HU197290B - Process for preparing intermediate products for the production of 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatriene acid-derivatives - Google Patents
Process for preparing intermediate products for the production of 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatriene acid-derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU197290B HU197290B HU853905A HU390585A HU197290B HU 197290 B HU197290 B HU 197290B HU 853905 A HU853905 A HU 853905A HU 390585 A HU390585 A HU 390585A HU 197290 B HU197290 B HU 197290B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compounds
- compound
- tetrahydropyranyl
- Prior art date
Links
- -1 16-(substituted phenoxy)-prostatriene Chemical class 0.000 title claims description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- CDXNICWECYJOCE-UHFFFAOYSA-L [C-]#[C-].Cl[Ce+2]Cl Chemical compound [C-]#[C-].Cl[Ce+2]Cl CDXNICWECYJOCE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- WZQGHTODOFLEKD-UHFFFAOYSA-N [Ce+3].[Ce+3].[C-]#[C-].[C-]#[C-].[C-]#[C-] Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[C-]#[C-].[C-]#[C-].[C-]#[C-] WZQGHTODOFLEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 37
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical class OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N (2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-ol Chemical compound C([C@](O)([C@@H](CN(C)C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVUFGANHYPKKGB-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoyliminoacetic acid Chemical compound NC(=O)N=CC(O)=O XVUFGANHYPKKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQUJTDXBBMPCFO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-N-propylpentan-3-amine Chemical compound C(C)C(C)(NCCC)CC RQUJTDXBBMPCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXLYNHMRVSZRIC-XAGPSQNTSA-N 7-[(1s,2r)-2-(4-phenoxyoctyl)cyclopentyl]hepta-2,4,6-trienoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1OC(CCCC)CCC[C@H]1CCC[C@@H]1C=CC=CC=CC(O)=O GXLYNHMRVSZRIC-XAGPSQNTSA-N 0.000 description 1
- VCDGSBJCRYTLNU-CJGYBVCLSA-N 9-[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]-9-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2[C@@H]1C[C@@H](C2(C)C)C[C@@H]2[C@H]1C VCDGSBJCRYTLNU-CJGYBVCLSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FVINADRORXWVLX-UHFFFAOYSA-N [C-]#CC(=O)C(Cl)Cl Chemical compound [C-]#CC(=O)C(Cl)Cl FVINADRORXWVLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N dextropropoxyphene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-N dithionic acid Chemical compound OS(=O)(=O)S(O)(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- UONLQSKINPCMDF-UHFFFAOYSA-N hepta-1,6-diyn-4-one Chemical class C#CCC(=O)CC#C UONLQSKINPCMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány az értékes gyógyászati hatású 16-fenoxi-prosztatriénsav-származékok szintézisében előnyösen alkalmazható köztitermékek előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmány eljárás az (I) általános képletű vegyűletek előállítására; ebben a képletben R1 hidrogénatomot, tetrahidropiranil-, tetrahidro-furanil-, l-etoxi-etil- vagy 4-metoxi-tetrahidropiranil-csoportot,
R2 hidrogénatomot vagy -SiR3R4R5 általános képletű csoportot és ebben R3, R4 és Rs egymástól függetlenül alkilcsoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy mindhárom nem lehet egyidejűleg metilcsoport.
A találmány szerinti vegyűletek a (II) és (III) általános képletű vegyűletek előállításának értékes köztitermékei. Az utóbbi képletekben
R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy egy R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sója.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek a 3 985 791. és 4 178 457. számú USA-beli szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre.
Az (I) általános képletű vegyűletek sztereó-specifikus reagensek segítségével egy specifikus propargil-alkohol izomerré alakíthatók, amely az 1985. július 3-án, 146 935. számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben bemutatott reakcióséma szerint alakítható tovább a kívánt (XI) vagy (III) általános képletű vegyületté.
Az említett propargil-alkohol-származék köztiterméket, amelynek kémiai szerkezetét a csatolt rajz szerinti (C) képlet szemlélteti, az említett 146 935 sz. európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárás szerint a (2) képletű laktonból kiindulva egy hét lépésből álló reakciósorozat szerint állították elő.
A jelen találmány célkitűzése az értékes gyógyhatású (II) ill. (III) általános képletű prosztatriénsav-származékok szintézisének tökéletesítése volt, egy olyan új eljárás kidolgozása útján, amellyel az említett (C) képletű propargil-alkohol-származék köztitermék lényegesen előnyösebben, az idézett ismert szintézis-út hét lépése helyett mindössze négy reakciólépésben állítható elő, mégpedig az új (I) általános képletű propargil-ketonokon keresztül·
Ezeket az új (I) általános képletű vegyületeket a jelen találmány értelmében az (1) képletű laktonszármazék hidroxilcsoportjainak megvédése útján kapott (2) általános képletű, hldroxilcsoportokon védett laktonszármazékok litium-acetiliddel vagy diklór-cérium-acetiliddel való reagáltatása útján állítjuk elő.
A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyűletek - ahol R1 és R2 a fent megadott jelentésűek - aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak, ezért racém elegyek és R,S-antimerek formájában egyaránt előállíthatók. Az egyes ant.imerek egy szintetikus kőztitermék racém elegyének rezolváláséval állíthatók elő. Úgy is eljuthatunk azonban a kivánt R vagy S antimerekhez, hogy a kiindulási anyag R vagy S izomerjét használjuk. A találmány az (I) általános képletű vegyűletek racém elegyeinek és R- illetve S-antiraerjének előállítására is kiterjed. A találmány szerinti vegyűletek elnevezése során ar (I) általános képleten bemutatott számozást követjük. A vegyűletek az I. reakcióvázlaton bemutatott módon szintetizálhatók. A reakcióvázlaton R1 és R2 a korábban megadott jelentésű.
Az (1) általános képletű kiindulási anyag a 3 880 712., 3 98E 791. és 4 304 907. számú USA-beli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő.
Az (1) általános képletű vegyűletek lakton-gyűrűjének felnyitása előtt a hidroxilcsoportokat étercsoportokká alakítjuk. Bár e 're a célra tetszőleges éterképző reagens felhasználható, előnyösen bázisokkal szemben e lenálló, savérzékeny étereket hozunk létre. Az ilyen csoportok éterképző csoportok, amelyek erős bázissal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal kezelve nem hidrolizálnak, de enyhén savas körülmények között hidrolizissil eltávolithatók. Ilyen, bázisokkal szemben stabil, savérzékeny csoport például a tetrahid ro-furanil-, l-etoxi-etil- vagy a tetrahidr 3-pi ran il-c söpör t.
A 4-hely zel bep és a butenil-oldalláncban a hidroxilcsoportot előnyösen tetrahidro-piranil-, tetrahid ro-furanil- vagy 1-etoxi-etil-csoporttal helyettesítjük. E csoportok bármelyikével az éterképzést aprotikus oldószerben, így egy halogénezett szénhidrogénben, savas katalizátorral, például kémforszulfnnsavval, savas kationcserélő gyantával, előnyösen p-toluol-szulfonsavval végezzük, ez irodalomból jól ismert mennyiségek és körülmények alkalmazásával. Legelőnyösebben dihidropiránt használunk éterképző reagenslént, 2-5 ekvivalens, előnyösen legalább 2,1 ekvivalens mennyiségben, A reagáltatást metilén-kloridban, p-toluol-szulfonsav jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet általában 20-50 °C, előnyösen azonban szobahőmérsékleten, 15 perc és 4 óra között, előnyö£ en mintegy 2 óra alatt hajtjuk végre a reakciót.
A (3) általános képletű ketont litium- acetilid felhasználásával állítjuk elő, a reagáltatást egy poláros oldószerben, inért atmoszférában, előnyösen alacsony hőmérsékleten (-80 °C és -40 °C között) végezzük. A litium-acetilidet in situ,, úgy állítjuk elő, hogy acetilén gáznak a megfelelő oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készült oldatához egy lítium-vegyületet, például n-butil-litiumot adunk. A reagáltatást alacsony hőmérsékleten, azaz -80 °C és -40 °C között, elő3
197290 nyösen körülbelül -78 °C-on végezzük. A reakcióidő 15-60 perc. Ezután a (2) általános képletű laktont hozzáadjuk a litium-acetilidet tartalmazó oldathoz, szintén alacsony, azaz -80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten. Ezután eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Mire a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegszik fel, a reakció általában teljessé válik. Ezt követően telitett vizes só-oldatot, példóul ammónium-klorid oldatot adunk az elegyhez, erőteljes keverés közben. A kivált sókat viz hozzáadásával feloldjuk, majd a terméket alkalmas szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, éterrel, metilén-kloriddal extraháljuk, és szokásos módszerekkel tisztítjuk. Így a (3) általános képletű cC,^-acetilén-ketonhoz jutunk.
A (3) általános képletű vegyület azután vagy tovább alakítható a megfelelő trihidroxi-vegyületté, vagy az 1-helyzetű hidroxilcsoport éterképző reagenssel reagáltatva védhető. Ha a (3) általános képletű vegyületet a további átalakítások előtt védjük, a hidroxilcsoport védelmére egy -SiR3R4R5 általános képletű csoportot - ahol R3, R4 és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy legalább egyikük metilcso porttól eltérő jelentésű - alkalmazunk. Különösen előnyös szilil-védőcsoportok a terc.-butil-dimetil-szilil- és triizopropil-szilil-csoport.
A Bzililezést a szokásos körülmények között hajthatjuk végre. A reagáltatást általában egy poláros, aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban végezzük, a ezililezószer általában 2,2-4 ekvivalensnyi feleslegével, egy a szililezószerre számítva feleslegben vett nitrogén-tartalmú vegyület, igy imidazoí, piridin vagy ezek származékai, diizopropil-etil-amin, stb. jelenlétében.
A találmány szerinti eljárásban az éterezéshez használt, előnyös nitrogén-tartalmú bázisok sztérikusan gátoltak. Ilyenek a 2,6-lutidin, a 2,4,6-kollidin, a dietil-propil-etil-amin és a diciklohexil-etil-amin. Általában körülbelül 2 ekvivalens terc.-butil-dimetil-szilil-kloridot használunk. A reagáltatást vízmentes dimetil-formamidban végezzük, szobahőmérséklet körüli hőfokon. A reakcióidő rendszerint 16-20 óra.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és Rz egyaránt hidrogénatomot jelent, az R1 és Rz helyén étercsoportot alkotó vegyületek savas hidrolízisével állítjuk elő. A hidrolízist például
1-6 szénatomos alkánsavakkal vagy hidrogén-halogenidekkel végezhetjük.
Ha a hidrolízishez alkánsavat használunk, előnyösen ecetsavval dolgozunk. Az éterképző csoportok, különösen a tetrahidrofuranil-, tetrahidro-piranil- és a trialkil-szilil-csoportok ecetsavas hidrolízise jól ismert az irodalomból. Például szokásosan ecetsavval, egy poláros oldószerben, például tetra4 hidrofurónban végezzük a hidrolízist. Az étert, a jégecetet, a vizet és a szerves oldószert nitrogénatmoszférában, lombikban öszszekeverjiik, enyhén melegítjük, 20-60 °C között, előnyösen 40 °C hőmérsékleten, legfeljebb 16, előnyösen 12 órán keresztül. A savra érzékeny védőcsoportok eltávolítását végezhetjük egy hidrogén-halogeniddel, előnyösen egy vízzel nem elegyedő oldószerben diszpergált sav vizes oldatával, a felszabadult védőcsoport megkötésére egy erre alkalmas reagenst használva.
A reagáltatást --40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, 5 perc és 4 óra közötti időtartamig végezzük. Közelebbről úgy járunk el, hogy a hidrogén-klorid vizes oldatát egy vízzel nem elegyedő oldószerrel keverjük el, amelyben feloldottuk a köztiterméket. Hidrogén-halogenidként használhatunk hidrogén-fluoridot, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy hidrogén-jodidot. A eavat kis moláris feleslegben kell alkalmazni, igy például használhatunk 2 ekvivalens savat, bár a reakció a sav nagy feleslegével, például 10 ekvivalensnyi vagy ennél is több sav jelenlétében is végrehajtható. Előnyösen 2,05-3,0, legelőnyösebben körülbelül 2,5 ekvivalens savval dolgozunk. Vízzel nem elegyedő szerves oldószerként tetszőleges ilyen oldószert használhatunk, előnyösen azonban halogénezett szénhidrogénekkel, például metilén-kloriddal, diklór-etánnal dolgozunk. Ez lehet például egy merkaptán, igy merkapto-etanol. A védőesoportot megkötő reagens általában 2,0-3,0, előnyösen körülbelül 2,0 ekvivalens mennyiségben van jelen. A reakció hozzávetőleg 30-60 perc alatt teljessé válik, -30 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknek a (II) vagy (III) általános képletű prosztatrién-származékokká való továbbfeldolgozósa Borán elsősorban az (5) képletnek megfelelő szerkezetű védett propargil-alkohol-származékot állítjuk elő. Megjegyezzük, hogy az ilyen propargil-alkohol-származékoknak a jelen találmány szerinti (I) általános képletű keton-származékokból történő előállítása külön szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi.
A propargil-alkohol sztereospecifikus előállításának módszerét sematikusan a II. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A (2’) általános képletű vegyület lakton-gyűrűjét felhasitjuk, ée ezzel egyidőben bevisszük az acetiléncsoportot, úgy, hogy a laktont 1-3, előnyösen 2 mólnyi feleslegben vett diklór-cérium-acetiliddel reagáltatjuk. A diklór-cérium-acetilid reagenst úgy készítjük, hogy vízmentes cérium-trikloridot LiC=CH-al reagáltatjuk, tetrahidrofuránban, -75 °C hőmérsékleten. 30 perc elteltével hozzáadjuk a laktonnak például tetrahidrofuránnal készült oldatát. A hőmérsékletet körülbelül 75 °C és -20 °C között, előnyösen körülbelül ekvivalens térfogatú trialkil-ortoészter-allánsavat desztillálva ki a rendszerből. A desztilláció folyamán a fürdő hőmérsékletét körülbelül 170-175 °C-on tartjuk.
Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a példákra kívánnánk korlátozni.
-40 °C-on kell tartani. Az elegyet vizes ammónium-klorid oldathoz adjuk. A szerves réteget ammónium-kloriddal és vízzel mossuk. Az elegyet szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk, amikor a (3) általános képletű etinil-ketonhoz jutunk.
