis és az atherosclerozis kezelésére.

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények alkalmasak enterális, így orális vagy rektális, transzdennális és parenterális beadásra emlősöknek, ideszámítva az embert is, olyan betegségek kezelésére, amelyek felelősek az adenozin (különösen az adenozin-2) receptor stimulációért, ahogy fent megadtuk, így a magas vérnyomásért. A gyógyszerkészítmények a hatóanyagot olyan mennyiségben tarttlmazzák, amely hatásos adenozin-2 receptor stimulílást tesz lehetővé. A készítmények a hatóanyagot egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal kombinációban tartalmazzák.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászatilag hatásos vegyületeket tehát a gyógyszerkészítmények hatásos mennyiségben tartalmazzák töltőanyagokkal vagy olyan vivőanyagokkal együtt, amelyek alkalmasak enterális vagy parenterális beadásra.

A tabletták és a zselatinkapszulák a hatóanyagot általában együtt tartalmazzák; a) higítőanyagokat, így

HU 198489 Β laktózzal, dextrózzal, szukrózzal, niannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel; b) csúsztatóanyagokkal, így szilíciumdioxiddal, talkummal, sztearinsavval, ennek magnézium vagy kalciumsójával és/vagy polietilén-glikóllal; a tabletták még tartalmaznak c) kötő- vagy ragasztóanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőpasztát, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboximetilcellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont; továbbá kívánt esetben d) szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, agait, alginsavat vagy nátrium-alginátot, vagy pezsgőkeveréket; és/vagy e) abszorbenst, színezőanyagot, illatosító anyagot vagy édesítőszert.

A befecskendezhető készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók. A kúpok előnyösen zsíremulziókból vagy szuszpenziókból készülnek. Ezek a készítmények sterilizálhatők és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így stabilizáló, nedvesítő, tartósító, emulgeáló szereket, oldódást segítő anyagokat, sókat az ozmózisos nyomás szabályozására és/vagy pufferanyagokat. Ezenkívül a készítmények tartalmazhatnak még megfelelő más gyógyászatilag értékes anyagokat is.

A gyógyszerkészítményeket hagyományos keverő, granuláló vagy bevonó módszerekkel állíthatjuk elő és 0,1 - 75 %, előnyösen körülbelül 1 — 50 %, hatóanyagot tartalmaznak.

Transzdermális alkalmazásra alkalmas késiítmények az (I) képletú hatóanyagok mellett, azok hatásos mennyiségén kívül valamely vivőanyagot tartalmaznak. Előnyös vivőanyagok az abszorbeálható, gyógyászatilag elfogadható oldószerek, amelyek elősegítik a hatóanyag átjutását a bőrön. Transzdermális eszközök rendszerint a pólyák, amelyek egy tartóvagy hatóanyagot magában foglaló anyagot (adott esetben vivőanyaggal együtt), adott esetben a hatóanyagnak a bőrhöz jutását szabályozó réteget annak érdekében, hogy a hatóanyagot meghatározott sebességgel és időben elnyújtva engedje a bőrfelületre, valamint az eszköznek a rögzítésre alkalmas anyagot, tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és gyógyszerkészítmények, ahogy említettük, adenozin receptor stimuláló hatással rendelkeznek és az emlősöknél olyan rendellenességek kezelésére alkalmasak, amelyek felelősek a szelektív adenozin receptor stimulációért, különösen pszichózisos állapotok (például tudathasadás) és szív- érrendszeri betegségek (például magas vérnyomás és trombózis) kezelésére.

Ezeknek a betegségeknek a gyógyítására, például a magas vérnyomásos betegek kezelésére, az előzőekben felsorolt gyógyszerkészítmények hatásos mennyiséget adjuk be a betegeknek.

A beadandó hatóanyag mennyisége függ a melegvérúek (emlősök) fajtájától, korától és az egyéni állapotuktól, valamint a beadás módjától.

A beadandó egységadag körülbelül 50 - 70 kg testsúlyú emlősök részére körülbelül 1 - 50 mg hatóanyagot tartalmaz.

A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak és a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban leírt lehetőségekre. Amennyiben másként nem jelöljük, a csökkentett nyomáson való bepárlás megjelölés körülbelül 2 13 kPa értékre vonatkozik. A végtermék, közbenső termékek és a kiindulási anyagok szerkezetét analitikai módszerekkel bizonyítottuk, (például mikroanalízissel és spektroszkópiás módszerekk 1 MS, IR, NMR). Az adenin-és a purin-gyúrúk helyzetének a számozását a szekterületeken leírtak szerint végeztük (Például Merck Index 10. kiadás).

Amennyiben másként nem jelöljük, a végterméket előnyösen szabad bázisokként különítjük el valamely alkohol (metanol, etanol, izopropanol) és etil-éter eiegyéből való átkristályosítással.

I. példa

1,2 g nátrium-hidrid (60 %, száraz éterrel mosva) 20 ml száraz dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,5$ g adenint. Az elegyet 10 percig keveijük szobahőmérsékleten, a keletkező elegyet 4,9 g 2-alfa-hidroxi-3-alfa-4-alfa-epoxi-ciklopentán-l-béta-N-etil-karboxamid 30 ml száraz dimetilformamid oldószerrel készített oldatával kezeljük, 105 C-on 18 óra hosszat keverjük, utána szobahőmérsél· letre hútjük, majd vizet adunk hozzá és vákuumban belöményítjük. A nyers terméket fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk, amelyhez 120 g fordított fázisú oktadecil-szilán-(Ci8)-kötött szilikagélt használunk és így a) 2alfa-4alfa-dihidroxi-3béta-(9-adenil)ciflopentán-lb-N-etil-kaiboxamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 250 - 253 ’C, és b) 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta(9-adenil)-ciklopentán-lbéta-N-etil -karboxamidhoz jutunk (olyan Ila képietű vegyület, amelyben R², R' és R⁸ hidrogénatom és R⁶ etilcsoport). A vegyületet metanolból átkristályosítjuk.

Op. 208,5 - 209 ’C.

NMR CD3ODO 8,36 (lH,s); 8,18 (lH,s); 4,5 (lH,dd); és 4,28 (lH.dd).

A kiindulási anyagot a következő módon készítjük:

750 ml száraz tertahidrofurán és 375 ml száraz dimetoxi-etán elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 15 g 3-cikíopentén-l-N-etil-karboxamidot és utána 12 g szelén-dioxidot. A reakcióelegyet 70 ’C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük éjszakán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a keletkező oldatot Celite-n átszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük és a maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást pedig 4 %-os etil-acetá^ros metanollalvégezzük és így 2alfa-hidroxi-3-ciklopentén-lbéta-N-etil-karboxamidot kanunk.

Op. 48 - 50 ’C.

4,6 g 2-alfa-hidroxi-3-ciklopentén-l-béta-N-etilkarboxamid, 10,23 g m-klór-perbenzoesav és 70 ml diklór-metán oldatát szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk éter és víz között. A vizes réteget vákuumban betöményítjük és így 2-alfa-hidroxi-3alfa-4alfa-epoxi-ciklopentán-l-bN-etil-karboxamidot kapunk.

Op. 83 - 85 ’C.

Hasonló niódon állítunk elő:

c) 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[9-(2-klór-adenil)]ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamidot,

Op. 233 - 237 ’C.

NMR(CD₃0D): 8,34 (lH,s); 4,43 (lH,dd); 4,25 (lH,t).

d) 3alfa-hidroxi-4béta-(9-adenil)-ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamidot,

HU 198489 Β

Op. 282 - 285 ’C.

NMR(CDjOD): 8,17 (lH,s); 8,15 (lH,s); 4,7 (1H,S).

e) 2alfa-3alfa-dihidroxi-4b-(9-adenil)-ciklopentán1 béta-N-ciklopropil-karboxamid,

Op. 218 - 220 ’C.

NMR(CD₃0D): 8,20 (lH,s); 4,47 (lH,dd); 4,25

f) 2alfa-4alfa-dihidroxi-3b-(9-adenil)-ciklopentánlbéta-N-ciklopropil-karboxamid,

Op. 250 ’C felett.

g) 3alfa-hidroxi-4béta-[9-(2-klór-adenil)]-ciklopentán- lbéta-N-etil-karboxamid.

Op. 197 - 200 ’C.

NMR(CD₃0D): 8,1 (lH,s); 4,13 (lH,q).

A c) és d) kiindulási anyagokhoz transz-3, 4-epoxi-ciklopentán-l-N-etil-karboxamidot úgy készítünk, hogy 3-ciklopentén-l-N-etil-karboxamidot m-klór-perbenzoesavval epoxidálunk és a tennéket ezt követően kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, az eluálást pedig 2 %-os etil-acetátos metanollal végezzük.

2. példa

a) 58 mg 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[9-(2-klóradenil)]-ciklopenlán- lbéta-N-etil-karboxamid és 1,5 ml frissen desztillált 2-fenil-etil-amin elegyét-keverés közben 130 ’C-on melegítjük 14 óra hosszat és utána szobahőmérsékletre hőtjük. Ezt követően a felesleges 2-fenil-etil-amint vákuumban való desztillálással eltávolítjuk és a maradékot éterrel trituráljuk. A képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és metanolból átkristályositjuk. Ilymódon 2alfa-3-alfa-diliidroxi-4béta-[2-(2-fenil-etil-amino)-9-adenil]-ciklop entán-lbéta-N-etil-karboxamidot kapunk, amely olyan (Ila) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben R⁶ etilcsoport, míg R⁷ és R⁸ hidrogénatom.

Op. 234 - 236 ’C.

NMR(CD₃0D): 7,9 (1H,s); 4,46 (lH,t); 4,33 (lH,t).

Hasonló módon állítunk elő:

b) 3alfa-hidiOXÍ-4béta-[2-(2-fenil-etil-amino)-9adenií)]-ciklopentán-lbéta-N-ctil-karboxamidot.

Op. 220 - 224 ’C.

NMR(CD₃0D): 7,73 (lH,s); 3,22 (2H,q); 2,91 (2H,t); 2,48 (2H,l).

c) 2alfa-4alfa-dibidroxi-3béta-[2-(2-fenil-eíil-amino)-9-adenil]-ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamidot.

Op. 224 - 226 ’C.

NMR(CD₃0D): 7,8 (III,s); 4,25 (lH,dd).

d) 2alfa-3alfa-dihÍdroxi-4béta-[2-(2-piridil-etil-amino)-9-adenil]-ciklopenlán-lbéta-N-etil-karboxamidot.

NMR(CD₃0D): 7,93 (lll,s); 4,74 (lH,t); 4,37 (lH,t).

3. példa

241 mg nátrium-hidrid (60 %, száraz éténél mosva) 8 ml száraz diinetil-fonnamiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 932 mg 2-klór-adenint. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, a keletkező elegyet 800 mg lbéta-hidroxi-metil-2a!fa-hidroxi-3alfa-4alfa-epoxi-ciklopentánnal kezeljük 5 ml száraz dimetil-formamidban és 105 ’C-on keverjük 18 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyhez vizet adunk és vákuumban betöményítjük. A nyers terméket 100 g fordított fázisú oktadecil-szilán-(Cig)-kötött. szilikagélen kromatogra8 fáfuk, az eluálást pedig 5 %-os vizes metanollal végezzük. Ilymódon a) 2alfa-4alfa-dihidroxi-lbétahidroxi-metil-3béta-[9-(2-klór-adenil)]ciklopentánt kapunk.

Op. 252 - 254 ’C.

b) 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metil-4béta[9-(2-klór-adenil)]ciklopentán vagyülethez jutunk.

Op. 236 - 238 ’C.

NMR(CD₃0D): 8,17 (lH,s); 4,5 (III,dd); 4,04 (lH,dd).

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

4,15 g l-hidroxi-metil-3-ciklopentén 500 ml száraz tetrahidrofurán és 250 ml dimetoxi-etán elegyével készített oldatát 4,15 g szelén-dioxiddal kezeljük szobahőmérsékleten. A keletkező elegyet 70 ’C-on melegítjük 18 óra hosszat, utána szobahőmérsékletre hűtjük és celiten átszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük és a maradékot 100 g szilikagélen krcmatografáljuk, az eluálást pedig 4 %-os etil-acetátos metanollal végezzük. Ilymódon transz-1-hidroxi-metil-2-hidroxi-3-ciklopentént kapunk.

818 mg transz-l-hidroxi-metil-2-hidroxi-3-ciklopentén, 2,2 g m-klór-perbenzoesav és 40 ml diklórmetán oldatát szobahőmérsékleten keverjük 80 percig. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk éter és víz között. A vizes réteget vákuumban betöményítjük és így lbéta-hidroxi-metil-2alfa-hidroxi-3alfa-4alfa-epoxi-ciklopentánt kapunk.

4. példa mg nátrium-hidrid (60 %, éterrel mosva) 3 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 200 mg 2-(2-fenil-etil-amino)-adeninnel kezeljük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet addig keverjük szobahőmérsékleten, ameddig homogénné nem válik. Ezután a reakcióelegyet 160 mg 2alfa-hidroxi-3alfa-4alfaepoxi-ciklopentán-1 béta-N-etil-karboxamiddal kezeljük. A keletkező oldatot 100 ’C-on melegítjük 14 éra hosszat. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vizet adunk hozzá és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket először szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 10 - 15 %-os MeOIl/CH₂Cl₂-eleggyel végezzük. A keletkező tennéket fordított fázisú oktadecil-szián-(Ci8)-kötött szilikagélen ezután ismét kromatografáljuk és az eluálást 50 %-os vizes metanollal végezzük. Ilymódon a 2a) példa szerinti 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2(2fenil-etil-amino)-9-adenil]-ciklopentán-lbéta-N-etil -karboxamidot és a 2alfa-4alfa-dihidroxí-3béla-[2-(2fenil-etil-amirio)-9-adenil]-ciklopentán-lbéta-N-etil karboxamidot kapjuk.

A 2-(2-fenil-etil-amino)-adenint úgy állítjuk elő (amely a kiindulási anyag), hogy 2-klór-adenint felesleges mennyiségű 2-fenil-etil-aminnal reagáltatunk körülbelül 140 C-on.

5. példa

2,7 g 4béta-(5-amino-6-klór-4-pirimidinil-amino)2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxi-ciklopentán-lbéta~ N-etil-karboxamid 40 ml Irietil-ortoformáttal készített ok’atához keverés közben hozzáadunk 0,7 ml tömény hir'rogénklorid-oldatot. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 24 óra hosszat, utána az oldószert eltávolítjuk

HU 198489 Β és fgy 4béta-(6-klór-9-purinil)-2alfa-3alfa-dimetiI-metilén-dioxi-ciklopentán-lbéta-N-etíl-karboxamidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

2.2 g 4béta-(6-klór-9-purinil)-2alfa-3alfa-dimetilmetilén-dioxi-ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamid 30 ml telített metalonos ammónium-hidroxiddaí készített oldatát éjszakán át lezárt csőben melegítjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 55 'C-on melegítjük 15 ml 1 normál hidrogénklorid- oldatban 1,75 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így amorf szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk, az eluálást metanol/diklór-metáti-eleggyel lépcsőzetesen végezzük. Ilymódon 4béta-(9-adenil(-2alfa-3alfa-dihidroxi-ciklopentán-lb éta-N-etil-karboxamidot kapunk, amely azonos az lb) példa szerint előállított vegyülettel.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

10,5 g 5,6-dimetil-metilén-dioxi-2-azabiciklo[2.2.1]-heptan-3-on és 50 ml etil-amin elegyét 140 °C-on melegítjük acélbombában éjszakán át. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, az eluálást diklór-metán/nietanol-eleggyel végezzük. Ilymódon 4béta-amino-2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxi-ciklopent án-1 béta-N-etil-karboxamidot kapunk.

5.3 g 4-amino-2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxiciklopetán-lbéta-N-etil-karboxamid 70 ml n-butanollal készített oldatához hozzáadunk 7,5 g 5-amino4,6-diklór-pirimidint és ezt követően 9,2 ml trietilamint. Az elegyet 24 óra hosszat melegítjük 150C-on és az oldószert vákuntban eltávolítjuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között. A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers szilárd anyagot szilikagél-oszlopon koniatografáljuk, az eu1 ál ást hexán/etil-acetát-eleggyel fokozatosan végezzük. Ilymódon 4-béta (5-antino-6-klór-4-pirimidilamino)-2alfa-3alfn-dimetil-metilén-dioxi-ciklopetánlbéta-N-etil-karboxamidot kapunk.

b) Hasonló módon állítunk elő 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[9- (2-klór-adeniI)]-ciklopetán-lN-etil-karboxamidot, amely az le) példának felel meg.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

614 mg 5-amino-2,4,6-triklór-pirimidin és 813 mg 4béta-amino-2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxi-ciklop etán-lbéta-N-etil-karboxamid 15 ml n-butanollal készített oldatához hozzáadunk 1 ml száraz trietil-amilt és a keletkező elegyet 15 óra hosszat melegítjük visszafolyatás közben, majd szoba hőmérsékletre hűtjük. Ezután az összes illékony alkotót lepároljuk és a maradékot megosztjuk diklór-metán és víz között. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és olajjá betöményítjük. A nyers terméket 100 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást pedig 1:1 arányó hexán/ etil-acetát-eleggyel végezzük. Ilymódon 4béta-(5-amino-2,6-diklór-4-pirimidinil-amino)-2aIfa -3alfa-dimeti 1-metilén-dioxi-ciklopetán-1 béta-N- etilkaiboxainidot kapunk, amely amorf szilárd anyag.

6. példa mg 2alfa-,3alfa-dihidroxi-lbéta-metil-4béta-[9(2-klór-adenil)]-ciklopetán és 0,3 ml frissen desztilált fenil-etil-amin elegyét keverés közben 130°C-on melegítjük 14 óra hosszat és utánna szobahőmérsékletre hűtjük. A feleslegben lévő 2-fenil-etil-amint vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterrel trituráljuk. Az elegyet szűrjük és a kapott szilárd anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk fordított fázisú oktadecil szilán (Ci8)-kötött szilikagél töltés használatával és az eluálást 5:3 - 1:1 arányú metanol/víz-eleggyel végezzük. A keletkező terméket etanol/éter elegyből kikristályosítjuk és így 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbétahidroxi-metil-4béta-[2(-2-fenil-etil-amino)-9-adenil]ciklopetánt kapunk. Op. 118-120‘C.

NMR(CD3ÖD): 7,73 (íll,s); 7,18 (5H,m); 2,85 (2II,t).

7. példa

Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 hidroxicsoport, lényegében az előzőekben leírt általános módszerek szerint állíthatjuk elő. A vegyületeket a következő táblázatban foglaljuk össze.

Vegyület R2	R6
(a)	NH(CH2)2-p-C6H4-CH2CH2COOH	CH2CH3
(b)	NH(CH2)2-p-C6H4-OCH2COOH	CH2CH3
(c)	3,4-dihidroxi-5-metoxi-2H[ 1]-benzotiopirán-3-il-amino	CH2CH3
(d)	2-idanil-amino	ch2ch3
(e)	l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amino	CH2CH3
(0	3,4-dihidro-2H-[ 1 ]-benzopiran-3-il-amino	CH2CIl3
(g)	H CII2CH2OH
(hí	SCII2C2C6H5	CH2CH3
(i)	NH(CH2)2-p-C6H4-OCH2CH2COOH	CH2CH3
0)	2-ciklühexil-etil-amino	CH2CH3
(k)	1-naftil-metil-amino	CH2CH3
(1)	N-metil-2-fenetil-amino	CH2CH3
(m)	2-p-metoxi-fenil-1 -metil-etil-amino	CH2CH3
(ni	2-fenil-propil-amino	CH2CH3
(o)	NC(CH2)2-p-C6H4-CIl2COOH	CH2CH3
(pi	NH(CH2)2-p-C6H4-CH2CON(CI-l3)2	CH2CH3
(qi	NH(CH2)2-p-C6H4Cl	CH2CH3
(r)	NHCH2CH2CH2OH	CH2CH3
A	vegyületek fizikai-kémiai állandóit	az alábbi
táblázatban foglaltuk össze:
Vegyület Fizikai-kémiai állandó

(a) o. p. 235 - 237*C (b) IR: 1640 (CONH), 1710 (COOH) (c) (d) (e) (f) (g) IR: 1060 (C-OH), 1640 (C=O) (h) IR: 1640 (C=O), 3125 (N-IIh) (i) IR: 1640 (CONH), 1725 (COOH) (j) o. p. 228 - 232'C (k) o. p. 223 - 225'C (l) o. p. 194 - 196’C (m) Η-NMR: δ = 3.8 (s, 3H, OCH3) (η) o. p. 210 - 212 ’C

HU 198489 Β

Vegyület	Fizikai-kémiai állandó
(o)
(P)	IR: 1635 (C0NMe2), 1640 (CONEt)
(q)	IR: 1640 (CO), 3120 (N-H)
(r)	o. p. 173 - 176°C

Az (a) vegyület előnyösen a következő módon állítjuk elő:

p-bróm-fenilracetonitrilt először terc-butil-akriláttal kondenzálunk a palládium-acetáttal katalizált Heckreakció szerint. A keletkező akrilátot szénre felvitt palládium-katalizátor segítségével hidrogénezzük, ezt követően pedig redukáljuk a cianicsoportot nátriumbórhidriddel kobalt (Il)-klorid jelenlétében és így terc-butiI-3-[p- (2-amino-etil)-fenil]-propionátot kapunk. Ezt a vegyületet 2alfa- 3alfa-dihÍdioxÍ-4béta[9(2-klór-adenil)]-ciklopetán-N-etil-karbomiddal kondenzáljuk és így az (a) vegyület terc-butilészterét kapjuk, amelyet vizes hidrogénklorid-oldattal (a) vegyületté hidrolizáljuk.

A (b) vegyület hasonló módon állítjuk elő. A kiindulási vegyületet a 9-(2-klór-adenil)-ciklopetánszármazékkal való kondenzálásra úgy kapjuk, hogy p-hidroxi-fenil-acetonitrilt terc-butil-bróm-acetáttal kondenzáljuk kálium-karbonát jelenlétében.

A kiindulási anyagot a (c) vegyület előállításához a következő módon állítjuk elő:

30,6 g m-metoxi-benzoltiol, 54,4 g 45 %-os kálium-hidroxid 100 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyéhez hűtés közben hozzáadunk 36,0 g alfa(bróm-metil)-akrilsavat 25 ml dimetil-szulfoxidban oldva olyan sebességei, hogy a reakcióhőmérsékletet 50 - 55 °C-on tarthassuk. A reakcióelegyet 1 óra múlva vízzel hígítjuk és éterrel mossuk, majd megsavanyítjuk. A terméket éterrel extraháljuk, a szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ilymódon alfa-(3metoxi-benzoltio-metil)-akrilsavat kapunk, amelyet 570 ml o-diklór-benzolban oldunk és 7,2 g trietilamint adunk hozzá, majd az egészet 200’C-on melegítjük 5 óra hosszat. Lehűlés után a terméket nátrium-hidrogénkarbonát-oldattaí extraháljuk, a vizes réteget megsavanyítjuk és a terméket éterrel extrabáljuk. Akivonalot magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így 3,4-dihidro- 5-metoxi-2H-[l]-benzotiopirán-3-karbonsav és

3,4-dihidro-7-metoxi-2H-[l]-benzotiopirán-3-kaibon sav elegyét kapjuk.

A savelegyet feloldjuk 500 ml ter-butilalkoholban, az oldatot ezután 17 g trietil-aminnal és 36 ml difenil-foszforil-aziddal kezeljük, majd 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterben oldjuk, majd az oldatot i normál nátriumhidroxid-oldattal és 1 normál hidrogénklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 1:4 arányú éler/hexáneleggyel végezzük. Ilymódon egymást követően N-terc-butoxi-karbonil-3,4-dihidro-5-metoxi2H-[l]-benzotio-pirán-3-amint és N-terc-butoxi-karbonil-3,4-dihidro-7-metoxi-2H-[l]-benzotio-pirán-310

-amint kapunk.

g N-terc-butoxi-karbonil-3,4-dihiro-5-metoxi2H-[l]-benzotio-pirán-3-atnin 30 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és a terméket éterrel extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így 3,4 -dihidro-5-metoxi2H-[l]-benzotiopirán-3-amint kapunk olaj alakjában.

A kiindulási anyagot az (o) vegyületre a következő módon állítjuk elő:

g p-bróm-fenil-ecetsav, 30 ml éter, 1 ml kénsav és 35 ml izobutilén elegyét lezárt edényben rázzuk 24 óra hosszat. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk és így a terc-butilésztert kapjuk olaj formájában. Ezután 9,6 g ilyen anyagkeveréket visszafolyatás közben melegítünk 6,1 g N-vinil-ftálimiddel, 160 mg palládium-acetáttal, 800 mg tri-o-tolilfoszfinnal, 10 ml acetonitrillel és 8 ml diizopropil-etil-aminnal együtt 24 óra hosszat. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a keletkező csapadékot összegyűjtjük és metanol/diklór-metán-elegyből átkristályositjuk. A kapott szilárd anyagot hidrogénezzük 400 kPa myomáson 2 g 10%os szénre felvitt palládium-katalizátor felett 100 ml etanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyében 16 óra hosszat szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot visszafolyatás közben melegítjük 10 ml hidrazin-hidráttal és 20 ml etanollal együtt 2 óra hosszat. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és 5 %-os kálium-hidroxid-oldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 5 % ammóniával telített diklór-metános metanollal végezzük. Ilymódon p-(terc-butoxi-karbonil-metil)-2-fenil-amint kapunk olaj alakjában.

A kiindulási anyagot a (p) vegyület számára a kővetkező módon állítjuk elő:

g p-bróm-fenil-ecetsav 100 ml diklór-metánnal és 5 ml oxalil-kloriddal alkotott elegyét szobahőmérsékleten keverjük 16 őrá hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és felesleges mennyiségű dimetil-aminnal kezeljük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet l óra múlva vízzel mossuk, a szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ilymódon p-bróm-N,N-dimetil-fenií-acetamidot kapunk olaj formájában, amelyet p-(dimetilamino-karbonil-metil)-2-fenetil-aminná alakítunk a kiindulási anyagra fent leírt módon.

8. példa

480 mg 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metil4béta-(5-amino-2,6-diklór-4-pirimidinil-amino)-ciklo petánt 8,0 ml trietil-ortoformáttal és 0,1 ml tömény HCl-oldattal kezelünk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a maradék olajat 20 ml telített metanolos ammónium-hidroxidban oldjuk. Az oldatot lezárt csőbe visszük és 60’C-on melegítjük 12- 16 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 30 ml 1 normál

-101

HU 198489 Β

HCl-oldattal együtt melegítjük 60”C-on 2 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers terméket kromatografáljuk fordított fázisú oktadecil-szilán (Ci8)-között szilikagél töltésen. Az eluálást először vízzel, ezt követően pedig 5 %-os, 10 %-os és 20 %-os vizes metanollal végezzük és így 2alfa-3alfadihidroxi-lbéta-hidroxi-metil-4béta-(2-klór-9-adenil) -ciklopetánt kapunk (3. példa).

NMR(CD₃0D): 8,2 (lH,s), 4,50 (lH,dd), 4,03 (lH,dd); 3,70 (2H,m); 2,46 (lH,m); 2,25 (lH,m); 1,90 (lH,m).

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

5,2 g metiMbéta-amino-2alfa-3alfa-dihidroxi-ciklopetán-1 béta-kai boxilát (Tetrahedron Letters 1981, 2331), 3,4 g 5-amino-2,4,6- triklór-pirimidin és 5,2 g trietil-amin 60 ml n-butanollal készített elegyét visszafolyatás közben melegítjük nitrogéngáz légkörben 16 óra hosszat. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hútjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot megoszjuk etil-acetát és víz között, a szerves oldatot telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, a kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást előbb etil-acetáttal és utána 10 % metanol/etil-acetát-eleggyel végezzük, így metil-2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta(5- amino-2,6diklór-4-pirimidinil-amino)-ciklopetán-lbéta-karboxÍ látót kapunk fehér színű aűszilárd anyag alakjában.

NMR(CD₃0D): 4,43 (lH,q); 4,25 (lH,t); 3,95 (lH,t); 3,72 (3Il,s); 2,94 (lH,m); 2,60 (lH,m); 1,70 (lH,m).

466 mg kalciuin-kloridot és 320 mg nátrium-bórhidridet összehozunk egymással 30 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat és utána 700 mg nietiI-2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-(5-amino-2,6diklór- 4-pirimidinil-amino)-ciklopetán-lbéta-karboxilátot 30 ml tetrahidrofuránban oldva adunk hozzá és az egészet szobahőmérsékleten keverjük két napig. A reakcióelegyet ezután 14 ml ecetsavval kezeljük szobahőmérsékleten és a keverést két óra hosszat folytatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így amorf szilárd anyagot kapunk. A nyers termékelegyet oszlopkromatográfiásan szélválaszjuk fordított fázisú oktadecil-szilán (Ci8)-kötött szilicium-dioxid tölteten és az eluálást metanol/víz-eleggyel, mégpedig 1:9, 2:8 és 3:7 arányú elegyekkel végezzük. Ily módon 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metil-4béta-(5amÍno-2,6-diklói-4-pirimidirtil-aniino)-ciklopelánt kapunk.

NMR (CD₃OD): 4,40 (lH.q); 3,9 (2H,dd); 3,6 (2H,dd); 2,4 (lH,m); 2,15 (lH,m); 1,28 (lH,m).

9. példa

150 mg 2alfa-3alfadihidroxi-lbéta-hidroxi-metil4béta-(2-klór-9-adenil)- ciklopetánt 3,0 ml fenil-etilaminnal kezelünk és az elegyet 130‘C-on 5,5 óra hosszat melegítjük. A maradékot etil-éter/víz-eleggyel trituráljuk, a rétegeket szétválaszjuk. A vizes réteget az oldhatatlan anyaggal egyesítjük és olajjá betöményítjük. A nyers termékelegyet oszlopkromatografáljuk fordított fázisú Ci8-oktadecil-szilán(Ci8)-kötött szilikagél tölteten és az eluálást először vízzel, ezt követően pedig 10 %-os, 30 %-os és 50 %-os vizes metanollal végezzük. Hymódon 2alfa-3alfa-dihidroxilbéta-hidroxi-metll-4béta-[2-(2-fenil-etil-amino)-9-a denilj-ciklopetánt kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. Op. 149 - 150 ’C.

NMR(dő-DMSO): 7,75 (lH,s); 7,28 (5H,m); 6,7 (2H,bs); 6,22 (lH,t); 5,00 (lH,d); 4,69 (lH,t); 4,53 (2H,m); 4,37 (2H,t); 3,84 (lH,m).

10. példa

a) 2,5 g (+)-4béta-(5-amino-2,6-diklór-4-pirimidini l-amino)-2alfa’ 3alfa-dimetil-metilén-dioxi-ciklopetán-lbéta-N-etil-karboxamidhoz hozzáadunk 40 ml trietil-orfotormátot és 0,5 ml tömény hidrogénkloridoldatot szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük három óra hosszat és utána nagyvákuumban betöményítjük. így sárga színű Olajat kapunk, amelyet 100 ml telített metanolos ammóni utn-hidroxid-oldatban oldjuk és az oldatot 60 — 70‘Con keverjük nyomásálló acélreaktorban. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ilymódon nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk és az eluálást először diklór-metánnal, utána pedig 10 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük. Ilymódon (+)-2alfa-3alfa-dimetil- metilén-dioxi-4-(2klór-9-adeníl)-ciklopetán-lbéta-N-etil-karboxamidot kapunk fehér színű amorf szilárd anyag alakjában.

ao²⁵ = +2,80’ (c = 1,5, metanol);

NMR (CD₃0D): 8,25 (lH,s); 5,05 (2H,m); 3,23 (2H,q); 2,94 (lH,m); 2,54 (2H,t); 1,58 (3H,s); 1,31 (3H,s); 1,12 (3H,t).

1,8 g (+)-2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxi-4béta(2-klór-9-adenil)- ciklopetán-lbéta-N-etil-karboxamid és 40 ml 1 normál hidrogénklorid-oldat elegyét 60 ’C-on melegítjük visszafolyatás közben 3 óra hosszat Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot metanol/éter-eleggyel trituráljuk, utána összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. Ilymódon (-)2alfa- 3alfa-dihidroxi-4béta-(2-klór-9-adenil)-ciklopetán-lbéta-N-etil- karboxamid-hidrokloridot kapunk.

Op. 190 ’C (bomlik).

a²⁵D = -8,70’ (c = 0,77, metanol);

NMR(CD₃OD): 9,29 (lH,s); 4,48 (lH,dt); 4,23 (lH,dt); 2,90 (lH,m); 2.70 (lH,m); 2,24 (lH,m);

1,16 (3H,t).

b) Hasonló módon állítunk elő (+)-2alfa-3alfa-dihi droxi-4béta-(2-klór- 9-adenil)-ciklopetán-1 béta-Netil-karboxamidot.

Az optikailag aktív kiindulási anyagokat a következő módon állítjuk elő:

5,4 g racém 4béta-amino-2alfa-3alfa-dimetil-metilén-díoxi-ciklopetán- lbéta-N-etil-karboxamidot (5. példa) egyesítünk 8,90 g (-)-dibenzoil- L-borkősavmonohidráttal 100 ml foiró etanolban és utánna lassan szobahőmérsékletre engedjük lehűlni. A képződött katalizátort összegyűjtjük, hideg etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk, így színtelen tűkristályokat kapunk.

a²⁵D = -66,69‘(c = 1,09, metanol).

A (-)-4béta-amino-2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxi-ciklopetán-lbéta-N- etil-karboxamid-dibenzoil-Ltartarátsót feloldjuk vízben, az oldatot fölös menynyiségű nátrium-hidrogénkarbonáttal kezeljük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szűrletet etil-acetáttal trituráljuk. A képződött szilárd anyagokat szüli

-111

HU 198489 Β réssel elkülönítjük és a szűrletett vákuumban betöményítjük. Ilymódon (-)-4béta-amino-2alfa-3alfa -dimetil-metilén-dioxi-ciklopentán-1 béta-N-etil-karboxamidot kapunk sárga színű olaj alakjában.

a²⁵D = -31,15’ (c = 2,27, metanol);

NMR(CDCb): 4,81 (lH.dd); 4,39 (lH,d); 3,26 (2H,m); 1,80 (lH,dt).

A balraforgató só kristályosításából származó szűrletet vákuumban betöményítjük és a maradékot fölös mennyiségű vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kezeljük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal trituráljuk. Az oldhatatlan maradékot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. Ilymódon sárga színű olajat kapunk, amelyet 4,00 g (+)-dibenzoil-D-borkŐsav-monobidráttal egyesítünk 90 ml forró etanolban és az elegyet szobahőmérsékletre engedjük lehűlni, a keletkező kristályos anyagot összegyűjtjük, hideg etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Ilymódon a balraforgató sőt kapjuk színtelen lapok alakjában!

«ο²⁵ = +68,41' (c = 1,14, CD3OD);

NMR(CDCb): 6,55 (lH,s) 4,81 (lH,dd); 4,4 (2H,d); 3,5 (lH,s); 3,29 (2H,q); 2,77 (lH,m); 2,4 (lH,m); 1,8 (lH,t); 1,48 (3H,s); 1,29 (3H,s); 1,13 (3H,t)!

7,04 g (+)-4béta-amino-2aIfa-3alfa-dimetil-me’iléndioxo-ciklopetán- 1 béta-N-etil-karboxamid-dibenzoilD-tartarátot feloldunk vízben és fölös mennyiségű NaHCCb-al kezeljük az oldatot. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal· trituráljuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. Ilymódon (+)4béta-amino-2alfa-3alfa-dimetil-metilén- dioxi-ciklopetán-lbéta-N-etil-karboxainidot kapunk sárga színű olaj alakjában.

ocd²⁵ = +32,26* (c= 1,52, metanol);

NMR(CDCb): 4,81 (lH,dd); 4,41 (lH,d); 3,29 (2H,m); 1,84 (lH,dt).

2,016 g 5-aniino-2,4,6-triklór-piiimidin és 2,32 (+)4béta-amino-2alfa- 3alfa-diinetil-metilén-dioxi-ciklopentán-lbéta-N-etil-karbamoxid 40 ml n-butanollal készített oldatához hozzáadunk 2,8 ml trietil-amint és a keletkező elegyet visszafolytatás közben melegítjük nitrogéngáz légkörben éjszakán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos oldatot telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, így sötét amorf szilárd anyagot kapunk. A nyers szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, az eulálást pedig etil-acetát és hexán 1:2 - 4:1 arányú elegyével végezzük. Ilymódon (+)-4béta-(5-amino2,6-diklór-4-pirimidil-amino)-2alfa-3alfa-dimetil-meti lén-dioxi- ciklopetán-lbéta-N-etil-karboxamidot kapunk fehér színű amorf anyag alakjában.

á²⁵D = +27,36” (e = 1,2, metanol);

NMR(CDCb): 5,95 (111,bs); 4,72 (4H,t); 4,51 (lH,d); 3,31 (2H,m); 2,84 (lH,d); 2,55 (lH,m); 1,93 (lH,d); 1,49 (3H,s); 1,29 (3H,s); 1,18 (3II,t).

5-amino-2,4,6-lriklór-pirimidinnek balraforgató aminnal való kondenzálja útján hasonló módon kapjuk a megfelelő balraforgató közbenső terméket.

11. példa

a) 3,12 g tiszta terc-butil-p-(2-amino-metil)-fenilpropionátot 500 mg (->2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-(2klór-9-adanil)ciklopetán- 1 béta-N-etil-karboxamiddal egyesítünk [a²⁵D = -8,70’ (c = 0,77, metanol) és az elegyet 120 'C-on melegítjük nitrogéngáz légkörben 5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjűk és éterrel trituráljuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük és vákuumban szárítjuk. A kapott szilárd anyagot vízzel trituráljuk és az oldhatatlan anyagot összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. Ilymódon 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2-(p-(2terc-butoxi-karbonil-etil) -fenetil-amino)-9-adenil93ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamidot kapunk fakófehér szilárd anyag alakjában.

Op. 215 ’C (bomlik).

NMR(CDCb): 7,9 (lH,s); 7,13 (4H,o); 4,68 (lH,q);

4,47 (lH,t); 4,32 (lH,t); 3,58 (2H,t); 3,23 (2H,q);

2,82 (4H,m); 2,5 (2H,t); 1,14 (3H,t); a (Ha) általános képletű vegyület egy optikailag aktív antipődja, amelyekben R² jelentése p-(terc-butoxi-karbonil- etil)-fenetil-amino-csoport. R⁷ és R⁸ hidrogénatom és R⁶ etilcsoport.

b) Hasonló módon állítunk elő a megfelelő jöbbraforgató kiindulási anyagból származó optikai antipődot.

c) Hasonló módon állítunk elő a racém 2alfa-3alfa-d ihidroxi-4béta-[2-(p-(terc-butoxi-karbonil-etil)- fenetil-amino)-9-adenil]-ciklopentán-1 béta-N-etil-karbo xamidot a racém kiindulási anyagból.

Op. 206 - 208’C

A terc-butil-p-(2-amino-etil)-fcnil-propionátot a következő módon állítjuk elő;

g p-bróm-fenil-acetonitrilt, 46 ml terc-butil-akrilátot, 575 mg palládium(n)-acetátot és 3,1 g tri-otolilfoszfmt kombinálunk 125 ml trietil-aminnal egy nyomásálló acélreaktorba és az elegyet 140’C-on melegítjük 16 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 500 ml 3 normál hidrogénklorid-oldatba öntjük 0’C-on. A szilárd anyagot etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot pedig telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A nyers terméket 1:1 arányú éter/hexán-eleggyel, szűrjük és a kiszűrt szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. Ilymódon terc-butil-p(ciano-metil)- 3-fenil-akrilátot kapunk.

Op. 80 - 82’C.

NMR (CDCI3): 7,5 (2H,d); 7,32 (2H,d); 6,39 (211,d); 3,78 (2H,s); 1,52 (9H,s).

6,0 g terc-butil-p-ciano-metil-fenil-akrilátot 600 mg 10 %-os szénre felvitt palládiummal elegyítünk 80 ml izopropanol és 24 ml 1 normál hidrogénkloridoldat elegyében, majd szobahőmérsékleten kezeljük az elegyet 8 óra hosszat 300 kPa nyomáson. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot éterrel trituráljuk, szűrjük és a kiszűrt anyagot vákuumban szárítjuk. Ilymódon terc-butil-3-[p-(2-amin -éti )-fenil’-propionát- hidrokloridot kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. A hidrokloridsót megosztjuk etil-acetát és 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. Az etil-acetátos kivonatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet betöményítjük, így terc-butilp-(2-amino-etil)-fenil-propionátot kapunk sárga színű

-121

HU 198489 Β olaj alakjában.

NMR (CDCb): 7,1 (4H,s); 2,98 (2H,t); 2,89 (2H,t);

2,73 (2H,t); 2,5 (2H,t); 2,02 (2H,s); 1,42 (9H,s).

12. példa

a) 160 mg 11a) példa szerint előállított, optikailag aktív 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-b-[2-(p-(terc-butoxikarbonil)fenil-etil-amino)-9-adenil]-clklopentán-l-bN-etil-karboxamidot 20 ml 1 normál hidrogénkloridoldattal kezelünk 60 C-on 1 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etanollal trituláljuk, szűrjük és a kiszűrt anyagot vákuumban szárítjuk. Ilymódon (-)-2alfa-hidroxi-4béta-[2-(p-(karboxi-etil)-fenil-etil-amino)-9-adenil]ciklopentán-lbét a-N-etil-karboxamid-hidrokloridot kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.

Op. 243 - 245 ’C.

a_D25 ₌ .4,34’ (_C = o,99, DMSO);

NMR (CD3OD): 8,11 (lH,s); 7,18 (4H,q); 4,76 (lH,q); 4,5 (lH,m); 4,28 (lH,m); 3,75 (2H,dt); 3,24 (2H,q); 2,94 (2H,t); 2,85 (4H,t); 2,3 (lH,m); 1,16 (3H,t).

Ez a vegyület a (Ila) általános képletű vegyület olyan balraforgaló antipódját képviseli, amelyben R² p-(karboxi-etil(-feniletil-amino-csoportot, R⁷ és R⁸ hidrogénatomot és R⁶ etilcsoportot jelent.

b) Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő jobbraforgató antipódot is.

Op. 242 - 245 ’C.

<xd²⁵ = +3,48’ (DMSO).

c) Hasonló módon kapjuk a 7a) példa szerinti racém vegyületet.

Op. 235 - 237 ’C.

13. példa (-)-2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta[-2(p-2-karboxi-etilfenetil-amino(9-adenil]-ciklopentán-1 béta-N-etll-karboxamid-hidrokloiidot etanollal és kénsav-katalizátorral kezelünk olymódon, hogy az elegyet éjszakán át melegítjük visszafolyatás közben. Az elegyet feldolgozzuk és így (-)-2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2(p2-etoxi-karbonil-etil-fenetil-amino)-9adenil]-ciklop entán-1 béta-N-eti!-karboxamidot kapunk.

NMR (CD3OD): 4,05 (q,2H); 1,29 (t,3H).

14. példa mg 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metil4béta-(2-klór-9-adenil)-ciklopentán (3. példa), 100 mg nátrium-hidrogénszulfid és 0,5 ml N,N-dimetil-formamid elegyét éjszakán át keverjük 140 ‘C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 0,1 normál hidrogénklorid-oldaltal 6-os pH-ra semlegesítjük és utána csökkentett nyomáson bepároljuk. Ilymódon nyers 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metil-4béta(2-tio-9-adenil)-ciklopentánt kapunk. A nyers terméket feloldjuk 3 ml etanol, 1 ml 0,25 normál nátriumhidroxid és 0,5 ml allil-bromid elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, 0,1 normál hidrogénklorid-oldattal 7-es pH-ra semlegesítjük és csökkentett nyomáson betöményitjük. Ilymódon amorf szilárd anyagot kapunk, amelyet kromatografálunk fordított fázisú Cu-oszlopon, az eluálást 3:2 arányú víz/metenól-eleggyel végezzük. Ilymódon 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metÍl-4béta-(2alliltio-9-ade nil)-ciklopentánt kapunk.

Op. 126 - 128 ’C.

NMR (CD3OD): 8,2 (lH,s); 6,0 (lH,m); 5,3 (lH,dd); 5,1 (lH,dd); 4,75 (lH,m; 4,58 (lH,m); 4,05 (III,dd); 3,8 (IH,m); 3,67 (lH,m); 2,4 (lH,m); 2,24 (lH,m); 2,02 (lH,m).

75. példa

2alfa-3alfa-diaceloxi4béta-[2-(2-fenil-etil-amino)6 klór-9-purinil]-ciklopentán- lbéta- N-etil-karboxamidot telített metanolos ammónium-hidroxil-oldattal kezelünk 100 ’C-on zárt csőben. Ilymódon 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2-(2-fenil-etil-amino)-9-adenil]-ci klopentán-lbéta-N-etil-karboxamidot kapunk, amely a 2a) példa szerinti vegyület. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

740 mg 2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxi-4béta-(5ainino-2,6-diklór-4-pirimidinil-amino)-ciklopentán-l béta-N-etil-karboxamiu 10 ml trietil-ortoformáttal készített oldatához hozzáadunk 0,15 ml tömény hidrogénklorid-oldatot szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 18 óra hosszat keverjük és utána csökkentett nyomáson betöményitjük, így olajat kapunk. Az olaj n-butanollal készített oldatát visszafolyatás közben melegítjük 4 óra hosszat és utána lehűtjük. Az illékony alkotókat lepároljuk és így nyers terméket kapunk, amelyet ezután szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk. Az eluálást 4 %-os diklór-metános metanollal végezzük és így 2alfa-3aifa-dimetil-metilén-dioxi-4béta (2,6-diklór-9-purinil(-ciklopentán-lbéta-N-etil-kar boxamidot-kapunk.

NMR (CD3OD/CDC13): 8,2 (lH,s); 2,1 - 2,9 (3H,m).

mg 2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxi-4béta-(2,6díklór-9-purinil)-ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamid 5 ml 1 normál hidrogénklorid-oldattal készített oldatát 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és ut ána lehűtjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményitjük és így nyers terméket kapunk. Ezt a nyers terméket feloldjuk 3 ml metanolban, az oldathoz hozzá adunk 0,1 ml fenil-etil-amint és az egészet visszafolyatás közben melegítjük 5 óra hosszat. A reakció befejeződése után az illékony alkotókat lepároljuk. A keletkező nyers szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítjuk fordított fázisú C-18 tölteten, az eluálást pedig 8:1 - 5:1 arányú víz/metanol-eleggyel végezzük. Ilymódon 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2-(2feiűl-etil-amino)-6-hidroxi-9-purinil(-ciklopentán-lbé ta-N-etil-karboxamidot kapunk.

NMR (CD₃OD): 8,3 (lH,s); 7,2 - 7,4 (5H,m);

4,85 (III,q); 4,45 (IH.dd); 4,3 (III,dd); 3,15 (lH,t);

2,95 (lH,t); 2,80 (lH,m); 2,62 (lH,m);2,2 (lH,m).

Amennyiben szelektív acílezést végzünk a Can. J. Chem. 59, 2601 (1981) irodalomban leírt módon, akkor 2alfa-3aIfa-diacetoxi-4béta-[2-(2-fenetil-amino)-6-hidroxi-9-purinil]-ciklopentán-lbéta-N-etil-kar boxamidot kapunk.

Foszforoxi-kloriddal való korlátozás dietil-anilin felhasználása mellett 2alfa-3alfa-diacetoxl-4béta-[2(2 fenil-etilamino)-6-klór-9-purinil]-ciklopentán-1 bét a-N-etil-karboxainidot kapunk.

16. példa

A következő vegyületeket az előző példában ismertetett módszerekkel állítjuk elő:

-131

HU 198489 Β

a) 2alfa-3alfa-dihidroxi-béta-[2-klór-N6-(2-N-pirrolil-ciklohexil)-9-adenil]-ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamid.

Op. 150 ”C felett (bomlik).

b) 3alfa-hidroxi-4béta-[2-(3-fenil-propil-anűno)-9- 5 -adenilj-ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamid.

Op. 185 - 186 ’C.

c) 3alfa-hidroxi-lbéta-hidroxi-metil-4béta-[2-(2-fenilpropil-amino)-9-adenil]-ciklopentán.

d) 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2-anilino-9-adenil]- 10 ciklopentán- lbéta-N-etil-karboxamid.

Op. 259,5 — 260,5 ’C (bomlással).

e) 2alfa-3alfa-dihidroxí-lbéta-hidroxi-metil-4béta[2-(2-fenetiltio)-9-adeniI]-ciklopentán; IR (KB2): 1030 (CD), 3330 (OII). 15

f) 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metil-4béta[2-(p-)2-kaiboxi-etil)-fenetil-amino]-9-adenil]-ciklopentán.

g) 2alfa-3alfa-dihidroxi-1 béta-hidroxi-metil-5béta[2-anilino-9-adenil]ciklopentán. 20

h) 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metil-4béta[2-(m-etoxi-karboniI-anilino)-9-adenil]-ciklopentán;

Op. 161 - 165 ’C (bomlással).

i) 2alfa-3alfa-dihidroxi-1 béta-hidroxi-metil-4béta[2-(p-etoxi-karbonil-anilino)-9-adenil]-ciklopentán; 25

OP. 247 - 249 ’C (bomlással).

17. példa

a) 10.000 darab, egyenként 10 mg hatóanyagtartalmú tabletta készítése: 3

Összetétel

2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-(9-adenil)-ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamid laktóz kukoricakeményítő pilietilén-glikol 6000 magnézium-sztearát tisztított víz

100,00 g

2400,00 g 35 125,00 g

1500,00 g 40,00 g szükség szerint 40

Előállítás

Valamennyi poralkotót átengedjük egy 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a magnézium-sztearátot és a kemémyítő felét összekeverjük megfelelő keverőben. A keményítő másik 45 felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk a poiietilén-glikol 260 ml vízzel készített forró oldatához. A keletkező pasztát a porokhoz adjuk amelyeket granulálunk, ha szükséges víz hozzáadása mellett. A granulátumot éjszakán át 35 ’C-on szárítjuk, 50 1,2 mm lyukbőségó szitán átengedjük és tablettákká sajtoljuk, amelyek mindkét oldalon konkávok és osztórovátkával vannak ellátva.

b) 1000 darab, egyenkémt 10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula készítése: 55

Összetétel

2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2-(2-fenil-etil-amino)-9-adenilJ-ciklopentán-lbéta-N-karboxamid 10,00 g laktóz 207,00 g 60 módosított keményítő 80,00 g magnézium-sztearát 3,00 g

Előállítás

Az összes port átengedjük egy 0,6 mm lyukbőségű 65 szitán. Ezután a hatóanyagot keverőbe visszük és először összekeverjük a magnézium-sztearáttal, utána pedig a laktózzal és a keményítővel homogénné. A keverékből 300 m mennyiséget töltünk 2-es számú keményzselatin kapszulákba valamely kapszula töltő géppel.

c) Hasonló módon készítünk kapszulákat más hatóanyagok, például a 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2(p-karboxi-etU-fenetilamino)-9-adenil]-ciklopentán-l béta-N-etil-karboxamid-hidroklorid felhasználásával.

Claims (12)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű N9-ciklopentil-szubsztituált-adenin-szánnazékok, gyógyszerészetileg elfogadható olyan észterszármazákaik, amelyekben a szabad hidroxicsoportok 1—4 szénatomos alkánsav-észterek formájában vannak észterezve, valamint sóik előállítására, az általános képletben

R, R³ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxicsoport, azza' a feltétellel, hogy R, R³ és R⁵ egyike hidroxicsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, vagy N-pirrolil-csoporttal szubsztituált 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, -SR’ általános képletű csoport, ahol R’ 3—4 szénatomos alkenil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, vagy

-N(R⁹)R általános képletű csoport, ahol R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és

R” jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, melynél a feniicsoport adott esetben halogénatominal, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-4 szénatomos alkil)-, adott esetben N-(l-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy N,N-di (1-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituált; pirklil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; naftil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; (5-7 szénatomos cikloa!kil)-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport; hidroxi-(l-4 szénatomos al*<il)-csoport; vagy feniicsoport, mely adott esetben (1-4 , szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált;

R⁴ hidroxi-metil-csoportot jelent, ha R² jelentése eltér hidrogénatomtól, vagy R⁴ -CONHR⁶ általános képletű csoport, amelyben R⁶ 1-4 szénatomos alkil-,

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R és R³ hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; R⁵ hidroxilcsoport; R¹, R² és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, emelyekben R⁴ jelentése -CONHR⁶ általános képletű csoport és R, R², R³, R⁵ és R⁶ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

3-6 szénatomos cikloalkil- vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, R*, R , R³, R⁴ és R⁵ jelentése a rárgyi körben megadott, azzal a feltétellel, hogy R és R⁵ egyike hidroxicsoportot képvisel, valamely (II·) általános képletű vegyületet, amelyben R¹ és R² jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben R³ és R⁴ jelentése a fenti, valamely erős bázis jelenlétében kondenzálunk, és kívánt esetben a keletkező izomereket szétválasztjuk; vagy

b) valamely (V) általános képletű vegyületet, amelyben X egy lehasítható csoportot képvisel, míg R, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, egy (Via) általános képletű vegyülettel, amelyben R¹ jelentése a fenti, kondenzálunk; vagy

-14ί

HU 198489 Β

c) olyan(I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 -SR’ vagy -N(R⁹)R általános képletű csoportot jelent, ahol R’, R és R⁹ jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (VII) általános képletű vegyületet, amelyben R, Rl, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott és X lehasítható csoportot jelent, egy R-NH2 általános képletű vegyülettel, amelyben R jelentése a fenti, vagy egy R’-SH általános képletű vegyülettel, vagy ennek reakcióképes alkálifémsó-származékával, amelyben R’ jelentése a fenti, vagy egy R’-N(R⁹)-H általános képletű vegyülettel, amelyben R és R⁹ jelentése a fenti, kondenzálunk; és kívánt esetben

- olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R² jelentése -N(R^)R csoport, melynél R jelentése karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport és R⁹ jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (I) képletű vegyületet, melynél R² olyan -N(R⁹)R csoport, ahol R jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-fenil(l-4 szénatomos alkil)-csoport és R⁹ jelentése a fenti, hidrolizálunk, vagy

- olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, ahol R² jelentése -N(R⁹)R csoport, melynél R jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport és R⁹ jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (I) képletű vegyület, melynél R² olyan -N(R⁹)R csoport, ahol R jelentése karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport és R⁹ jelentése a fenti, egy 1-6 szénatomos alkanollal reagáltatunk, vagy

- olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R* jelentése -SR' csoport, melynél R’ jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (I) képletű vegyületet, melynél R² jelentése halogénatom, nátrium-hidrogén-szulfiddal, majd X’-R’ képletű - ahol R’ jelentése a fenti és X’ jelentése halogénatom vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben bármelyik fenti eljárásváltozat során időszakosan megvédünk bármely reagálható reakcióképes csoportot a kiindulási anyagokban, majd ezt követően a védőcsoportokat eltávolítjuk a kívánt (Ϊ) általános képletű vegyületek felszabadítására; és kívánt esetben valamely keletkező szabad vegyületet sóvá, vagy egy keletkezett sót szabad vegyületté vagy másik sóvá átalakítunk, és kívánt esetben a kapott izomerek vagy racemátok elegyét az egyes izomerekre vagy racemátokra szétválasztjuk, továbbá kívánt esetben valamely racemátot optikai antipódokká rezolválunk.

4. az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁴ hidroxi-metil-csoportot jelent és R, R², R³ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (II) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek olyan észterszármazékai, amelyekben a szabad hidroxicsoportok egy 1-4 szénatomos alkénsav-észter formájában vannak észterezve; továbbá e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, a képletben R² hidrogénatom, klóratom vagy -N(R?)R általános képletű csoport; R⁹ hidrogénaton vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R fenil(l—4 szénatomos alkil)-csoport, melynél a fenilcsoport adott esetben halogénatommal, 1—4 szénaromos alkoxi-, karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-, (Ϊ-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l~4 szénatomos alkil)-, adott esetben N-(l-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált karbamoil-(l—4 szénatomos alkil) vagy karboxi-(l~4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituált; piridil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy fenilcsoport; R³ hidroxilcsoport; és R⁶ 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ha) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, a képletben R² hidrogénatom, klóratom, -N(R⁹)-(CH2)n-C5-, vagy -Cő-cikloalkil-csoport, ahol R⁹ 1-3 szénatomos alkilcsoport és n értéke 1, 2 vagy 3, vagy valamely -N(R⁹)(CH2)n-Ar általános képletű csoport, amelyekben n értéke 0 és Ar fenilcsoport, vagy n értéke 1, 2 vagy 3 és Ar jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, amely helyettesítő halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, karboxi-(egyenes láncú 1-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(egyenes láncú 1-4 szénatomos alkil)csoport, adott esetben N-(l-4 szénatomos alkil)csoporttal vagy N, N-di(l—4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált karbamoil-(egyenes láncú 1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy karboxi-(egyenes láncú 1-3 szénatomos alkoxi)-csoport; R⁶ jelentése 1^1 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilvagy hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport; R⁷ és R⁸ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport; azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (Ha) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben R² hidrogénatom, klóratom, -NH-CH2CH2-ciklohexilcsoport, -N(CH3)-CH2CH2-ciklohexil-csoport, N(CIl3)-CH2CH2-Ar- vagy -NH-CH2-CH2-ArRcsoport, amelyekben Árjelentése 2- vagy 3-piridil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, amely egy -CH2CH2-Z csoporttal van mono-szubsztituálva, amelyben Z karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)’ karbonil-, karbamoíl-, N-(l-4 szénatomos alkil)vagy N, N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil15

-151

HU 198489 Β csoport; R⁶ etil- vagy hidroxi-etil-csoport; R⁷ és R⁸ hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport; azzal jellemezve, hogy a megfeleld kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

8. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (Ha) általános képletd vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben R² hidrogénatom, 2-fenil-etil-amino-csoport, 2-(p-karboxi-etil-fenií)-etil-amino-csoport vagy 2-(2-piridil)etil-amino-csoport: R⁶ etilcsoport; R⁷ és R⁸ pedig hidrogénatom; azzal jellemezve, hogy a megfeleld kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletú vegyületek szűkebb körét képezd (llb) általános képletú vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben R⁶ etilcsoport, R⁷ és R⁸ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport; R⁹ hidrogénatom vagy metilcsoport; R¹⁰ hidrogénatom vagy metilcsoport; R¹¹ ciklohexil-, piridil-, fenil- vagy monoszubsztituált fenilcsoport, amely halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy -CH2CH2-Z általános képletú csoporttal, amelyben Z karboxicsoport vagy 1-6 szénatomos akoxi-karbonil-csoport, van szubsztituálva azzal jellemezve, hogy a megfeleld kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-(9-adenil)-ciklopentán-lbéta-N-etilkarboxamid vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfeleld kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2-(p-(2-karboxi-etil)-feniletil-amino )-9-adenil]-ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamid, előnyösen ennek balraforgató antipódja és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállításra, azzal jellemezve, hogy a megfeleld kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2alfa-3alfa-dihidroxi-4-béta-[2-(2-fenil-etil-amino)-9-adenil]-cik lopentán-lbéta-N-etil-karboxamid és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfeleld kiindulási anyagokat alkalmazzuk

13. Az 1.igénypont szerinti eljárás a 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metil-4béta-[2-(2-fenil-etilamino)-9-adenil]-ciklopentán és gyógyszerészetileg elfogadható sói aldállítására, azzal jellemezve, hogy a megfeleld kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2-(2-ciklohexil-etil-amino)-9-adenil ]-ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamid és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfeleld kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, ahol a képletben R’ jelentése eltér a 3-4 szénatomos alkenilcsoporttól és R jelentése eltér a hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttól, míg R⁹ kizárólag hidrogénatom, míg a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfeleld kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

16. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására , amelyekben R jelentése eltér a fenilcsoporttól és R⁹ kizárólag hidrogénatom, míg a többi helyettesítő jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfeleld kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

17. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben R¹ jelentése eltér a fenilcsoporttól és R* kizárólag hidrogénatom, míg a többi helyettesítő jelentése az 5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

18. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (Ila) általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben R² hidrogénatom, klóratom vagy -NH(CH2)n-Ar általános képletú csoport és n értéke 1, 2 vagy 3, míg a többi helyettesítő jelentése a 6. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

19. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (Ha) általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben R² hidrogénatom, klóratom vagy -NHCH₂CIl2Ar csoport, míg a többi helyettesítő jelentése a 7. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulsi anyagokat alkalmazzuk.

20. eljárás adenozin receptor fokozó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az l-l 1. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületet - a képletben R, R¹, R², R³,· R⁴ és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott töltőanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztató anyagokkal, szagosítóanyagokkal és hasonlókkal, adott esetben más a hatóanyaggal szinergetikus kölcsönhatást nem mutató hasonló tulajdonságú gyógyszerekkel összekeverjük és tablettákká, pilulákká, kapszulákká, kúpokká, injekciós oldatokká és hasonlókká formáljuk.

22. Eljárás adenozin receptor fokozó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a

12-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületet - a képletben R, R¹, R², R³, R⁴ és jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott töltőanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztató anyagokkal, szagosító anyagokkal és hasonló anyagokkal, adott esetben más a hatóanyaggalszinergetikus kölcsönhatást nem mutató hasonló tulajdonságú gyógyszerekkel összekeverjük és tablettákká, pilulákká, kapszulákká, kúpokká, injekciós oldatokká és hasonló készítményekké formáljuk.