HU197742B - Eljárás izoxazolidinil-tetrahidrofurán-kárbonsav antibiotikum-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A tajálmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése acilcsoporttal védett aminocso- . port, R2 jelentése észterezett vagy amidált karboxilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, fenil-, alkoxi- -karbonil- vagy karbamoilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, alkil-, fenil-tio - vagy adott esetben alkil-karbonil-amino- -csoporttal szubsztituált alkil-tio-csoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, adott esetben fenil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport, R8 jelentése hidrogénatom, vagy R5 és R7 egy második szén-szén-kötést képeznek, vagy R5, R6, R7 és ív a furángyűrűvel együtt 1,3- -dihidro-izobenzofuranil-csoportot alkotnak — és bázissal képzett sóik előállítására vonatkozik. A fenti vegyületek újak, és antibakteriális hatásuk révén gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók.

Description

A találmány tárgya eljárás 2-[4-(szubsztituált) amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5 -oxo-2-tét rahidrof urán-karbonsav-származékok, és hatóanyagként a fenti, antimikrobiális hatású vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Ismert, hogy' egy új, TAN-588 jelzésű antibiotikum — amelyet talajból izolált, Empedobacter vagy Lysobacter nemzetségbe tartozó mikroorganizmusok tenyészetéből nyertek — Gram-pozítív és Gram-negatív baktériumok elleni hatással rendelkezik.

A TAN-588 antibiotikum — amelyet a leírásban röviden TAN-588-nak nevezünk — teljesen új, 3-oxo’-izoxazolidin-vázat tartalmaz, amelynek nitrogénatomjához egy 5-oxo-2-tetrahidrofurán-karbonsav kapcsolódik.

Tapasztalataink szerint a TAN-588 bizonyos származékai kiváló antimikrobiális hatással rendelkeznek, és fenti hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók.

Tsuji és Yamana [Heterocycles, 8, 153 (1977)] munkájából ismert az olyan 2-oxo-izoxazolidin-gyűrűs vegyület szintézise, ameiy nitrogénatomján 1 -metil-ecetsav helyettesítőt tartalmaz. Azonban a fenti vegyület antimikrobiális aktivitását nem ismertették.

Célunk olyan új 2-[4-(szubsztituált)amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karbonsav-származékok előállítása volt, amelyek hasznos antimikrobiális aktivitással rendelkeznek.

Azt tapasztaltuk, hogy a 3-oxo-izoxazolidin-gyűrű 5-ös helyzetében, vagy az 5-oxo-tetrahidrofurán-gyűrű 3-as vagy 4-es helyzetében adott esetben szubsztituált 2-[4-(szubsztituált)amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-t et rahidrof urán-ka rbonsav-származékok kémiai úton előállíthatok.

A találmány szerinti eljárás közelebbről az új (I) általános képletű vegyületek — a képletben

R' jelentése (a) általános képletű csoport, ahol

R¹³ jelentése egy fenilcsoporttal vagy tienilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben fenilcsoporttal vagy nitro-fenil-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkoxicsoport, (d) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R²⁰ jelentése aminocsoprttal vagy [halogén-(l—4 szénatomos)alkil] -karbonil-amino-csoporttal szubszti tuált tiazolilcsoport,

R²' jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése (p) általános képletű csoport, ahol

R⁴⁷ jelentése adott esetben egy nitro-fenil-csoporttal vagy egy (1—6 szénatomos) alkil-karbonil-oxi-csoporttal vagy két fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy (q) általános képletű csoport, ahol R⁴⁸ jelentése fenilcsoport vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, és R⁴⁹ jelentése hidrogénatom, vagy R⁴⁸ és R⁴⁹ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinilcsoportot alkotnak; R³ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, (1—4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi- (1 —4 szénatomos) alkil-csoport,

1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, fenilcsoport vagy karbamoilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil-tio-csoport, vagy adott esetben (1—4 szénatomosjalkil-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1—4 szépatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenil-( 1—4 szénatomos) alkil-csoport, I—4 szénatomos alkoxi-(1—4 szénatomos) alkil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenil-tio-csoport;

R⁸ jelentése hidrogénatom, vagy

R⁵ és R⁷ egy második szén-szén-kötést képeznek, vagy

R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ a furángyürűvel együtt 1,3-dihidro-izobenzofuranil-csoportot képeznek —, és bázissal alkotott sóik előállítására vonatkozik.

A találmány értelmében úgy járunk el, hogy ^a) egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben

R¹ és R³ jelentése a fent megadott — egy (II) általános képletű vegyülettel — a képletben

R², R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése a fent megadott — vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy

b) egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben

Y jelentése hidrogénatom vagy távozó csoport, és

R², R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése a fent megadott — reagáltatunk, és kívánt esetben (i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁵ és R⁷ jelentése hidrogénatom, egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

R⁵ és R⁷ együtt második szén-szén-kötést jelent, redukálunk, vagy (ii) egy kapott (I) általános képletű vegyületben az R¹ helyén álló acil-amino-csöportot transzamináljuk, ₍és/vagy (iii) egy kapott (I) általános képletű észtert egy bázissal sóvá alakítunk.

A találmány tárgya továbbá eljárás a hatóanyagként egy, a találmány szerinti el-2197742 járással előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy annak sóját tartalmazó antibiotikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására.

R¹ jelentése (a) általános képletű csoport lehet.

A fenti (a) általános képletű csoportban R¹³ jelentése adott esetben egy szubsztituenssel szubsztituált alkíl-, vagy alkoxicsoport; vagy (d) általános képletű csoport, ahol

R² jelentése adott esetben egy szubsztituenssel szubsztituált tiazolilcsoport, és

R²¹ jelentése alkilcsoport.

Az R¹³ jelentésére megadott (d) általános képletű csoport mind a (d, ) általános képletű szin-, mind a (d₂) általános képletű anti-izomert, illetve ezek elegyét képviseli.

A fenti (a) általános képletű csoport mól: tömege előnyösen legfeljebb 500.

A fenti képletekben az R² jelentésére megadott csoport egy (p) általános képletű csoport — a képletben

R⁴⁷ jelentése adott esetben egy vagy két szubsztituenssel szubsztituált alkilcsoport —, vagy (d) általános képletű csoport — a képletben

R⁴⁸jelentése alkil- vagy fenilcsoport,

R⁴⁹jelentése hidrogénatom, vagy

R⁴⁸és R⁴⁹ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinilcsoportot képeznek.

A fenti (p) és (q) képletű csoportok molekulatömege előnyösen legfeljebb 500.

A fenti képletekben az alkilcsoport előnyösen 1—6 szqnatomos, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, 1,1 -dimetil-propil-, n-pentil-, izopentil-, n-hexil- vagy izohexilcsoport lehet.

Az R¹ jelentésére megadott alkilcsoport

1—4 szénatomos lehet, és fenil- vagy tienilcsoporttal van szubsztituálva.

Az R²¹ jelentésére megadott alkilcsoport

1—4 szénatomos lehet.

Az R² (p) általános képletű csoport jelentésében az R⁴⁷ jelentésére megadott alkilcsoport 1—4 szénatomos, és egy nitro-fenil-csoporttal vagy egy (1—6 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-csoporttal, vagy két fenilcsoporttal lehet szubsztituálva.

Az R² (q) általános képletű csoport jelentésében az R⁴⁸ jelentésére megadott alkilcsoport 1—5 szénatomot tartalmazhat.

Az R¹ jelentésére megadott alkoxicsoport 1—4 szénatomot tartalmaz, például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-csoport lehet.

A fenti alkoxicsoport fenil- vagy nitro-fenil-csoporttal lehet szubsztituálva.

Az R^f (d) általános képletű csoport jelentésében az R²⁰ jelentésére megadott tiazolilcsoport, adott esetben aminocsoporttal vagy [halogén-(l—4 szénatomos) -alkil-karbonil-amino] -csoporttal van szubsztituálva.

Az R¹ jelentésére megadott (a) általános képletű acil-amino-csoport acil-részeként külö4 nősen előnyös az (s) általános képletű csoport, a képletben

Q* jelentése adott esetben [halogén-(1—4 szénatomos) alkil] -karbonil-csoporttal védett aminocsoport, és

Q² jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Előnyös továbbá acilcsoportként a tienil-acetil- vagy fenil-acetil-csoport.

A fent megadott (a) általános képletű acil-amino-csoport közelebbről például metoxi-karbonil-amino- vagy benzil-oxi-karbonil-amino-csoport lehet.

A fent megadott (a) általános képletű acil-amino-csoport közelebbről például

2- (2-klór-acetamido-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetil-amino-,

2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetil-amino-,

2- (2-amino-4-tiazolil) -2-etoxi-imÍno-acetil -amino-,

2- (2-amino-4-tiazolil)-2-izopropoxi-imino-acetil-amino- vagy

2- (2-amino-4-tiazolil) -2-butoxi-imino-acetil-amino-csoport lehet.

A fent megadott (p) általános képletű csoport közelebbről például metil-észter, etil-észter, π-propil-észter, izopropil-észter, terc-butil-észter, 4-nitro-benzil-észter, 2-nitro-benzil-észter, acetoxi-metil-észter vagy pivaloil-axi-metil-észter lehet.

A fent megadott (q) általános képletű csoport közelebbről például metil-amido-, etil-amido-, propil-amido-, benzil-amido- vagy pirrolidin-amido-csoport lehet.

A fent megadott képletekben az R³ jelentésére megadott csoport adott esetben (1—4 szénatomos)aIkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport, fenilcsoport vagy karfcamoilcsoport lehet.

Az R³ jelentésére fent megadott csoport előnyösen például hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, fenil-, metoxi-karbonil-, etoxi-kartonil-, karbamoil-, metoxi-karbonil-metil-csoport lehet.

Az R⁵, R⁶ és R⁷ jelentésére fent megadott csoport közelebbről előnyösen például metil-, etil-, fenil-, benzil-, metoxi-metil-, 2-acetamido-etil-tio-csoport, fenil-tio-csoport lehet.

Abban az esetben, ha R⁵, R⁵, R⁷ és R⁸ gyűrűt alkot, a gyűrű az 5-oxo-tetrahidrofurán-gyűrű 3-as és 4-es helyzetű szénatomjai részvételével alakul ki, és 1,3-dihidro-izobenzofuranil-csoportot jelent.

A fenti képletekben az Y szimbólummal jelölt csoport hidrogénatom vagy távozó csoport lehet, amely képes a (III) általános képletű vegyület 2-es helyzetű hidrogénatomját helyettesíteni, példaként a halogénatomot — például bróm- vagy klóratomot —; szulforiil-oxi-csoportot — például p-toluolszulfonil-oxi-, ρ-nitro-fenil-szulíonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-csoportot —, amely egy szubsztituenst, így alkil- vagy arilcsoportot tartalmazhat;

-3197742 és a szubsztituált foszforil-oxi-csoportot — például djfenil-foszforil-oxi- vagy dietil-foszforil-oxi-c'soportot — említhetjük. A szulfonil-oxí-csoport szubsztituenseként említett alkil- vagy arilcsoport egy fent említett csoport lehet.

A találmány szerinti eljárás értelmében egy (III) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával reagáltatva (I) általános képletű vegyületet kapunk — a képletben

R¹, R², R³, R\ R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése a fenti, azt az esetet is beleértve, amikor R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ egyidejűleg hidrogénatomot jelent —, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben R¹ helyén más, R¹ jelentésére megadott szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A (II) általános képletű vegyületeket oldószerben, kondenzálószer vagy Lewis-sav jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel. A (II) általános képletű vegyület reakcióképes származékát oldószerben reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel.

Kondenzálószerként közelebbről például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet (DCC);

DCC és N-hidroxi-szukcinimid vagy 1-hidroxi-benzotriazol elegyét;

N-etil-N’-[3- (dimetil-amino)-propil] -karbodiimidet;

karbonil-diimidazolt;

N-etil-5-izoxazolium-3’-szulfonátot;

2-etil-7-hidroxi-benzizoxazolium-trifluor-borátot;

-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolint; 2,2’-dipiridil-diszuIfid és trifenil-foszfin keverékét;

szén-tetraklorid és trifenil-foszfin keverékét; 2-halogén-piridinium-sót — például 2-klór-l-metil-piridinium-jodidot vagy 2-fluor-l-metil-piridinium-tozilátot —;

pirimidinium-sókat — például 2-klór-l-metil-piridinium-fluor-szulfátot; és azalén-ónium-sókat — például 2-klór-3-etil-benzoxazolium-tetrafluor-borátot vagy 2 -fluor-3-metil-benztiazólium-fluor-szulfátot — használhatunk [Angewandte Chemie, International Édition, 18, 707 (1979)].

Lewis-savként például bór-trifluorid-dietil-étert, cink-kloridot, ón-tetrakloridot, alumínium-kloridot, titán-tetrakloridot, bór-trikloridot, stb. használhatunk.

A (II) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként olyan származékokat használhatunk, amelyeket a peptid-szintézisben a C-terminális aktiválására használnak. A fenti reakcióképes származékokat — amelyeket oldószerben állítunk elő — közvetlenül, izolálás nélkül használhatjuk a kondenzációs reakcióban. A karbonsavak reakcióképes származékaként a találmány szerinti eljárásban közelebbről savhalogenidet — például savkloridot vagy savbromidot —; sav4 azidot; karbonsav-monoalkil-észterrel alkotott vegyes anhidridet — például egy alifás karbonsavval, így ecetsavval, pivalinsavval, vaⁱ leriánsavval, izovaleriánsavval, triklór-ecetsavval, stb. alkotott vegyes anhidridet —, egy savval — például egy foszforsavval, így difenil-foszforsavval, dietil-foszfopsavval, stb. vagy kénsavval vagy egyéb hasonló savval — alkotott vegyes anhidridet, szerves savval — például benzoesavval — alkotott vegyes anhidridet, vagy szimmetrikus savanhidridet; olyan amido-vegyületeket, amelyekben az acilcsoport a gyűrűben lévő nitrogénatomhoz kapcsolódik, például a pirazol-, imidazol-, 4 -szubsztituált imidazol-, dimetil-pirazol-, benzotriazol-, tiazolidin-2-tion-gyűrű nitrogénatomjához; aktív észtereket, például 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, triklór-fenil-, pentaklór-fenil-, pentafluor-fenil-, ciano-metil-, N-hidroxi-szukcinimido-, N-hidroxi-ftálimido -észtereket; vagy aktív tioésztereket, többek között heterociklusos tiolokkal alkotott észtereket, például 2-piridil-tio-, 2-benztiazolil-tio-észtereket használhatunk.

A reakciót oldószerben játszatjuk le, oly módon, hogy egy (III) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ekvimoláris mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő kondenzálószer, vagy katalitikus mennyiségű Lewis-sav jelenlétében, vagy a (III) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyület ekvimoláris mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő reakcióképes származékával reagáltatjuk. Oldószerként bármely, a reakció szempontjából inért oldószert — például diklór-metánt, kloroformot, tetrahidrofuránt, dioxánt, dietil-étert, etil-acetátot, benzolt, töltőit, n-hexánt, acetonitrilt vagy N,N-dimetil-firmamidot — használhatunk.

Bizonyos esetekben, a fenti reakciót bázis jelenlétében is lejátszathatjuk, például abban az esetben, ha 2-klór-l-metil-piridínium -jodidot, 2,2’-dipiridil-diszulfid-trifenil-fosz fiit, szén-tetraklorid-trifenil-foszfint, stb. használunk kondenzálószerként.

Bázisként például trimetil-amint, izopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, és 3,4-dihidro-2H-pirido- [ 1,2-a] pirimidin-2-ont használhatunk, e vegyületek közül előnyös a 3,4-dihidro-2H-pirido [ 1,2-a] pirimidin-2-on.

Vannak továbbá olyan esetek is, amikor a fenti reakciót például ezüst-klorid, ezüst-tetrafluor-borát vagy ezüst-perklorát jelenlétében játszatjuk le, például abban az esetben, amikor kondenzálószerként 2,2’-dipiridil-diszulfid-trifenil-foszfint használunk.

A reakcióhőmérséklet nem kritikus, de a reakciót rendszerint közel —50°C és 150°C közötti hőmérsékleten, előnyösen —10°C és 190°C közötti hőmérsékleten*játszatjuk le. A reakcióidő a kiindulási anyagoktól, reaktánsoktol és az alkalmazott oldószertől függően változik, általában körülbelül 5 perc és közel

-4197742 óra közötti időtartam alatt végbemegy a reakció.

Ha a kondenzálást Lewis-sav jelenlétében végezzük, a reakcióeíegyben bizonyos esetekben dehidratálószert, például molekulaszűrőt is alkalmazunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület R¹ csoportját más, R¹ jelentésére megadott csoporttá alakítjuk.

A (III) általános képletű vegyületeket oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyületekkel. Bázisként például szerves aminokat, így trietil-amint, tripropil-amint, tri(n-butil)-amint, diizopropil-etil-amint,trietilén-diamint (DABCO),

1,8-diaza-biciklo [5.4.0]-7-undecént (DBU), N-metil-morfolint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, 3,4-dihidro-2H-pirido [ 1,2-a] pirimidin-2-'ont, 4-(dimetil-amino)-piridint, piridint, lutidint, γ-kolidint, stb.; alkálifémeket, így lítiumot, nátriumot, káliumot, céziumot, stb.; alkáliföldfémeket, így magnéziumot, kalciumot, stb.; vagy azok hidridjeit, hidroxidjait, karbonátjait, vagy alkoholátjait használhatjuk.

Oldószerként például egy szokásos oldószert, így diklór-metánt, kloroformot, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt, toluolt, acetonitrilt, dimetil-acetamidot, dimetil-formamidot, stb. használhatunk. A fenti bázisok közül a cseppfolyós halmazállapotúakat kettős céllal, oldószerként és bázisként is használhatjuk. A fenti reakcióban a (IV) általános képletű vegyületet és a bázist rendszerint 1 mólnyi mennyiségben használjuk, 1 mól (III) általános képletű vegyületre számolva, de kis feleslegben is használhatjuk azokat, ha ezzel a reakció (efolyását nem gátoljuk. A reakcióhőmérséklét közel — 20°C és 100°C között lehet, a reakcióidő rendszerint 5 perc és 30 óra között változhat.

Kívánt esetben a fenti módon kapott (I) általános képletű vegyület R* csoportját módosíthatjuk, más (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából. A fenti módosítás alatt transzaminálást, azaz az R¹ védett aminocsoport szabad aminocsoporttá alakítását, majd a szabad aminocsoport más védőcsoporttá való védését (acilezés) értjük.

A védőcsoport eltávolítását az adott védőcsoporttól függően megválasztott hagyományos eljárással, például savval, bázissal vagy hidrazinnal végzett kezeléssel vagy redukálással végezzük. Ha a védőcsoport eltávolítását savval végezzük, a sav szervetlen sav — például hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav, stb. —; szerves sav — például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, stb. —; vagy savas ioncserélő gyanta lehet, a védőcsoport fajtájától és az egyéb körülményektől függően. Ha a védőcsoport eltávolítását bázissal végezzük, bázisként például szervetlen bázisokat — például alkálifémek, így nátrium vagy kálium, vagy alkáliföldfémek, így kalcium vagy magnézium hidroxidjait vágy karbonátjait —; szerves bázisokat — például fém-alkoxidokat, szerves aminokat vagy kvaterner ammóniumsókat —; valamint bázikus ioncserélő gyantákat használhatunk, a védőcsoport fajtájától és egyéb körülményektől függően. A fenti esetekben, amikor savakat vagy bázisokat használunk, és oldószert is kell alkalmaznunk, oldószerként hidrofil szerves oldószert, vizet vagy ezek elegyeit használhatjuk.

Abban az esetben, ha a védőcsoport eltávolítását redukálással végezzük, a redukálást fémmel — például ónnal, cinkkel-, vagy fémvegyülettel — például króm-dikloriddal, króm-acetáttal, stb. — és egy szerves vagy szervetlen savval — például ecetsavval, própionsavval, hidrogén-kloriddal, stb. — végezzük, vagy katalitikus redukálást végzünk, fém katalizátor jelenlétében. Katalizátorként például platinakatalizátorokat — így platine-huzalt, platina-szivacsot, platinakormot, platina-oxidot vagy kolloidális platinát —; palládiumkatalizátorokat — például palládium-szivacsot, palládiumkormot, palládium-oxidot, palládium-bárium-szulfátot, palládium-bárium-karbonátot, szénhordozós palládiumot, szilikagél-hordozós palládiumot vagy kolloidális palládiumot —; redukáló nikkelt, nikkel-oxidot, Raney-nikkelt vagy Ui ushibara-nikkelt használhatunk.

Abban az esetben, ha a redukálást fémmel és egy savval végezzük, fémként vasat vagy krómot és savként szervetlen savat, például hidrogén-kloridot vagy szerves savat, például hangyasavat, ecetsavat vagy propionsavat használunk. A fenti redukálási eljárásokat rendszerint oldószerben végezzük. A katalitikus redukálási eljárásban oldószerként például metanolt, etanolt, propánok vagy izopropanolt, il(etve etil-acetátot használunk.

Abban az esetben, ha a redukálást fém és sav alkalmazásával végezzük, oldószerként általában vizet, acetont, stb. használunk, de ha a sav cseppfolyós halmazállapotú, a sav maga is szolgálhat oldószerként.

A savas vagy lúgos kezeléssel vagy redukálással végzett védőcsoport-eltávolítási eljárásokban a reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, hűtés alkalmazása és me'egítés mellett egyaránt dolgozhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületből a fenti védőcsoport-eltávolítási reakció lefolytatása után (1-3) általános képletű vegyületet — azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben

R¹ jelentése aminocsoport, és

R² jelentése karboxilcsoportból származó csoport — kapunk.

\ kapott (1-3) általános képletű vegyűletet acilezéssel alakítjuk kívánt (I) általá5

-5197742 nos képletű vegyületté úgy, hogy olyan acilezőszerrel reagáltatjuk, amely az R¹ csoportban lévő acilcsoportot tartalmazza. Acilezőszerként például egy karbonsav reakcióképes származékát használhatjuk, oldószerben.

A karbonsav reakcióképes származékaként például savhalogenideket, savanhidrideket, amidokat, aktív észtereket vagy aktív tioésztereket használhatunk, közelebbről az alábbi reakcióképes származékokat használjuk.

1) Savhalogenidek

Savhalogenidként például savkioridokat vagy savbromidokat használunk.

2) Savanhidridek

Savanhidridként például monoalkil-karbonsavval képzett vegyes anhidrideket, alifás karbonsavakból — például ecetsavból, pivalinsavból, valeriánsavból, izovaleriánsavból, triklór-ecetsavból, stb. — képzett vegyes anhidrideket, aromás karbonsavakkal — például benzoesavval — képzett vegyes anhidrideket vagy szimmetrikus savanhidrideket használunk.

3) Amidszármazékok

Amidszármazékként például gyűrűbe zárt nitrogénatomhoz kapcsolt acilcsoportot tartalmazó vegyületeket — így pirazol-, imidazol-, 4-szubsztituált-imídazol-, dimetil-pirazol- vagy -benzotriazol-származékokat — használunk.

4) Aktív észterek

Aktív észterként például metil-észtereket, etil-észtereket, metoxi-metil-észtereket, propargil-észtereket, 4-nitro-fenil-észtereket, 2,4-dinitro-fenil-észtereket, triklór-fenil-észtereket, pentaklór-fenil-észtereket, és mezil-fenil-észtereket, valamint 1-hidroxi-1 Η-2-pirrolidonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel vagy N-hidroxi-ftálimiddel, stb. képzett észtereket használhatunk.

5) Aktív tioészterek

Aktív tioészterként például heterociklusos tiolokkal, így 2-piridil-tiolíal vagy 2-benzotiazolil-tiollal alkotott tioésztereket használhatunk.

A fenti különböző típusú reakcióképes származékokat a karbonsavtól függően választjuk meg.

A fenti reakciót bizonyos esetekben bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például alifás tercier aminokat — így trimetil-amint, trietil-amint, tripropil-amint, tri(n-butil) -amint, stb. —, tercier aminokat — például N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, ciklohexil-dimetil-amint, N-metil-morfolint —, dialkil-aminokat — például di (n-butil)-amint, diizobutil-amint, vagy diciklohexil-amint —, aromás aminokat — például piridint, lutidint vagy y-kollidint —, alkálifémek — például lítium, nátrium vagy kálium — hidroxidjait vagy karbonátjait, alkáliföldfémek — pél6 dául kalcium vagy magnézium — hidroxidjait vagy karbonátjait, vagy egyéb hasonló bázist használhatunk.

A fenti reakcióban a karbonsav reakcióképes származékát rendszerint 1 mólnyi menynyiségben használjuk, 1 mól (1-3) általános képletű vegyületre számolva, de kis feleslegben is használhatjuk, ha ezzel a reakció lefolyását nem zavarjuk. Abban az esetben, ha a reakciót bázis jelenlétében játszatjuk le, a bázist az (1-3) általános képletű vegyüli t 1 móljára számítva rendszerint 1—30 mólnyi mennyiségben, előnyösen közel 1 — 10 mólnyi mennyiségben használjuk, az (1-3) általános képletű vegyülettől és a reakcíóképes karbonsavszármazéktól, illetve az egyéb reakciókörülményektől függően.

A reakciót rendszerint oldószerben játszatjuk le. Oldószerként bármely szokásos oldószert használhatunk, önmagában, vagy oidószerelegy formájában. Oldószerként például étereket — így dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, diizopropil-étert, propiléri-oxidot vagy butilén-oxidot —, észtereket — így etil-acetátot és etil-formiátot —, halogénezett szénhidrogéneket — így kloroformot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt vagy

1,1,1 -triklór-etánt —, szénhidrogéneket — így benzolt, toluolt, n-hexánt —, amidokat — így Ν,Ν-dimetil-formamidot és Ν,Ν-dimetil-acetamidot —, vagy nitrileket — így acetonitrilt — használhatunk.

Ha bázisként cseppfolyós halmazállapotú vegyületet használunk, a bázis oldószerként is szolgálhat.

A reakcióhőmérséklet nem kritikus, de rendszerint közel —50°C és 150°C közötti hőmérsékleten, előnyösen közel —30°C és 80°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakció rendszerint néhányszor tíz perc és néhányszor tíz óra közötti időtartam alatt végbemegy, a kiindulási anyagoktól, a bázistól, a reakcióhőmérséklettől és az oldószertől függően, de bizonyos esetekben néhányszor tíz nap is szükséges a reakció lejátszódásához.

Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében

R⁵ az R⁷-tel további kémiai kötést képez (azaz

5-oxo-2,5-dihidro-2-f urán karbonsav-származékokat), a fenti vegyület kettős kötését kívánt esetben hidrogénezhetjük. A hidrogénezést a védőcsoport eltávolítására fentebb ismertetett redukciós eljárásokhoz hasonló módon végezhetjük.

A fenti eljárások szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például koncentrálással, a pH beállításával; oldószeres extrakcióval, liofilizálással, kristályosítással, átkristályosítással, frakcionált desztillációval és kromatográfiás eljárásokkal.

-6197742

Az (I) általános képletű vegyületek alapvázában lévő két aszimmetriás szénatom következtében a fenti vegyületek négy sztereoUomer formában létezhetnek. A találmány szerinti eljárással mind az egyes sztereoizomerek, mind azok elegyei előállíthatok. Hasonlóképpen, ha az R'—R⁸^ szimbólumokkal jelölt csoportokban, vagy a 3-oxo-izoxazolfdin^: -gyűrű 5-ös helyzetében, és/vagy az 5-oxo-tetrahidrofurán-gyűrű 3-as vagy 4-es helyzetében további aszimmetriás szénatomok fordulnak elő, újabb sztereoizomerek is létezhetnek, amelyek előállítása, illetve az izomer-elegyek előállítása szintén a találmány tárgykörébe tartozik.

Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárás termékeként sztereoizomer-elegyet kapunk, az egyes sztereoizomereket szokásos eljárásokkal— például különféle kromatográfiás eljárásokkal és átkristályosítással állíthatjuk elő kívánt esetben.

Az (I) általános képletű vegyületek bizonyos esetekben bázisokkal sókat képezhetnek. A bázis például szervetlen bázis — így nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium vagy ammónium-hidroxid — vagy szerves bázis — például piridin, kollidin, trietil-amin vagy trietanol-amin — lehet.

Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületet szabad formában állítjuk elő, a kapott vegyületet szokásos módon sóvá alakíthatjuk, illetve a só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben szokásos módon szabad formájú (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjei, vagy az izomerek elegyei gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók.

A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt (IV) általános képietű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő. A képletekben R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ és Y jelentése a fent megadott.

1) (IV) általános képletű vegyület előállítása (II) általános képletű vegyületből

A (II) általános képletű vegyületet aktiválószerrel reagáltatva alakíthatjuk (IV) általános képletű vegyületté. Aktiválószerként például halogénezőszereket — így tionil-kloridot, tionil-bromidot, szulfuril-kloridot, foszfor-oxi-kloridot, oxalil-kloridot, klórt, brómot vagy szén-tetrakloridot és trifenil-foszfint —; szulfonilezőszereket — így p-toluol-szulfonsav-anhidridet, p-nitro-benzol-szulfonsav-anhidridet, 2,4,6-tr iizopropil-fenil-szulfonsav-anhidridet, metánszulfonsav-anhidridet, p-toluol-szulfonil-kloridot, és p-klór-benzol-szulfonil-kloridot —; és foszforilezőszereket — így difenil-foszforil-kloridot, dimetil-foszforil-kloridot és dietil-foszforíl-klór időt — használhatunk. A reakciót úgy játszatjuk le, hogy a (II) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő fenti aktiválószerrel reagáltatjuk, oldószerben vagy oldószer távollétében.

A fenti reakcót bázis — például trietil-amin, diizopropil-amin, piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin, stb. jelenlétében is lejátszathatjuk, amennyiben ezzel a reakció lefolyását nem hátráltatjuk. Oldószerként például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot,

1,2-diklór-etánt, Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, acetonitrilt, tetrahidrofcránt, benzolt, toluolt, stb. használhatunk. A reakcióhőmérséklet rendszerint közel —20°C és 100°C között változhat, a reakció' idő közel 30 perc — 50 óra lehet.

2) (IV) általános képletű vegyületek előállítása (VI) általános képletű vegyületekből

A (IV) általános képletű vegyületek előállítását a fenti eljárással abban az esetben ismertetjük, mikor a (IV) általános képletben R⁵ és R⁷ kémiai kötést jelent és Y jelentése halogénatom.

A fenti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű kiindulási anyagot halogénezőszerrel reagáltatjuk.

Azok a (VI) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében R²’ jelentése metilcsoport és R⁶ és R⁸ hidrogénatomot jelent, ismertek [Sho35 (1960)-9031 számon közzétett japán szabadalmi leírás], míg a többi (VI) általános képletű vegyület a fenti ismert eljáráshoz hasonló módon állítható e’ő.

A (VI) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő halogénezőszerrel ragáltatjuk, oldószerben. Halogénezőszerként előnyösen klórt, brómot, stb. használunk. Oldószerként például kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór- Tietánt, 1,2-diklór-etánt, benzolt, acetonitrilt, stb. használhatunk. A reakcióhőmérséklet közel 0°C és 80°C között változhat, a reakcióidő közel 10 perc — 10 óra lehet.

A (IV) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általáros képletű vegyületnek megfelelő, R² helyén larboxilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet észterezzük vagy amidáljuk, ismert törülmények között.

A találmány szerinti eljárás kiindulási snyagaként használt (II) általános képletű vegyületeket például az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő. A képletekben R², R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése a fent megadott.

1) (II) általános képletű vegyület előállítása (V) általános képletű vegyületből

A fenti eljárás szerint a (II) általános képletű vegyület félészter-származékát állítjuk elő az (V) általános képletű vegyület 1-es helyzetű karboxilcsoportjának szelektív észterezésével.

A fenti reakciót úgy játszatjuk, le, hogy az (V) általános képletű vegyületeY ekvivalens mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő észterezőszerrel reagáltatjuk, oldószerben, ekvivalens mennyiségű bázis jelenlétében.

-7197742

Észterezőszerként például halogenideket — így metil-jodidot, benzil-bromidot, p-nitro-benzil-bromidot, m-fenoxi-benzil-bromidot, p - (lére-butiI) -benzil-bromidot, difenil-metil-bromidot, pivaloil-oxi-metil-kloridot, stb. —; és dialkil-szulfátokat — így dimetil-szulfátot, dietil-szulfátot, stb. — használhatunk. A bázis például szerves amin — így diizopropil-amin, diciklohexil-amin, ciklohexil-izopropil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, tri(n-butil)-amin, diizopropil-etil-amin, DABCO, DBU, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, N-metil-pirrolidin, 3,4-dihidro-2H-pirid [1,2-a] pirimidin-2-on, 4-(dimetil-amino)-piridín, piridín, lutidin, γ-kollidin, stb. —; vagy szervetlen bázis — így alkálifémek, például lítium, nátrium, kálium, cézium, stb. hidridjei, hidroxidjai vagy karbonátjai — lehet.

Oldószerként például N,N-dímetiI-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, hexametil-foszfor-amidot, dimetil-szulfoxidot, diklór-metánt, acetonitrilt vagy tetrahidrofuránt használhatunk. A reakcióhőmérséklet általában közel —20°C és 100°C között változhat, a reakcióidő közel 5 perc — 30 óra lehet.

2) (II) általános képletű vegyület előállítása (V) általános képletű vegyületből, (VII), illetve (VIP) általános képletű köztitermékeken keresztül

A fenti eljárás értelmében az (V) általános képletű vegyületet benzil-karbamáttal reagáltatjuk, a kapott (VII) általános képletű vegyületet észtereZzük, és a kapott (VII’) általános képletű észterszármazékokat savval kezeljük.

A fenti reakcióban az (V) általános képletű vegyületet közel ekvivalens mennyiségű vagy kis feleslegben lévő benzil-karbamáttal kondenzáljuk vízkilépés közben, csökkentett nyomáson (12,9— 6450 Pa), rendszerint oldószer távollétében végzett melegítéssel. A reakcióhőmérséklet általában közel 50°C és 120°C között változhat, a reakcióidő közel 30 perc — 20 óra lehet. A kapott (VII) általános képletű vegyületet ezután észterezéssel (VII’) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az észterezést az (V) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületekké alakításával kapcsolatban már ismertetett körülmények között végezzük. Az észterezést úgy is elvégezhetjük, hogy diazo-alkánokat — például diazo-metánt — és például metanolt, etanolt vagy benzil-alkoholt használunk, karbodiimid kondenzálószer — például DCC — jelenlétében. Míg az észterezési eljárást az előállítandó észtertől függően választjuk meg, észterként előnyösen olyan észtert választunk, amely savval szemben viszonylag stabil, tekintettel arra, hogy a kapott (VIP) általános képletű vegyületet ezután savas kezelésnek vetjük alá, a (II) általános képletű vegyület előállítása céljából. Savként például sósavat, kénsavat, hidrogén-bromidot, perklórsavat, perjódsavat, hangyasavat, ecetsavat, trifluor8

-ecetsavat vagy p-toluolszulfonsavat hasznaihatunk, külön-külön, vagy egymással kombinálva. A fenti savak közül előnyösen hid.rogén-bromid és ecetsav elegyét használjuk. A reakcióhőmérséklet közel 0°C és 50°C között változhat, a reakcióidő 15 perc — 5 óra lehet.

3· (II) általános képletű vegyület előállítása (V) általános képletű vegyületből, (VIII) általános képletű köztiterméken keresztül A fenti eljárás szerint az (V) általános képletű vegyületet halogén-karbonsav-észterrel reagáltatjuk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet dekarboxilezve (II) á talános képletű vegyületet kapunk.

Ismert, hogy a 2-oxo-glutánsav-l-etil-észtert (vagyis egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^s, R⁶, R⁷, R⁸ jelentése hidrogénatom) úgy állítják elő, hogy a 2-oxo-glutársavat etil-klór-karbonáttal reagáltatják, és a kapott vegyületet dekarboxilezik [J.M.Domagala, Tetrahedron Letters, 21, 4997 (1980)]. A találmány szerinti eljárás értelmében az (V) általános képletű vegyületet oldószerben, bázis jelenléteben reagáltatjuk a halogén-karbonsav-észterrel, majd a kapott vegyületet dekarboxilezéssel (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. Halogén-karbonsav-észterként például metil-klór-karbonátot, etil-klór-karbonátot, benzil-klór-karbonátot, 2,2,2-triklór-etil-klór-karbonátot, stb. használhatunk. Bázisként és oldószerként például a (IV) általános képletű vegyületek (1-2) általános képletű vegyületekké alakításával kapcsolatban említett bázisokat és oldószereket használhatjuk. A fenti reakcióban az (V) általános képletű vegyületre számolva közel ekvivalens mennyiségű bázist és halogén-karbonsavat haszná1 jnk. A reakcióhőmérséklet rendszerint közel —30°C és 60°C között változhat, a reakcióidő közel 1 perc — 2 óra lehet. A (VIII) általános képletű vegyületeket nem szükséges izolálni, a dekarboxilezést a fenti reakciókörülményk között közvetlenül a fenti reakciót követően, ugyanabban a reakcióelegyten lejátszathatjuk, a (II) általános képletű vegyületek előállítása céljából.

4) (II) általános képletű vegyület előállítása (V) általános képletű vegyületből, (IX) általános képletű köztiterméken keresztül

A fenti eljárás szerint az (V) általános képletű vegyületet hidratálószerrel kezelve (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk, és a kapott (IX) általános képletű savanhidridet egy alkohollal reagáltatva (II) általános képletű vegyületet kapunk.

Dehidratálószerként például halogenideket — így foszfor-oxi-kloridot, tionil-kloridőt és klór-szulfonsavat —, rövidszénláncú zsírsavak savanhidridjeit — például ecetsavanhidridet, trifluor-ecetsav-anhidridet —, savhalogenideket — például acetil-kloridot —, imid-8197742 azolszármazékokat — például Ν,Ν-karbonil-diimidazolt, N-trifluor-acetil-imidazolt —, és DCC-t használhatunk. Abban az esetben, ha dehidratálószerként savhalogenidet hasz nálunk, a reakcióelegyhez szerves bázist — például piridint vagy trietil-amint — is adunk. A reakcióban az (V) általános képletű vegyületre számolva közel ekvivalens mennyiségű, v.agy kis feleslegben lévő dehidratálószert használunk, és a reakciót oldószerben játszatjuk le. Abban az esetben, ha a dehidratálószer cseppfolyós halmazállapotú, egyben oldószerként is szolgálhat. Oldószerként például diklór-metánt, benzolt, toluolt, acetonitri|t, stb. használhatunk. A reakcióhőmérséklet közel 0°C és 100°C között változhat, a reakcióidő közel 15 perc — 30 óra lehet.

A kapott (IX) általános képletű vegyületet ezután közel ekvivalens mennyiségű vagy feleslegben lévő alkohollal reagáltatva (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. Alkoholként például metanolt, etanolt, benzil-alkoholt, p-nitro-benzil-alkoholt, terc-butil-alkoholt vagy trimetil-szilil-etanolt használhatunk. A fenti reakcióban bizonyos esetekben katalizátorként például kénsavat, p-toluolszulfonsavat, cink-kloridot, nátrium - acetátqt, piridint, 4 - dimetil - amino - piridint, 4 -pir -rolidino-piridint, trietil-amint és kalcium -karbonátot is használhatunk. A reakcióhőmérséklet közel 0°C és közel 100°C között változhat, a reakcióidő közel 10 perc — 4 nap lehet.

5) (II) általános képletű vegyület előállítása (V) általános képletű vegyületből, (X), (xi) és (XII) általános képletű köztiterméken keresztül

A fenti eljárás értelmében az (V) általános képletű vegyületet diészterezve (X) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek 1-es helyzetű észtercsoportját szelektíven hidrolizálva (XI) általános képletű vegyületet állítunk elő. A kapott vegyület 1-es helyzetű karboxilcsoportját az 5-ös helyzetű észtercsoporttól eltérő csoporttal észterezzük, majd a kapott (XII) általános képletű vegyület 5-ös helyzetű észtercsoportját szelektíven hasítva karboxilcsoporttá alakítjuk.

A fenti (X), (XI) és (XII) általános képletekben R⁵⁰ jelentése alkilcsoport, például metil-, etilcsoport; vagy aralkilcsoport, például benzil-, p-bróm-benzil- vagy p-nitro-benzil-csoport lehet.

Az (V) általános képletű vegyület (X) általános képletű vegyületté alakítására az (V) általános képletű vegyület 1 móljára számítva kétszeres, vagy azt meghaladó menynyiségű észterezőszert és bázist használunk.

A (X) általános képletű vegyületet általában oldószeres közegben hidrolizáljuk (XI) általános képletű vegyületté, bázis — például alkálifémek, így lítium, nátrium, kálium, cézium, stb. hidroxidjai, karbonátjai, alkoholátjai — jelenlétében. Oldószerként pél16 dául vizet, metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt vagy dimetil-szulfoxidot használhatunk különkülön, vagy egymással kombinálva. A hidrolízis lejátszatására a (X) általános képletű vfegyületre számolva közel 1 ekvivalens bázist használunk. A reakcióhőmérséklet közel 0°C és közel 80°C között változhat, a reakcióidő közel 10 perc — 20 óra lehet.

A (XI) általános képletű vegyület (ΧΠ) általános képletű vegyületté észterezését hasonló körülmények között végezhetjük, mint amelyeket fent a (II) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületekből való előállítására már ismertettünk. Bizonyoi esetekben a (XI) általános képletű vegyületet izobuténnel reagáltatjuk, sav-katalizátor jelenlétében.

Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület 1-es helyzetű észtercsoportja bázissal szemben stabil, de az 5-ös helyzetű észtercsoport nem — például ha R² jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport és R⁵⁰ jelentése metilcsoport —, a (XII) általános képletű vegyületet bázikus körülmények között hidrolízissel alakíthatjuk (II) általános képletű vegyületté, amelyet a (X) általános képletű vegyület (XI) általános képletű vegyületté alakításával kapcsolatban fent ismertettünk. Ha az 1-es helyzetben lévő észtercsoport redukáló körülmények között stabil, míg az 5-ös helyzetben lévő észtercsoport nem — például R² jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport és R⁵⁰ jelentése benzilcsoport —, a (II) általános képletű félészter-vegyü letet szelektíven előállíthatjuk redukálással. A redukálást többek között katalitikus hidrogénezéssel — például fémkatalizátorként szénhordozós palládiumkatalizátort, palládiumkormot, bárium-karbonátos palládiumot, platina-oxidot, platinakormot vagy Raney-nikkelt használva —; vagy fémet — így cinket, vasat vagy krómot — és egy savat — például hidrogén -klór időt, hangyasavat vagy ecetsavat — használva végezhetjük el. A redukálást rendszerint oldószerben folytatjuk le, oldószerként például vizet, metanolt, etanolt, etil-acetátot, acetont, vagy egy fent említett savat használhatunk. A reakcióhőmérséklet közel 0°C és közel 60°C között változhat, a reakcióidő közel 10-perc — 20 óra lehet.

6) (II) általános képletű vegyületek előállítása (XIII) általános képletű vegyületből, (XIV), (XV), (XVI) és (XII) általános képletű köztitermékeken keresztül

A (II) általános képletű vegyületeket a fenti eljárás szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet észterezünk, a kapott (XIV) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, a kapott (XV) általános képletű vegyületet újra észterezzük a kapott (XVI) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját oxidáljuk, és a kapott (XII) általános képletű vegyületet az 5) eljárásban már említett módon (II) általános képletű vegyületté alakítjuk.

-9197742

Azok a (ΧΙΠ) általános képletű kiindulási vegyűletek, amelyek képletében R⁵, R®, R⁷ és R⁸ jelentése azonosan hidrogénatom, ismertek, és glutaminsavból egyszerűen előállíthatok [M. Taniguchi és munkatársai, Tetrahedron 30, 3547 (1974)]. Az R⁵—R⁸ helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó szubsztituált származékokat a fenti eljáráshoz hasonló eljárással állíthatjuk elő.

A (XIII) általános képletű vegyűletek (XIV) általános képletű vegyületekké alakítását a (II)’ általános képletű vegyűletek (V) általános képletű vegyűletek észterezésével történő előállításához hasonló, fent ismertetett eljárással végezhetjük. Bizonyos esetekben a terc-alkil-észtert úgy állítjuk elő, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet egy alkénnel — például izobuténnel — addícionáljuk, katalizátor — például kénsav vagy bór-trifluorid — jelenlétében. A reakciót rendszerint oldószerben — például diklór-metánban, kloroformban, dioxánban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy benzolban — játszatjuk le, és a reakcióedényt az izobutén feleslegének bevitele után lezárjuk. A reakcióhőmérséklet közel 0°C és 50°C között változhat, a rakcióidő közel 5 óra — néhány nap lehet.

A (XIV) általános képletű vegyűletek lúgos hidrolízisét (XV) általános képletű vegyületekké a (X) általános képletű vegyületek (XI) általános képletű vegyületekké alakításával kapcsolatban már említett körülmények között végezhetjük. A fenti reakció lejátszatására olyan (XIV) általános képletű vegyületet kell használni, amelynek észtercsoportja lúgokkal szemben viszonylag stabil — például R² jelentése terc-butoxi-karbonil-c söpört.

A (XV) általános képletű vegyűletek (XVI) általános képletű vegyületekké való alakítását észterezéssel hasonló eljárással végezhetjük, amint amelyet a (VII) általános képletű vegyűletek (VIP) általános képletű vegyületekké alakítására fent ismertettünk.

A (XVI) általános képletű vegyűletek (XII) általános képletű vegyületekké oxidálást úgy végezzük, hogy a (XVI) általános képletű vegyületet oldószerben oxidálószerrel kezeljük. Oxidálószerként például kálium-permanganátot, mangán-dioxidot, dimetil-szulfoxid (DMSO)-DCC elegyet, DMSO-oxalil-klorid elegyet és DMSO-íoszfor-pentaklorid elegyet használhatunk. Az alkalmazott oldószer például diklór-metán, kloroform, acetonitril, etil-acetát, benzol, toluol, DMSO, Ν,Ν-dimetil-formamid, aceton, dietil-éter, stb. lehet. Az oxidálószert a (XVI) általános képletű vegyületre számolva rendszerint közel ekvivalens mennyiségben vagy feleslegben használjuk. A reakcióhőmérséklet közel —80°C és közel 60°C között változhat, a reakcióidő közel 10 perc — 30 óra lehet.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R² jelentése ami10 öált karboxilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a (XI) általános képletű vegyület karboxilcsoportját a fent említett eljárással amidáljuk, majd a kapott vegyületet a (II) általános képletű vegyület (XII) általános képletű vegyületből történő előállítására ismertetett eljárással kezeljük.

A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt (V) általános képletű vegyületeket különféle, ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületek közül néhány az alábbi irodalmi forrásokból ismert, míg a többi az ismert eljárásokhoz hasonló eljárásokkal előállítható.

(1) Organic Synthesis, 3. kötet, 510 (1955) (2) M.E.E. Blaise és munkatársai: Bulletin de la Societe Chimique de Franse 9, 458 (1911) (3) W.H. Perkin és munkatársai: Journal of the Chemical Society 79, 729 (1901) (4) J.C. Bardhan; Journal of the Chemical Society, 1928, 2591 (5) W.N. Haworth és munkatársai: Journal of the Chemical Society 105, 1342 (1914) (6) F.C. Hartman: Biochemistry 20, 894 (1981) (7) G. Hasse és munkatársai: Annáién dér Chemie 697, 62 (1966).

Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁵ jelentése hidrogénatom, például az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben R²’, R®, R⁷ és R⁸ jelentése a fent megadott.

A (XVII) általános képletű vegyűletek az ismert Claisen-kondenzációs eljárással alakíthatók (XIX) általános képletű vegyületekké. A Claisen-kondenzáció során a (XVII) általános képletű vegyületet egy (XVIII) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk oldószerben, bázis jelenlétében. Bázisként például alkálifémek, így lítium, nátrium, kálium; alkáliíöldfémek, így magnézium vagy kalcium; és ezek hidridjei, alkoholátjai, amidjai és alkil-fém vegyületei; valamint kvaterner ammóniumsók, így tetra-(n-butil)-ammónium-hidrcxid alkalmazhatók. Oldószerként például alkoholokat, így metanolt, etanolt — alkoholátok esetén az észter alkoxicsoportjaként ugyanezen alkoholokat —, étert, tetrahidrofjránt, dioxánt, N,N-dimetil-formamidot, 1,2- íimetoxí-etánt, diklór-metánt, benzolt, toluolt, stb. használhatunk. A reakcióhőmérséklet rendszerint közel 0°C és közel 80°C között váltjzhat, a reakcióidő.közel 10 perc — 10 óra lehet,

A (XIX) általános képletű vegyületeket savas, lúgos vagy reduktív kezeléssel alakíthatjuk (V) általános képletű vegyületekké. A fenti átalakítást a (X) általános képletű vegyűletek (XI) általános képletű vegyületekké, vagy a (XII) általános képlett] vegyűletek (II) általános képletű vegyületekké alakításával karcsolatban már ismertetett módon hajthatjuk végre.

-10197742

A találmány szerinti eljárás másik kiindulási anyagát képező (III) általános képletű vegyületeket különféle ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A (111) általános képletű vegyűletek vagy ismertek, például az alábbi irodalmi forrásokból, vagy az ott ismertetett eljárásokkal analóg eljárással előállíthatok.

(1) Pl. A. Plattner és munkatársai: Hevetica

Chimica Acta 40, 1531 (1957) (2) C.H. Stammer és munkatársai: Journal of the American Chemical Society 79, 3236 (1957) (3) C.H. Stammer és munkatársai: Journal of the Medicinái Chemistry 21, 709 (1978) A (III) általános képletű vegyületeket például a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben a szimbólumok jelentése a fent megadott.

A (XX) általános képletű vegyűletek észterezését (XXI) általános képletű vegyületekké a szokásos észterezési eljárásokkal végezhetjük, például a fent említett észterezési eljárások egyikével. Az észterezést előnyösen tionil-kloriddal végezzük, alkoholban. Ebben az esetben az aminocsoport néha sót — például hidrogén-klorid-sót — alkot, de ez nem hátráltatja a reakció lefolyását.

A (XXI) általános képletű vegyűletek (XXII) általános képletű vegyületekké alakítása során a hidroxilcsoportot távozó csoporttá (Y) alakítjuk. A fenti reakciót a (II) általános képletű vegyűletek (IV) általános képletű vegyületekké alakításához hasonló módon végezhetjük.

A (XXII) általános képletű vegyületeket ezután hidroxil-aminnal reagáltatjuk, bázis jelenlétében. A kapott (XXIII) általános képletű vegyületet vagy izoláljuk, vagy izolálás nélkül, ugyanabban a reakcióelegyben (XXIV) általános képletű vegyületté alakítjuk. A fenti reakciót oldószerként vízben játszatjuk le, és a hidroxíl-amint ekvivalens mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk a (XXII) általános képletű vegyülethez viszonyítva, a reakciót ekvivalens mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például alkálifémek — így lítium, nátrium- vagy kálium-, vagy alkáliföldfémek — így magnézium vagy kalcium — hidroxidjait vagy karbonátjait használhatjuk. A reakcióhőmérséklet közel —20°C és 60°C között változhat, a reakcióidő közei 10 perc — 10 óra lehet.

A (XXIV) általános képletű vegyületet a következő reakciólépésben izolálás és tisztítás nélkül használhatjuk kiindulási anyagként. A (XXIV) általános képletű vegyület (III) általános képletű vegyületté alakítása során az előbbi vegyület aminocsoportját R¹ csoporttá alakítjuk. A fenti reakciót az (13) általános képletű vegyűletek acilezésével kapcsolatban már ismertetett reakciókörülmények között játszathatjuk le.

A fenti eljárások során kapott különféle köztitermékeket szokásos módon — pél20 dául koncentrálással, pH beállítással, oldószeres extrakcióval, liofilizálással, kristályosítással, átkristályositással, frakcionált desztiliálással és kromatográfiával — izolálhatjuk. Az így kapott (II), (III) és (IV) általános képletű vegyűletek a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használhatók, például az (I) általános képletű vegyűletek előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyűletek különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok elleni hatással rendelkeznek.

A 25. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyület antibakteriális spektrumát az 1. táblázatban ismertetjük.

1. táblázat: (25) vegyület antibakteriális spektruma

Mikroorganizmus	Minimális gátló koncentráció* (με/ml)
Staphylococcus aureus FDA 209P	6,25
Escherichia coli NIHJ JC-2	3,13
Klebsiella pneumoniae DT	3,13
Pseudomonas aeruginosa 1FO 3455	100

Trypticase S'

10* CFU/ml

Az (I) általános képletű vegyűletek toxicitása alacsony.

Mint említettük, az (I) általános képletü vegyűletek és sóik bizonyos Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok elleni hatossal rendelkeznek, fenti antibakteriális hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként bakteriális fertőzések — példáu’ légúti fertőzések, húgyúti fertőzések, gennyesedések, epevezeték-fertőzésék, bélfertc'zések, nőgyógyászati fertőzések, sebészeti fertőzések, stb. — kezelésére használhatók, a hatóanyagra érzékeny baktériumok által emlős szervezetekben — például egér, prtkány, kutya, sertés, szarvasmarha, és ember — okozott fertőzések esetén.

Az (1) általános képletű vegyűletek vagy sóik napi dózisa közel 2—100 mg/kg, az (I) általános képletű vegyületre számítva, előnyösen 5—50 mg/kg, még előnyösebben 5--40 mg/kg.

Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a gyógyszerkészitésben szokásos eljárásokkal formáljuk gyógyászati készítményekké, gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígító- és egyéb segédanyagok segítségével. A gyógyszerkészítmény például tabletta, granu!a, kapszula vagy pirula lehet orális alkalmazás esetén; parenterális alkalmazásra injekciós készítménnyé alakíthatjuk a szokásos módon, steril hordozóba beépítve.

Az orális gyógyszerkészítmények — például tabletták — a hatóanyagon kívül célszerűen kötőanyagot, például hidro ^:-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, mák-11197742 rogolt; dezintegrálószert; például keményítőt, karboxi-metil-cellulóz-kalciumot, stb.; segédanyagokat, példul laktózt, keményítőt, stb.; síkosítóanyagokat, például magnézium-sztearátot, talkumot, stb. — és egyéb hasonló anyagokat tartalmazhatnak.

A nem orális vagy parenterális készítményeket — például injekciós oldatokat — célszerűen izotonizáló szerek, például glükóz, D-szorbit, D-mannit, nátrium-klorid, stb.; kobzerválószerek, például benzil-alkohol, klór-butanol, metil-p-hidroxi-benzoát, propil-p-hidroxi-benzoát, stb.; pufferanyagok, például foszfát-pufferek, nátrium-acetát-puffer, stb. és egyéb hasonló anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő, szokásos módon.

A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi referenciapéldák és példák segítségével kívánjuk ismertetni.

A gyanták közül a csak rövidítéssel jelöltek az alábbi gyantákat jelentik:

HP-20: Diainon HP-20 (gyártja a Mitsubishi

Chemical Industries, Ltd, Japán) XAD-2: Amberlite XAD-2 (gyártja a Rohm és

Haas Co., USA)

Az NMR-adatokban a rövidítések jelentése az alábbi:

s: szingulett; d: dublett; dd: kettős dublett; t: triplett; q: kvadruplett; m: multiplett; b: széles (az IR spektrumban is azonos jelentésű).

1. referenciapélda (4S,5R)-4-Benzil-oxi-karbonil-amino-5-metil-3-izoxazolidinon előállítása

1,88 g nátrium-hidroxid 4 ml vízzel készült oldatát sós-jeges fürdőn lehűtjük, és az oldathoz 1,88 g metil-(2S,3S)-2-amino-3-klór-butirát—hidrogén-kloridot (Helvetica Chimica Acta 40, 1531 (1957)) szerint előállítva] adunk, majd az elegyet 30 percen át keverjük. Az elegyet további 30 percen át keverjük jeges hűtés mellett, majd 10 ml tetrahidrofuránt, 5 ml vizet és 2,14 ml benzil-oxi-karbonil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá jeges hűtés mellett, a fenti sorrendben. Az elegyet 30 percen át keverjük, miközben pH-ját 7,0 értéken tartjuk, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatának beadagolásával. A reakcióelegy pH-ját 30 ml etil-acetát hozzáadásával 3,0-ra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és koncentráljuk. A koncentrátumot etil-acetátban oldjuk és az oldatot 1,6 g nátrium-karbonát 30 ml vízzel készült oldatával kétszer extraháljuk. A vizes oldat pH-ját 2,5-re állítjuk 5 n sósavoldattal, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A koncentrátumhoz dietil-étert adunk, és a kivált kristályos anyagot leszűrjük. 1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 141 — 143°C.

IR-spektrum (cm'): 3300, 1710, 1695, 1680, 1545, 1330, 1250

NMR-spektrum (90 MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) Aj

1,19 (3H, d, J=5 Hz), 4,5-5,0 (2H, m),

5,11 (2H, s), 6,14 (IH, d, J=7 Hz), 7,34 (5H, s)

Elemanalízis eredmények a C₎₂H₁₄N₂O₄ öszszegképlet alapján:

számított: C=57,79%, H=5,64%, N=11,19% talált: C=57,67%, H=5,52%, N=I0,94%

2. referenciapélda ^S^Rj^-Benzil-oxi-karbonil-amino-ő-metil-3-izoxazolidinon előállítása

5,09 g L-allotreonint 30 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 6,56 g foszfor-pentakloridot adunk, kis részletekben, jeges hűtés és keverés közben, majd a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kicsapódott kristályos anyagot szűrjük és etil-acetáttal mossuk. 5,6 g metil- (2S ,3 R) -2-amino-3-klór-butirát-hidrogén-kloridot kapunk.

A kapott terméket az 1. referenciapéldában leírt módon cím szerinti vegyűletté alakítjuk. 1,86 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 127—128°C· IR-spektrum vS(cm^_l): 1735, 1695, 1540, iqqk 196Ω

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) 6: 1,46 (3H, d, J=5 Hz), 4,0-4,6 (2H, m), 5,11 (2H, s), 5,75 (1H, bs), 7,34 (5H, s), 8,8 (1H, bs)

EJemanalízis a C₎₂H₎₄N₂O₄ összegképlet alapján:

számított: C=57,79%, H=5,64%, N=11,19% talált: C=57,58%, H=5,55%, N=10,90%

3. referenciapélda (4R)-4-Benzil-oxi-karbonil-amlno-3-izoxazolidinon előállítása

1,02 g (4R)-4-amino-3-izoxazolidinon 15ml tetrahidrofuránnal és 15 ml vízzel készült oldatához keverés közben 1,25 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá és a vizes fázist elválasztjuk. Az etil-acetátos fázist 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktumot a vizes fázissal összeöntjük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját 1 n sósavoldattal 3—4-re áilítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 1,80 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 133— 134°C.

IR-spektrum v*¹(cm^-1): 3325, 1700, 1550,

1310, 1280

NMR-spektrum (90 MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) 6: 4,03 (1H, m), 4,67 (2H, m), 5,10 (2H, s), 6,0 (1H, b), 7,33 (5H, s).

-12197742

4. referenciapélda (4S)-4-Benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolldinon előállítása

A 3. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, de (4R)-4-amino-3-izoxazolidinon helyett (4S) -4-amino-3-izoxazolidinont használunk: Cím szerinti vegyületet kapunk, amely· nek olvadáspontja 135—136°C, IR- és NMR--spektruma azonos a 3. referenciapélda termékének megfelelő adataival.

5. referenciapélda (4S)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-3-izoxazolidinon előállítása

A 3. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, de (4R)-4-amino-3-izoxazolidinon helyett (4S)-4-amino-3-izoxazolidinont és benzil-oxi-karbonil-klorid helyett 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-kloridot használunk. Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 160—161°C IR-spektrum v^cm¹): 3280, 1705, 1550, 1520, 1350, 1275, 1100

NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃-d₆-DMSO) ő: 4,07 (1H, dd, J=11,15 Hz), 4,65 (2H, m),

5.21 (2H, s),6,6 (1H, b), 7,53 (2H, d, J=9 Hz),

8.21 (2H, d, J=9 Hz)

Elemanalízis eredmények a Ό,,Η,,Ν^β öszszegképlet alapján:

számított: C=46,98%, H=3,94%, N=14,94%·, talált: C=47,20%, H=3,89%, N=I4,93%.

6. referenciapélda (4S*,5R*)-2,-benziI-oxí-karboniI-4-benzil-oxi-karboníl-amino-5-metoxi-karbonil-3-izoxazolidinon [(R-6-A) vegyü let] és (4S,*,5S*)-2-benzil-oxi-karbonil-4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metoxi-karbonil-4-izoxazolidinon [(R-6-B) vegyület] előállítása

1,87 g dietil-transz-aziridin-2,3-dikarboxilátból a [Journal of Medicina! Chemistry 21, 709 (1978)] irodalmi helyen leírtak szerint előállított 4-amino-5-metoxi-karbonil-3-izoxazolidinont 10 ml vízben és 10 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 0,571 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot adunk keverés és jeges hűtés közben, és az elegyet 1 órán át keverjük, miközben a pH-t vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,0 értéken tartjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,36 g cím szerinti (R-6-A) vegyületet NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃)Ő: 3,76 (3H, s), 4,6-5,1 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,30 (2H, s), 5,90 (1H, d, J=7 Hz), 7,35 (5H, s),

7,39 (5H, s); és 0,76 g cím szerinti (R-6-B) vegyületet kapunk,

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 3,61 (3H, s), 5,0-5,3 (2H, m), 5,13 (2H, s),

5,34 (2H, s), 5,70 (Itt, d, J=5 Hz), 7,2—

7,5 (10H, m).

7. referenciapélda (4S*,5R*)-4-Benzil-oxí-karboniI-amino-5-metoxi-karbonil-3-izoxazolidinon előállítása

0,36 g (4S*,5R*)-2-benzil-oxi-karbonil-4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metoxi-karbonil-3-izoxazolidinont 30 ml etil-acetátban oídunk. Az oldathoz 120 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkataiizátort adunk. Az elegyet jeges hűtés közben hidrogénáramban 20 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és koncentráljuk. A koncentrátumot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán, etil-aceíát és ecetsav 50:50:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (cm'¹): 3340, 1765, 1730, 1695, 1535, 1290, 1245, 1225 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃-(CD₃)₂CO) 6:3,74 (3H, s), 4,6-5,0 (2H, m), 5,10 (2H, s), 7,00 (1H, széles s), 7,32 (5H, s).

8. referenciapélda (4S*,5R*)-4-Benzil-oxi-karbonil-amino-5-metoxi-karbonil-3-izoxazolidinon előállítása

A 7. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, de kiindulási vegyületként 176 mg (4S*,5S*)-2-benziI-oxi-karboniI-4-benzii-oxi-karbonil-amino-5-metoxi-karbonil-3-izoxazolidinont használunk. 54 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum v£5í(cm~'): 3300, 1750, 1710 (váll), 1690, 1540, 1255, 1225 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃-(CD₃)₂CO) 6: 3,65 (3H, s), 4,9—5,4 (2H, m), 5,12 (2H, s),

6,42 (1H, bs), 7,34 (5H, s).

9. referenciapélda

5-Fenil-4-(2-tienil-acetamido)-3-Ízoxazolidinon előállítása

1,6 g hidroxil-amino-hidrogén-kloridot és

2,3 g nátrium-hidroxidot feloldunk 12 ml víz és 2 ml metanol elegyében. Az oldathoz kis részletekben 3,0 g etil-2-amino-3-klór-fenil-propionát—hidrógen-kloridot adunk, jeges hűtés közben. Az elegyet 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet tömény sósavoldattal semlegesítjük, majd 15 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. A kapott oldathoz jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 2,73 g 2-tiofénecetsav-klorid 1 ml tetrahidrofuránnal készült uldatát, miközben a pH-t 7-en tartjuk nátriumhidrogén-karbonát beadagolásával, majd az elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 30 ml etil-acetátot adunk. A vizes fázist hidrogén-kloriddal savas pH-ra állítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és koncentráljuk. A 13

-13197742 koncentrátumot vizes nátrium-karbonát-oldatban oldjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és hidrogén-kloriddal ismét megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatograíáljuk, az eluálást kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 613 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum vSfcm'¹): 3300, 1705, 1660, 1510, 740, 690

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃-D₆-DMSO) δ: 3,50 (2H, s), 5,05 (1H, t, J=8 Hz), 5,56 (1H, d), 6,56—7,10 (3H, m), 7,21 (5H, s),

7,92 (1H, d, J=8 Hz).

10. referenciapélda

5-Fenil-4-(2-fenil-acetamido)-3-izoxazolidinon előállítása

A 9. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 4,7 g etil-2-amino-3-klór-3-fenil-propionát—hidrogén-klór idot és 4,1 g fenil-ecetsav-kloridot használunk. 617 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (cm^-”): 3300, 1690, 1640, 1495 1450 695

NMR-spektrum (90 MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) δ: 3,27 (2H, s), 5,00 (1H, t, J=7 Hz), 5,56 (1H, d, J=7 Hz), 6,79—7,03 (1H, m), 7,16— 7,33 (1H, bs), 8,27 (1H, d, J=7 Hz).

11. referenciapélda

4- [2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -5-fenil-3-izoxazolidinon előállítása

A 9. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 5,67 g 2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil) - (Z) -2- (metoxi -imino) -acetil-klorid—hidrogén-kloridot és 3,0 g etil-2-amino-3-klór-3-fenil-propionát— hidrogén-kloridot használunk. 420 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum v™ (cm^-1): 1680, 1540, 1450, 690

NMR-spektrum (90 MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) δ: 3,92 (3H, s), 4,29 (2H, bs), 5,19 (1H, t,J=8 Hz), 5,68 (1H, d, J=8 Hz), 7,33 (5H, s), 7,69 (1H, s), 8,36 (1H, d, J=8 Hz).

12. referenciapélda (4S)-4-(2-Tienil-acetamido)-3-izoxazolidinon előállítása

A 9. referenciapélda szerint eljárva, kiindulási vegyületként metil-(2S)-2-amino-3-klór-propionát—hidrogén-kloridot használva cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum v^lfjcm^-1): 3300, 1720, 1660, 1520, 1250, 1100

NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃-CD₃OD) δ: 3,72—4,13 (5H, m), 4,59—4,91 (2H, m), 6,90—7,29 (3H, m).

1. példa l-(4-Nitro-benzil)-2-oxo-glutarát [(1) vegyület] előállítása (a) 2,93 g 2-oxo-glutársav 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 3,63 g diciklohexil-amint adunk. Az elegyet 50°C-ra melegítjük, hozzáadunk 4,75 g 4-nitro-benzil-bromidot és 70°C-on 15 percen át keverjük. A reakcióé,egyet lehűtjük, és 100 ml elil-acetátot adunk hozzá. A kivált kristályos anyagot leszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán, etil-acetát és ecetsav 50:50:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 5,2 g cím szerinti (1) vegyületet kapunk, kristályos formában, olvadáspontja 100—102°C. IR-spektrum vj£l£ (cm^-1): 1735, 1707, 1530, 1345, 1275, 1085

NMR-spektrum (90 MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) δ: 2,5-2,8 (2H, m), 2,9-3,3 (2H, m), 5,40 (2H, s), 7,62 (2H, d, J=9 Hz), 8,28 (2H, d, J=9 Hz)

E'emanalízis eredmények a C,₂H,,NO₇ öszszegképlet alapján:

számított: C=51,25%, H=3,94%, N=4,98%; talált: C=51,17%, H=3,29%, N=4,96%.

(b) 2,93 g 2-oxo-glutársav 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 2,79 ml triet l-amint, majd 4,53 g 4-nitro-benzil-bromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az 1 (a) példa szerinti eljárást ismételjük. 3,6 g cím szerinti (1) vegyületet képünk.

(c) 3,36 g mononátrium-2-oxo-glutarát 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához

4,53 g 4-nitro-benzil-bromidot adunk. Az elegyet 50—60°C-on 2 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, végül az 1 (a) példa szerinti eljárást ismételjük. 3,92 g cím szerinti (1) vegyületet kapunk, kristályos formában.

2. példa (4-Nitro-benziI)-2-[(4S,5R)-4-benzil-oxí-karboniI-amino-5-metil-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(2) vegyület] előállítása ml diklór-metánbán feloldunk 125 mg (4S,5R)-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metil-3 izoxazolidinont és 155 mg 1. példa szerirt előállított (1) vegyületet. Az oldathoz 114 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet(DCC) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szürletet es a mosófolyadékot egyesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és

-14197742 etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 185 mg cím szerinti (2) vegyületet kaptunk, színtelen hab formájában. IR-spektrum (cm^-1): 3325, 1805, 1770 (váll), 1730, 1530, 1350, 1050

NMR-spektrum (90 MHz,· CDC1₃) δ: 1,17, 1,23 (mindkettő 1,5 H, d, J—6 Hz), 2,3—3,3 (4H, m), 4,6-5,1 (2H, s), 5,37 (2H, s); 5,48 (IH, d, J=5 Hz), 7,33 (5H, s), 7,51, 8,10 (mindkettő 2H, d, J=9 Hz).

3. példa

Nátrlum-2-[(4S,5R)-4-(2-tlenil-acetamido)-5-metil-3-oxo-2-ízoxazolidinil]-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(3) vegyület] előállítása ml etil-acetát és 5 ml víz elegyében feloldunk 185 mg (2) vegyületet. Az oldathoz 200 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénáramban 50 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük. A vizes fázishoz 5 ml tetrahidrofuránt adunk, majd az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 67 μΙ 2-tienil-acetil-kloridot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A reakcióelegy pH-ját 30 percen át 7-es értéken tartjuk, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, és a vizes fázist XAD-2-vel töltött oszlopon tisztítjuk. Az eluált frakciókat liofilizálva 87 g cím szerinti (3) vegyületet kapunk, halványsárga por formájában. IR-spektrum (cm^-1): 1775, 1720, 1655, 1380, 1195

NMR-spektrum (90 MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) 6: 1,08 (3H, d, J=6 Hz), 2,2-3,3 (4H, m), 3,76 (2H, s), 4,4-5,0 (2H, m), 6,8-7,4 (3H, m), 8,81, 8,85 (mindkettő 0, 5H, d, J=8 Hz) Etemanalízis eredmények a C,_sH₁₅N₂NaO₇S összegképlet alapján:

számított: C=44,12%, H=4,20%, N=6,86%; talált: C=44,35%, H=4,23%, N=6,82%.

4. példa

Nátrium-](4S,5R)-4-[2-(2-amino-4-tiazo111)-( Z)-2-(metoxi-imíno)-acetamido] -5-metil-3-oxo-2-izoxazolidínil}-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát ((4) vegyület] előállítása ml etil-acetát és 5 ml víz elegyében feloldunk 257 mg 2. példa szerint előállított (2) vegyületet. Az oldathoz 250 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az elegyet szobahőmérsékleten, hidrogénáramban 45 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és a vizes fázishoz 10 ml tetrahidrofuránt adunk. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 217 mg 2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil) - (Z) -2-metoxi-imino-acetil-klorid—hidrogén-kloridot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A reakciót a pH28 értéket 7,0 körüli értéken tartva lejátszatjuk, majd a reakcióelegyhez 165 mg nátrium-N-metil-ditio-karbamátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A koncentrátumot etil-acetáttal mossuk, majd XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást vízzel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofilizálva 149 mg cím szerinti (4) vegyületet kapünk, sárga por formájában. IR-spektrum vSSf (cm^-1): 1775, 1720, 1660, 1535, 1380, 1040

NMR-spektrum (90 MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) δ: 1,21 (3H-, d, J=6 Hz), 2,2-3,3 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,5-5,1 (2H, m), 6,72 (IH, s), 7,07 (2H, s), 9,02, 9,19 (mindkettő 0,5d, J= ~8 Hz)

Elemanalízis eredmények a C,₅H,₆N₅NaO₈SX X1,5H₂O összegképlet alapján: számított: C=37,82%, H=4,02%, N= 14,70%; talált: C=38,01%, H=4,07%, N=14,76%.

5. példa

4-Nitro-benzil-2-[(4S,5S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metil-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(5) vegyület] előállítása

A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 376 mg 2. referenciapélda szerint előállított (4S,5S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metil-3-izoxazolidinont és 464 mg 1. példa szerint előállított (1) vegyületet használunk. 593 mg cím szerinti (5) vegyületet kaptunk, színtelen hab formájában. IR-spektrum v'iü? (cm^-1): 3350, 1805, 1760 (váll), 1730, 1530, 1350, 1185 1055 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,38,

1,42 (mindkettő 5H, d, J=5 Hz), 2,2-3,3 (4H, m), 4,0-4,7 (2H, m), 5,07 (2H, s),

5,32 (2H, s), 5,57 (IH, d, J=7 Hz), 7,31 (5H, s), 7,47, 7,50 (mindkettő IH, d, J= = 11 Hz), 8,16 (2H, d, J= 11 Hz).

6. példa

Nátrium-2-[(4S,5S)-4-(2-tieníl-acetamido)-5-metil-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(6) vegyület] előállítása

265 mg 5. példa szerint előállított (5) vegyületből kiindulva, a 3. példa szerinti eljárással 162 mg cím szerinti (6) vegyületet kapunk, színtelen por formájában.

IR spektrum (cm^-1): 1780, 1730, 1655, 1380, 1200

NMR-spektrum (90 MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) 6:1,28 (3H, d, J=6 Hz), 2,2-3,3 (4H, m), 3,73, 3,75 (mindkettő IH, s), 4,0—4,8 (2H, m), 6,8-7,3 (3H, m), 8,77 (IH, d, J=8 Hz).

7. példa

Nátrium-2-](4S,5S)-4- [2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -5-metil-3-oxo-2-tiazolidinilj-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát ](7) vegyület] előállítása

-15197742

257 mg 5. péltja szerint előállított (5) vegyületből a 4. példa szerinti eljárással 149 mg cím szerinti (7) vegyületet kapunk, halványsárga por formájában.

IR-spektrum v™ (cmJ): 1785, 1655, 1530, 1380, 1200, 1035

NMR-spektrum (90 MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) δ: 1,36 (3H, d, J=6 Hz), 2,1-3,3 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,1-4,9 (2H, m), 6,89, 6,92 (mindkettő 0,5H, s), 7,13 (2H, s), 9,06, 9,08 (mindkettő 0,5H, d, J=8 Hz).

8. példa

4-Nitro-benziI-2-[(4R)-4-benzil-oxi-karbonil-am(no-3-oxo-2-izoxazolídinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(8) vegyület] előállítása (a) 3 ml diklór-metánban feloldunk 85 mg

1. példa szerint előállított (1) vegyületet és 41 mg 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBT). Az oldathoz 62 mg DCC-t adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 60 mg (4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-ízoxazolidinont [melyet a Journal of Medicinái Chemistry 13, 1013 (1970) irodalmi helyen leírtak szerint állítunk elő], és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és koncentráljuk. A koncentrátumot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 96 mg cím szerinti (8) vegyületet kapunk színtelen hab formájában. IR-spektrum v^° (cm^-1): 3330, 1805, 1760 (váll), 1730, 1530, 1350, 1270, 1245, 1185, 1055

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,3-3,4 (4H,m), 4,0-4,4 (1H, m), 4,4-5,1 (2H, m),

5,11 (2H, s), 5,36 (2H, s), 5,53, 5,59 (mindkettő 0,5,d, J=6 Hz), 7,33 (5H, s), 7,50,

7,52 (mindkettő 1H, d, J=9 Hz), 8,18 (2H, d, J=9 Hz).

Tömegspektrum m/e: 499 (M⁺).

(b) 2 ml diklór-metánban feloldunk 85 mg (1) vegyületet és 60 mg (4R)-4-benziI-oxi-karboníl-amino-3-izoxazolidinont. Az oldathoz 77 mg 2-klór-l-metiI-piridinium-jodidot és 84 μΐ trietil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd a 8(a) példában leírtak szerint feldolgozzuk. 31 g cím szerinti (8) vegyületet kapunk.

9. példa

4-Nítro-benzil-2-[(4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-3-izoxazolidinilj -5-oxo-216

-tetrahidrofurán-karboxiíát [(9) vegyület] előállítása (a) 20 ml diklór-metánban feloldunk 236 mg'

4. referenciapélda szerint előállított (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont és 365 mg 1. példa szerint előállított (1) vegyületet. Az oldathoz 277 mg DCC-t adunk és szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyaóékot egyesítjük és vizesnátrium-hidrogén-karbonát-oldatíal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztílláljuk és a maradékot szi1 kagélen oszlopkromatográfiás eljárással tiszttjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 tirfogatarányú elegyével végezzük. 297 mg cím szerinti (9) vegyületet kapunk, színtelen hab formájában.

IR-spektrum v^^a (cm^-1): 3350, 1800,

1770—1700, 1520, 1340, 1260, 1230, 1180, 1050 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃)Ő: 2,3—3,3 (4H, m), 4,1 (1H, m), 4,5—4,8 (2H, m),

5,11 (2H, s), 5,3 (1H, b), 5,37 (2H, s), 7,35 (5H, s), 7,53 (2H, d, J=9 Hz, m), 8,23 (2H, d, J=9 Hz)

Tömegspektrum m/e: 499 (M⁺).

(b) 10 ml diklór-metánban feloldunk 282 mg (I) vegyületet, és az oldatot sós-jeges fürdőn lehűtjük, majd hozzáadunk 140 μΐ trie il-amint és 96 μΙ etil-klór-karbonátot. Az e'egyhez 119 mg (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxalidinont adunk, és só-jég fürdőn 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves Fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen krorratografáljuk, az eluálást 1,2-diklór-etán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével, majd hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 73 mg cím szerinti (9) vegyületet kapunk.

(c) 5 ml diklór-metánban feloldunk 155 mg (!) vegyületet és 119 mg (4S) -4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont. Az oldathoz 2 csepp 47%-os éteres bór-trifluorid—dieíil-éter—oldatot és 2 g molekulaszűrőt (3A) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyből a molekulaszűrőt eltávolítjuk, majd hideg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást 1,2-diklór-etán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 12,5 mg cím szerinti (9) vegyületet kapunk.

-16197742

10. példa l-Metil-2-oxo-glutarát [(10) vegyület] előállítása

100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 27,93 g 2-benzil-oxi-karbonil-amino-5-oxo-2-tetrahidrof urán-karbonsavat, amelyet a [Journal of organic Chemistry 6, 878 (1941)] irodalmi helyen leírtak szerint állítunk elő. Az oldathoz 4,0 g nátrium-hidridet adunk 60%-os olajos szuszpenzió formájában, majd hozzáadunk 28,4 g metil-jodidot, és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez 14,2 g metil-jodidot adunk és tovább 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes n átrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a kivált kristályokat leszűrjük, majd éterrel mossuk. 27,25 g metil-2-benzil-oxi-karbonil-amino-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilátot kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 134—134,5°C

IR-spektrum (cm-'): 3295, 1780, 1758, 1700, 1540, 1308, 1196, 1049.

10,0 g fenti vegyülethez 20 ml 30%-os hidrogén-bromid-oldatot adunk, és az elegyet 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet dekantálással kétszer 500 ml 9:1 térfogatarányú hexán—dietil-éter eleggyel mossuk, jeges hűtés közben. A kapott oldathoz vizet adunk és az elegyet négyszer extraháljuk, etil-acetáttal. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 2,95 g cím szerinti (10) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában, olvadáspontja 54,5—55,0°C.

IR-spektrum v™' (cm’¹): 3430, 1750, 1735 1710, 1275, 1255, 1225, 1080 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃) ő: 2,60—

3,27 (4H, m), 3,88 (3H, s), 8,20 (1H, bs) Elemanalízis a C₆H₈O₅ összegképlet alapján: számított: C=45,01 %, H=5,04%; talált: C=44,92%, H=4,92%. ¹¹

11. példa l-(4-Nitro-benzil)-2-oxo-glutarát [(1) vegyület] előállítása

838 mg 2-benzil-oxi-karbonil-amino-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karbonsavat feloldunk 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az oldathoz 120mg nátrium-hidridet adunk 60%-os olajos szuszpenzió formájában. Az elegyhez 648 mg 4-nitro-benzil-bromidot adunk és szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkro32 matográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 687 mg 4-nitro-benzil-2-benzil-oxi-karbonil-amino-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilátot kapunk, színtelen kristályos formában, olvadáspontja 127—127,5°C. IR-spektrum v*& (cm’¹): 3310, 1780, 1759, 1728,' 1520, 1345, 1185, 1042.

2,07 g fenti vegyületből a 10. példában leírtak szerint eljárva 1,14 g (1) vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek az 1. példa szerint előállított (1) vegyület fizikai állandóival.

12. példa

Metil-2-f (4R)-4-benziI-oxi-karbonil-amíno-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(12) vegyület] előállítása (a) 8 ml diklór-metánban feloldunk 74 mg (4R)-4-benziI-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont, 50 mg 10. példa szerint előállított (10) vegyületet, 96 mg 2-klór-l-metil-piridinium-jodidot és 103,5 mg dihidropirido-pirimidont. Az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 15 órán át keverjük. Az oldathoz etil-acetátot adunk, a kivált oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 40,1 mg cím szerinti (12) vegyületet kapunk. IR-spektrum (cm^-1): 3375, 1805, 1740, 1525

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) 6: 2,20—

40 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,15 (1H, m),

75 (2H, m), 5,13 (2H, s), 5,45 (1H, bd),

7.34 (5H, s).

(b) 8 ml diklór-metánban feloldunk 82 mg tiifenil-foszfint és 70 mg 2,2’-dipiridil-diszulfidot. Az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogénáramban 5 percen át keverjük, majd hozzáadunk 290 mg ezüst-kloridot és 154 mg

3.4- dihidro-2H-pirido [ 1,2-a] pirimidin-2-ont, és az elegyet 5 percen át keverjük. Az elegyhez 74 mg (4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont és 50 mg (10) vegyületet álunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten

7.5 órán át keverjük, majd a 12(a) példában leírtak szerint feldolgozzuk. 69,6 mg cím szerinti (12) vegyületet kapunk.

(c) 8 ml acetonitrilben feloldunk 74 mg (4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont, 50 mg (10) vegyületet, 50 mg 3,4-dihidro-SH-pirido[1,2-a]pirimidin-2-int és 90 mg trifenil-foszfint. Az elegyet szobahőmérsékleten, n trogénatmoszférában keverjük. Az elegyhez 100 μΙ szén-tetrakloridot adunk és 6 órán ár keverjük, majd a 12(a) példában leírtak szerint feldolgozzuk. 46 mg cím szerinti (12) vegyületet kapunk.

(d) 10 ml diklór-metánban feloldunk 74 mg (4R) -4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont, 50 mg (10) vegyületet és 52 mg

3.4- dihidro-2H-pirido [ 1,2-a] pirimidin-2-ont.

-17197742

Az oldathoz 80 μΐ difenil-foszforil - azidot adunk szobahőmérsékleten, keverés közben, nitrogénáramban, majd a reakciót 20 órán át hagyjuk lejátszódni. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 30 mg cím szerinti (12) vegyületet kapunk.

(e) 8 ml diklór-metánban feloldunk 74 mg (4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont, 50 mg (10) vegyületet, és 94 mg 1-etoxi-karbonil-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinolint. Az oldatot 18 órán át nitrogénáramban keverjük, majd a fenti (d) eljárás szerint feldolgozzuk. 111 mg cím szerinti (12) vegyületet kapunk.

13. példa

Metil-2-klór-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(13) vegyület] előállítása (a) 80 mg 10. példa szerint előállított (10) vegyület, 131 mg trifenil-foszfin és 5 ml szén-tetraklorid elegyét nitrogénáramban 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt használva, az eluálást hexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 46 mg cím szerinti (13) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában', olvadáspontja 50,5—51,0°C.

IR-spektrum Vm*' (cm'¹): 1820, 1750, 1175, 1160, 1100, 1075

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) 6: 2,40— 3,23 (4H, m), 3,90 (3H, s)

Elemanalízis eredmények a C₆H₇CIO₄ öszszegképlet alapján: számított: C=40,36%, H=3,95%; talált: C=40,35%, H=3,94%.

(b) 10 ml diklór-metánban feloldunk 1,0 g (10) vegyületet. Az oldathoz 911 μΐ tionil-kloridot és egy csepp N,N-dimetil-formamidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk. A koncentrátumot szilikagélen nyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú ele^yével végezzük. 985 mg cím szerinti (13) vegyületet kapunk.

14. példa

Metil-2- [(4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(12) vegyület] előállítása ml dimetil-formamidban feloldunk 236 mg (4R) -4-benziloxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont. Az oldathoz 326 mg cézium-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd hozzáadunk 179 mg 13. példa szerint előállított (13) vegyületet, és az elegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez híg sóoldatot adunk. Az elegyet étil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd 18 vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 101 mg cím szerinti (12) vegyületet kapunk, amelynek IR- és NMR-spektruma teljesen megegyezik a 12. példa szerint előállított (12) vegyület megfelelő spektrumaival.

15. példa

4-Nitro-benzil-2-klór-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(15) vegyület] előállítása ml 1,2-diklór-etánban feloldunk 0,40 g

1. példa szerint előállított (1) vegyületet. Az oldathoz 0,88 ml tionil-kloridot adunk. Az elegyet 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,36 g cím szerinti (15) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

IR-spektrum (cm'¹): 1815, 1760, 1520, 1340, 1160, 1080

NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃) ő: 2,8 (4H, m), 5,43 (2H, s), 7,60 (2H, d, J=9 Hz), 8,30 (2H, d, J=9 Hz)

Tómegspektrum m/e: 301, 299 (M⁺).

16. példa

4-Nitro-benzil-2- [(4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(8) vegyület] előállítása ml diklór-metánban feloldunk 60 mg (4R)-4-benziIoxi-karbonil-amino-3-izoxazoiidinunt. Az oldathoz jeges hűtés közben 0,08 ml diizopropil-etil-amint és 90 mg 15. példa szerint előállított (15) vegyületet adunk. Az elegyet jeges hűtés közben 15 percen át, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 11 térfogatarányú elegyével végezzük, 71 mg c'm szerinti (8) vegyületet kapunk, szintelen hab formájában, A vegyület IR- és NMR-spektruma alapján azonos a 8, példa szer nt előállított (8) vegyülettel.

17. példa

Nátrium-2-](4R)-4- [2-(2-aminO’4-tiazoli| )-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinil!-5-oxo-2-tetrahidrofuránkarboxilát [(17) vegyület] előállítása ml etil-acetát és 7,5 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 220 mg

8. példa szerint előállított (8) vegyületet. Az oldathoz 220 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az elegyet jeges hűtés közben hidrogénáramban 90 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk, A szűrletet és

-18197742 a mosófolyadékot egyesítjük, a vizes fázist elválasztjuk és hozzáadunk 5 ml tetrahidrofuránt. A kapott elegyhez jeges hűtés és keverés közben 110 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 195 mg 2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil) - (Z)-2-metoxi-imino-acetil-klorid—hidrogén-kloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 110 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal mossuk, majd HP-20 töltetű oszlopon kromatografáljuk. A vízzel eluált frakciókat liofilizálva 107 mg cím szerinti (17) vegyületet kapunk, fehér por formájában.

IR-spektrum ν£8ϊ (cm^-1): 1175, 1720, 1650, 1530, 1380, 1190, 1035

NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) δ: 2,6-3,5 (4H, m), 4,23 (3H, s), 4,6 (1H, m), 5,0 (1H, m), 5,4 (1H, m), 7,28 (1H, s).

Elemanalízis eredmények a C₁₄H₁₄N₅NaO₈SX X1,5H₂O összegképlet alapján: számított: C=36,37%, H=3,71%, N=15,15%; talált: C=36,29%, H=3,58%, N=15,04%.

18. példa

4-Nitro-benzil-2-[(4S)-4-benziloxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(9) vegyület] előállítása ml diklór-metánban feloldunk 118 mg

4. referenciapélda szerint előállított (4S)-4-benziloxi-karbon il-a mino-3-izoxazolidinont. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 0,14 ml trietil-amint és 1 ml diklór-metánban oldott, 1. példa szerint előállított 160 mg (1) vegyületet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 135 mg cím szerinti (9) vegyületet kapunk, színtelen hab formájában. A termék IR- és NMR-spektrum adatai alapján azonos a 9. példa szerinti előállított (9) vegyülettel.

19. példa

Nátrium-[(4S)-4-[2-amino-4-tiazoIil) -(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinilj-5-oxo-2-tetrahidrofurán -karboxilát [(19) vegyület] előállítása ml etil-acetát és 6 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 125 mg

9. példa szerint előállított (9) vegyületet. Az oldathoz 125 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet jeges hűtés közben, hidrogénáramban 1 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, a vizes fázist elválasztjuk, és 4 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 63 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 102 mg2-(2-klór-acetamido-4-tiazolir)-(Z)-2-metoxi-imino-acetil-klorid—hidrogén-kloridot adunk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd hozzáadunk 57 mg nátriumN-metil-ditiokarbamátot, és szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetáttal mossuk, majd HP-20 töltetű oszlopon kromatografálva tisz1 ltjuk. A vízzel eluált frakciókat liofilizálva 70 mg cím szerinti (19) vegyületet kapunk, fehér por formájában. A fenti vegyület IR- és NMR-spektruma megegyezik a 17. példa szerinti előállított megfelelő (4R)-vegyület spektrumaival.

Elemanalízis eredmények a C_l4H_l4N₆NaOgSX <1,5H₂O összegképlet alapján: számított: C=36,37%, H=3,71%, N=15,15% talált: C=36,59%, H=3,85%, N=15,31 %

20. példa l-Benzil-2-oxo-glutarát [(20) vegyület] előállítása ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban feloldunk 2,92 g 2-oxo-glutársavat. Az oldathoz 3,63 g diciklohexil-amint és 2,61 ml benzil-bromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, a kivált kristályokat leszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisz1 ltjuk, az eluálást hexán, etil-acetát és ecetsav 50:50:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,20 g cím szerinti (20) vegyületet kapunk, amelyet dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítunk. A színtelen prizmás kris*ályok olvadáspontja 51—52°C.

^TR-spektrum v^Sf^cm^-1): 1740, 1705, 1270, 1090, 1040

MR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,67 (2H, t, J=6 Hz), 2,97=2H, m), 5,26 (2H, s), 7,35 (5H, s), 8,9 (1H, b).

Elemanalízis eredmények a C,₂Hi₂O₅ öszszegképlet alapján:

számított: C=61,01%, H=5,12%;

‘alált: C=61,02%, H=5,12%.

21. példa l-(4-Nítro-benzil)-4-metil-2-oxo-glutarát [(21) vegyület] előállítása ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban 'eloldunk 0,74 g 4-metil-2-oxo-glutársavat. \z oldathoz 0,94 ml diciklohexil-amint és 1,0 g 4-nitro-benzil-kloridot adunk. Az elegye! szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. A eakcióelegyhez etil-acetátot adunk. A kivált Kristályokat leszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etilacetát 1:1—►! :3 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,66 g cím szerinti (21) vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.

-19197742

IR-spektrum ν^^α (cm^-1): 1780—1700,

1520, 1345, 1220, 1170

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) ö: 1,32 (3H, d, J—6 Hz), 2,2-3,3 (3H, m), 5,38 (2H, s), 6,0 (1H, b), 7,55 (2H, d, J=9 Hz),

8,22 (2H, d, J=9 Hz).

22. példa

4-Nitro-benzil-2-klór-4-metil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(22) vegyület] előállítása ml 1,2-diklór-etánban feloldunk 0,13 g

21. példa szerint előállított (21) vegyületet, és az oldathoz 0,13 ml tionil-kloridot adunk. Az elegyet 90 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,11 g cím szerinti (22) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum νίί,βί · (cm^-1): 1810, 1755,

1600, 1520, 1345, 1165, 1070, 1010 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) ő: 1,35 (1,5H, d, J=6 Hz), 1,47 (1,5H, d, J=6 Hz),

2,3-3,5 (3H, m), 5,42 (2H, s), 7,59 (2H, d, J=9 Hz), 8,25 (2H, d, J=9 Hz).

23. példa

4-Nitro-benzil-2- [(4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -4-metil-5-oxo-24etrahidrofurán-karboxilát [(23) vegyület] előállítása ml 1,2-diklór-etánban feloldunk 118 mg

4. referenciapélda szerint előállított (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolid inont és 150 mg 21. példa szerinti előállított (21) vegyületet. Az oldathoz 160 mg DCC-t adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexén és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 152 mg cím szerinti (23) vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. IR-spektrum v‘Í,^^a (cm^-1): 1795, 1760—

1700, 1520, 1450, 1345, 1260, 1180, 1080, 1010 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,27 (3H, d, J=6 Hz), 2,0 (1H, m), 2,7-3,5 (2H, m), 4,1 (1H, m), 4,7 (2H, m), 5,10 (2H, s),

5,35 (2H, s), 7,33 (5H, s), 7,55 (2H, d, J= =9 Hz), 8,22 (2H, d, J=9 Hz)

Tömegspektrum m/e: 513 (M⁺).

24. példa (23) vegyület előállítása ml diklór-metánban feloldunk 55 mg

4. referenciapélda szerint előállított (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 20 hozzáadunk 0,07 ml trietil-amint és 1,5 ml diklór-metánban oldott 80 mg 22. példa szferint előállított (22) vegyületet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízzel mossuk és vízmentes nátr um-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 78 mg cím szerinti (23) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. A termék IR- és NMR-spektruma megegyezik a 23. példa szerinti előállított (23) vegyület megfelelő spektrumaival.

25. példa

Nátrium-2-[(4S)-4-[2-(2-amino-4-tiazolil-(Z)-2-(metoxí-imino)-acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinil]-4-metil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(25) vegyület] előállítása ml etil-acetát és 7,5 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 225 mg

23. példa szerint előállított (23) vegyületet. Az oldathoz 225 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az elegyet jeges hűtés közben, hidrogénáramban 75 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és a vizes fázist elválasztjuk, majd hozzáadunk 5 ml te'rahidro'furánt. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 110 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 180 mg 2-(2-klór-acetamido-4 Tiazolil)- (Z) -2-metoxi-imino-acetil-klorid —hidrogén-kloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, hozzáadunk 100 mg N-metil-ditiokarbamátot, és az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetáttal mossuk, majd HP-20 töltetű oszlopon tisztítjuk. A vízzel eluált frakciókat liofilizálva 106 mg cím szerinti (25) vegyületet kapunk, fehér por formájában.

IR spektrum ν*αζ (cm^-1): 1775, 1720, 1660, 1530, 1380, 1200, 1030

NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) δ: 1,4 (3H, m),

2,3 (1H, m), 2,9-3,7 (3H, m), 4,12 (3H, s),

4,5 (1H, m), 4,9-5,5 (2H, m), 7,17 (1H, s) Elemanalízis eredmények a C₁₅H_t6N_sNaO_gSX XH₂0 összegképlet alapján:

számított; C=38,55%, H=3,88%, N=14,98% talált: C=38,56%, H=3,89%, N=14,66%

26. példa

Metil-2-6róm-2,5-dlhidro-5-oxo-2-furánkarboxilát [(26) vegyület] előállítása ml diklór-metánban feloldunk 184 mg me il-5-acetoxi-2-furánkarboxilátot. Az oldathoz fokozatosan hozzáadjuk 0,045 ml bróm 1 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az oldószert és a képződött acetil-bromidot csökkentett nyomáson elpá-20197742 rologtatjuk. 220 mg cím szerinti (26) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. IR-spektrum (cm^-1): 1805, 1760,

1435, 1265, 1210, 1105, 880

NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃) δ: 3,88 (3H, s), 6,27 (1H, d, J=6 Hz), 7,8 (1H, d, J= =6 Hz).

27. példa

Metil-2-klór-2,5-dihidro-5-oxo-2-furán karboxilát [(27) vegyület] előállítása 4 ml diklór-metánban feloldunk 184 mg metil-5-acetoxi-2-furán-karboxilátot. Az oldathoz 1,5 ml 2 mól klórt tartalmazó szén-tetraklorid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert és a melléktermékként keletkezett acetil-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. 176 mg cím szerinti (27) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

IR-spektrum v(i,^sm^a (cm^-1): 1810, 1760,

1440, 1270, 1210, 1100, 880 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 3,90 (3H, s), 6,13 (1H, d, J=6 Hz), 7,60 (1H, d, J=6 Hz)

28. példa

Benzil-2-klór-2,5-dihidro-5-oxo-furán-karboxilát [(28) vegyület] előállítása ml ecetsav és 10 ml ecetsavanhidrid elegyében feloldunk 10,1 g 2-furánkarbonsavat. Az oldatba keverés közben 4,55 g klórgázt vezetünk, miközben a belső hőmérsékletet 7°C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 órán át állni hagyjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, majd a 17Ó°C-os fürdő-hőmérsékleten, 6,45 Pa nyomáson forró frakciókat ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 6:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 2,6 g benzil-5-acetoxi-2-furán-karboxilátot kapunk, színtelen olaj formájában.

IR-spektrum (cm^-1): 1770, 1700, 1520, 1480, 1300, 1205, 1140, 1020 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,28 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,07 (1H, d, J=3 Hz),

7,19 (1H, d, J=3 Hz), 7,37 (5H, s) Tömegspektrum m/e: 260 (M⁺).

ml diklór-metánban feloldunk 260 mg fenti vegyületet. Az oldathoz 1,4 ml, 2 mól klórt tartalmazó szén-tetraklorid - oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert és a melléktermékként keletkezett acetil-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. 250 mg cím szerinti (28) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

IR-spektrum v^° (cm^-1): 1810, 1760, 1210, 1100, 1060, 880

NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃) 6: 5,30 (2H, s), 6,27 (1H, d, J=6 Hz), 7,40 (5H, s), 7,58 (1H, d, J=6 Hz).

29. példa

Metil-2- [ (4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2,5-dihidro-2-furán-karboxilát [(29) vegyület] elő5 állítása ml diklór-metánban feloldunk 240 mg (4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont. Az oldathoz jeges hűtés és-keverés közben 0,25 ml trietil-amint és 2 ml diklór10 metánban oldott 220 mg 26. példa szerint előállított (26) vegyületet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpáro15 logtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az elualást hexán és etil-acetát 2:1-+1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 150 mg cím szerinti (29) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.

IR-spektrum v«q^Z/⁰ (cm^-1): 3350, 1810,

1770—1710, 1530, 1260, 1080, 1040, 960, 900 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃) δ: 3,85 (3H, s),4,2 (1H, m), 4,8 (2H, m), 5,11 (2H,

s), 5,4 (1H, b), 6,32 (1H, d, J=6 Hz), 7,35 (5H, s), 7,60 (1H, d, J=6 Hz). Tömegspektrum m/e: 376 (M⁺) τρ 30. példa

Metil-2-[ (4R)-4-fenil-acetamido-3-oxo-2-izoxazilidinil] -5-oxo-2,5-dihidro-2-furán-karboxilát [(30) vegyület] előállítása

110 mg (4R)-4-fenil-acetamido-3-izoxazoli' dinont 8 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jeges hűtés és keverés közben 0,14 ml trietil-amint és 2 ml diklór-metánban oldott 106 mg 27. példa szerinti előállított (27) vegyületet adunk. A reakció40 ^elegy^et szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük, vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 78 mg cím szerinti (30) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

IR-spektrum v‘t££ (cm^-1): 3300, 1800, 1750, 1660, 1530, 1260, 1080, 1040, 900 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃) 6: 3,59 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,1 (1H, m), 4,8 (2H, m), 6,5 (1H, b), 6,30 (1H, d), 7,30 (5H, s),

7,53 (0,5H, d, J=6 Hz), 7,60 (0,5H, d, J= ==6 Hz)

Tömegspektrum m/e: 360 (M⁺).

(b) 3 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban feloldunk 220 mg (4R)-4-fenil-acetamido-3-izoxazolidinont. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 60 mg nátriumθθ -hidridet 50%-os ásványi olajjal készült szuszpenzió formájában, és 220 mg 26. példa szerint előállított (26) vegyületet, 0,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet jeges hűtés mellett 69 percen át kever85 jiik, majd etil-acetát és víz elegyébe öntjük.

-21197742

Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen osziopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1->-2:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 32 mg cím szerinti (30) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

31. példa

Metil-2- [(4R)-4-fenil-acetamido-3-oxo-2-izoxazolidinil ] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(31) vegyület] előállítása ml tetrahidrofuránban feloldunk 30 mg

30. példa szerint előállított (30) vegyületet. Az oldathoz 30 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, hidrogénáramban 30 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 24 mg cím szerinti (31) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

IR-spektrum (cm^-1): 3300, 1800, 1750, 1660, 1530, 1270, 1190, 1050 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) 6: 2,3—

3,3 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,82 (1, 5H, w),

3,84 (1,5H, s), 4,1 (1H, m), 4,8 (2H, m),

6,2 (0,5H, b), 6,4 (0,5H, b), 7,30 (5H, s) Tömegspektrum m/e: 362 (M⁺).

32. példa

Benzil-2-[(4R)-4-fenil-acetamido-3-oxo-2-izoxazolidinil | -5-oxo-2,5-dihidro-2-furánkarboxilát [(32) vegyület] előállítása ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban feloldunk 220 mg (4R)-4-fenil-acetamido-3-izoxazolidinont. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 60 mg nátrium-bór-hidridet adunk, 50%-os ásványolajos szuszpenzió formájában. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük. Az elegyet —10°C-ra hűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 0,7 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott, 28. példa szerinti előállított 250 mg (28) vegyületet. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd etil-acetát és víz elegyébe öntjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 87 mg cím szerinti (32) vegyületet kapunk, színtelen hab formájában.

IR-spektrum v^^a (cm¹): 3300, 1800, 1760, 1660, 1530, 1260, 1080, 1035, 900 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) ő: 3,59 (2H, s), 4,0 (1H, m), 5,25 (1H, s), 5,27 (1H, s), 6,1 (1H, b), 6,27 (1H, d, J=6 Hz), 22

7,3 (10H, s), 7,50 (0,5H, d, J=6 Hz), 7,57 ;0.5H, d, J=6 Hz).

Tömegspektrum m/e: 436 (M⁺).

33. példa

Nátrium-2-[(4R)-4-fenil-acetamido-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(33) vegyület] előállítása ml etil-acetát és 5 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 68 mg 32. példa szerint előállított (32) vegyületet. Az oldathoz 70 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az elegyet jeges hűtés közben, hidrogénáramban 2 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük és koncentráljuk. A koncentrátumot HP-20 töltetű oszlopon kromatografáljuk, az 5%-os etanollal eluált frakciókat liofilizálva 41 mg cím szerinti (33) vegyületet kapunk, fehér por formájában. IR-spektrum (cm'¹): 3400, 1775, 1720, 1650, 1530, 1370, 1185, 1110, 1020, 965, 900 NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) δ: 2,5—3,5 (4H, m), 3,83 (2H, s), 4,3-5,3 (3H, m),

7,53 (5H, s).

34. példa l-(4-Nitro-benzil)-2-oxo-3-fenil-tio-glutarát [(34) vegyület] előállítása ml diklór-metánban szuszpendálunk

2,25 g 3-bróm-2-oxo-glutársavat. A szuszpénzióhoz 1,0 ml tiofenolt adunk jeges hűtés és keverés közben, majd 4,15 ml trietil-amint adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát és 1 ⁿ sósavoldat elegyével kirázzuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 2,28 g 2-oxo-3-feniI-tio-glutársavat kapunk, halványsárga olaj formájában. IR-spektrum vítS» (cm^-1): 3000(b), 1720, 1470, 1440, 1400, 1280, 1200

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,87 (2H, d, J=8 Hz), 4,73 (1H, t, J=8 Hz),

7,40 (5H, s), 9,4 (2H, b).

2,28 g fenti vegyület 18 ml N,N-dimetil-fcrmamiddal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 1,5 g 4-nitro-benzil-bromidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:2->1:3 térfogatarányú elegyével végezzük.

2,25 g cím szerinti (34) vegyületet kapunk, színtelen prizmás kristályok* formájában, olvadáspontja 119-yl20°C.

ÍR spektrum ν“Γ (cm'¹): 1745, 1730, 1700, 1520, 1440, 1350, 1280

-2243

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,85 (2H, d„ J=8 Hz), 4,7 (1H, m), 5,43 (2H, s),

6,7 (lH,b),7,35 (5H, s),7,60 (2H, d, J=9Hz) Elemanalízis eredmények a C_I8H₁₅NO₇S öszszegképlet alapján:

számított: C=55,52%, H=3,88%, N=3,60%; talált: C=55,49%, H=3,90%, N=3,50%.

35. példa

4-Nitro-benzil-2-klór>3-fenil-tio-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(35) vegyület] előállítása ml diklór-metánban feloldunk 145 mg

34. példa szerint előállított (34) vegyületet. Az oldathoz 0,30 ml tionil-kloridot adunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot Florisilen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 116 mg cím szerinti (35) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

IR-spektrum v^^a (cm^-1): 1825, 1770, 1525, 1350, 1290, 1090

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₈) δ: 2,71 (1H, dd, J=3, 18 Hz), 3,37 (1H, dd, J=8, 18 Hz), 4,27 (1H, dd, J=3, 8 Hz). 5,37 (2H, ABq, J=13, 22 Hz), 7,35 (5H, m), 7,57 (2ft, d, J=9 Hz), 8,23 (2H, d, J=9 Hz) Tömegspektrum m/e: 407, 409 (M⁺).

36. példa

4-Nitro-benzil-2- [(4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil | -5-oxo-3-fenil-tio-2-tetrahidrof urán-karboxilát [(36) vegyület] előállítása

7,5 ml diklór-jnetánban feloldunk 177 mg (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont és 380 mg 34. példa szerinti előállított (34) vegyületet. Az oldathoz 210 mg DCC-t adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 185 mg cím szerinti (36) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum ν^^α (cm^-1): 3350, 1810, 1760, 1730, 1525, 1350, 1250, 1055

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,5-3,4 (2H, m), 4,1 (1H, m), 4,4-5,0 (3H, m), 5,10 (2H, s), 5,3 (1H, b) 5,35 (2H, s), 7,33 (5H, s), 7,5 (7H, m), 8,2 (2H, m).

példa (36) vegyület előállítása ml díklór-metánban feloldunk 48 mg (4S) -4-ben zil-oxi- kar bon il-ami no-3-izoxazolidinont. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 0,055 ml trietil-amint és 110 mg

35. példa szerint előállított (35) vegyület ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen Qszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 23.mg cím szerinti (36) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában, amelynek IR- és NMR-spektrurna megegyezik a 36. példa szerinti előállított (36) vegyület megfelelő adataival.

38. példa

Nátrium-2-[(4S)*4-benzil-oxi-karbonil -amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-3-fenil-tío-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(38) vegyület] előállítása ml etil-acetát és 3 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 70 mg

36. példa szerint előállított (36) vegyületet. Az oldathoz 140 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, hidrogénáramban 2,5 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük. A vizes fázist elválasztjuk és koncentráljuk. A koncentrátumot HP-20 töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A 30%-os etanollal eluált frakciókat liofilizálva 20 mg cím szerinti (38) vegyületet kapunk, fehér por formájában. IR spektrum ν*& (cm^-1): 1780, 1710, 1650, 1530, 1380, 1240

NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) δ: 2,7-3,5 (2H, m), 3,7-5,3 (4H, m), 5,20 (2H, s),

7,5 (10H, b).

39. példa l-(4-Nitro-benzi,)-3-etil-tio-2-oxo-glutarát [(39) vegyület] előállítása

1,00 g 3-bróm-2-oxo-glutársavat 20 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szu'szpenziohoz jeges hűtés és keverés közben 0,33 ml etántiolt, majd 1,83 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát és 1 n sósavoldat elegyével kirázzuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 0,82 g 3-etil-tio-2-oxo-glutársavat kapunk, halványsárga olaj formájában.

IR-spektrum v¹^ (cm^-1); 3000(b), 1720, 1400, 1250

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,23 (3H, t, J=8 Hz), 2,55 (2H, q, J=8 Hz), 3,0 (2H, b), 4,4 (1H, b), 8,9 (2H, b).

0,82 g fenti vegyületet 8 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 0,65 ml diciklohexil-amínt és 0,70 g 4-nitro-benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A kivelt kristályokat leszűrjük. A maradékot szi23

-23197742 likagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,61 g cím szerinti (39) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában. Az anyagot izopropil-éterből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 100— 101°C. ,

IR-spektrum v^íTfcm'¹): 1745, 1720, 1700, 1530, 1350, 1255

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,18 (3H, t, J=8 Hz), 2,48 (2H, q, J=8 Hz), 2,95 (2H, m), 4,3 (1H, b), 5,41 (2H, s), 7,0 (1H, b,), 7,57 (2H, d, J=9 Hz), 8,25 (2H, d, J=9 Hz)

Elemanalízis eredmények C_I4H_I6NO₇S öszszegképlet alapján:

számított: C=49,26%, H=^4,43%, N=4,10%; talált: C=49,32%, H=4,33%, N=3,99%.

40. példa

4-Nitro-benzil-2-klór-3-etil-tio-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(40) vegyület] előállítása ml 1,2-diklór-etánban feloldunk 170 mg 39. példa szerint előállított (39) vegyületet. Az oldathoz 0,30 ml tionil-kloridot adunk. Az elegyet visszafo'lyató hütő alatt 3,5 órán át forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot Florisilen (Floridin Inc., USA) oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 79 mg cím szerinti (40) vegyületet kapunk, színtelén olaj formájában.

IR-spektrum v‘^^a (cm^-1): 1820, 1770,

1610, 1530, 1355, 1290, 1145, 1090 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 2,7 (3H, m), 3,37 (1H, dd, J=9, 18 Hz), 3,95 (1H, dd, J=4₍ 9 Hz),

5,43 (2H, s), 7,60 (2H, d, J=9 Hz), 8,25 (2H, d, J=9 Hz).

Tömegspektrum m/e: 359, 361 (M⁺).

41. példa l-(terc-ButiI)-2-oxo-glutarát [(41) vegyület] előállítása

100 ml diklór-metánban feloldunk 5,0 g

5-oxo-2-tetrahidrofurán-karbonsavat. Az oldathoz —60°C-on 0,3 ml tömény kénsavat, majd közel 50 ml izobutént adunk. A reakcióelegyet leforrasztott edényben egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A diklór-metános fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk, terc-butil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilátot kapunk, színtelen olaj formájában.

IR-spektrum ν^ζ“_β4 ^α (cm'¹): 1760

NMR-spektrum (60 MHz, CDC1₃) δ: 1,50 (9H, s), 2,4 (4H, m), 4,8 (1H, m).

A fenti vegyületet 50 ml vízmentes etanolban feloldjuk. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 100 mg nátrium-metilátot adunk. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 24 órán át keverjük, majd' koncentráljuk. A koncentrátumot etil-acetát és vizes ammónium-klorid-oldat elegyébe öntjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és vízmentes nátrium-szul5 fát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 8,2 g l-(terc-butil)-5-metil-2-hidroxi -glutarátot kapunk maradékként, színtelen kristályos formában. Az anyagot átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 36—37°C.

IR-spektrum (cm^-1): 3450, 1735, 1260, 1230, 1160, 1110

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,47 (9H, s), 1,7-2,6 (4H, m), 2,87 (1H, d, J=

3=5 Hz), 3,63 (3H, s), 4,1 (1H, m).

Elemanalízis eredmények a C_I0Hi₈O₅ öszszegképlet alapján:

számított: C=55,03%, H=8,31%; talált: C=54,60%, H=8,35%.

ml diklór-metánban feloldunk 0,39 g oxalil-kloridőt. Az oldathoz —70°C-on, nitrogénatmoszférában, keverés közben 0,60 ml dimetil-szulfoxidot adunk 4 ml diklór-metánban oldva. Az elegyhez 0,95 fenti l-(terc25 -butil)-5-metil-2-hidroxi-glutarátot adunk,

3,5 ml diklór-metánban oldva. A reakcióelegyet —70°C-on 15 percen át keverjük, majd hozzáadunk 3,0 ml trietil-amint. A reakcióelegy hőmérsékletét —40°C-ra emeljük, majd jeges vízbe öntjük az elegyet, és diklór-metínnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, híg savval, majd ismét vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szi35 likagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,60 g 1 (terc-butil)-5-metil-2-oxo-glutarátot kapunk halványsárga olaj formájában.

⁴⁰ IR-spektrum (cm^-1): 1730, 1370, 1295, 1260, 1200, 1160, 1080

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,57 (9H, s), 2,63 (2H, t, J=6 Hz), 3,10 (2H, s,

J =6 Hz), 3,69 (3H, s).

108 mg fenti vegyületet feloldunk 1 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyében. Az o dathoz jeges hűtés és keverés közben 0,4-ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reak50 cióelegyet jeges hűtés közben 45 percen át keverjük, majd víz és etil-acetát elegyébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, pH-ját 1 n sósavoldattal 4-re állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes só-.

oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárolog tatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:2—>1:2 térfogat0θ arányú elegyével végezzük. 26 mg cím szerinti (41) vegyületet kapunk színtelen kristályos formában, olvadáspontja 76—77°C. IR-spektrum (cm^-1): 1740, 1700, 1280, 1250, 1160, 1080

NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃) δ: 1,55 ⁰⁵ (ΕΉ, m), 2,58—3,05 (4H, m), 8,10 (1H, bs).

-24197742

42. példa

-Difenil-metil-2-oxo-glutarát [(42) vegyö· let] előállítása

2,93 g 2-oxo-glutársavból, 4,75 g difenil-metil-bromidból és 3,63 g diciklohexil-aminból kiindulva, az l (a) példában leírtak szerint eljárva 3,2 g cím szerinti (42) vegyületet kapunk, kristályos formában, olvadáspontja 107— 109°C.

IR-spektrum ν«« (cm ’): 1730, 1710 NMR-spektrum (60 MHz, CDC1₃) δ: 2,58— 3,17 (4H, m), 6,99 (1H, s), 7,31—7,54 (10H, m)

Elemanalízis eredmények a C₁₈H₁₆O₅ összegképlet alapján:

számított: C=69,22%, H=5,16%; talált: C=69,30%, H=5,18%.

43. példa

Tablettát állítunk elő az	alábbi kompo-
nensekből:
4. példa szerinti
(4) vegyület	300 mg
kukoricakeményítő	50 mg
laktóz	28 mg
hidroxi-propil-cellulóz L	20 mg
magnézium-sztearát	_

tablettánként 400 mg Felnőtteknek napi 4—8 tablettát adagolunk, étkezések után, naponta 3 alkalommal

44. példa

Tablettát állítunk elő az alábbi komponensekből:

25. példa szerinti (25) vegyület 300 mg kukoricakeményítő 50 mg laktóz 28 mg hidroxi-propil-cellulóz L 20 mg magnézium-sztearát 2 mg tablettánként 400 mg

Felnőtteknek napi 4—8 tablettát adagolunk, étkezések után, naponta 3 alkalommal.

45. példa

4-Nitro-benzil-2- [(4S)-4-(4-nitro-benzil-oxl-karbonil-amino)-3-oxo-2-izoxazolidiníl] -5-oxo-3-etil-tio-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(45) vegyület] előállítása (a) 140 mg 5. referenciapélda szerint előállított (4S)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil -amino)-3-izoxazolidinont és 200 mg 39. példa szerint előállított (39) vegyületet 6 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 120 mg DCC-t adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 70 mg cím szerinti (45) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.

IR-spektrum vl!££^a (cm^-1): 3330, 1805, 1750, 1625, 1520, 1350

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) ö: 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 2,45—3,40 (3H, m), 4,0-5,0 (5H,m),5,20 (2H,s),5,37 (2H,s),5,9 (lH,b), 7,55 (4H, m), 8,20 (4H, d, J=7 Hz) (b) 140 mg 5. referenciapélda szerint előállított (4S)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-aminö)-3-izoxazolidinont és 200 mg 39. példa szerint előállított (39) vegyületet 10' ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 160 mg l-etoxi-karbonil-2-etoxi-I,2-dihidro-kinolint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 165 mg*cím szerinti (45) vegyületet kapunk, halványsárga olaj,formájában. A yegyület IR- és NMR-spektruma azonos a fenti (a) eljárás szerint előállított vegyület megfelelő adataival.

46. példa

Nátrium-{(4S)-4-í2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinil]-3-etil-tio-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(46) vegyület] előállítása 5 ml etil-acetát és 5 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 60 mg 45. példa szerint előállított (45) vegyületet. Kz oldathoz 150 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet jeges hűtés közben hidrogénáramban 4 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, a vizes fázist elválasztjuk, és 3 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 30 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 40 mg 2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil)-(Z)-2-metoxi-imino-acetil-klorid—hidrogén-kloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 30 mg N-metil-ditiokarbamátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a kóncentrátumot etil-acetáttal mossuk, majd HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az 5%-os etanollal eluált frakciót liofilizálva 8 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga por formájában.

IR-spektrum (cm^-1): 1780, 1720, 1660, 1530, 1380, 1030

NMR-spektrum (90 MHz, D₂Q) 6: 1,40 (3H, t, J=7 Hz), 2,7-3,9 (4H, m), 4,17 (3H, s),

4,4-5,5 (4H, m), 7,23 (1H, s).

47. példa l-Difenil-inetil-2-oxo-3-feníl-tio-glutarát [(47) vegyület] előállítása

-25197742

6,7 g 4. példa szerint előállított, nyers 2-oxo-3-fenil-tio-glutársavat 30 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 4,0 ml diciklohexil-amint és 5,0 g difenil-metil-bromidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük és a szürletet vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1-*1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,2 g cím szerinti (47) vegyületet kapunk, halványsárga kristályok formájában. Az anyagot etil-acetát—hexán elegyből átkristályosítva színtelen, tűs kristályokat kapunk, olvadáspontja 98— 100°C.

IR-spektrum 1740, 1205, 1180

NMR-spektrum (60 MHz, CDC1₃) δ: 2,85 (2H, d, J=8 Hz), 4,70 (1H, t, J=8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,3 (15H, m).

48. példa

Difenil-metil-2-klór-3-fenil-tio-5-tetrahidrofuránkarboxilát [(48) vegyület] előállítása

0,5 g 47. példa szerint előállított (47) vegyületet 10 ml 1,2-diklór-etánban oldunk. Az oldathoz 0,4 ml tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot Florisilen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 5;1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,30 g cím szerinti (48) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

IR-spektrum v^^a (cm¹): 1820, 1760, 1380, 1080

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,70 (1H, dd, J=3 és 18 Hz), 3,29 (1H, dd, J=8 és 18Hz),4,20 (1H, dd, J=3 és8Hz), 7,10 (10H, s), 7,4 (15H, m).

49. példa

Difenil-metil-2-klőr-5-oxo-2,5-dihidro-furán-karboxilát [(49) vegyület] előállítása

0,30 g 48. példa szerint előállított (48) vegyületet feloldunk 10 ml diklór-metánban. Az oldathoz 150 mg 3.-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 6 ml toluolban oldjuk és az oldatot 60°C-on 30 percen át melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,15 g cím szerinti (49) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában. Az anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 26 színtelen tűs kristályokat kapunk, olvadáspontja 99—101°C.

IR-spektrum 1810, 1760, 1740,

1260

NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃) ő: 6,27 (1H, d, J=6 Hz), 6,90 (1H, s), 7,33 (10H, s), 7,58 (1H, d, J=6 Hz).

50. példa

Diferiil-metil-2- [(4S)-4-fenil-acetamido-3-. -oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-3-fenil-tio-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(50) vegyület] előállítása (a) 110 mg (4S)-4-fenil-acetamido-3-izoxazolidinont és 252 mg 47. példa szerint előállított (47) vegyületet 10 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 145 mg DCC-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1-»-3:2 térfogatarányú ( legyével végezzük. 60 mg cím szerinti (50) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum (cm'¹): 3330, 1810, 1750, 1670

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,4—3,3 (2H, m), 3,50 (1H, s), 3,53 (1H, s), 3,7-5,0 (4H, m), 6,2 (1H, m), 6,9 (0,5H, s), 7,0 (0,5H, s), 7,3 (20H, m).

(b) 10 ml diklór-metánban 110 mg (4S)-4-fenil-acetamido-3-izoxazolidinont és 252 mg

47. példa szerint előállított (47) vegyületet szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 148 mg l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro - kinolint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1-+3:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 45 mg cím szerinti (50) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában, amelynek ÍR- NMR-spektrum adatai azonosak az (a) eljárás szerinti termék megfelelő adataival.

51. példa

Difenil-metil-2- [(4S)-4-fenil-acetamido-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2,5-dihidro-2-furán-karboxilát [(51) vegyület] előállítása (a) 35 mg (4S)-4-fenil-acetamido-3-izoxazolidinont és 50 mg 49. példa szerint előállított difenil-metil-2-klór-5-oxo-2,5-dihidro-2-furán-karboxilátot 2,5 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz jeges hűtés és keverés közben 0,025 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatog-26197742 ráfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 56 mg cím szerinti (51) vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában. Az anyagot diklór-metán és dietil-éter elegyéből 5 átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 168—169°C (bomlás közben).

IR-spektrum (cm-'): 3300, 1800, 1750,

1670, 1250 10

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 3,57 (2H,s),3,9 (lH,m),4,7 (2H, m),6,0 (lH,m),

6,27 (1H, d, J=6 Hz), 6,90 (1H, bs), 7,3 (15H, s), 7,57 (1H, d, J=6 Hz).

(b) 60 mg 50. példa szerint előállított (50) 15 vegyületet 3 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 20 mg 3-klór-perbenzoesavat adunk.

A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk, 20 és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk.

Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 1 ml toluolban oldjuk. Az oldatot 80°C-on 30 percen át melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen ősz- 25 lopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 21 mg cím szerinti (51) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában, amelynek IR- és NMR-spektrum adatai 30 megegyeznek a fenti (a) eljárás szerint előállított termék megfelelő adataival.

52. példa

4- Nitro-benziI-2- [ (4S*,5R*)-4-benzil-oxi- 35

-karbonil-amíno-5-metoxi-karbonil-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(52) vegyület] előállítása ml diklór-metánban feloldunk 89 mg

7. referenciapélda szerint előállított (4S*, 40

5R*) -4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metoxi-karbonil-3-izoxazolidinont és 93 mg l-(4-nitro-benzil) -2-oxo-glutarátot. Az oldathoz 68mg DCC-t adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldhatatlan 45 anyagot leszűrjük és diklór-metánnal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és koncentráljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:3 50 térfogatarányú elegyével végezzük. 104 mg cím szerinti (52) vegyületet kapunk, fehér hab formájában.

IR-spektrum ν^“ (cm'¹): 3320, 1805,

1770—1710, 1525, 1350, 1240, 1180, 1050 55

NMR-spektrum (90 MHz, CDCl₃) δ: 2,3-3,3 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,5—5,1 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,33 (2H, s), 5,94 (1H, d, J=7 Hz),

7,31 (5H, s), 7,49, 7,52 (mindkettő 1H, d,

J—7 Hz), 8,17 (2H, s, J=8 Hz). βθ

53. példa

Nátrium-2-((4S*,5R*)-4- [2-(2-amino-4•tiazolil)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-5-metoxi-karbonil-3-oxo-2-izoxazolidl52 nH]-5-oxo-2-tetrahidrof urán-kar boxi lát [(53) vegyület] előállítása ml etil-acetát és 3 ml víz elegyében feloldunk 104 mg 52. példa szerint előállított (52) vegyületet. Az oldathoz 100 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénáramban 45 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük, a vizes fázist elválasztjuk, és 10 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 81 mg 2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil)-(Z)-2-metoxi-imino-acetil-klorid—hidrogén-kloridot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk. A reakcióelegy pH-ját 7,0 körüli értéken tartva a reakciót 30 percen át lejátszatjuk, majd az elegyhez 62 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot adunk, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A koncentrált oldatot éti 1-acetáttal mossuk, majd XAD-2 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A vízzel és 5%-os etanollal eluált frakciókat egyesítjük és Iiofilizáljuk. 24 mg cím szerinti (53) vegyületet kapunk. IR-spektrum ν$„_χ (cm'¹): 1780, 1760—1730, 1665, 1530,'1040

NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) δ: 2,3-3,3 (4H, m), 3,79, 3,82 (mindkettő, 1,5H, s), 3.S1 (3H, s), 4,9-5,6 (2H, m), 6,90 (IH, s).

54. példa

4-Nitro-benzil-2-[(4S*,5S*)-4-benziI-oxi-karbonil-amino-5-metoxi-karboniI-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(54) vegyület] előállítása ml diklór-metánban feloldunk 69 mg

8. leferenciapélda szerint előállított (4S*,5S*)-4-oenzil-oxi-karbonil-amino-5-metoxi-karbonil-3-izoxazolidinont és 60 mg l-(4-nitro-benzil;-2-oxo-glutarátot. Az oldathoz 71 mg 1-etoxi-karbonil-2-etoxi -1,2-dihid ro-kinolint adunk és 18 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 114 mg cím szerinti (54) vegyületet kapunk, fehér hab formájában. IR-spektrum v^lí%í^a (cm'¹): 3360, 1805,

1770—1720, 1525, 1350, 1240, 1180, 1060 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,3—

3,4 (4H, m), 3,63 (3H, s), 5,0-5,5 (2H, m), 5,09 (2H, s), 5,34 (2H, s), 5,83, 6,02 (mindkettő 0,5H, d, J=6 Hz), 7,31 (5H, s), 7,50, 8,17 (mindkettő 2H, d, J=9 Hz).

55. példa

Nátrium-2-{(4S*,5S*)-4- [2-(2-amino-4-tiazoliI)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -5-metoxi-karbonil-3-oxo-2-izoxazolidiril)-5-oxo-2-tetrahidrof urán-karboxilát [(55) vegyület] előállítása

114 mg 54. példa szerint előállított (54) 27

-27197742 vegyületből kiindulva, az 53. példában leírtak szerint eljárva 50 mg cím szerinti (55) vegyületet kapunk.

IR-spektrum (cm'¹): 1780, 1775, 1750, 1740, 1660, 1530, 1380, 1200, Í040 NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) δ: 2,3-3,3 (4H, m), 3,68, 3,71 (mindkettő 1,5H, s),

3.93 (3H, s), 4,9-5,6 (2H, m), 6,92 (1H, s).

56. példa

4-Nitro-benzil-2-(4-ben zil-oxi-karbonil -amino-5-karbamoil-3-oxo-2-izoxazolidinil )-5-oxo-2-tetrahid rof urán-karboxilát [(56) vegyület] előállítása

2,4 ml koncentrált vizes ammóniaoldatban feloldunk 150 mg 4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metoxi-karbonil-3-izoxazolidinont,

4,5-cisz- és transz-származékok elegye formájában. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 percen át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A koncentrátumhoz dietil-étert adva 138 mg 4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-karbamoil-3-izoxazolidinont kapunk, kristályos formában. IR-spektrum (cm~^!): 3325, 1730—1670, 1530, 1260.

131 mg fenti vegyületet és 131 mg l-(4-nitro-benzil)-2-oxo-glutarátot 10 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 141 mg 1-etoxi-karbonil-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinoiint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át erőteljesen keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 166 mg cím szerinti (56) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

IR-spektrum (cm'¹): 3330, 1800,

1750(váll), 1730—1680, 1525, 1350 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,3—

3,4 (4H, m), 4,5-5,2 (2H, m), 5,05 (2H, s), 5,34 (2H, s), 6,4-7,1 (3H, bs), 7,28 (5H, s),

7,3-8,3 (4H, m).

57. példa

Nátrium-2-{4- [2-(2-amino-4-tiazolil-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -5-karbamoil-3-oxo-2-izoxazolidinill-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(57) vegyület] előállítása

166 mg (56) vegyületből kiindulva, az 53. példában leírtak szerint eljárva 64 mg cím szerinti (57) vegyületet kapunk, halványbarna por formájában.

IR-spektrum v*& (cm'¹): 1780, 1690, 1650, 1490, 1200, 1040

NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) δ: 2,3-3,3 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,9-5,5 (2H, m), 6,95, 7,00 (mindkettő 0,5H, s).

58. példa l-Pivaloil-oxi-metil-2-oxo-glutarát [(58) vegyület] előállítása ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk

2.93 g 2-oxo-glutársavat és 3,48 ml N,N-diizopropil-etil-amint. Az oldathoz 3,13 g nát28 rium-jodidot és 3,02 ml klór-metil-pivaloátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A koncentrátumhoz etil-^cetátot adunk, vízzel mossuk, és vízmentes, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,52 g cím szerinti (58) vegyületet kapunk olaj formájában.

IR-spektrum ν'^^α (cm'¹): 2970, 1750, 1710, NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) 6: 1,24 (9H, s), 2,67—3,19' (4H, m), 5,89 (2H, s).

59. példa

Pivaloil-oxi-metil-2- [5-fenll-4-(2-tlenil-acetam idő) -3-oxo-2-izoxazol idinit] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(59) vegyület] előállítása

100 mg 9. referenciapélda szerint előállított 5-fenil-4- (2-tienil-acetamido) -3-iz9xazolitíinonból és 127 mg (58) vegyületből a 2. példában leírtak szerint eljárva 129 mg cím szerinti (59) vegyületet kapunk, színtelen hab formájában.

IR-spektrum (cm'¹): 3300, 1800, 1780, 1750, 1655

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,20 (9H, s), 2,33—3,20 (4H, m), 3,20 (1H, s), 3 23 (1H, s), 5,66—5,96 (3H, m), 6,50—6,63 (1H, m), 6,73—7,00 (1H, m), 7,03-7,43 (6H, m).

Tömegspektrum m/e: 545 (M⁺ 1).

60. példa

Pivaloil-oxi-metíl-2- [5-fenil-4-(2-f enil-acetamido)-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahídrofurán-karboxilát [(60) vegyület] előállítása

330 mg 10. referenciapélda szerint előállított 5-fenil-4- (2-fenil-acetamido)-3-izoxazolidinonból és 435 mg (58) vegyületből a

2. példában leírtak szerint eljárva 320 mg cím szerinti (60) vegyületet kapunk halványbarna hab formájában.

IR-spektrum v£2í (cm'¹): 1800, 1740, 1650— 1660.

N?4R-spektrum (90 MHz, CDCI₃) δ: 1,15 (9H, s), 2,30-3,00 (4H, m), 3,27, 3,30; 3,45, 3,51 (2H, mindegyik s), 5,21—5,39 (1H, m), 5,69—5,81 (2H, m), 6,69—7,00 (1H, m), 7,03—7,36 (10H, m)

Tömegspektrum m/e: 539 (M⁺ + 1).

61. példa

Dimetil-fenil-2-{4- [2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil)-(Z )-2-( metoxi-imino )-acetamido] -5-fenil-3-oxo-2-izoxazoíidinil)-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(61) vegyület] előállítása

220 mg 11. referenciapélda szerint előállított 4- [2- (2-klór-acetamido-4-tiazoIil)- (Z)-2-1 metoxi-imino) -acetamido] -5-fenil-3-izoxa-28197742 zolidinonból és 215 mg (42) vegyületből a

2. példa szerinti eljárással 170 mg cím szerinti (61) vegyületet kapunk, színtelen hab formájában.

IR-spektrum (cm^-1): 3300, 2930, 1800, 5

1730, 1690, 1620, 1450, 695

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) 6: 2,33—

2,83 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,19 (2H, bs),

6,96, 7,00 (1H, mindkettő s), 7,21—7,33 (15H, m), 7,73 (1H, s). 10

62. példa l-(4-Nitro-benzil)-4-fenil-2-oxo-glutarát [(62) vegyület] előállítása ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 15

4,26 g 4-fenil-2-oxo-glutársavat. Az oldathoz 2,67 ml diciklohexil-amint és 2,9 g4-nitro-benzil-bromidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, a kivált kris- 20 tályokat szűréssel elválasztjuk. A szűrletet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 25 2:1->-1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.

2,89 g cím szerinti (62) vegyületet kapunk, halványsárga kristályos formában. Az anyagot etil-acetát—hexán elegyből átkristályosítva halványsárga prizmás kristályokat kapunk, 30 olvadáspontja 149—150°C

IR-spektrum (cm^-1): 1760, 170, 1710,

1600

NMR- spektrum (90 MHz, CDC1₃) 6: 2,5—

4,5 (3H, m), 5,40 (2H, s), 7,30 (5H, s), 7,68 35 (2H, d, J=9 Hz), 8,24 (2H, d, J=9 Hz).

63. példa

4-Nitro-benzil-2-klór-4-fenil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(63) vegyület] 40 előállítása ml 1,2-diklór-etánban feloldunk 100 mg 62. példa szerint előállított (62) vegyületet.

Az oldathoz 0,1 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt „ forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot Florisilen kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 63 mg cím szerinti (63) vegyületet kapunk, halványsárga kris- 50 tályos formában.

IR-spektrum v‘^^a (cm^-1): 1820, 1760, 1610 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) ö: 3,08 (1H, dd, J=14 és 22 Hz), 3,20 (1H, dd, J=8 és 22Hz), 4,33 (1Ή, dd, J=8 és 14 Hz), 5,44 55 (2H, s), 7,34 (5H, m), 7,57 (2H, d, J=9 Hz),

8,25 (2H, d, J=9 Hz).

64. példa

4-Nitro-benzil-2- [(4S)-4-benzil-oxÍ-karbo- gg nll-amino-3-oxo-2-lzoxazólidinil] -4-fenil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [ (64) vegyület] előállítása

220 mg (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinon és 20 ml diklór-metán elegyében feloldunk 400 mg 62. példa szerint előállított (62) vegyületet. Az oldathoz 250 mg DCC-t adunk, 5 ml diklór-metánban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és a szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 -»-2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 325 mg cím szerinti (64) vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában. IR-spektrum víiS? (cm^-1): 1790, 1700—

1780, 1600

NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃) 6: 2,3—

5,1 (4H, m), 5,37 (2H, m), 7,33 (10H, s),

7,52 (2H, db, J=10 Hz), 8,18, 8,20 (2H, mindkettő d, J=10 Hz)

Tömegspektrum m/e: 575 (M⁺).

65. példa (64) vegyület előállítása

280 mg (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont 6 ml dikjór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jeges hűtés és keverés közben 0,36 ml trietil-amint és 490 mg

63. példa szerint előállított (63) vegyület ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 470 mg cím szerinti (64) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. A termék IR- és NMR-spektrum adatai megegyeznek a 64. példa szerint előállított (64) vegyület megfelelő adataival.

66. példa

Nátrium-2-[(4S)-4- [2-(2-amino-4-tiazolíl}-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamÍdo] -3-oxo-2-izoxazolidinil-4-fenil-5-oxo-2-tetrafiidrofurán-karboxilát [(66) vegyület] előállítása ml etil-acetát és 15 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 432 mg 65. példa szerint előállított (64) vegyületet. 400 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor hozzáadása után az oldatot jeges hűtés közben hidrogénáramban 1,5 órán át keverjük·. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, a vizes fázist elválasztjuk, hozzáadunk 10 ml tetrahidrofuránt és 179 mg nátrium-hidrogén-karbonátot. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 266 mg (2-klór-acetamido-4-tiazolil) - (Z) -metoxi -imino-acetil-klorid—hidrogén-kloridot adunk. Az elegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük, majd a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk. A vizes fázishoz 10 ml tetrahidrofuránt és 1⁷3 mg nátrium-N-metil-tiokarbamátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át

-29197742 keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A koncentrátumot etil-acetáttal mossuk, majd HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A víz és etanol 5:1 térfogatarányú elegyével eluált frakciókat liofilizálva 220 mg cím szerinti (66) vegyületet kapunk.

IR-spektrum v££ (cm-'): 1780, 1720, 1650 NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) δ: 2,3—4,0 (3H, m), 4,23 (3H, s), 4,5-5,5 (3H, m),

7,26 (1H, s).

67. példa l-(4-Nitro-benzil)-3,3-dimetíl-2-oxo-gIuta· rát [(67) vegyület] előállítása ml 0,43 mól/l koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk 1,57 g 3,3-dimetil-4-oxo-pentánsavat. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 20 ml 1,15 mól/l koncentrációjú vizes kálium-permangánát-oldatot adunk. Az elegyet jeges hűtés közben 4 órán át keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük. A szűrlet pH-ját 6 n sósavoldattal 1-re állítjuk, majd etil-acetátta! extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 1,73 g 3,3-dimetil-2-oxo-glutársavat kapunk, színtelen olaj formájában.

A kapott olajat 15 ml N,N-dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz 1,08 ml diciklohexil-amint és 1,18 g 4-nitro-benzil-bromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és a kivált kristályokat leszűrjük. A szürletet vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,30 g cím szerinti (67) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában. Az anyagot etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 134—135°C.

IR-spektrum vjfö (cm'¹): 1750, 1600 NMR-spektrum (90 MHz, d₆-DMSO) δ: 1,10 (6H, s), 2,4-2,6 (2H, b), 5,37 (2H, s), 7,68 (2H, d, J=9 Hz), 8,25 (2H, d, J=9 Hz).

68. példa

4-Nitro-benzil-2- [(4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -3,3-dimetil-5-oxo-2-tetrahidrofurán - karboxilát [(68) vegyület] előállítása ml diklór-metánban feloldunk 436 mg (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont és 600 mg 67. példa szerint előállított (67) vegyületet. Az oldathoz hozzáadjuk 495 mg DCC 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk. Az újra kivált kristályokat leszűrjük és a szürletet etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett 30 szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljjk, az eluálást hexán és etil-acetát elegyével végezzük. 133 mg cím szerinti (68) ve5 gyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum (cm'¹): 1820, 1720, 1620 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,06 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,46 (1H, d, J=18 Hz), 2,64 (1H, d, J=18 Hz), 5,14 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=14 Hz), 5,36 (1H, d, J=14 Hz),

7,37 (5H, s), 7,54 (2H, d, J=9 Hz), 8,20 (2H, d, J=9 Hz)

Tömegspektrum m/e: 527 (M⁺).

69. példa

Nátrium-2-{(4S)-4-[2-(2-amino-4-tiazoIil}- (Z )-2- (metoxi-imino) -acetam idő] -3-oxo-2-izoxazolidinilí-3,3-dimetil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(69) vegyület] előál20 lítása

4,5 ml etil-acetát és 6,5 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 187 mg 68. példa szerint előállított (68) vegyületet. Az oldathoz 190 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet 1,5 órán át hidrogénáramban keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és a vizes fázist elválasztjuk. Hozzá30 adunk 6,5 ml tetrahidrofuránt és 85 mg nátr um-hidrogén-karbonátot. Az elegyhez keverés és jeges hűtés közben 126 mg 2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil) - (Z) -2-metoxi-imino-acetil-klorid—hidrogén-kloridot adunk. Az ele35 gyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük, majd a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, 6,5 ml tetrahidrofuránt, majd 82 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, a koncentrátumot etil-acetáttal mossuk, majd HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A víz és etanol 20:1 térfogatig arányú elegyével eluált frakciókat liofilizálva 15 mg cím szerinti (69) vegyületet kapunk, fehér por formájában.

IR-spektrum (cm^-1): 1770(b), 1650 NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) δ: 1,40 (3H,

s), 1,64 (3H, s), 2,5-3,5 (2H, m), 4,20 (3H,

s), 4,5-5,5 (3H, m), 7,23 (1H, s). Tömegspektrum m/e: 464 (M⁺ + 1).

70. példa l-(4-Nitro-benzil)-3-(2-acetamido-etil-tio)-2-oxo-glutarát [(70) vegyület] előállítása

1,0 g 3-bróm-2-oxo-glutársavat 20 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés és jeges hűtés közben 0,5 g

2 acetamido-etán-tiolt, majd 1,83 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. A vizes fázist elválasztjuk, pH-ját 1 n sósavoldattal 1—2-re áTítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az

-30197742 extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 0,67 g 3-(2-acetamido-etil-tio)-2-oxo-glutársavat kapunk, halványsárga olaj formájában.

A kapott termékhez keverés és jeges hűtés közben 0,32 ml diciklohexil-amint és 0,34 g 4-nitro-benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A kivált Kristályokat leszűrjük és a szűrletet vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és ecetsav 100:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,4 g cím szerinti (70) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.

IR-spektrum ví£5$,° (cm^-1): 3350, 1730(b), 1640(b), 1525, 1375, 1350, 1250 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) 6: 1,95 (3H, s), 2,67 (2H, t, J=6 Hz), 2,9 (2H, b),

3,43 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 4,3 (1H, b), 5,43 (2H, s), 6,2 (1H, b), 7,58 (2H, d, J=9 Hz),

8.27 (2H, d, J=9 Hz).

71. példa

4-Nitro-benzil-2- [(4S)-4-fenil-acetamido-3-oxo-2-izoxazolidinil] -3-(2-acetamido -etil-tio)-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(71) vegyület] előállítása ml diklór-metánban 48 mg (4S)-4-fenil-acetamido-3-izoxazolidinont és 95 mg 70. példa szerint előállított (70) vegyületet szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 71 mg 1-etoxi-karbonil-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinolint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 75 mg cím szerinti (71) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum ν^^α (cm^-1): 3300, 1800, 1750, 1650, 1600

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,93 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=7 Hz), 3,40 (2H, t, J=7 Hz), 3,5-5,4 (10H, m), 6,4 (1H, b),

7.28 (5H, s), 7,50 (2H, d, J=9 Hz), 8,0-8,3 (2H, m).

Tömegspektrum m/e: 600 (M⁺).

72. példa

Nátrium-2- [(4S)-4-fenil-acetamido-3-oxo-2-izoxazolidinil] -3-(2-acetamido-etil-tio)-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [ (72) vegyület] előállítása ml etil-acetát és 4 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 168 mg 71. példa szerint előállított (71) vegyületet. Az oldathoz 170 mg 10% lémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet hidrogén áramban jeges hűtés közben 1,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szürletet és a mosófo60 lyadékot egyesítjük, a vizes fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A koncentrátumot HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást víz és etanol 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott frakciókat liofilizálva 40 mg cím szerinti (72) vegyületet kapunk, fehér por formájában.

IR-spektrum v£& (cm^-1): 1780, 1720, 1650 NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) δ: 2,23 (3H, sí, 2,8-3,8 (6H, m), 3,91 (2H, s), 4,0-5,4 (4H, m), 7,60 (5H, s).

73. példa l-(4-Nítro-benzil)-4-benzil-2-oxo-glutarát [(73) vegyület] előállítása

0,98 ml diizopropil-amin 13 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszférában, —78°C-on, keverés közben 4,29 ml 1,5 mól/1 koncentrációjú hexános n butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 5 perc alatt hozzáadunk 1,18 g dimetil-2-oxo-glutarát-dimetil-acetált 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, majd a reakcióelegyet 15 percen át keverjük. A reakcióelegyhez 5 perc alatt 0,76 ml benzil-bromid és 0,28 ml hexametil-íoszfor-amid 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet — 78°C-on 30 percen át keverjük. Az elegy hőmérsékletét —20°C-ra emeljük 2 óra alatt, keverés közben, majd vizes, telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:l->-2:l térfogatarányú elegyével végezzük. 1,64 g dimetil-4-benzil-2-oxo-glutarát-dimetil-acetált kapunk, halványsárga olaj formájában.

IR-spektrum (cm^-1): 1740, 1600 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,2— 3,0 (5H, m), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,68 (3H, s), 7,0-7,4 (5H, m).

A fenti terméket 10 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 15 ml 3,5 mól/1 koncentrációjú vizes kálium-hidroxid-oldatot és az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd a metanolt elpárologtatjuk. A reakcióelegy pH-ját 6 n sósavoldattal 1-re állítjuk. Az elegyet nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 1,43 g 4-benzil-2-oxo-glutársav-dimetil-acetált kapunk, sárga olaj formájában.

A kapott olajos terméket 40 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 40 ml 1 n sósavoldatot adunk és az elegyet 30 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, majd vízmen31.

-31197742 tes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 1,40 g 4-benzil-2-oxo-glutársavat kapunk, sárga olaj formájában.

A kapott olajat 10 ml N,N-dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz 0,83 ml diciklohexil-amint és 0,90 g 4-nitro-benzil-bromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk. A kivált kristályokat leszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk és vízmentes magnézíum-szulíát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,35 g cím szerinti (73) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

IR-spektrum v'íSj? (cm^-1): 3700—3200,

3150—3000, 1760(b), 1600 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,5—

3,4 (5H, m), 5,30 (2H, s), 7,0-7,4 (5H, m), 7,45 (2H, d, J=9 Hz), 8,18 (2H, d, J=9 Hz) Tömegspektrum m/e: 371 (M⁺).

74. példa

4-Nitro-benzil-4-benzil-2-klór-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(74) vegyület] előállítása ml 1,2-diklór-etánban feloldunk 475 mg 73. példa szerint előállított (73) vegyületet. Az oldatot 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.· Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot Florisilen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-aeetát 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 370 mg cím szerinti (74) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. IR-spektrum v^^a (cm^-1): 1810, 1760,

1600

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,3—3,6 (5H, m), 5,37 (2H, s), 7,0-7,5 (5H, m),

7,52 (2H, d, J=9 Hz), 8,22 (2H, d, J=9 Hz) Tömegspektrum m/e: 389, 391 (M⁺).

75. példa

4-Nitro-benzll-2-[(4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -4-benzil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(75) vegyület] előállítása ml diklór-metánban feloldunk 286 mg (4S) -4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont és 540 mg 73. példa szerint előállított (73) vegyületet. Az oldathoz 325 mg DCC-t adunk 2 ml diklór-metánban oldva, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez etil - acetátot adunk, a kivált kristályokat leszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 553 mg cím szerinti (75) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.

IR-spektrum v'iSÍ͹ (cm^-1): 1790, 1780—1700, 1600

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,6—

3,5 (5H, m), 3,9-4,3 (1H, m), 4,4-4,9 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,27 (2H, s), 5,36 (1H, b), 7,0-7,6 (12H, m).

Tömegspektrum m/e: 589 (M⁺).

76. példa (75) vegyület előállítása ml diklór-metánban feloldunk 55 mg (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazoIidinont és 0,07 ml trietil-amint. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 100 mg 74. példa szerint előállított (74) vegyületet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 25 ml etil-acetátot cdunk hozzá. Az elegyet vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az elualást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 70 mg cím szerinti (75) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formáéban. A termék IR- és NMR-spektruma azonos a 75. példa szerint előállított (75) vegyület megfelelő spektrumaival.

77. példa

N átr ium-2-j (4 S ) -4- [ 2- ( 2-amino-4-tiazol il )-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinil)-4-benzíl-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(77) vegyület] előállítása ml etil-acetát és 12 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 318 mg 75. példa szerinti előállított (75) vegyületet. Az oldathoz 318 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet hidrogénáramban jeges hűtés közben 1,5 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet etil-acetáttal mossuk. A vizes fázishoz 12 ml tetrahidrofuránt és 130 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 191 mg 2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil)-(Z)-2-metoxi-imino-acetil-klorid—hidrogén-kloridot adunk. Az elegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. A vizes fázishoz 12 ml tetrahidrofuránt és 125 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a koncentrátumot etil-acetáttal mossuk és HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A víz és etanol 5:1 térfogatarányú elegyével eluált frakciókat liofilizálva 110 mg cím szerinti (77) vegyületet kapunk, fehér por formájában.

IR-spektrum (cm^-1): 1780, 1730, 1650 NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) δ: 2,6—3,8

-32197742 (5Η, m), 4,18 (3H, s), 4,2-5,1 (2H, m),

5.4 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,57 (5H, s).

78. példa l-(4-Nitro-benzÍl)-4-metoxi-metíl-2-oxo-g lu tar át [(78) vegyület] előállítása

2,85 ml diizopropil-amin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 12,5 ml

1.5 mól/1 koncentrációjú hexános n-butil-lítium-oldatot adunk, —78°C-on, nitrogénatmoszférában. Az elegyet 15 percen át keverjük. Az oldathoz 3,45 g dimetil-2-oxo-glutarát-dimetil-acetált adunk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, 10 perc. alatt. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 10 perc alatt hozzáadunk 1,32 ml klór-metil-metil-étert és 1,36 ml hexametil-foszfor-amidot, vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegy hőmérsékletét 30 perc alatt —20°C-ra emeljük, majd a fenti hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 2,28 g dimetil-4-metoxi-metil-2-oxo-glutarát-dimetil-acetált kapunk, halványsárga olaj formájában.

IR-spektrum v‘^^a (cm^-1): 1750

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) 6: 2,02 (1H, dd, J=5, 15 Hz), 2,35 (1H, dd, J=9, 15 Hz), 2,75 (1H, m), 3,23 (6H, s), 3,28 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J=5 Hz), 3,46 (1H, d, J=6 Hz), 3,67 (3H, s), 3,77 (3H, s).

560 mg fenti vegyület 4 ml metanollal készült oldatához 6 ml 1,8 mól/1 koncentrációjú kálium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A metanolt elpárologtatjuk és a vizes fázist éterrel mossuk, pH-ját 6 n sósavoldattal 1-re állítjuk és nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 471 mg 4-metoxi-metil-2-oxo-glutársav-dimetibacetált kapunk, sárga olaj formájában.

A kapott terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 10 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 397 mg 4-metoxi-metil-2-oxo-glutársavat kapunk, színtelén olaj formájában.

355 mg fenti olajos terméket 3 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 0,30 ml diciklohexil-amint és 323 mg 4-nitro64

-benzil-bromidot adunk, és az elegyet szobanőmérsékleten 15 órán át keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk. A kivált kristályokat leszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán-és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 293 mg cím szerinti (78) vegyületet kapunk, sárga olaj formájában.

IR-spektrum víiSi (cm^-1): 1750(b), 1600 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) ő: 3,05 (3H, m), 3,48 (3H, s), 3,6-3,9 (2H, m), 5,37 (2H, s), 7,52 (2H, d, J=9 Hz), 8,21 (2H, d, J=8 Hz).

79. példa

4-Nitro-benzil-(2-klór-4-metoxi-metil-5 -oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [ (79) vegyület] előállítása

340 mg 78. példa szerinti előállított (78) vegyületet 14 ml 1,2-diklór-etánban oldunk. Az oldathoz 0,34 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot Florisilen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 152 mg cím szerinti (79) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

ÍR spektrum (cm^-1): 1810, 1760 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) 6: 2,8—

3,4 (3H, m), 3,28 (3H, s), 3,7 (2H, m), 5,40 (2H, s), 7,57 (2H, d, J=9 Hz), 8,23 (2H, d, J=9 Hz).

80. példa

4-Nitro-benzil-2- [(4S)-4-benzil-oxi-karbonil-ai‘nino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -4-metoxi-metil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(80) vegyület] előállítása ml diklór-metánban feloldunk 121 mg (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont és 200 mg 78. példa szerint előállított (78) vegyületet. Az oldathoz 137 mg DCC-t adunk 1 ml diklór-metánban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá. A kivált kristályokat leszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az duálist hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 216 mg cím szerinti (80) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.

IR spektrum (cm^-1): 1790, 1770—

1700, 1600

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,4-2,8 (2H, m), 3,0—3,4 (4H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,0-4,4 (1H, m), 4,5-4,9 (2H, m), 5,10 (2H, s),5,34 (2H,s),5,5 (1H, b),7,33 (5H, s), 7,50 (2H, d, J=9 Hz), 8,20 (2H, d, J=9 Hz).

-33197742

81. példa (80) vegyület előállítása mg (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont 2 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jeges hűtés és keverés közben 0,12 ml trietil-amin és 152 mg

79. példa szerint előállított (79) vegyület 1 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 175mg cím szerinti (80) vegyületet kapunk, amelynek IR- és NMR-spektruma megegyezik a

80. példa szerinti (80) vegyület megfelelő spektrumaival.

82. példa

Nátrium-2-j(4S)-4- ]2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinil)-4-metoxi-metil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(82) vegyület] előállítása ml etil-acetát és 7 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 216 mg 80. példa szerint előállított (80) vegyületet. Az oldathoz 216 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet jeges hűtés közben, hidrogénáramban 1,5 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük, és vízzel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük, a vizes fázist elválasztjuk, és 9 ml tetrahidrofuránt és 95 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 141 mg 2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil)-(Z)-2-metoxi-imino-acetil-klorid—hidrogén-kloridot adunk, és a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük, majd a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. A vizes fázishoz 9 ml tetrahidrofuránt és 93 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott koncentrátumot etil-acetáttal mossuk, majd HP-20 gyantán kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást víz és etanol 100:5 térfogatarányú elegyével végezzük. Az eluált frakciókat liofilizálva 140 mg cím szerinti (82) vegyületet kapunk fehér por formájában.

IR-spektrum (cm^-1): 1780, 1720, 1660 NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) δ: 2,6-3,5 (3H, m), 3,54, 3,55 (összesen 3H, mindegyik s)

3,8-4,2 (2H, m), 4,19 (3H, s), 4,4-5,6 (3H, m), 7,23 (IH, s).

83. példa

5- Fen il-am ino-4,5-dioxo-pentánsav [ ( 83) vegyület] előállítása

1,46 g 2-oxo-glutársav 20 ml acetonítrillel készült oldatához 2,06 g DCC-t' adunk, és az 34 elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Az elegyhez 930 mg anilint adunk, és szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A kapott fehér csapadékot leszűrjük. A szűr5 leihez 40 ml etil-acetátot adunk és 30 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktum pH-ját 2 n sósavoldattal 3,0-ra állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etilacetát 1:2 térfogatarányú elegyével végezzük.

390 mg cím szerinti (83) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában, olvadáspontja 92—193°C.

iR-spektrum vlfá (cm^-1): 3340, 1700, 1690, 1600, 1540, 1450, 1320

NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃-d₆-DMSO) δ: 2,42—2,70 (2H, m), 2,90—3,32 (2H, m), ’⁷,01—7,90 (5H, m).

84. példa

5-Pirrolidil-4,5-dioxo-pentánsav [(84) vegyület] előállítása

584 mg 2-oxo-glutársavból és 284 mg pirroidinből kiindulva, a 83. példában leírtak szerint eljárva 412 mg cím szerinti (84) vegyü30 letet kapunk, színtelen kristályos formában, olvadáspontja 101 — 102°C.

IR-spektrum (cm^-1): 2970, 1730, 1710, 1600, 1390, 1330, 1210, 1170 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃) δ: 1,81 —

2,06 (4H, m), 2,65—2,84 (2H, m), 3,08—3,27 (2H, m), 3,43—3,80 (4H, m), 8,60—9,01 (IH, m).

85. példa

5-(n-Propil)-amino-4,5-dioxo-pentánsav [(85) vegyület] előállítása

1,46 g 2-oxo-glutársavból és 0,828 ml n-propil-aminból kiindulva, a 83. példában leírtak szerint eljárva 496 mg cím szerinti (85) vegyületet kapunk, halványsárga kristályok formájában, olvadáspontja 79—81 °C. IR-spektrum vtfó (cm^-1): 3250, 2960, 1730, 1690, 1660, 1530, 1440, 1400 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 0,81 —

1,19 (3H, t, J=6 Hz), 1,36—1,75 (2H, m),

2,58—2,72 (2H, m), 3,12—3,34 (4H, m), 6,79—7,03 (IH, m), 7,91-8,37 (IH, m).

86. példa . N-Fenil-2-[(4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amíno-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-tetrahidrofurán-2-karboxamid [(86) vegyület] előállítása ml acetonitrilben feloldunk 400 mg

5Q (4S) -4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont — melyet a 4. referenciapélda szerint állítunk elő — és 372 mg (83) vegyületet. Az oldathoz 416 mg l-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Az oldó^ö szert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk

-34197742 és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 124 mg cím szerinti (96) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában. IR-spektrum v^_x (cm'¹): 3320, 1800, 1730, 1690, 1530, 1250, 1180, 1050

NMR-spektrum (90 MHz, CDCI,) δ: 2,373,54 (4H, m), 4,01—4,29 (1Η, m), 4,52—4,79 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,51—5,70 (1H, m), 7,09—7,60 (10H, m), 8,31—8,44 (1H, m).

87. példa l-{2- [(4S)-4-Benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karbonilj-pirrolidin [(37) vegyület] előállítása

400 mg (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinonból és 335 mg (84) vegyületből kiindulva, a 86. példában leírtak szerint eljárva 72 mg cím szerinti (87) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum v‘Í%'? (cm-'): 3320, 1800, 1730, 1640, 1530, 1250, 1180, 1020

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,62— 2,01 (4H, m), 2,39—3,26 (4H, m), 3,38—3,70 (4H, m), 4,02—4,29 (1H, m), 4,51—4,80 (2tf, m), 5,10 (2H, s), 5,79—6,20 (1H, m), 7,15— 7,42 (5H, m).

88. példa l-{2- [(4S)-4-(2-tienil-acetamido)-3-oxo-2-Ízoxazolidinil)-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karbonilj-pirrolidin [(88) vegyület] előállítása ml acetonitrilben feloldunk 380 mg (4S)-4-(2-tienil-acetamido)-3-izoxazolidinont és 368 mg (84) vegyületet. Az oldathoz 458 mg 1 -etoxi-karbonil-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinolint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán, etil-acetát és ecetsav 6:3:0,1, majd etil-acetát és ecetsav 10:0,1 térfogatarányú elegyével végezzük. 80 mg cím szerinti (88) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum (cm^-1): 3270, 1790, 1720, 1680, 1540, 1180, 1040

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,73— 2,01 (4H, m), 2,41—3,11 (4H, m), 3,40-3,71 (4H, m), 3,76, 3,78 (2H, mindegyik s), 4,10—

4,29 (1H, m), 4,53—4,99 (2H, m), 6,88—7,28 (3H, m).

89. példa

N-(n-Propil)-2- [(4S )-4-( 2-tienil-acetamido)-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-tetrahidrofurán-2-karboxainid [(89) vegyület] előállítása

120 mg (4S)-4-(2-tienil-acetamido)-3-izoxazolidinonból és 99 mg (85) vegyületből kiindulva, a 86. példában leírtak szerint eljárva 30 mg cím szerinti (89) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

IR-spektrum v‘££^a (cm^-1): 3270, 1800, 1720, 1680, 1540, 1180, 1040

NMR-spektrum (90 MHz, CDCl₃)6:0,81 —1,00 (3H, m), 1,38—1,68 (2H, m), 2,25—3,42 (6H, m), 3,70-4,09 (1H, m), 3,77 (2H, s), 4,59— 4,98 (2H, m), 6,87—7,29 (3H, m).

példa

N-Feíiil-2- [ (4S)-4-(2-tienil-acetamido)-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-tetrahidrofurán-2-karboxamid [(90) vegyület] előállítása ml etil-acetátban feloldunk 124 mg (86) vegyületet. Az oldathoz 124 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet hidrogénáramban 0’C-on 2 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük. A szűrlethez 0,12 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidot és 45 ml 2-tienil-acetil-kloridot adunk. Az elegyet 0°C-on 30 percen át keverjük. Az elegyet vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 23 mg cím szerinti (90 vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum v^'^a (cm^-1): 3300, 1800, 1730, 1690, 1540, 1180, 1040

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,37—

3,46 (4H, m), 3,81—4,08 (1H, m), 3,80 (2H, s), 4,57—5,01 (2H, m), 6,58—6,83 (1H, m), 6,83—7,61 (8H, m), 8,41—8,62 (1H, m).

91. példa l-(terc-Butil)-2-oxo-glutarát [(41) vegyület] előállítása (a) 10 ml N,N-dimetil-forma.midban feloldunk 1,46 g 2-oxo-glutársavat és 1,21 g trietil-amint. Az oldathoz 1,64 g terc-butil-bromidot adunk és az elegyet 70°C-on 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet telített, vizes sóoldatba öntjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 144 mg cím szerinti terméket kapunk, kristályos formában. A termék IR-spektruma, NMR-spektruma és olvadáspontja megegyezik a 41. példa szerint előállított (41) vegyület megfelelő adataival.

(b) 5 ml acetonitril és 10 ml terc-butanol elegyében feloldunk 1,46 g 2-oxo-glutársavat. Az oldathoz 2,06 g DCC-t és 50 mg 4-dime11-amino-piridint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A reakcióelegyet az (a) eljárásban leírtak szerint feldolgozva 150 mg cím szerinti (4l) vegyületet kapunk, kristályos formában.

-35197742

92. példa l-(2-Trimetil-szilil)-etil-2-oxo-glutarát [(92) vegyület] előállítása ml acetonitrilben feloldunk 1,46 g 2-oxo-glutársavat. Az oldathoz 2,06 g DCC-t adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyhez 1,42 ml 2-trimetil-szilil-etanolt és 50 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk, és szobahőmérsékleten

3,5 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 646 mg cím szerinti (92) vegyületet kapunk olaj formájában.

IR-spektrum ν““ (cm’¹): 1730, 1420, 1250, 1080, 1030, 840

NMR-spektrum (100 MHz, CDC1₃) δ: 0,80— 1,20 (2H, m), 2,50—2,85 (2H, m), 2,98—3,20 (2H,m), 4,16—4,44 (2H, m).

93. példa l-(4-Nitro-benzil )-4-metoxi-2-oxo-gIutarát [(93) vegyület] előállítása

300 ml diklór-metánban feloldunk 10 g

4-hidroxi-2-ciklopentenont. Az oldathoz 25,7 g dihidropiránt és 0,5 g p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen .át keverjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal tovább extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített, vizes sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 17,4 g 4-(2-tetrahidropiranil)-oxi-2-ciklopentenont kapunk olaj formájában.

IR-spektrum v^^a (cm^-1): 2900, 1720 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,40— 2,03 (6H, m), 2,27—2,60 (2H, m), 3,63—4,00 (2H, m), 4,63—4,78 (1H, m), 4,78—5,06 (1H, m), 6,18 (1H, d, J=6 Hz), 7,63 (1H, dd, J=6, 1,5 Hz).

170 ml metanolban feloldunk 15,0 g fenti olajos terméket. Az oldathoz 3,11 g céríum(III)-klóridőt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd 1,17 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá részletekben, 20 perc alatt, keverés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson közel fele térfogatra koncentráljuk, telített, vizes sóoldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 13,2 g 4-(2-tetrahidropiranil) -oxi-2-ciklopentenolt kapunk, olaj formájában.

IR spektrum ν'^^α (cm^-1): 3500, 2950, 1100 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,33— 1,87 (6H, m), 2,45—2,84 (2H, m), 3,30—3,57 (1H, m), 3,66—4,06 (1H, m), 4,48—4,75 (3H, m), 6,00 (2H, s).

10,3 g fenti terméket 20 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 3 perc alatt jeges hűtés közben, argonáramban 3,36 g 40%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 16 g metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át tovább keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és dietil-éterrel ex'raháljuk. A szerves fázist vizes sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyével végezzük. 9,7 g 1 -metoxi-4-(2-tetra'iidropiranil) -oxi-2-ciklopentént kapunk, olaj formájában.

IR-spektrum v£i° (cm^-1): 2950, 1100 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,39— 1,86 (6H, m), 2,46—2,89 (2H, m), 3,33 (3H, s) 3,33-3,63 (1H, m), 3,73-4,03 (1H, m), 4,20—4,39 (1H, m), 4,49—4,79 (2H, m), 6,00 (2H, s).

8,0 g fent kapott terméket 250 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatba —78°C-on ózont buborékoltatunk. Egy óra múlva az ózongáz feleslegét nitrogéngázzal kiűzzük, majd az elegyhez 12,5 g dimetil-szulfidőt adunk. Az elegyet 0°C-on 2 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot 125 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 17 g ezüst-nitrát és 19 g nátrium-hidroxid 125 ml vízzel kész ölt oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük, és a szürletet 35%-os sósavoldattal semlegesítjük, majd koncentráljuk. A koncentrátumot metanolban szuszpendsljuk, és a szuszpenzióhoz diazo-metánt adunk, metilezés céljából. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 7,5 g dimetil-2-metoxi-4- (2-tetrahidropiranil) -oxi-glutarátot kapunk olaj formájában. IR-spektrum v‘%,? (cm^-1): 2950, 1740, 1200, NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) 6: 2,21 (2H, dd, J=12, 3 Hz), 3,30, 3,36 (3H, mindegyik s), 3,65, 3,69, 3,70, 3,71 (6H, mindegyik s), 4,42 (1H, t, J=6 Hz), 4,59—4,79 (1H, m).

7,5 g fenti terméket 60 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 2,5 ml 5%-os hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmér-36197742 sékleten 30 percen át keverjük, majd vizes nátrium-hí drogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és csökkentett nyomáson koncentráljuk, A koncentrátumot etil-acetáttaI extraháljuk. A szerves fázist vizes sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A koncentrátumot 50 ml acetonban oldjuk. Az oldathoz 8 n Jones-reagenst adunk, míg a reakcióelegy színe narancszöld lesz., majd 150°C-on 15 percen át keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-ácetát 3:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,2 g dimetil-4-metoxi-2-oxo-glutarátot kapunk olaj formájában. IR-spektrum v‘^^a (cm^-1): 2950, 1740 NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 3,25 (2H, d, J=6 Hz), 3,43 (3H, s), 3,76, 3,89 (3H, mindegyik s), 4,29 (1H, t, J=6 Hz).

1,66 g fenti terméket 30 ml metanol és 6 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben, részletekben 820 g lítium-hidfoxidot adunk, majd 20 percen át keverjük. Az elegyhez 10 ml vizet adunk, 35%-os sósavoldattal semlegesítjük, és a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A reakcióelegy pH-ját 35%-os sósavoldattal 1-re állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. 1,42 g 4-metoxi-2-oxo-glutársavat kapunk olajos maradékként.

IR-spektrum v‘^^a (cm^-1): 2950, 1730,

1450-, 1260

NMR-spektrum (90 MHz, d₆-DMSO) δ: 3,28 (2H, d, J=5 Hz), 3,33 (3H, s), 4,20 (1H, t, J=6 Hz).

mg fent kapott terméket 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és hozzáadunk 522 mg diciklohexil-amint. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, 622 mg 4-nitro-benzil-bromidot adunk hozzá, és 40°C-on 1 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük. A szűrlethez vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 896 mg cím szerinti (93) vegyületet kapunk, olaj formájában.

IR-spektrum v'X'⁰'(cm^-1): 1735, 1707, 1530, 1345, 1275, 1085

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 3,30 (2H, d, J=6 Hz), 4,30 (1H, t, J=6 Hz), 5,3 (2H, s), 7,6, 8,2 (2H, mindkettő d, J=8 Hz)

94. példa

4-Nitro-benzil-2- [(4S)-4-benzil-oxi-karboniJ-amino-3-oxo-2-izoxazoIidinil] -4-metoxi-5-oxo-2-tetrahidrofurán - karboxilát [(94) vegyület] előállítása

896 mg (93) vegyületet 10 ml diklór72

-metánban oldunk. Az oldathoz 680 mg (4S)-l-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont és 593 mg DCC-t adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 723 mg cím szerinti (94) vegyületet kapunk, olaj formájában.

IR-spektrum λ® (cm^-1): 2930, 1800, 1720, 1520

NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃) δ: 3,263,40 (1H, m), 3,51, 3,56 (3H, mindegyik s), 3,66—3,80 (IH, m), 4,10—4,33 (2H, m), 4,59—4,89 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,33 (2H, s), 7,33 (5H, s), 7,50, 8,23 (2H, mindkettő d, J=7,5 Hz).

95. példa

Nátrium-2-j(4S)-4- [2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinil]-4-metoxi-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(95) vegyület] előállítása

290 mg (94) vegyületből kiindulva, a 4. példában leírtak szerint eljárva 73 mg cím szerinti (95) vegyületet kapunk, fehér por formájában.

IR-spektrum vX (cm^-1): 1780, 1720, 1660, 1530, 1020

NMR-spektrum (100 MHz, D₂O) δ: 3,02— 3,20, 3,36—3,64 (összesen 2H, m), 3,38, 3,86 (összesen 3H, mindegyik s), 4,00 (3H, s), 7,02 (1H, s) lömegspektrum m/e: 466 (M⁺ + 1).

96. példa

Nátrium-2- [(4S)-4-(2-tienil-acetamido)-3-oxo-2-izoxazolidinil] -4-metoxi-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(96) vegyület] előállítása

190 mg (94) vegyületből kiindulva, a 3. példában leírtak szerint eljárva 37 mg cím szerinti (96) vegyületet kapunk, fehér por formájában.

IR-spektrum v** (cm^-1): 1780, 1720, 1650, 1540

NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) δ: 3,06—3,72 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,46, 4,00 (összesen 3H, mindegyik s), 4,17—4,56 (2H, m), 4,60— 5,26 (2H, m), 7,06—7,27 (2H, m), 7,43—7,56 UH, m).

Tömegspektrum m/e: 407 (M⁺ +1).

97. példa l-(4-Nitro-benzil)-2-karboxi-a-oxo-fenil-acetát [(97) vegyület] előállítása ml tetrahidrofuránban 388 mg 2-karboxi-a-oxo-fenil-ecetsavat oldunk, és az oldathoz 495 mg DCC-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük. A szűrlethez 306mg 4-nitro-benzil-alkoholt adunk, és az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 37

-37197742 szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:l->-0:l térfogatarányú elegyével végezzük. 112 mg cím szerinti (97) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában, olvadáspontja 165— 167°C.

IR-spektrum (cm ’): 3450, 1760, 1750, 1345, 1260

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) 8: 5,30 (2H, s), 8,01—7,40 (4H, m), 7,42 (2H, d, J= =9 Hz), 8,18 (2H, d, J=9 Hz).

98. példa

4-Nitro-benzil-3-klór-l,3-dihidro-l-oxo-izobenzofurán-3-karboxilát [(98) vegyület] előállítása ml diklór-etánban feloldunk 580 mg (97) vegyületet, majd hozzáadunk 0,58 ml tionil-kloridot. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot izopropil-éterrel kezeljük. 500 mg cím szerinti (98) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában, olvadáspontja 132—134°C.

IR-spektrum vülax (cm^-1): 1795, 1770, 1620, 1550, 1265, 1255, 1040.

99. példa

4-Nitro-benzil-3-[ (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazoIidinil] -1,3-dihidro-l-oxo-izobenzofurán-3-karboxilát [(99) vegyület] előállítása ml diklór-metánban feloldunk 236 mg (4S) -4-ben zil-oxi-ka rbonil- amino-3-izoxazolidinont és 347 mg (98) vegyületet. Az oldathoz jeges hűtés közben 0,14 ml trietil-amint adunk, és az elegyet 30 percen át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékhoz etil-acetátot adunk, vízzel, majd vizes sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot Florisilen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1—»-1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 350 mg cím szerinti (99) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.

IR-spektrum v’»# (cm^-1): 3340, 1785—

1720, 1520, 1345, 1250

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 3,96—

4.35 (2H, m), 4,85—4,42 (1H, m),5,10 (2H, s),

5.35 (2H, s), 5,6 (1H, b), 7,30 (5H, s), 7,48 (2H, d, J=9 Hz), 7,55—8,00 (4H, m), 8,19 (2H, d, J=9 Hz).

Tömegspektrum m/e: 547 (M⁺).

100. példa

Nátrium-3-((4S)-4-[2-(2-amino-4-tiazolil)

-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-oxo-2-izoxazol idinil] -1,3-dihidro-l-oxo-izobenzofurán-3-karboxilát [(100) vegyület] előállítása ml etil-acetát és 5 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 350 mg (99) vegyületet. Az oldathoz 350 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet hidrogénáram38 bán jeges hűtés közben 2 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázishoz 15 ml tetrahidrofuránt és 161 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyhez keverés és jeges hűtés közben 213 mg 2-klór-acetamido-44íazolil- (Z) -2-metoxi-imino-acetil-kloridot adunk. Áz elegyet jeges hűtés közben további 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 99 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot. Az elegyet szobahőmérsékleten I órán át keverjük. A reakcióelegyet dietil-éterrel mossuk, a vizes fázist koncentráljuk, és a maradékot XAD-II gyantán oszlopl· romatográfiás eljárással tisztítjuk. A 20%-os etanollal eluált frakciókat liofilizálva 65 mg cím szerinti (100) vegyületet kapunk fehér por formájában.

IR-spektrum v„ax (cm^-1): 1760, 1660, 1530, 1385

NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d₆) δ: 3,85 (3H, s), 4,70-4,20 (2H, m), 4,70—5,10 (1H, m), 7,02 (1H, s), 7,1 (2H, b), 7,35—7,90 (4H, m), 9,10 (1H, d, J=8 Hz).

101. példa l-(4-Nitro-benzil)-2-oxo-4-fenil-tio-glutarát [(101) vegyület] előállítása ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 1,71 ml diizopropil-amint. Az oldathoz nitrogénatmoszférában, —78°C-on, keverés közben 7,49 ml 1,6 mól/l koncentrációjú hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 5 perc alatt 2,06 g dimetil-2-oxo-glutarát-dimetil-acetált adunk hozzá, 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, és a reakcióelegyet 15 percen át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 13 perc alatt hozzáadjuk 2,81 g fenil-benzoltioszulfonát és 0,81 ml hexametil-foszfor-amid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült o datát, és az elegyet —78°C-on 30 percen á’ keverjük. A reakcióelegy hőmérsékletét —50°C-ra emeljük keverés közben, 1 óra alatt, majd vizes, telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,02 g dimetil-2-oxo-4-fenil-tio-gIutarát-dimetil-acetált kapunk, halványsárga olaj formájában. IR-spektrum vS“ (cm^-1): 1740, 1600 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃) δ: 2,26 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 2,63 (1H, dd,J=5,8Hz), 3,23 (6H, s), 3,62 (3H, s), 3,73 (1H, m), 3,73 (3H, s), 7,2-7,6 (5H, m).

A fenti vegyületet úgy is előállítottuk, hogy a fentiek szerint jártunk el, .de fenil-benzoltioszulfonát helyett fenil-diszulfidot használtunk.

3,02 g fent kapott vegyületet 25 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 25 ml 1,8 mól/l

-38197742 koncentrációjú vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk, jeges hűtés és olyan sebességű keverés közben, amellyel a reakcióelegy homogenitását biztosítjuk. A metanolt elpárologtatjuk. A vizes fázis pH-ját 6 n sósavoldattal 1-re állítjuk, majd nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

2,85 g 2-oxo-4-fenil-tio-glutársav-dimetil-acetált kapunk, sárga olaj formájában.

2,76 g fent kapott olajos termék 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 40 ml 1 n sósavoldatot adunk. Az elegyet 50°C-on

7,6 órán át keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,25 g 2-oxo-4-fenil-tio-glutársavat kapunk, sárga olaj formájában.

2,05 g fent kapott olaj 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,96 ml diciklohexil-amint és 1,05 g 4-nitro-benzil-bromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk és a kivált kristályokat leszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 883 mg cím szerinti (101) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.

IR-spektrum v^í“ (cm^-1): 3600—2500,

1800—1700, 1600

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 3,03 (2H, m), 4,12 (1H, t, J=9 Hz), 5,30 (1H, m),

5,33 (2H, s), 7,2-7,7 (5H, m), 7,48 (2H, d, J—9 Hz), 8,22 (2H, d, J=9 Hz).

102. példa

4-Nitro-benzil-2-j(4S)- [4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino) ] -3-oxo-2-izoxazolidinil^ll-5-oxo-4-feniI-tio-2-tetrahidrofuránkarboxilát [(102) vegyület] előállítása ml diklór-metánban 180 mg (4S)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino) -3-izoxazolidinont és 260 mg (10) vegyületet szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 206 ml 1-etoxi-karbonil-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinolint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilik’agélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1-+1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 253 mg cím szerinti (102) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.

IR-spektrum v^^ű (cm^-1): 3370, 1790,

1870—1700, 1600, 1520, 1340 NMR-spektrum (90 MHz, CDCi₃) δ: 2,43 (1H, dd, J=9, 16 Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 4,21 (2H, t, J=9 Hz), 4,4-5,0 (2H, m),

5,20 (2H, s), 5,28, 5,35 (összesen 2H, mind76 egyik s, 2:1), 5,52 (1H, m), 7,2-7,7 (5H, m),

7,46 (4H, d, J=9 Hz), 8,18 (4H, d, J=9 Hz). Tömegspektrum m/e: 652 (M ⁺ ).

103. példa

Nátrium-2-{(4S)-4- [2-(2-amino-4-tiazoliI-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-oxo-2-ízoxazolidinil}-4-fenil-tio-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(103) vegyület] előállítása ml etil-acetát és 9 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 230 mg (102) vegyületet. Az oldathoz 230 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet hi.drogénáramban jeges hűtés közben 1 órán át, majd szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázishoz 11 ml tetrahidrofuránt adunk, majd az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 89 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 152 mg 2-klór-acetamido-4-tiazolil-(Z) -2-metoxi-imino-acetil-klorid—hidrogén-kloridot adunk. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük, majd 82 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot adurtk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A tetraK drofuránt elpárologtatjuk és a vizes fázist eiil-acetáttal mossuk, majd HP-20 gyantán oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A 10%-os efanollal eluált frakciókat liofilizálva 26 mg cím szerinti (103) vegyületet kapunk, halványsárga por formájában.

IR-spektrum v^aí (cm^-1): 1780, 1720, 1660 NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) δ: 2,73 (1H, dd, J=9, 15 Hz), 3,0-4,1 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,3-4,8 (2H, m), 5,1-5,6 (1H, m), 7,20, 7,22 (összesen 1H, mindegyik s), 7,5—

7,9 (5H, m).

104. példa

4-Nitro-benzil-2- [(4S)-4-feniI-acetamido-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-3-fenil-tio-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(104) vegyület] előállítása

227 mg (4S)-4-fenil-acetamido-3-izoxazolidinont és 405 mg 1-(4-nitro-benzil)-2-oxo-3-fenil-tio-gl utarátot 5 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 278 mg DCC 2,5 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez etil-acet.ítót adunk, a kivált csapadékot leszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljik. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1-+1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 288 mg cím szerinti (104) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.

IR-spektrum ví£j^a (cm^-1): 3350, 1810, 1760, 1670, 1600, 1520, 1350

-39197742

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃)ő: 2,64 (1H, dd, J=6, 18 Hz), 3,22 (1H, dd, J=9, 18 Hz), 3,60 (2H, s), 3,8-4,2 (1H, m), 4,3-5,1 (3H, m), 5,2-5,5 (2H, m), 6,0-6,3 (1H, m), 7,1 — 7,7 (10H, m), 7,52 (2H, d, J=9 Hz), 8,18 (2H, d, J=9 Hz).

105. példa

Nátrium-2 - [(4 S)-4-fenil-acetil-ami do-3-oxo-2-izoxazoIidinil] -5-oxo-3-fenil-tío-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(105) vegyület] előállítása

280 mg (104) vegyület 7 ml etil-acetáttal készült oldatához 11 ml foszfát pufferoldatot (pH 7,0) adunk, majd az elegyhez 280 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet hidrogénáramban jeges hűtés közben 1 órán át, majd szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal mossuk, majd HP-20 gyantán oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A 30%os etanollal eluált frakciókat liofilizálva 75 mg cím szerinti (105) vegyületet kapunk, fehér por formájában.

IR-spektrum (cm^-1): 1790, 1720, 1660

NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) ő: 2,95 (1H, dd, J=6, 19 Hz), 3,53 (1H, dd, J=9, 19 Hz), 3,88 (2H, s), 4,0-5,4 (4H, m), 7,4-7,9 (5H, m), 7,58 (5H, s).

106. példa

4-Nitro-benziI-2-klór-4-(fenil-tio)-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(106) vegyület] előállítása

315 mg (101) vegyület 13 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához 0,33 ml tionil-kloridot adunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot Florisilen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 170 mg cím szerinti (106) vegyületet kapunk, halványbarna olaj formájában. IR-spektrum v^^a (cm’¹): 1810, 1760, 1600, 1520, 1320

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 2,83 (1H, dd, J=11, 15 Hz), 3,14 (1H, dd, J=9, 15 Hz), 4,23 (1H, dd, J=9, 11Hz), 5,34 (2H, s), 7,2-7,7 (5H, m), 7,50 (2H, d, J= =9 Hz), 8,24 (2H, d, J=9 Hz)

Tömegspektrum m/e: 409, 407 (M⁺).

107. példa

4-NÍtro-benzil-2- [ (4S)-4-fenil-acetamido-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-4-fenil-tio-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(107) vegyület] előállítása (a) 265 mg (4S)-4-fenil-acetamido-3-izoxazolidinont és 165 mg l-(4-nitro-benzil)-2-oxo-4-fenil-tio-glutarátot 6 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 219 g 1-etoxi-karbonil-2-etoxi -1,2-dihidro-kinolint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 40 árán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1-+I :í térfogatarányú Negyével végezzük. 200 mg cím szerinti (107) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum v^^a (cm’^!): 33Ö0, 1790, 1760, 670, 1600, 1520, 1350

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) ő: 2,40 (1H, dd, J=9,15 Hz), 2,7-3,5 (1H, m), 3,55 (2H, s), 3,6-4,4 (2H, m), 4,5-5,0 (2H, m), 5,28 (2H, b), 6,25 (1H, m), 7,1-7,7 1.12H, m), 8,17 (2H, d, J=9 Hz).

(b) 2,5 ml diklór-metánban feloldunk 76 mg (4S) -4-feniI-acetamido-3-izoxazolidinont és C, 11 ml trietil-amint. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 155 mg (106) vegyület 1 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd etil-acetáttal hígítj ik, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az e’uálást hexán és etil-acetát 2:1—>-1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 56 mg cím szerinti (107) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. A vegyület ÍR- és NMR -spektruma megegyezik az (a) eljárás szerint eőállított (107) vegyület megfelelő adataival.

108. példa

Nátrium-2- [ (4S)-4-fenil-acetamido-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-4-fenil-tio-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(108) vegyület] előállítása

250 mg (107) vegyület 7 ml etil-acetáttal készült oldatához 10 ml foszfát pufferoldatot (pH 7,0) és 250 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet hidrogénáramban jeges hűtés közben 1 órán át, majd szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrlelet és a mosófolyadékot egyesítjük, a vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, majd HP-20 gyantán oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A 30%-os etanollal eluált frakciókat liofilizálva 80 mg cím szerinti (108) vegyületet kapunk, fehér por formájában.

IR spektrum (cm^-1): 1790, 1730, 1660 NMR-spektrum (90 MHz, D₂O) ő: 2,6-2,9 (1H, m), 3,1-3,8 (1H, m), 3,86 (2H, s), 4,1-5,3 (4H, m), 7,57—7,67 (10H, m).

109. példa

4-Niíro-benzil-2- [ (4S)-5-acetoxi-metil-4-(terc-butoxi)-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(109) vegyület] előállítása ml terc-butanol és 30 ml víz elegyéhez adunk 4,30 g (2S)-2-(terc-butoxi)-karbonil-amino-3-buténsavat, amelyet a [Journal of Drganic Chemistry 45, 4817 (1980)] irodalmi helyen leírtak szerint állítunk elő. Az

-40197742 elegyhez 3,75 g O-benzil-hidroxil-amin—hidrogén-kloridot, majd 4,50 g 1 -etil-3- (3-dimetil,-amino-propil)-karbodiimid—hidrogén-kloridot adunk, 5 részletben, 10 percenként, miközben a pH-t 4,2 értéken tartjuk.

Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd terc-butanolt elpárologtatjuk és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 1 n kálium-hidrogén-szulfáttal, 0,5 π nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. 5,12 g (2S)-O-benzil-2-(terc-butoxi) -karbonil-amino-3-butenil-hidroxamátot kapunk.

IR-spektrum ν*άί (cm^-1)': 3330, 2980, 1680, 1670, 1528

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,40 (9H, s), 4,50—4,80 (1H, m), 4,90 (2H, s), 5,20—5,45 (3H, m), 5,66—6,10 (1H, m), 7,35 (5H, s), 8,80—9,10 (1H, m).

2,50 g fent kapott vegyületet 20 ml toluolban oldunk, és 2,81 g m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az elegyet 35°C-on 8 órán át keverjük. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, és az m-klór-perbenzoesav feleslegét nátrium-hidrogén-szulfit-oldat hozzáadásával elbontjuk. Az elegyhez 50 ml etil-acetátot és 50 ml 0,5 n nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és 1 órán át keverjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, 0,5 n nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és dietil-éter 2:3->l:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 473 mg A-diasztereomer és 1,433 g B-diasztereomer (2S)-O-benzil-2- (terc-butoxi)-karbonil-amino-3,4-epoxi-buteno-hidroxamátot kapunk.

(A) IR-spektrum (cm^-1): 3330, 3260, 1680, 1670, 1530

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) 6: 1,43 (9H, s), 2,82 (2H, d, H=3 Hz), 2,90—3,10 (1H, dd, J=3, 7,5 Hz), 3,75 (1H, dd, J=6,6,

7,5 Hz), 4,93 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=6,6 Hz),

7,40 (5H, s).

(B) IR-spektrum v^'^ű (cm^-1): 3330, 3250, 1680, 1670, 1540

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,43 (9H, s), 2,53—2,83 (2H, m), 3,23—3,50 (1H, m), 4,30—4,50 (1-H, bs), 4,92 (2H, s), 5,47 (1H, d, J=8 Hz), 7,40 (5H, s).

914 mg fent kapott B-diasztereomert 15 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 150 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort és 20 mg piridint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénáramban 30 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük, a szűrlethez 184 mg nátrium-metoxidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz 4 ml

r. kálium-hidrogén-szulfátot adunk, és az elegyet etil-acetát és terc-butanol 4:1 térfogatarányú elegyével négyszer extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán, etil-acetát és metanol 4:8:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 59i mg (4S)-4-terc-butoxi-karbonil-amino-5-hidroxi-metií-3-izoxazolidinont kapunk.

IR spektrum (cm^-1): 3360, 1720, 1700, 1535

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ: 1,49 (9H, s), 3,92 (1H, dd, J=13, 16 Hz), 4,27—

4,40 (1H, m), 4,60—4,73 (1H, m), 5,63—5,70 (1H, m).

116 mg fent kapott vegyületet 1,5 ml djklcr-metánban oldunk. Az oldathoz 65 mg Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, majd 1,5 ml diklór-metánban oldott 53 mg klór-metil-metil-szulfidot adunk, és az elegyet 30 percen át keverjük

A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a klór-metil-metil-szulfid feleslegét elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, a szerves fázist vízzel, majd telített, vizes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:6 térfogatarányú elegyével végezzük. 55 mg (4S)-4-terc-b utoxi-karbonil-amino-5-hidroxi-met il-2-metil-tio-metil-3-izoxazolidinont kapunk. IR-spektrum (cnT¹): 3360, 1715, 1655, 1530

NMR-spektrum (90 MHz, CDCl₃) δ: 1,46 (9H, s), 2,25 (3H, s), 3,40—3,65 (1H, bs), 3,35—4,05 (2H, m), 4,17—4,40 (1H, m), 4,63 (1H, dd, J=6, 12 Hz), 5,43 (1H, d, J=6 Hz).

mg fent kapott vegyületet 1 ml diklór-nietánban oldunk. Az oldathoz 101 mg trietil-amint és 102 mg ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen vekonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 43 mg (4S) -5-acetoxi-metil -4-terc-butoxi-karbonil - amino-2-metil-tio-metil-3-izoxazolidinont kapunk. NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃) δ: 1,47 (9H, s), 2,13 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,23—4,75 (4H, s), 4,67 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=4 Hz).

mg fent kapott termék 0,5 ml tetrahidrofurán-víz eleggyel készült oldatához 2,6-lutidint és 85 mg ezüst-nitrátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített réz-szulfát-oldattal háromszor mossuk, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A ma41

-41197742 radékot szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást hexán és etil-acetát 2:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 20 mg anyagot kapunk, amely (4S)-5-acetoxi-metil-4-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-metil-3-izoxazolidinonból és (4S)-5-acetoxi-metil-4-terc-butoxi-karbonil-ami no-3-izoxazolidinonból áll.

A fenti termékhez 1 ml etanolt és 1 ml telített nátrium-hidrogén-szulfit - oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és a szürletet etil-acetát és terc-butanol 4:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz kloroformot adunk, a kivált csapadékot leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. 15 mg (4S) -5-acetoxi-metil-4-terc-butoxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont kapunk.

IR-spektrum víziem^-1): 3380, 2920, 1735, 1720, 1500

NMR-spektrum (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,47 (9H, s), 2,10 (3H, s), 4,20-4,70 (4H, m), 5,13—5,45 (1H, bs).

mg fenti terméket 1 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 15 mg l-(4-nitro-benzil)-2-oxo-glutarátot és 11 mg DCC-t adunk 0°C-on, és az elegyet keverjük.

perc múlva a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, és az elegyet 40 percen át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 10 mg cim szerinti (109) vegyületet kapunk. IR-spektrum (cm^-1): 3430, 2920, 1805, 1745, 1720, 1600, 1520, 1500

NMR-spektrum (90 MHz, CDCI₃) δ: 1,43 (9H, s), 2,10 (3H, s), 2,30—3,20 (4H, m), 3,95—4,85 (4H, m), 5,05 (1H, d, J=6 Hz), 5,37 (2H, s), 7,57 (2H, d, J=9 Hz), 8,23 (2H, d, J=9 Hz).

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   l. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben

   R, jelentése (a) általános képletű csoport, ahol

   R¹³ jelentése egy fenilcsoporttal vagy tienilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben fenilcsoporttal vagy nitro-fenil-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkoxiesoport vagy (d) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R²⁰ jelentése aminocsoporttal vagy [halogén-(1—4 szénatomos)-alkilj-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált tiazolilcsoport,

   R²¹ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,

   R² jelentése (p) általános képletű csoport, ahol

   R⁴⁷ jelentése adott esetben egy nitro-fenil-csoporttal vagy egy (1—6 szénatomos) alkil-karboníl-oxi-csoporttal vagy két fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy (q) általános képletű csoport, ahol R⁴⁸ jelentése fenilcsoport vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, és

   R⁴⁹ jelentése hidrogénatom, vagy

   R⁴⁸ és R⁴⁹ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinilcsoportot alkotnak, R³ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, (1—4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-(1—4 szénatomos)alkil-csoport,

   1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, fenilcsoport vagy karbamoilcsoport,

   R° jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil-tio-csoport, vagy adott esetben (1—4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport,

   R® jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

   R⁷ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenil-(1—4 szénatomos)alkil-csoport, (1—4 szénatomos)-alkoxi- (1—4 szénatomos) a Ikil-csoport,

   1—4 szénatomos alkoxiesoport vagy fenil-tio-csoport,

   R⁸ jelentése hidrogénatom, vagy

   R⁵ és R⁷ egy második szén-szén-kötést képeznek, vagy

   R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ a furángyűrüvel együtt 1,3-dihidro-izobenzofuranil-csoportot képeznek — és bázissal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben

   R¹ és R³ jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben

   R², R⁵, R®, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi körben megadott —, és Y jelentése hidrogénatom vagy távozó csoport — reagáltatunk, vagy (b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   R² jelentése (p) általános képletű csoport, egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben

   R², R⁵, R®, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi körben megadott — vagy annak reakcióképes származékát egy (111) általános képletű vegyülettel — a képletben

   R¹ és R³ jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, és kívánt esetben (i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ és R⁷ jelentése hidrogénatom, egy kapott

   -42197742 (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

   R⁵ és R⁷ együtt második szén-szén-kötést jelent, redukálunk, vagy 5 (ii) egy kapott (I) általános képletű vegyületben az R¹ helyén álló acil-amino-csoportot transzamináljuk, és/vagy (iii) egy kapott (I) általános képletű észtert egy bázissal sóvá alakítunk. 10 (Elsőbbsége: 1985.04.30).
2. 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás nátrium-2- [ (4S,5R) -4- (2-tienil-acetamido) -5-metil-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidro- 15 furán-karboxilát, nátrium-2-{(4S,5R)-4- [2- (2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -5-metil-3-oxo-2-izoxazolidinil]-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát, 20 nátrium-2-j (4S,5S) -4- [2- (2-amino-4-tiazolil) - (Z)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -5-metil-3-oxo-2-izoxazolidinil)-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát, náírium-2-{(4R)-4-[2-(2-amino-4-tiazoli() - 25

   - (Z) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinil}-5-oxo-2-tet rahidrof urán-ka rboxilát,.

   nátrium-2-( (4S) -4- [2- (2-amino-4-tiazolil) - (Z) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-oxo-2- 30

   -izoxazolidinil]-5-oxo-2-tetrahidrof urán-ka rboxiiát, vagy nátrium-)f4S) -4- ]2- (2-amino-4-tiazolil) - (Z) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinilj-4-metil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karb- 35 oxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.04.30).
3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 40 nátrium-2-{ (4S) -4- [2- (2-amiηο-4-tiazolil) - (Z) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinil{-3- (etil-tio) -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát, nátrium-2-((4S)-4-[2-(2-amino-4-tiazolil) - (Z) -2-(metoxi-imino) -acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinil]-4-fenil-2-tetrahidrofurán-karboxilát, nátrium-2-j(4S) -4- [2- (2-amino-4-tiazolil) - (Z) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-oxo-2- 50

   -izoxazolidinil]-3,3-dimetil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát, nátrium-2- [(4S)-4-fenil-acetamido-3-oxo-2-izoxazolidinii)-3-{2-acetamido-etil-tio) -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát, 55 nátrium-2-((4S) -4- [2- (2-amino-4-tiazolil) - (Z) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-oxo-284

   -izoxazolidinil]-4-benzi 1-2-tét rahidrof urán -karboxilát, vagy nátrium-2-](4S)-4- [2- (2-amino-4-tiazolil) - (Z) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinil)-4-(metoxi-metil) -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált (II) és (III) általános képletű-kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsé ge: 1985.12.16.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás nátrium-2-( (4R)-4- [2- (2-amino-4-tiazolil) - (Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidin il)-5-oxo-2-tet rahidrof urán-karboxilát, nátrium-2-((4S)-4-[2-(2-amino-4-tiazolil) - (Z) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-oxo-2-i:'oxazolidinil]-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát, vagy nátrium-2-](4S) - (2- (2-amino-4-tiazolil) -(Z)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinil]-4-metil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karb0cilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált (III) és (IV) általános képletű vegyült teket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.04.30).
5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás nátrium-2-j (4S)-4- [2- (2-amino-4-tiazolil) - (Z) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinil)-4-fenil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát, nátrium-2-] (4S)-4- [2- (2-amino-4-tiazolil) -(Z)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3-oxo-izoxazol idinil]-4-benzil-5-ΟΧΟ-2-tét rahidrof urán-karboxilát, vagy nátrium-2-{(4S) -4- (2- (2-amino-4-tiazolil)- (Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-oxo-2-izcxazolidinil}-4- (metoxi-metil) -5-oxo-2-tetrahíd' rofurán-karboxilát előállítására.

   czzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált (III) és‘(IV) általános képletű vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.12.16).
6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az

   1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben

   R¹, R², R^J, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a megkötéssel, hogy R³, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól altérő — vagy annak yalamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.04.30).