A 11-helyzetű hidroxilcsoportján nem védett (3*) általános képletű ketont terc.-butil-dimetil-klór-Bzilánnal védjük, a reagáltatást egy sztérikusan gátolt, nitrogén-tartalmú bázis, például lutidin jelenlétében végezve. Bármely alkohol védöcBoportot felhasználhatunk, de előnyösen terc.-butil-dimetil-szil-csoporttal védjük a hidroxilcsoportot. Ez olyan molekulához vezet, amely két különböző típusú alkohol védöcsoportot tartalmaz, amelyek mindegyike eltérően reagál.
A (4’) általános képletű etinil-ketont ezután redukáljuk. Ebben a lépésben két típusú redukciót végezhetünk, sztereospecifikue és nem-sztereospecifikus redukciót. A nem-eztereospecifikus redukciót szokásos hidrid-tipusú redukálószerekkel, például lítium—alumínium—hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel hajthatjuk végre [lásd: H. 0. House, Moder Synthetic Reactions, Benjámin, 1972. 2. fejezet]. A sztereospecifikus redukcióhoz egy optikailag aktív redukálószert, például LiAlHí [(2S, 3R)-(+)-4-dimetil-amino-1,2- difenil- 3-metil-2-b u tanolt] használu nk, amelyet néha röviden LiAlHí/Darvon® alkoholnak neveznek, de alkalmazhatunk (R)-Alpin-Borán*-t (B-izopinokamfeil-9-bór- biciklo[3.3.1]nonán) is. Előnyős redukálószer az (R)-Alpin-borán [lásd: Μ. M. Midland és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 102, 867 (1980)]. A ketont és az Alpin-Boránt elkeverjük, és néhány napon át keverjük. Előnyösen a borán feleslegével dolgozunk, hogy felgyorsítsuk a reakciót. Az előnyös arány körülbelül 132-3, előnyösen 132,3.
Amint eljutottunk az (5) általános képletű propargil-alkoholhoz, akár sztereospecifikusan, akár nem, a szintézis további részét a 146 935 számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés 12. és 13. oldalán látható reakcióvázlat szerint végezhetjük.
Az (5) általános képletű propargil-alkoholt feloldjuk egy trialkil-orto-acetátban, előnyösen nitrogénatmoszférában, katalitikus mennyiségű, általában körülbelül 1 térf.% alkánsav jelenlétében, a mennyiséget az orto-acetátra számítva. Az orto-észter és az (5’) általános képletű propargil-alkohol reakciója egy vegyes trialkil-orto-észterhez vezet, melyet nem izolálunk, hanem in situ átrendezésnek vetünk alá, ugyanabban az edényben végzett melegítéssel. A reakcióedényt előre felmelegitett olajfürdőre helyezzük, melynek hőmérsékletén például 150-250 °C, és rövid ideig, körülbelül 30 percig keverjük, mig a hőmérsékletet körülbelül 100-130 °C-on, előnyösen 110-120 °C-on tartjuk. A melegítés folyamén az orto-acetát és az alkánsav fenti arányú elegyét adjuk a rendszerhez, közben
1. példa (loC-Hidroxi-4oC-(tetrahidropiran-2-il-oxi)—33— [ 3 oC— (tetrahidropiiran-2-il-oxi)-4-f enoxi-1 (E)-buten- l-il]-ciklopent-2oC-il}-ecetsav-lakton
Mágneses keverövel és Drierite® szárltócsővel felszerelt 1 literes gömblombikba
15,5 g {loC,4oC-dihidroxi-33-[3oC-hidroxi-4-fenojfi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2oC-il}-ecetsav-laktont, 500 ml metilén-kloridot, 8,8 ml dil.idropiránt és néhány p-toluol-szulfonsav.I2O kristályt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Hozzáadunk két csepp trietil-amint, és az oldatot 2 percen át 1 everjük. A reakcióelegyet egyszer 50 ml te1 tett vizee nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradt anyagot falvesszük minimális mennyiségű etil-acetáttan, majd felöntjük egy 500 g hexános ezililagéllel feltöltött, 7,5 cm átmérőjű oszlopra, /z oszlopot gradiens elúciöval, 20-40%-os hexános etil-acetát oldattal eluáljuk. Az alkalmas frakciókat egyesítjük, és az oldószer le1 ajtósával szárítjuk. A cim szerinti vegyületat kapjuk.
2. példa {loC-Hidroxi-4cC-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-33~[3oC-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2oC-il}-l-but-3-in-2-on
Mágneses keverővei és nitrogén/vákuum bevezetéssel ellátott 100 ml-es 2-nyakú gömblombikba 7 ml vízmentes tetrahidrofuránt töltünk. A lombikot és a benne levő oldószert -78 °C-ra hűtjük, szárazjég/izopropanol fürdő segítségével, majd vákuumban, nitrogénnel ötször átöblítjük. A hideg tetrahidrofurán felszíne alá légmentes fecskendővel, 3 percen át 84 mii tisztított acetilén gázt vezetünk. Az acetilén gázt úgy tisztítottuk, hogy szárazjéggel hűtött csapdán, 3 tömény kénsavval töltött buborékoltatón és egy Drierite® tornyon vezettük át. 9 perc alatt 1,56 ml 2,05 mólos n-butil-litium/hexán elegyet csepegtetünk a reakcióelegyhez, melyet 14 percig -78 °C-on keverünk. Az előzó példában kapott, 1,25 g tömegű védett laktont feloldjuk 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldatot 5 perc alatt hozzáad5
1S7290 juk a litium-acetilid-oldathoz. Az adagoló lombikot 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk ét. 10 perces -78 °C-on történó állás után eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Az oldat körülbelül 22 perc alatt színtelenből élénk narancsszínűvé változik, a felmelegedés hatására. Ezután 10 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, és az oldatot 10 percen át intenziven keverjük. A kivált sók feloldásához szükséges mennyiségű vizet, majd 15 ml dietil-étert adunk az elegyhez. A vizes réteget egyszer 10 ml éterrel extraháljuk. A egyesített szerves rétegeket kétszer 10 ml vízzel, egyszer 10 ml telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, és a szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított szerves extraktumot szűrjük és vákuumban betöményítjük. Nyers termék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A nyers terméket úgy tisztítjuk, hogy átengedjük 13 g, 40%-os éter/hexán elegyben előkészített szilikagél oszlopon. A terméket 500 ml azonos oldószerrel eluáljuk, majd az elúciót 200 ml 50%-os éter/hexán eleggyel folytatjuk, 20 ml-es frakciókat gyűjtve. A 6-20. frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban betöményítjük. Színtelen, nagyon viszkózus olajat kapunk, melynek NMR spektruma a következő:
Az (A) képletben
| H« | 3,20 bs (IH) |
| Hu, Hm | 5,4-5,8 bm (2H) |
| His | 4,5 m (IH) |
| Hu | 3,95 m (2H) |
| fenoxi | 7,26 m (2H) 6,69 m (3H) |
| OTHP | 4,6-5,0 m (2H) 3,5 m, 3,85 m (4H) |
Hozam: 1,0 g (70%).
3. példa {loC-terc.-butil-dimetil-szilil-oxi-4cC-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/}-[3c<-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2oC-il}-l-but-3-in-2-on
Mágneses keverővei és elválasztó sapkával ellátott 2 ml-es üveg kémcsőben 1 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk 93 mg 2. példa szerinti cC,B-acetilén-ketont. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 86 mg terc.-butil-dimetil-klór-szilént, és a keverést addig folytatjuk, míg a reagensek feloldódnak. Ezután hozzáadunk 82 raikroliter 2,6-lutidint. Az oldatot egy éjszakán ét keverjük, szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 1 ml vizet, és az oldatot 10 percen át intenziven keverjük. A kevert oldatot ezután elválasztó tölcsérbe öntjük, a reakcióedényt pedig átmossuk vízzel és éterrel. A vizes réteget kétszer 1 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített 6 szerves rétegeket egyezer 2 ml vizzel, egyszer 2 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal, egyszer 2 ml vizzel, egyszer 2 ml telitett vizes konyhasó-oldattal moseuk, majd nátrium-szulfát por felett ezárltjuk. A szárított dietil-éteres oldatot szűrjük, és vákuumban betöményítjük. A cim szerinti vegyületet kapjuk narancsszínű olaj formájában.
Az olajat tovább tisztítjuk úgy, hogy 5%-os etil-acetét/hexánnal előkészített 1,2 g szilikagélen engedjük át. A terméket 20 ml 5%-os etil-acetát/hexánnal, majd 30 ml 10%-os etil-acetát/hexénnal eluáljuk, 4 ml-es frakciókat gyűjtve. A 4-13. frakciókat egyesítjük, és vákuumban betöményítjük. Színtelen
| olaj formájában a cim szerinti vegyületet | |
| kapjuk tiszta állapotban. A vegyület NMR | |
| spektruma a | következő: |
| A B képletű | vegyületben: |
| H* | 3,13 t (IH) |
| Ha | 4,22 m (IH) |
| Hu, Hm | 5,45-5,80 m (2H) |
| Hu | 4,45 m (IH) |
| Hu | 3,97 m (2H) |
| Sb | 0,88 s (9H) |
| SiMe | 0,02 s, 0,04 s, -0,04 s (6H) |
| Fenoxi | 7,26 m (2H) 6,90 m (3H) |
| OTHP | 4,6-5,0 m (2H) 3,48, 3,85 m (4H) |
Hozam: 112 mg (98,5%)
4. példa {loC,4oC-dihidroxi--30-[3oC-hidroxi-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2oC-il}-l-but-3-in-2-on
A 2. példa szerinti oC,0-acetilén-keton 3 mg-os alikvot mennyiségét feloldjuk 10 ml jégecet, 6 ml víz ée 1,7 ml tetrahidrofurán elegyében. A reakcióelegyet 12 órán át 40 °C-on, nitrogénatmoszférában keverjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot háromszor 10 ml toluollal azeotrop desztillációnak vetjük alá. A további tisztítást hexánnal előkészített szilikagélen végezzük, és a terméket etil-acetát 75%-os hexános oldalával eluáljuk. Az alkalmas frakciókat egyesitjük ée csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A cim szerinti vegyületet kapjuk, amelynek NMR spektrum-adatai:
7,27 ppm, m, 2H, metít aromás H
6,94 ppm, m, 3H, orto és para aromás H
4,62, 4,48, 4,22 ppm, m, 2H,)?CflOH • 3,78-4,00 ppm, m, 3H, -CífeOCeHs és CflOH
3,22 ppm, s,5>C=CW-, inon-alak 2,90 ppm, dd, (J = 9H, J = 17 Hz), gyűrűbeli
10/3 H
2,65 és 2,57 ppm, s, )>C=CH-, hemiacetál-izoi merek.
Hozam: 0,9 mg (50%).
-510
5. példa {loC-Hidroxi-4cC-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3$-(3oC-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2oC-il}-l-but-3-in-2-on
34,37 g CeCb . 7 HíO-t 140 °C-on 2 órán át vákuumban szárítunk, majd lehűtünk. Hűtés után a száraz CeCla-ot nitrogénnel atmoszferikus nyomásra engedjük fel, az anyagot az A lombikban 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal keverjük el. Az A lombik hőmérsékletét szárazjég/ízopropanol fürdővel -75 °C-ra állítjuk be.
Egy másik lombikban (B lombik) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz 2160 ml tisztított acetilént adunk, -75 °C-on, 250 ml-es adagokban. Ezután hozzácsepegtetünk 52,9 ml 1,0 mólos n-butil-lítiumot. A kapott LiC^CH oldatot gyorsan áttöltjük az A lombikba, hajlékony, vékony vezeték segítségével.
Ezután 20,0 g {loC-Hidroxi-4oC-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3ű-[3oC- (tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2oC-il)-ecetsav-lakton 90 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adunk az A lombik tartalmához. A lombik hőmérsékletét -40 °C-ra emeljük. 2,5 óra elteltével feldolgozzuk az A lombikban található oldatot.
Az A lombikban található oldatot keverés közben 1,5 liter vizes ammónium-klorid oldathoz adjuk. A szerves réteget elkülönítjük, rnoseuk és 45 g Celite-en keresztül szűrjük. Szárítás és az oldószer eltávolítása után elkülönítjük a cim szerinti vegyületet. A tisztítást szilikagélen végzett kromatografálással végezzük, az eluálást először aceton 5%-os hexános oldatával, majd 10%-os hexános aceton oldattal folytatjuk. A terméket színtelen anyag formájában kapjuk, amelynek NMR spektruma megegyezik a 2. példa termékének NMR spektrumával.
Hozam: 34,2 g (94,4%).
6. példa {loC-terc-Butil-dimetíl-sziloxi-4-oC-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3á-[3oC-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2oC-il}-l-but-3-in-(R)2-ol
19,89 g {loC-terc-Butil-dimetil-sziloxi-4-oC-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3ü-[3oC-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2oC-il}-l-but-3-in-2-on-hoz 162,3 ml 0,5 mólos (R)-Alpine Borane*-t adunk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a két reagenst szobahőmérsékleten együtt keverjük, nitrogénatmoszférában, öt napon keresztül. Ezután a reakcióelegyet 20 ml etil-éterrel hígítjuk, jégfürdővel lehűtjük, és 6,3 ml frissen desztillált acetaldehidet adunk hozzá.
Ezután a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, 30 perc alatt. Az illő anyagokat 40 °C-on eltávolítjuk. Az elegyet lehűtjük, 105 ml etil-étert adunk hozzá, majd hozzácsepegtetünk 5,37 ml etanol-amint, és a keletkező csapadékot egy órán át keverjük. \z elegyet egy „C színtereit üvegszűrőn átszűrjük, és a szűrőpogácsát jéghideg etiléter 50 ml-es adagjaival mossuk. A sárga szűrletet betöményítjük, szárítjuk és az oldószert eltávolítva a cim ezerinti vegyülethez
Jutunk. A kromatográfiás tisztítást szilikagélen végezzük, gradiens elúciós technikával,
5-20%-os, hexános etil-acetát oldatok felhasználásával. Tiszta, színtelen olajat kapunk, f.melynek 13C-NMR spektruma a kővetkező (a C képletre hivatkozva):
| 1. | Na | 11. | 77,03 |
| 2. | Na | 12. | 55,64 |
| 3. | Na | 13. | 130,70 |
| 4. | 73,36 | 14. | 134,92 |
| 5. | 84,27 | 15. | 70,92 |
| 6. | 60,69 | 16. | 71,64 |
| 7. | 34,20 | 17. | 158,54 |
| 8. | 45,55 | 18. | 114,70 |
| 9. | 71,89 | 19. | 129,56 |
| 10. | 42,01 | 20. | 121,20 |
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ebben a képletben Rl hidrogénatomot, tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, 1-etoxi-etil- vagy 4-metoxj-tetrahidropiranil-csoportot,R2 hidrogénatomot vagy -SiR3R4R5 általános képletű csoportot és ebbenR3, R4 és R5 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilesoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy mindhárom nem lehet egyidejűleg metilcsoport elállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése egyezik a fent megadottal - litium- icetiliddel reagáltatunk; és kívánt esetben az R1 helyén tetrahidro-piranil-, tetrahidro-furanil-, l-eto:ri-etll- vagy 4-metoxi-tetrahidropiranil-csoportot és R2 helyén -SiR3R4R5 csoportot - ahol R3, R4 és R5 a fenti jelentésűek - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a kapott, R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület -OR1 hidroxílcsoportjaít tetrahidropiranil-, tetrahidro-furán Π-, 1-etoxi-etil- vagy 4-raetoxi-tetrahidropiranil-csoporttal és/vagy -OR2 hidroxilcsoportját -SiR3R4R5 csoporttal - ahol R3, R4 és Rs a fent megadott jelentésűek - megvédjük, és/vagy adott esetben az R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén az-619'290 adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk.(Elsőbbség: 1984.10.09.)
- 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ebben a képletbenR1 hidrogénatomot, tetrahidropiranil-, tetrahidro-furanil-, 1-etoxi-etil- vagy 4- metoxi- tetrahi d ropi ran il-csopo r tol,R2 hidrogénatomot vagy -SiR3R4R5 általános képletű csoportot és ebbenR3, R4 és R5 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy mindhárom nem lehet egyidejűleg metilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése egyezik a fent megadottal - diklór-. -cérium-acetiliddel reagáltatunk; és kivánt esetben az R1 helyén tetrahidropiranil-, tetrahidro-furanil-, 1-etoxi-etil- vagy 4-metoxi-tetrahidropiranil-csoportot és R2 helyén -SiR3R4R5 csoportot - ahol R3, R4 és R5 a fenti jelentésűek - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a kapott, R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (T) általános képletű vegyület -OR1 hidroxilcsoportjait tetrahidropiranil-, telrahidro-furanil-, 1-etoxi-etil- vagy 4-metoxi-tetrahidropiranil-csoporttal és/vagy 0Rz hidroxilcsoportját -SiR3R4R5 csoporttal - ahol R3, R4 és R5 a fent megadott jelentésűek - megvédjük, és/vagy adott esetben az R1 ée R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén az5 adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk.(Elsőbbség: 1985.09.13.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) általános képletű velő gyületet tetrahidrofuránban, alacsony, célszerűen -80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a lltium-acetiliddel. (Elsőbbség: 1984.10.09.)
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal 15 jellemezve, hogy a (2) általános képletű vegyületet tetrahidrofuránban, alacsony, célszerűen -80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk diklór-cérium-acetiliddel. (Elsőbbség: 1985.09.13.)20
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R2 jelentése terc-butil-dimetil-szilil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmaz25 zuk.(Elsőbbség: 1984.10.09.)
- 6. A 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R2 jelentése terc-butil-di10 metil-szilil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65895084A | 1984-10-09 | 1984-10-09 | |
| US77481485A | 1985-09-13 | 1985-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38612A HUT38612A (en) | 1986-06-30 |
| HU197290B true HU197290B (en) | 1989-03-28 |
Family
ID=27097724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU853905A HU197290B (en) | 1984-10-09 | 1985-10-08 | Process for preparing intermediate products for the production of 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatriene acid-derivatives |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0177933B1 (hu) |
| KR (1) | KR890003941B1 (hu) |
| AT (1) | ATE42947T1 (hu) |
| AU (1) | AU589911B2 (hu) |
| CA (1) | CA1246560A (hu) |
| DE (1) | DE3570073D1 (hu) |
| DK (2) | DK460585A (hu) |
| ES (1) | ES8609233A1 (hu) |
| FI (1) | FI853907L (hu) |
| HU (1) | HU197290B (hu) |
| IL (1) | IL76612A (hu) |
| NO (1) | NO163485C (hu) |
| NZ (1) | NZ213749A (hu) |
| PL (1) | PL146525B1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4912235A (en) * | 1983-12-22 | 1990-03-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers |
| US4600785A (en) * | 1983-12-22 | 1986-07-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4804787A (en) * | 1983-12-22 | 1989-02-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| DE102014018512A1 (de) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Giesecke & Devrient Gmbh | Optisch variables Sicherheitselement |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES449162A1 (es) * | 1975-06-23 | 1977-12-16 | Syntex Inc | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto racemi-co u 8r-antimerico. |
| DE3107100A1 (de) * | 1981-02-20 | 1982-09-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| US4600785A (en) * | 1983-12-22 | 1986-07-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| HU196174B (en) * | 1984-07-31 | 1988-10-28 | Syntex Inc | Process for preparing new prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions containing such active substance |
-
1985
- 1985-10-08 DE DE8585112738T patent/DE3570073D1/de not_active Expired
- 1985-10-08 HU HU853905A patent/HU197290B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 CA CA000492518A patent/CA1246560A/en not_active Expired
- 1985-10-08 KR KR1019850007405A patent/KR890003941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 NO NO853968A patent/NO163485C/no unknown
- 1985-10-08 IL IL76612A patent/IL76612A/xx unknown
- 1985-10-08 NZ NZ213749A patent/NZ213749A/xx unknown
- 1985-10-08 EP EP85112738A patent/EP0177933B1/en not_active Expired
- 1985-10-08 FI FI853907A patent/FI853907L/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 DK DK460585A patent/DK460585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-08 AT AT85112738T patent/ATE42947T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 ES ES547691A patent/ES8609233A1/es not_active Expired
- 1985-10-08 AU AU48405/85A patent/AU589911B2/en not_active Ceased
- 1985-10-09 PL PL1985255694A patent/PL146525B1/pl unknown
-
1991
- 1991-04-05 DK DK061191A patent/DK61191A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL76612A (en) | 1990-01-18 |
| ATE42947T1 (de) | 1989-05-15 |
| ES547691A0 (es) | 1986-09-01 |
| CA1246560A (en) | 1988-12-13 |
| DK61191D0 (da) | 1991-04-05 |
| ES8609233A1 (es) | 1986-09-01 |
| AU4840585A (en) | 1986-04-17 |
| PL146525B1 (en) | 1989-02-28 |
| NZ213749A (en) | 1989-01-06 |
| NO163485B (no) | 1990-02-26 |
| FI853907A0 (fi) | 1985-10-08 |
| KR860003211A (ko) | 1986-05-21 |
| DK460585A (da) | 1986-04-10 |
| EP0177933A2 (en) | 1986-04-16 |
| PL255694A1 (en) | 1986-12-02 |
| FI853907L (fi) | 1986-04-10 |
| EP0177933B1 (en) | 1989-05-10 |
| NO163485C (no) | 1990-06-06 |
| DK61191A (da) | 1991-04-05 |
| DK460585D0 (da) | 1985-10-08 |
| NO853968L (no) | 1986-04-10 |
| KR890003941B1 (ko) | 1989-10-13 |
| EP0177933A3 (en) | 1986-09-10 |
| HUT38612A (en) | 1986-06-30 |
| AU589911B2 (en) | 1989-10-26 |
| DE3570073D1 (en) | 1989-06-15 |
| IL76612A0 (en) | 1986-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0131441B1 (en) | 5-alkylidene-2-halo-4-substituted-2-cyclopentenone and process for production thereof | |
| EP3166918B1 (en) | Metal-catalyzed asymmetric 1,4-conjugate addition of vinylboron compounds to 2-substituted-4-oxy- cyclopent-2-en-1-ones yielding prostaglandins and prostaglandin analogs | |
| HU197290B (en) | Process for preparing intermediate products for the production of 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatriene acid-derivatives | |
| US5136066A (en) | Process for preparing optically active cyclopentenone derivative | |
| US4778904A (en) | Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives | |
| US4134911A (en) | 3-Endo-protected hydroxyl-tricyclo[3,2,0,02,7 ]-heptan-6-ones | |
| US5180844A (en) | Optically active 2-methylenecyclopentanone derivative and process for preparing same | |
| JP3035658B2 (ja) | シクロペンテノール誘導体 | |
| US4929740A (en) | Process for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives | |
| JPH039093B2 (hu) | ||
| JPH1017561A (ja) | アリルアルコール類およびその製造方法 | |
| US4235779A (en) | Bicyclic lactones | |
| US5216187A (en) | Optically active 2-methylenepentane derivative and process for preparing same | |
| JP3565587B2 (ja) | １５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体の新規合成法 | |
| US5250715A (en) | Optically active 2-methylenepentane derivative and process for preparing same | |
| US5200538A (en) | Optically active 2-methylenecyclopentanone derivative and process for preparing same | |
| US4233453A (en) | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-allenyl prostane derivatives of the E and F series | |
| JP2703392B2 (ja) | イソカルバサイクリン類の製造法 | |
| US4298754A (en) | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-(1'fluorovinyl) prostaglandins and derivatives | |
| US4178456A (en) | Prostenoic acids and esters | |
| JPH0714948B2 (ja) | イソカルバサイクリン類の製法 | |
| HU199782B (en) | Process for producing 3beta-square brackets open 3alpha-hydroxy-4-phenoxy-1/e/-buten-1-yl-cyclopent-2alpha-yl square brackets closed-1-but-3-in-2-ol derivatives | |
| JPS6341376B2 (hu) | ||
| EP0052204A1 (en) | Prostacyclin analogs of the 1 series and related analogs | |
| JPH0680024B2 (ja) | イソカルバサイクリン類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |