HU197905B - Process for producing cycloalkano/1,2-c:4,3-c'/dipyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents
Process for producing cycloalkano/1,2-c:4,3-c'/dipyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU197905B HU197905B HU88296A HU29688A HU197905B HU 197905 B HU197905 B HU 197905B HU 88296 A HU88296 A HU 88296A HU 29688 A HU29688 A HU 29688A HU 197905 B HU197905 B HU 197905B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydro
- dipyrazole
- preparation
- cyclohepta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány cikloalkano[l,2-c:4,3-c’] dipirazoi-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
Ezek a vegyületek metilezett ciklohepta[ 1,2-c:4,3-c’] dipirazol és tetrahidro-benzo[ 1,2-c:4,3-c’j dipirazol-származékok. Ezek a vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ebben a képletben
R,, R2 R3 és R4 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport azzal a feltétellel, hogy ezek közül legalább egynek metilcspportnak kell lennie, valamint R, és R3 az egyik nitrogénen helyezkedik el a maga gyűrűjében és a másik nitrogén kettőskötéssél kapcsolódik a szomszédos szénatomhoz; a szaggatott vonalak azt mutatják, hogy két konjugált kettőskötés van jelen és ezeknek a kettőskötéseknek a helyét az R, és az R3 szubsztituensek helyzete határozza meg;
Z jelentése - (CH2)„-csoport, amelyben n értéke 2 vagy 3.
A találmány szerinti eljárás kiterjed továbbá a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sói egyenértékűek a szabad aminokkal a találmány céljai szempontjából. Ilyen savaddíciós sók például a szervetlen savakkal, például a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval és hasonló savakkal alkotott sók; a szerves karbonsavakkal, például az ecetsavval propionsavval, glikolsavval, tejsavval, piroszőlősavval, malonsavval, szukcinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval és a dihidroxi-maleinsavval, benzoesavval, fenil-ecetsavval, 4-amino-benzoesavvat, 4-hidroxi-benzoesavval, antranilsavval, fahéjsavval, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsavval, 2-fenoxi-benzoesa vval, 2-acetoxi-benzoesavval, mandulasavval és hasonló savakkal képezett sók; valamint a szerves szulfonsavakkal, így a metán-szulfonsavval és a p-toluol-szulfonsavval alkotott sók.
Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, amelyekben Z jelentése - (CH2)3-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy r,-nhnh2 általános képletű hidrazint, amelyben R, hidrogénatom vagy metilcsoport, egy (II) általános képletű α-szubsztituált ciklusos ketonnal reagáltatunk, amelyben R3 és R4 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, n értéke 2 vagy 3 szám és Q jelentése=/H) (C0CH3) vagy=CHN(CH3)2 csoport. A reakciót melegítés közben közömbös oldószerben, így valamely alkoholban, előnyösen metanolban, vitelezzük ki. Abban az esetben, ha R, vagy R3 hidrogénatom, a terméket kívánt esetben továbbkezeljük nátrium-hid2 riddel és metil-jodiddal valamely közömbös oldószerben, így Ν,Ν-dimetiI-formamidban és így olyan megfelelő vegyületeket kapunk, amelyekben R, vagy R3 metilcsoport. Abban az esetben, ha az eljárás során olyan termékelegyet kapunk, amelyben a szóbanforgó gyűrűk bármelyikén van helyettesítés, akkor a keletkező elegyet kromatográfiás úton szétválasztjuk.
A ciklohepta-dipirazolok előállításánál, ahol n=3, alkalmazott α-szubsztituált ciklusos keton kiindulási anyagot ciklohexán-1,3-dionból kiindulva állíthatjuk elő. Ezt a diketont hagyományos módszerekkel a megfelelő 2-(dimetil-aminometilén)-származékká alakítjuk szabványos módszerekkel. Abban az eseiben, ha ezt az anyagot megfelelő hidrazin-vegyülettel (például hidrazinnal vagy metil-hiérazinnal) reagáltatjuk, akkor ciklizálással indazol-4-ont alakítunk ki, amely a nitrogénatomok egyikén helyettesített lehet a kiindulási hidrazin-vegyülettől függően. Az indazolont etil-diazoacetáttal reagáltatjuk annak érdekében, hogy metiléncsoportot vigyünk be a karbonilcsoporthoz viszonyítva alfa helyzetbe. Ily módon egy termékelegyet kapunk, ame lyben az a termék van nagyobb mennyiségben, amely a bevitt metilénrészt a karbonilés a pirazolgyűrű között tartalmazza. Ezt a ketont ezután a megfelelő reagenssel reagáltatjuk és így a kívánt α-szubsztituált keton kiindulási anyagot kapjuk; N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetál az a-(dimetil-aminometilén)-vegyületet adja.
A benzopirazolok előá11 ításáhohz, ahol n=2, használt α-szubsztituált ciklusos ketont 1,4-eiklohexándion-monoetilén-ketálból állíthatjuk elő az A) reakcióvázlaton bemutatott mócon. A ciklohexándion-ketált nátrium-hidriddel és etil-formiáttal kezeljük az a-formil-vegyület előállítása végett, amelyet azután met 1-hidrazinnal kezelünk izomer pirazolok előállítása céljából. A kapott izomerarányt nagy mértékben befolyásolhatjuk a reakcióhőmérséklettel. Abban az esetben például, ha met 1-hidrazint adunk az a-formil - vegyület metanolos oldatához visszafolyatás közben, akkor a két izomert 1:1 arányban kapjuk. Abban az esetben pedig, ha metil-hidrazint cseppenként adunk az α-formil-vegyület metanolos oldatához jeges hűtés közben, akkor csaknem kizárólag az 1-metil-termék keletkezik. Abban az esetben, ha a spirovegyületet elővigyázatosan deketálozzuk, 10%-os ecetsavban visszafolyatás közben, akkor a jelzett ketont kapjuk. A ketont ezután a kívánt a-szubsztituált ciklusos ketonná alakítjuk hasonló módon, amelyet a ciklohepta-pirazolon előállítására korábban leírtunk.
A találmány szerinti eljárással előállítható dipirazolvegyiiletek hörgőtágító hatásúak és így felhasználhatók hörgőkkel kapcsolatos rendellenességek és tüdőasztma gyógyítására.
A gyógyítás a gyakorlatban úgy vitelezhető ki, hogy a hörgőtágításhoz megfelelő
-2197905 mennyiségű, egy vagy több (I) általános képletnek megfelelő, helyettesített dipirazol-vegyületet adunk be belsőleg az emlősöknek szükséges mennyiségben olyan módon, hogy a hatóanyagot érintkezésbe hozzuk az emlősök hörgő- és légcsőszőveteível. A bevitelt végezhetjük parenterálisan, így intravénásán, intraperitoneálisan vagy intramuszkulárisan befecskendezve injekció formájában, de bevihetjük a gyomor- és bélrendszer útján orálisan vagy rektálisan is, és így a véredényrendszer útján kerül azokkal érintkezésbe a hatóanyag, vagy bevihetjük a hatóanyagokat légcső útján is valamely oldat belélegeztetésével, például spray formájában.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok a hörgőtágításhoz szükséges hatásos mennyisége, amely gátolja vagy megszünteti a hörgőgörcsöt, különböző tényezőktől függ, így a kezelendő emlős nagyságától, fajtájától és korától, az alkalmazott hatóanyag vagy gyógyászatilag elfogadható sója tulajdonságától, a beadás módjától és gyakoriságától, a görcs súlyosságától és a kiváltó anyagtól és a beadás idejétől. Szükséges esetekben a beadandó mennyiséget hagyományos módszerekkel meghatározhatjuk, például megfigyeljük a különböző dózisok által okozott hörgőtágító hatást. A hatóanyagokat általában körülbelül 0,2—100 mg helyettesített dipirazol-vegyületmennyiségben adjuk be az emlős testsúlykilógramjára számítva, az előnyös mennyiség szokásosan 0,5—20 mg, elsősorban pedig 1—5 mg testsúlykilógramra vonatkoztatva. Általában az a kívánatos, hogy azt a legkisebb hatóanyagmennyiséget adjuk be, amely a kívánt védőhatást biztosítja a hörgőgörccsel szemben és összhangban van a hagyományos adagokkal. Az orális beadásra alkalmas adagolási egységek, igya tabletták, kapszulák, pasztillák, elixírek, szirupok és hasonlók általában előnyben részesülnek és a hatóanyagok beágyazhatok a hatóanyagot időben elnyújtva leadó hagyományos kapszulákba vagy tablettákba, bár a befecskendezhető készítmények vagy spray-k és az inhalálásra alkalmas aeroszolok előnyösen akkor, ha gyors beavatkozásra van szükség. Valamely egységadag, például tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmazhat és 1—6 alkalommal, előnyösen 2—4 alkalommal adható be naponta,
A találmány szerinti módszer gyakorlatában a hatóanyagot előnyösen valamely készítménybe ágyazzuk be, amely gyógyszerészeti vívőanyagot és körülbelül 5—90 tömegszázalék helyettesített dipirazolt vagy gyógyszerészetileg elfogadható dipirazolsót tartalmaz. A „gyógyszerészeti vívőanyag“ megjelölésolyan ismert gyógyszerészeti töltőanyagokra vonatkozik, amelyek a gyógyszerészetileg hatásos vegyületek formálásánál használatosak annak érdekében, hogy elősegítik az emlősöknek való beadást, általában és lényegében nem toxikusak, továbbá a felhasználás körülményei között nem érzékenyek. A ké4 szítményeket hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő, a tabletták, kapszulák, pasztillák pilulák, kúpok, elixírek, szirupok, emulziók, diszperziók, nedvesíthető és pezsgőporok, steril befecskendezhető készítmények és a spray-k számára alkalmas oldatok az egyes készítménytípusoknak megfelelő alkalmas töltőanyagokat tartalmazhatnak. Alkalmas gyógyszerészeti vívőanyagok és formálási módszerek a Remingíon’s Pharmaceutícal Sciences (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania) szakkönyvbe vannak leírva.
A hörgőtágító hatás értékelésénél a vizsgálandó vegyületeket tengerimalacoknak adtuk be intraperitoneális injekció formájában vagy orálisan és a tengerimalacokat hisztamin-aeroszól hatásának tettük ki 15 perctől 4 óráig terjedő időtartamig. A kezeletlen állatok összeestek hisztamin-aeroszol hatására. A műveletek során az állatokat megfigyeltük és az összeesés idejét feljegyeztük. Az összeesési időket, amelyeket észleltünk, statisztikailag összehasonlítottuk olyan kontroll-állatokéval, amelyeket csak vízzel kezeltünk. A vizsgálandó beadott vegyület tényleges adagja az intraperitoneálisan beadott LD50adag 30%-a volt általában. A vizsgálat során dkalmazott néhány vegyület fajlagos adagja a következő volt:
4.5.6.7- tetrahidro-3-metil-3H-ciklohepta jl ,2-c:4,3-c’J-dipirazol; 188 mg/kg.
4.5.6.7- tetrahidro-2,7-dimetil-2H-ciklohepta [l,2-c:4,3-c’j dipirazol; 315 mg/kg.
4.5.6.7- tetrahidro-3,7-dimetil-3H-ciklohepta [ 1,2-c:4,3-c’] dipirazol; 166 mg/kg.
3,4,5,6-tetrahidro-3,6-dimetil-benzo [ 1,2-c: :4,3-c’J dipirazol-monohidroklorid; 188 mg/kg.
A fenti módszer szerinti vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jó hörgőtág tó hatással rendelkeznek.
A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak, de a találmány köre nem csak a példákban leírt kiviteli módokra korlátozódik.
1. példa g 1,3-ciklohexándionból és 225 ml N,N-d metil-formamid-dimetil-acetátból álló elegyet visszafolyatás közben melegítünk 90 percig. Az oldószer feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot meleg etil-acetáttal trituráljuk. Ily módon 2-(dimetil-amino-métilén) -1,3-ciklohexándiont kapunk rozsda színű kristályok alakjában, amelyeknek az olvadáspontja körülbelül 114,5—116°C
2. példa g 2-(dimeti!-aminometilén)-l,3-ciklohexándion 600 ml metanollal készített jéggel hütött oldatához hozzáadunk 21,3 ml meíil-hidrazint 200 ml metanolban oldva és a keletkező oldatot visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-éterrel trituráljuk. Ily módon 1,5,6,7-tetrahidr>l-meitl-4H-indazol-4-ont kapunk kris3
-3197905 tályos szilárd anyag alakjában, amely körülbelül 88—91°C-on olvad.
33,3 g 2-acetil-l,3-ciklohexándion 400 ml metanollal készített és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 7,2 ml hidrazin 50 ml metanollal készített oldatát és a keletkező elegyet visszafolyatás közben melegítjük 20 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-éterrel trituráljuk. Ily módon l,5,6,7-tetrahidro-3-metil-4H-indazol 4-ont kapunk sárgaszínű kristályos, szilárd anyag alakjában, amelynek az olvadáspontja körülbelül 154—157°C.
ml metil-hidrazin 50 ml metanollal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 30 g 2-acetil-l,3-ciklohexándion 200 ml metanollal készített és jéggel hűtött oldatához, majd a reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük 90 percig. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot hexánnal trituráljuk és lehűtjük, így ragadós szilárd anyagot kapunk. Ezt a nyersterméket átkristályosítjuk toluol és hexán elegyéből és így l,5,6,7-tetrahidro-l,3-dimetil-4H-indazol-4-ont kapunk sárgaszínü, kristályos szilárd anyag alakjában, amelynek az olvadáspontja körülbelül 82,5—84°C.
3. példa
108 ml bór-triíluorid-éterát 300 ml diklórmetánnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 79,3 g l,5,6,7-tetrahidro-l-metil-4H-indazol-4-on és 100 g etil-diazoacetát 1500 ml diklór-metánnal készített oldatához. A hozzáadás sebességét úgy szabályozzuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 25°C-ot és a gázfejlődés ne legyen viharos. A hozzáadás 3,5 órát vesz igénybe. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 0°C-ra hűtjük és cseppenként 1000 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát - oldattal kezeljük, A keletkező szuszpenziót rövid ideig keverjük és az állás közben keletkező rétegeket szétválasztjuk. A szerves réteget telített konyhasó-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így ámbraszínű olajat kapunk. Az olajat diklór-metánban oldjuk és az oldatot 2X300 ml 2,5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A diklórmetános oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így ámbraszínű olajat kapunk. Ezt az olajat oszlopon kromatografáljuk (10%-os diklór-metános acetonban) és így ámbraszínű olajat kapunk. Ezt az olajat 24 g kálium-hidroxid 300 ml vízzel készített oldatával kezeljük és az elegyet forró vízfürdőn 30 percig melegítjük. Ezután 5 normál hidroklorid-oldatot adunk lassú ütemben az elegyhez mindaddig, ameddig a pH-ja 2 nem lesz. Az elegyet ezután rövid ideig forró vízfürdőn melegítjük és utána jégre öntjük, majd telített nátrium-hidrogénkarbonátoldattal semlegesítjük és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített kivonatokat magnézium-szulíát fe4 lett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon sötét olajat kapunk, amelyet 60 ml N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetállal együtt visszafolyatás közben melegítünk 2 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot oszlopon kromatografáljuk (10%-os diklór-metános acetonban) és így l-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4 (lH)-ciklohepta-pirazolont kapunk vörösszínű, kristályos szilárd anyag alakjában.
Az egyesített nátrium-hidroxidos kivonatokat, amelyeket az előzőekben leírt elkülönítési folyamat kezdeti lépései során kaptunk, 0°C-ra hűtjük és 5-ös pH-ra savanyítjuk tömény hidrogénklorid-oldattal. A keletkező szuszpenziót diklór-metánnal alaposan extraháljuk és az egyesített kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így ámbraszínű olajat kapunk. Az olajat 45,8 g kálium-hidroxid 600 ml vízzel készített oldatával kezeljük és az elegyet forró vízfürdőn 30 percig melegítjük. Ezután a reakcióelegyet eltávolítjuk a vízfürdőről, 5 normál hidrogénklorid-oldattal 2-es pH-ra savanyítjuk, röviden forró vízfürdőn mégegyszer melegítjük, utána jeges vízben lehűtjük és végül telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. A keletkező szuszpenziót diklór-metánnal alaposan extraháljuk és az egyesített kivonatokat magnézium-szulíát felett szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 4,6,7,8-tetrahidro-l-metil-5(lH)-ciklohepta-pirazolont kapunk ámbraszínű (borostyánsárga) olaj alakjában.
4. példa
5,00 g l,4-ciklohexándion-monoetilén-ketált hozzáadunk 1,40 g nátrium-hidrid (60%os ásványolajos szuszpenzió), 10 ml etil-formiát, 1 csepp etanol és 200 ml tetrahidrofurán elegyéhez. A reakcióelegyet ezután viszszafolyatás közben melegítjük 2,5 óra hosszat, utána lehűtjük és megosztjuk víz és etil-éter között. Az éteres réteget néhányszor extraháljuk 0,5 normál nátrium-hidroxid-oldattal és az egyesített vizes részeket egyszer éterrel mossuk. A vizes oldatot lassan 4-es PH -ra savanyítjuk 5 normál hidrogénklorid-oldattal és a szuszpenziót éxtraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon sötét olajat kapunk, amelyet desztillálunk 120°C-on és 1 Hgmm nyomáson és így
7- (hídroxi-metilén) -1,4-dioxa-spiro [4,5] de kán-8-ont kapunk színtelen olaj alakjában.
5. példa
0,6 ml metil-hidrazínt cseppenként hozzáadunk jéggel hűtött 2 g 7-(hidroxi-metilén)-1,4-dioxa-spiro [4,5] dekán-8-ont tartalmazó oldathoz. Az oldatot 30 percig visszafolyatás közben melegítjük és utána vákuumban betöményítjük és így ámbraszínű olaja) kapunk.
-4197905
Az olajat oszlopon kromatografáljuk (etil-acetát) szilikagélen és így l’,4’,6’,7’-tetrahidro-r-metil-spiro[l,3-dioxolán-2,5’- (5Ή)indazol]-t kapunk sárgaszínü olaj alakjában.
3,7 g fent kapott terméket 100 ml 10%-os ecetsav-oldatban 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így sötét olajat kapunk. Az olajat szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (etil-acetát) és így 1,4,6,7-tetrahidro-l-metiI-5H-imidazol-5-on és etilén-glikol elegyét kapjuk. Az etilén-glikolt deszti11 ációval 1 Hgmm nyomáson eltávolítjuk és így 1,4,6,7-tetrahidro-l-metil-5H-indazol-5-ont kapunk narancsszínű gumi alakjában.
6. példa
27,6 g 4,6,7,8-tetrahidro-1 -metil-5 (1H) -ciklohepta-pirazolon és 100 ml N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetál elegyét visszafolyatás közben melegítjük 1,5 óra hosszat. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot oszlopon kromatografáljuk (10%-os diklór-metános metanol) és így 4-(dimet il-am inomet ilén) -4,6,7,8-tetrahidro-1 - metil-5 (1H)-ciklohepta-pirazolont kapunk.
A fenti módszert megismételjük, amelynek során l,4,6,7-tetrahidro-l-metil-5H-indazol-5-ont és N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált használunk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (5%-os diklór-metános metanol) és így sűrű, ámbraszínű olajat kapunk, amelyet éter/hexán-eleggyel triturálunk és így 4-(dimetil-aminometilén)-l,4,6,7 - tét rah idro-1-metiI-5H-indazol-5-ont kapunk vörösbarna színű por alakjában.
Op.: 94—100°C.
7. példa
1,75 ml metil-hidrazin 30 ml metanollal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 4- (dimet il-a minőmet ilén) -4,6,7,8-tetrahidro-1-metil-5 (lH)-ciklohepta-pirazolon 150 ml metanollal készített és jéggel hűtött oldatához, majd az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot éterrel triturál juk, így sárgaszínű port kapunk 68%-os kitermeléssel. Ezt a szilárd anyagot toluolból átkristáiyosítjuk és így 4,5,6,7-tetrahidro-2,7-dimetil-2H-ciklohepta [ 1,2-c:4,3-c’] dipirazolt kapunk színtelen pikkelyek alakjában.
Op. 176— 178°C.
Ha a fenti módszert megismételjük és hidrazint használunk metil-hidrazin helyett, akkor a kapott' termék a 4,5,6,7-tetrahidro-3-metil-3H-ciklohepta [ 1,2-c:4,3-c’] dipirazol, amely körülbelül 201—204°C-on olvad.
8. példa
19,4 g 4,5,6,7-tetrahidro-3-metil-3H-ciklohepta [2,1 -c:4,3-c’] dipirazol 70 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített elegyét cseppenként hozzáadjuk 2,64 g nátrium-hidrid 200 ml N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához és a keletkező elegyet szobahőmérsék8 létén keverjük 15 percig. Ezután 12,5 ml metil-jodid 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk az elegyhez és a reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk diklór-metán és víz között. A vizes réteget néhányszor extraháljuk diklór-metánnal és az egyesített diklór-metános rétegeket telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon vörösbarna színű port kapunk, amely a 2,7-dimetil- és a 3,7-dimetil-termékek 50:50 arányú elegye, ahogy az Ή NMR elemzés mutatja. A vörösesbarna port átkristályosítjuk toluolból, így szilárd anyagot kapunk, amelyet ismét átkristályosítunk toluolból és így 4,5,6,7-tetrahidro-3,7-dimetil-3H-ciklohepta [ 1,2-c:4,3-c’ dipirazolt kapunk vörösbarna színű tűkristályok alakjában, amelyeknek az olvadáspontja körülbelül 191 — 195°C.
A toluoJos átkristályosításokból származó anyalúgokat az eredeti térfogat felére betöményítjük és lehűtjük, így 4,5,6,7-tetrahidro-2,7-dimetil-2H-ciklohepta ]l,2-c:4,3-c’] dipirazolt kapunk vörösbarna színű szilárd anyagként.
9. példa
1,00 ml hidrazint cseppenként hozzáadunk 4,1 g4- ((dimetil-amino) meti lén ] - 1,4,6,7-tétrahidro-l-metil-5H-indazoi-5-on 100 ml metanollal készített oldatához. Az oldatot ezután 30 percig visszafolyatás közben melegítjük és kismennyiségű aktívszénnel kezeljük. Az elegyet gravitációsan szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot oszbpkromatográfiásan kezeljük szilikagélen (10%-os diklór-metános metanol) és így ámbraszínű szirupot kapunk. A szirupot éterrel tituráljuk és így 3,4,5,6-tetrahidro-3-metil-benzo[l,2-c:4,3-c’] dipirazolt kapunk vörösbarna kristályok alakjában 74%-os kitermeléssel. A kapott anyagot toluolból átkristályosítjuk és így olyan szilárd anyagot kapunk, amely körülbelül 150—156°C-on olvad.
10. példa
0,3 ml metil-hidrazin 10 ml metanollal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 1 g 4- [ (dimetil-amino) metilén] -1,4,6,7-tetrahidro -l-metil-5H-indazol-5-on 30 ml metanollal készített és jéggel hűtött oldatához. Az oldatot 30 percig visszafolyatás közben melegítjük és kismennyiségű színtelenítő szenet adunk hozzá. Az elegyet diatomaföldön átszűrjük és a szürletet vákuumban betöményítjük. Ily módón nyersterméket kapunk sűrű ámbraszínű olaj alakjában 87%-os kitermeléssel. Az olajat feloldjuk 1:1 arányú izopropanol/etanol -elegyben és az oldatot etanolos hidrogénklc>rid-oldattaI kezeljük. Ily módon 3,4,5,6-tetrahidro-3,6-dimet il-benzo [l,2-c:4,3-c’]dipirazol-monohidrokloridot kapunk rozsdabarna szi'árd anyag formájában. Ezt a szilárd izo5
-5197905 propanolból átkristályosítjuk és így bézsszínű kristályokhoz jutunk, amelyeknek az olvadáspontja körülbelül 245—249°C (bomlik).
11. példa
1,5,6,7-tetrahidro-1,3-di met iI-4H-indazol-4-ont etil-diazoacetáttal reagáltatunk a 3. példában leírt módon és így 4,6,7,8-tetrahidro-13-dimetil-5 (1H) -ciklohepta-pirazolont kapunk. Ezt a vegyületet N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetállal reagáltatjuk a 6. példa első részében imertetett módon és így 4-(dimetil-aminometilén) -4,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-5(lH)-ciklohepta-pirazolont kapunk. A dimetil-aminometilén-vegyületet ezután hidrazinnal reagáltatjuk a 7. példában leírt módon és így 4,5,6,7-tetrahidro-l,3-dimetil-3H-ciklohepta [ 1,2-c:4,3-c’] dipirazolt kapunk.
Claims (7)
1. Eljárás (I) általános képletű cikloalkano [ 1,2-c:4,3-c’j dipirazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására, e képletben
R,, R2, R3 és R4 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport azzal a feltétellel, hogy ezek közül legalább egynek metilcsoportnak kell lennie, valamint R, és R3 az egyik nitrogénen helyezkedik el a maga gyűrűjében és a másik nitrogén kettőskötéssel kapcsolódik a szomszédos szénatomhoz; a szaggatott vonal azt mutatja, hogy két konjugált kettőskötés van jelen és ezeknek a kettőskötéseknek a helyét az R| vagy az R3 szubsztituensek helyzete határozza meg;
Z jelentése -(CH2)„-csoport, amelyben π értéke 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy hidrazint vagy metil-hidrazint reagáltatunk valamely (II) általános képletű a-szubsztituált ciklusos ketonnal, amelyben R3 és R4 jelentése a fenti, π értéke 2 vagy 3 szám és Q jelentése = (H)(COCH3) vagy =CHN(CH3)2 csoport, kívánt esetben utána egy kapott terméket metil-jodiddal és nátrium-hidriddel reagáltatunk, és/vagy savaddíciós sót képezünk.
2. Az I. igénypont szerinti eljárás (la) általános képletű vegyületek előállítására, e képletben
Rí, R2, R3 és R4 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport azzal a feltétellel, hogy ezek közül legalább egynek metilcsoportnak kell lennie, valamint R, és R3 az egyik nitrogénen helyezkedik el a maga gyűrűjében és a másik nitrogén kettős5 kötéssel kapcsolódik a szomszédos szénatomhoz; a szaggatott vonalak azt mutatják, hogy két konjugált kettőskötés van jelen és a kettőskötéseknek a helyét R, vagy az R3 szubsztituensek helyzete határozza meg, azzal jelle10 mezve, hogy hidrazint vagy metil-hidrazint reagáltatunk valamely (Ha) általános képletű vegyülettel, amelyben R3 és R4 jelentése a fenti és Q jelentése =(H)(COCH3) vagy ==CHN(CH3)2 csoport, és kívánt esetben ezt
15 követően egy kapott terméket metil-jodiddal és nátrium-hidriddel reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-2,7-dimetil-2H-ciklohepta [ 1,2- c: :4,3-c’j dipirazol előállítására, azzal jellemez20 ve, hogy metil-hidrazint 4- (dimetil-aminomet i lén) -4,6,7,8- tetrahidro-1 -metil-5 (1H) -ci k 1 ohepta-pirazolonnal reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-3-metil-3H-ciklohepta [ 1,2-c:4,3-c’]
25 d pirazol előállítására, azzal jellemezve, hogy hidrazint 4-(dimetii-aminometilén)-4,6,7,8-tetra hí dro-1 - met il-5 (IH) -ciklohepta-pirazo Ionnal reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4,5,6,72θ -tetrahidro-3,7-dimetil-3H-ciklohepta[l,2- c:
:4,3-c'j dipirazol előállítására, azzal jellemezve, hogy hidrazint 4-(dimetil-aminometilén)-4,6,7,8-tetrahidro-l-metil-5( IH) -ciklohepta-pirazolonnal, ezt követően pedig metil-jodid25 dal és nátrium-hidriddel reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4,5,6-ttítrahidro-3,6-dimetil-benzo [ 1,2-c:4,3-c’] dipirazol előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-hidrazint 4-[(dimetil-amino)metilén] 4Q 1,4,6,7-tetrahidro-1-met il-5H-indazol-5-onnal reagáltatunk.
7. Eljárás hörgőtágító gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű cikloalkano [l,2-c:4,3-c’j
45 dipirazol-származék hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vívőanyagokkal vagy hígítószerekkel összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé formáljuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/007,304 US4734429A (en) | 1987-01-27 | 1987-01-27 | Cycloalkane[1,2-c:4,3-c']dipyrazoles and their use as bronchodilators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT47280A HUT47280A (en) | 1989-02-28 |
HU197905B true HU197905B (en) | 1989-06-28 |
Family
ID=21725387
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU88296A HU197905B (en) | 1987-01-27 | 1988-01-26 | Process for producing cycloalkano/1,2-c:4,3-c'/dipyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4734429A (hu) |
EP (1) | EP0276834B1 (hu) |
JP (1) | JP2571410B2 (hu) |
KR (1) | KR950011738B1 (hu) |
CN (1) | CN88100329A (hu) |
AR (1) | AR242578A1 (hu) |
AT (1) | ATE90098T1 (hu) |
AU (1) | AU594226B2 (hu) |
CA (1) | CA1327586C (hu) |
DE (1) | DE3881406T2 (hu) |
DK (1) | DK35088A (hu) |
ES (1) | ES2058146T3 (hu) |
FI (1) | FI89358C (hu) |
HU (1) | HU197905B (hu) |
IE (1) | IE880193L (hu) |
IL (1) | IL85187A (hu) |
NO (1) | NO166366C (hu) |
NZ (1) | NZ223257A (hu) |
PH (1) | PH24127A (hu) |
PT (1) | PT86624B (hu) |
ZA (1) | ZA88527B (hu) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040127492A1 (en) * | 2002-02-19 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Cyclic pyrazoles for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 |
AU2005276591B2 (en) * | 2004-08-27 | 2011-03-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
EP1634873A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
DE102011106849A1 (de) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Synthese N-N verknüpfter und um die N-N Bindung rotationsgehinderter bis-N-heterocyclische Carbene und deren Einsatz als Liganden für Metallkomplexe |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3404157A (en) * | 1965-02-24 | 1968-10-01 | American Cyanamid Co | Substituted pyrroloindazole compounds |
US4515948A (en) * | 1973-09-12 | 1985-05-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines |
JPS5615287A (en) * | 1979-07-16 | 1981-02-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Pyrazoloindazole derivative and its preparation |
KR880009024A (ko) * | 1987-01-27 | 1988-09-13 | 게리 디.스트리트 | 기관지 확장제용 디피라졸 |
-
1987
- 1987-01-27 US US07/007,304 patent/US4734429A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-01-21 CA CA000557074A patent/CA1327586C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-21 NZ NZ223257A patent/NZ223257A/xx unknown
- 1988-01-21 PH PH36374A patent/PH24127A/en unknown
- 1988-01-22 FI FI880284A patent/FI89358C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-22 AU AU10725/88A patent/AU594226B2/en not_active Ceased
- 1988-01-25 AR AR88309911A patent/AR242578A1/es active
- 1988-01-25 IL IL85187A patent/IL85187A/xx unknown
- 1988-01-26 IE IE880193A patent/IE880193L/xx unknown
- 1988-01-26 HU HU88296A patent/HU197905B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 ZA ZA88527A patent/ZA88527B/xx unknown
- 1988-01-26 DK DK035088A patent/DK35088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-26 PT PT86624A patent/PT86624B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 CN CN198888100329A patent/CN88100329A/zh active Pending
- 1988-01-26 NO NO880338A patent/NO166366C/no unknown
- 1988-01-27 DE DE8888101181T patent/DE3881406T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 JP JP63014783A patent/JP2571410B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 KR KR1019880000618A patent/KR950011738B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 AT AT88101181T patent/ATE90098T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 ES ES88101181T patent/ES2058146T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 EP EP88101181A patent/EP0276834B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS63192774A (ja) | 1988-08-10 |
EP0276834B1 (en) | 1993-06-02 |
ZA88527B (en) | 1988-09-28 |
DK35088D0 (da) | 1988-01-26 |
KR880009023A (ko) | 1988-09-13 |
AR242578A1 (es) | 1993-04-30 |
FI89358C (fi) | 1993-09-27 |
US4734429A (en) | 1988-03-29 |
PH24127A (en) | 1990-03-05 |
PT86624B (pt) | 1991-12-31 |
KR950011738B1 (ko) | 1995-10-09 |
NO880338L (no) | 1988-07-28 |
IL85187A (en) | 1991-07-18 |
NZ223257A (en) | 1989-11-28 |
DE3881406T2 (de) | 1993-09-16 |
FI89358B (fi) | 1993-06-15 |
AU594226B2 (en) | 1990-03-01 |
HUT47280A (en) | 1989-02-28 |
DK35088A (da) | 1988-07-28 |
IL85187A0 (en) | 1988-07-31 |
NO166366C (no) | 1991-07-10 |
PT86624A (pt) | 1988-02-01 |
FI880284A0 (fi) | 1988-01-22 |
JP2571410B2 (ja) | 1997-01-16 |
NO880338D0 (no) | 1988-01-26 |
AU1072588A (en) | 1988-07-28 |
IE880193L (en) | 1988-07-27 |
ATE90098T1 (de) | 1993-06-15 |
EP0276834A1 (en) | 1988-08-03 |
DE3881406D1 (de) | 1993-07-08 |
FI880284A (fi) | 1988-07-28 |
CN88100329A (zh) | 1988-09-28 |
CA1327586C (en) | 1994-03-08 |
NO166366B (no) | 1991-04-02 |
ES2058146T3 (es) | 1994-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH03215489A (ja) | Paf拮抗作用を有する新規ヘトラゼピン、その製造方法及び該ヘトラゼピンを含有する医薬組成物 | |
US4500525A (en) | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines | |
JP2002528386A (ja) | 新規な二および三環式アザ化合物およびその使用 | |
HU190984B (en) | Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives | |
HU197905B (en) | Process for producing cycloalkano/1,2-c:4,3-c'/dipyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
HU207313B (en) | Process for thianaphtene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
Hall et al. | 9, 11-Epoxy-9-homo-14-oxaprosta-5-enoic acid derivatives. Novel inhibitors of fatty acid cyclooxygenase | |
US4734430A (en) | Dipyrazoles and their use as bronchodilators | |
US11465963B2 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives useful as Nrf2 activators | |
HU196797B (en) | Process for producing 5-substituted oktahydro-indoline derivatives | |
HU180868B (en) | Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives | |
US4277470A (en) | Heterocyclic spiro-linked amidines, compositions and use thereof | |
EP0573548B1 (en) | Neuroprotectant agents | |
HU191597B (en) | Process for producing of 2-/2-indalin/-imadazoline preparates and medical preparates consisting of such substances | |
HRP920778A2 (en) | Novel 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro74,5/ decane derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for the preparation thereof | |
US3952025A (en) | Substituted 2-phenyl-4,6,7,8-tetrahydrofuro and 1,4,5,6,7,8-hexahydropyrrolo[3,2,-c]azepines | |
US3467673A (en) | Octahydro-5h-1-benzazepin-5-one,cyclic ethylene ketals | |
US4734431A (en) | Thiopyranodipyrazoles and their use as bronchodilators | |
IL29176A (en) | Benzylpyridinium compounds,their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
US3505356A (en) | Spiro(1,3-dioxolane-2,1'(2'h)-naphthalene) oximes | |
JPS6256471A (ja) | 含窒素四環式化合物 | |
JPH085885B2 (ja) | 置換ピリミドインド−ル | |
US5430036A (en) | 6,11-substituted-6,11-dihydrobenzo[b]quinolizinium salts and compositions and method of use thereof | |
KR820001911B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
ZA200406445B (en) | Novel tricycloimidazoline derivatives, method for production and use thereof as medicaments. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |