HU197007B

HU197007B - Process for producing benzo(c)-1,5-naphthyridine derivatives and pharmaceuticals comprising them as active ingredient

Info

Publication number: HU197007B
Application number: HU861028A
Authority: HU
Inventors: Lawrence L Martin; Linda L Setescak; Susan J Scott
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1985-03-13
Filing date: 1986-03-11
Publication date: 1989-02-28
Also published as: ES552874A0; US4652567A; ES8801270A1; ES8801269A1; DK114386D0; ATE52510T1; NZ215439A; ES557768A0; EP0197318B1; HU201756B; PT82187A; KR860007255A; PH22279A; ES8800941A1; PT82187B; AU5465886A; ES8707528A1; NO163489B; CA1248108A; GR860681B

Description

Λ találmány tárgya eljárás az (Ϊ) általános képletű új vegyületek és gyógyászati célra alkalmas savaddfciős sóik előállítására. A képletben

X jelentése hidrogén-, klór-, fluor- vagy brómatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;

R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, mely szubsztituálva lehet tienilcsoportíal, adott esetben a fenilgyűrűn egy halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkoxicsopcrttal helyettesített fenil-(l—5 szénatomos alkilj-csoport, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport mely szubsztituálva lehet tienil- vagy amino-csoporttal, adott esetben a fenilgyűrűn egy halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített feníi-(l— 4 szénatomos alkanoilj-csoport, és

R, jelentése í-íj, Q vagy —NR₂R_3:

R₂ és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy R₂ és R₃ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (a) általános képletű csoportot alkot és

IL jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal a gyűrűn belüli vagy a gyűrűn kívüli kettős kötést jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek hatásos memóriajavítók. A találmány tárgyát képezi még a (1) általáros képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.

A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai a (II) általános képletű új vegyületek. A (II) áítalános képletben X jelentése az előzőekben megadott.

A teljes leírásban és az igénypontokban valamely kémiai formulán vagy’ megnevezésen az adott vegyület valamennyi létező sztereo-, optikai- és geometriai izomerjét értjük, valamint gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóikat és szolvátjaikat, így' például hidrátjaikat is értjük.

A következőkben ismertetésre kerülő általános terminológia a teljes leírásra és az igénypontokra is vonatkozik.

Ha más megjelölés nem szerepel, „rövidszénláncú alkil” kifejezésen 1,—4 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk. Ilyen csoportok például a metil-, etil-, η-propii-, izoropil-·, n-bulil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csopórtok.

Ha más megjelölés nem szerepel, „rövidszénláncú alkoxi” csoporton 1—4 szénatomos egyenes-vagy elágazó láncú alkoxiesopertot értünk. Ilyen csoportok a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoportok.

Ha más megjelölés nem szerepel, „halogénatom” megjelölésen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

„Rövidszénláncú alkanoil” megjelölésen olyan csoportot értünk, amelyet 1—4 szénatomos aíkánsav karboxil-csoportjának hidroxilcsoportját elvonva nyelünk, így például formilcsoportot, acetilcsoportot, vagy hasonló csoportokat.

Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az alábbi lépések közül egy vagy több alkalmazásával állítjuk elő:

A leírásban a szintézis lépések ismertetésénél X, R és Rj, R₂, R₃ és Rj jelentése az előzőekben megadott, kivéve ha más megjelölés szerepel, és R₅ jelentése

1—4 szénatomos alkilcsoport, feni!-(l—4 szénatomos alki!)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, R_é jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített.

Az eljárás reakcióképtcíei a következők.

A lépés (151) képletű vegyületet gyűrűzárással (IV) képletű vegyületté alakítunk. A gyűrűzárást általában a (111) képletű vegyület vizes oldatának visszafolyás mellett való forralásával, majd a termék elkülönítésével és savas metanollal való észterezésével végezzük.

B lépés

A (IV) képletű vegyületet (V) általános képletű vegyülettel erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatva, (VI) általános képletű vegyületet nyerünk. Az előbbi reakciót célszerűen oldószerben, Igéidéül vízmentes aromás vegyületben, így toluolban vagy hasonló oldószerekben, 80—100 °C hőmérsékleten végezzük.

C lépés

A (VI) általános képletű vegyületet (Vll) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk. A hidrolizáiást célszerűen. a (VI) általános képletű vegyületet tartalmazó vizes rendszerben lúgos anyag, fgy például nátrírm-hidroxid jelenlétében a rendszert vízfürdőben melegítve végezzük.

D lépés

A (VII) általános képletű vegyület karboxilcsoportját megfelelő reagenssel, például tionil-klonddal savkloriddá alakítjuk, és a kapott savklorídon Friedel-Crafts reakcióval gyűrűzárást haj tünk végre, így a (Vili) általános képletű vegyületet nyeljük. A reakciót az 1 reakciővázlatban mutatjuk be.

A reagáltatást általában úgy hajtjuk végre, hogy a (Vll) általános képletű vegyületet és a tionil-kloridot megfelelő oldószerben, így például diklór-metánban oldjuk, és az oldatot visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a FricdcI-Crafts reakciót tigy végezzük, hogy sa előző lépésben kapott savklorid oldathoz alumíniu»n-trikloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten keverjük.

E lépés

A (V1U) általános képletű vegyületet hidroxilarainnal kezelve az előzőekben említett (II) általános kcpletü vegyületet nyes jük.

-2197 007

Az oximképzési reakciót célszerűen ügy végezzük, hogy például (Vili) általános képletű vegyület szuszpenziójához hidroxíl-amin-hidrogén-klcridot, vizet, etanolt és gyenge bázist, például nátrium-acetátot adunk, és a szuszpenziót visszafolyás mellett forraljuk.

F lépés

A (11) általános képletűoximszármazékot lényegében vízmentes, savas közegben melegítve alakítjuk az (la) általános képletű vegyületté.

A reagáltatást célszerűen ügy végezzük, hogy a (11) általános képletű vegyületet erősen kevert, nagy feleslegben levő polifoszforsavhoz adjuk 100—150 ’C hőmérsékleten. Mivel ez a reakció az úgynevezett Wolff-Semmler aromatizációs reakciók egy válfaja, [lásd például a „Mechanisms of Molecular Migrations” 4. kötet kiadó: B. S. Thyagarajan, Wiley-Interscience, New York, (1971) szakirodalmi helyen], más, a Woff-Semmler aromatizálási reakcióknak megfelelő reakciókörülmények is alkalmazhatók a fenti reakcíólépés végrehajtására, beleértve az úgynevezett Beckmann elegyet, amely hidrogén-klorid, ecetsav és ecetsavanhidrid elegye.

G lépés

Az (la) általános képletű vegyületeket az NI IRjR₃általános képletű aminnal reagáltatva állítjuk elő az (lb) általános képletű vegyületeket. A reagáltatást általábanTiCl, és alkalmas oldószer, például vízmentes tetrahidrofurán jelenlétében 0—40 ’C hőmérsékleten végezzük.

az előzőekben megadott, a hidrogénatom jelentés kivételével — a (le) általános képletű vegyületeket nyerjük. A reagáltatást célszerűen megfelelő oldószerben, például piridinben vagy savklorid feleslegben végezzük 20—50 C hőmérsékleten.

Az olyan (le) általános képletű vegyületeket, amelyekben R^ jelentése hidrogénatom, az (Id) általános képletű vegyület hangyasav-ecetsav-anhidriddel való reagáltatásával állítjuk elő. A reagáltatást úgy végezzük, hogy először hangyasav-ecetsav-anhidridet állítunk előecetsavanhidridbőí tömény (például 95— 99%-os) hangyasavval 40—60’C hőmérsékleten, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk az (ki) általános képletű vegyületet és a reakcióelegyet. 80—100 ’C hőmérsékleten melegítjük.

K lépés

Valamely (le) általános képletű vegyületet—R₆ jelentése az előzőekben megadott, beleértve a hidrogénatomjelentést is — redukálunk, így az (If) általános képletű vegyületeket nyerjük. A redukálást például az (le) általános képletű vegyületnek diboránnal, megfelelő oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten való reagáitatásával végezzük.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű naftividin származékok különféle olyan memóriaműködési zavarok kezelésére alkalmasak, amelyek csökkent kolincrgiás funkcióval járnak, |>éldául az Alzheimer-kór kezelésére is alkalmasak. Alkalmazásukat az teszi lehetségessé, hogy ezek a vegyületek az (acetil-kolín)-észteráz enzim gátlására képesek, ezáltal növelik az acetil-kolin szintjét az agyban.

H lépés

Az (la) általános képletű vegyületeket R_s—Hal általános képletűvegyülettel reagáltatva—R₅ jelentése az előzőekben megadott, Hal jelentése bróm-, klórvagy jódatom — az (le) általános képletű vegyületeket nyerjük.

A reagáltatást általában savmegkötő anyag, például kálium-hiroxid és megfelelő oldószer, például dimetil-szulfoxid jelenlétében végezzük körülbelül 20—50 °C hőmérsékleten.

/ lépés

Az (Id) általános képletű vegyületeket az (la) általános képletű vegyületek redukálásával állítjuk elő. Az (la) általános képletű vegyületeket redukálhatjuk például diboránnal, megfelelő oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten.

J lépés

Az (ld) általános képletű vegyületeket R^COCl általános képletű vegyülettel reagáltatva — R₆ jelentése

Kolinészterdz gátlás vizsgálata

A találmány szerint előállított vegyületeknek az (acetil-kolin)-észteráz gátlására való alkalmasságát Ellman és munkatársai [Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961)] fotometriás eljárásával határozzuk meg.

Eredményeinket az 1. táblázatban mutatjuk be.

1. táblázat

Vegyület	Koünészteráz
gátlás 1C_5O (mól)
1,2,3,4,-tetrahidro-benzo[c]-l,5-naftiridin	6,1X10-’
3,4-dihidro-2-(4-metiIl-plperazlnil)-benzo]e]-l,5naftiridin-hemihidrát	8,4xl0^-4
1 -(Fenil-acetil)-1,2,3,4teírahidro-benzofej1,5-naftlridin	3,2XlO~⁴

Ismert vegyület:

9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin (takrin) 5,7X1O^_S

Physostigmin 9,2XlO⁸

-3197 007

A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatóságát továbbá az is mutatja, hogy a kolinergiásan hiányos memória helyreállítására képesek. Ezt a sötétség-kerülést vizsgálattal mutatjuk be („dark avoidance assay”), amelyben a találmány szerint előállított vegyületek általában tágabb dózislartományban bizonyulnak hatásosnak, mint az ismert vegyületek. Ez terápiás szempontból jelentős előny.

Sötétség-kerülési vizsgálat

Ebben a vizsgálatban az egereknek azt a képességét vizsgáljuk, emlékeznek-e 24 órán át az őket ért kellemetlen ingerre. Az egereket olyan kamrába helyezzük, amely egy sötét rekeszt tartalmaz, a sötét rekeszhez erős fényű izzólámpa vezet, a sötét rekesz padlózatában levő fémlemezeken át az állatot áramütés éri. Az állatot a vizsgáló készülékből eltávolítjuk, majd 24 óra múlva ismét vizsgáljuk, hogy emlékszik-e az áramütésre.

Ha az állatoknak a kamrába való bocsátást megelőzően antikoíinergiás hatású — a memóriát ismerten károsító — szkopolamint adunk, az állat röviddel azután, hogy az első áramütés után 24 órával visszahelyezzük a kamrába, ismét belép a sötét rekeszbe. Λ szkopolamin hatását valamely aktív anyaggal blokkolva, hosszabb idő telik el a sötét rekeszbe való ismételt belépés előtt.

Az aktív anyag hatását azoknak az állatoknak az összes vizsgált állat számára vonatkoztatott százalékos arányában fejezzük ki, amelyeknél a vizsgált anyag a szkopolamin hatását blokkolta (szkopolami n blokkolás, %), azaz amelyeknél a kamrába való viszszahelyezés és a sötét rekeszbe, va ló belépés közö tt eltelt idő megnövekedett.

Eredményeinket a 2, táblázatban ismertetjük.

2. táblázat

Vegyület	Dózis (mg/testtömeg kg)
1,2.,3,4,-tetrahidro-benzo- lcj-l,5-naftiridin	1,25 27 2,5	25
(ismert vegyületek)
Takrin	0,63	13
Pilokarpin	5,0	13

A találmány szerint előállított vegyület hatásos mennyiségei bármely ismert módon beadhatók a betegnek, adagolhatók például orálisan, kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan, steril oldatok vagy szuszpenziók formájában és egyes esetekben intravénásán, steril oldatok formájában. Bár a végtermékként kapott szabad bázis önmagában is hatásos, a stabilitás, a kristályosíthatóság, a jobb oldékonyság és hasonló előnyök érdekében gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóvá is alakítható.

A gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sókat előállíthatjuk szervetlen savakkal, például hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy perklórsavval, valamint szerves savakkal, például borkősavval, citromsawal, ecetsavval, borostyánkősavval, ahnasawal, íumársawal, vagy oxálsawal.

A találmány szerint előállított hatóanyag adagolható orálisan, például közömbös hígítőszerben vagy ehető hordozóanyagban vagy zselatin kapszulába zárva vagy tablettává préselve. Orális adagolás esetén a hatóanyagot segédanyagokkal összekeverve kiszerelhetjük tabletták, pirulák, kapszulák, eiixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyás készítmények, rágógumik és hasonló készítmények formájában. Ezek a készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, de a készítmények hatóanyag-tartalma a megfelelő formától függően változó, célszerűen 4—70 tömeg%. A készítményekben a hatóanyag mennyisége olyan, hogy megfelelő dózist tartalmazzon. Előnyösen olyan készítményeket állítunk elő, amelyek orális adagolás esetén 1 egyeségdózisban i—300 mg találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmaznak.

A tabletták, pirulák kapszulák, pasztillák és egyéb készítmények tartalmazhatnak kötőanyagot, péládul mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint; hordozóanyagot, például keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szereket, például alginsavat, Primogelt, kukoricakeményítőt vagy hasonlókat; síkositóanyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; csúszást elősegítő szert, például kolloidé. · iis szilícium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy' szacharint; ízesítőanyagokat, például mentolt, nietil-szalicilátot vagy naranesaromát. A kapszula formájában kiszerelt készítmények az előző anyagokon kívül még folyékony hordozóanyagokat, például zsírsavakat is tartalmazhatnak. A különböző cgységdózisok különböző anyagokat tartalmazhatnak, amelyek az egységdózis fizikai állapotát módosítják, tartalmazhatnak például bevonatokat, fgy például a tablettákat vagy pirulákat, bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más bélben oldódó bevonattal. A szirupok tartalmazhatnak a hatóanyagon kívül szacharózt édesítőszerként és bizonyos tartósítószereket, színezékeket és ízanyagokat. Mimién, a különféle készítmények előállításánál alkalmazott anyagnak azonban gyógyászati szempontból tisztának kell lenni, és az alkalmazott mennyiségben nem lehet toxikus.

A találmány szerint előállított hatóanyagból parenterális adagolás céljára készíthetünk oldatokat vagy szuszpenziókat. Ezek a készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, de hatóanyag-tartalmuk célszerűen 0,5—30 tomeg% között változhat. A készítményekben a hatóanyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a kapott készítmény dózisa megfelelő legyen. Előnyösek azok a parenterális egységdózis készítmények, amelyek 0,5—100 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók a következő komponenseket is tartalmazhatják: steril nfgftóanyag. például víz az injekciós oldatok készítéséhez, sóoldat, állandó olajok, po!i(etÍlén-glikol)-ok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószerek; antibak4

197 007 teriális anyagok, például benzil-alkohol, metil-parabének; aníioxidánsok, például aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfid; kelátképző anyagok, például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, például acetát-, citrát- vagy foszfátpufferek és a készítmény tonicitásának biztosításához szükséges anyagok, például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális ké-_:szftmények kiszerelhetők, eldobható fecskendőkbe vagy üvegből vagy műanyagból készült több dózist tartalmazó fiolákba.

A következőkben néhány, a találmány szerint előállított vegyületet sorolunk fel, köztük a találmány szerinti eljárás új köztitermékeit:

(±) -1 - {(3 - Iűuor - fenil) - metil] - 5 - metoxi - karbonil - 2 - pirrolidinon;

(±) - 1 - [(3 - Klór - fenil) - metil] - 5 - metoxi - karbonil - 1 - pirrolidinon;

(±) - 1 - [(4 - Metoxi - fenil) - metil - 5 - metoxi karbonil - 2 - pirrolidinon;

(±) - 1 - [(3 - Metoxi - fenil) - metil] - 5 - metoxi karbonil - 2 - pirrolidinon;

(±) - 1 - [(3 - Fluor - fenil) - metil] - 5 - oxo - 2 - pirrolidinkarbonsav;

(±) - 1 - [(3 - Klór - fenil) - metil] - 5 - oxo - 2 - pirrolidinkarbonsav;

(±)~ 1 - [(4-Metoxi-fenil)-metil] 5-Oxo-2-pirrolidinkarbonsav;

(±) -1 - [(3 - Metil - fenil) - metil] 5 - oxo - 2 - pirrolidinkarbonsav;

1,10a - Dihidro - pirrolo[l,2 - bjizokinolin 3,10[2H,5H] - dión;

1,10a- Dihidro - 7 - fluor - pirrolo] 1,2 - b] izokinolin - 3,10 - [2H,5H] - dión;

- Klór - 1,10a - dihidro - pirrolo[l,2 - bjtzokinolin - 3,10[2H,5H] - dión;

1,10a - Dihidro - 8 - metoxi - pirrolo] 1,2 - b] ízokinolin - 3,10 - [2H,5H] - dión;

- Klór - 1,10a - dihidro - pirrolo [1,2 - b] izokinolin - 3,10[2H,5H] - dión;

1,10a - Dihidro - pirrolo[l,2 - b[izokinolin 3,10[2H,5HJ - dión - oxim;

- Klór - 1,10a - dihidro - pirrolo [1,2- b] izokinolin - 3,10[2H,5H] - dión - oxim;

- Klór - 1,10a - dihidro - pirrolo[l,2 - bjizokinolin - 3,10[2H,5H] - dión - oxim;

-Klór- 1,10a-dihidro-pirrolofl,2-bjizokinolin - 3,10[2H,5H] - dión - oxim;

1,10a - Dihidro - 8 - metoxi - pirrolo[l,2 - bjizokinolin - 3,10 - [2H,5H] - dión - oxim;

1,10a - Dihidro - 7 - metil - pirrolo] 1,2 - b] izokinolin - 3,10 - [2H,5H] - dión - oxim;

1.4 - Dihidrobenzofc] - 1,5 - naftiridin - 2(3H) on;

- Klór - 1,4 - dihidro - benzofc] - 1,5 - naftiridin 2(3H) - on;

- Klór -1,4 - dihidro - benzo [c] -1,5 - naftiridin2(3H) - on;

3.4 - Dihidro - 2 - (metil - amino) - benzo[c] - 1,5 naftiridin;

3.4 - Dihidro -2-(4- metil - 1 - piperazinil) - benzo[c] - 1,5 - naftiridin - hemihidrát;

1.4 - Dihidro - 1 - (fenil - metil) - benzo[c] - 1,5 naftiridin - 2(3H) - on;

1.2.3.4 - Tetrahidro - benzofc] - 1,5 - naftiridin;

- Klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - benzo [c] -1,5 - naftiridin;

- Klór -1,2,3,4- tetrahidro - benzofc] -1,5 - naftiridin;

- Fluor -1,2,3,4 - tetrahidro -benzof c] -1,5 - naftiridin;

- Metoxi - 1,2,3,4 - tetrahidro - benzofc] - 1,5 naftiridin;

- Formil - 1,2,3,4 - tetrahidro - benzofc] - 1,5 naftiridin;

- Benzoil - 1,2,3,4 - tetrahidro - benzofc] - 1,5 naftiridin;

- (Feni! - acetil) -1,2,3,4 - tetrahidro - benzo[c] 1,5 - naftiridin;

- Metil - 1,2,3,4- tetrahidro-benzofc] -1,5-naftiridin - dihidrogén - klorid;

-(2- Fenil - etil) -1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c] 1,5 - naftiridin és

- Fenil - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - benzo[c] 1,5 - naftiridin.

Az alábbi példák a találmány közelebbi megvilágítására szolgálnak, anélkül, hogy a találmányt a példákra kívánnánk korlátozni.

Λ példákban a „szűréssel szárított” megjelölésen molekulaszitán való szűrést értünk.

1. Referencia példa (±)-l-[(3-Fluor-fenil)-mctil]-5(metoxi-karboniÍ)-2-pirrolidirion előállítása

24,00 g, 50%-os ásványolajos diszperzió formájában levő nátrium-hidridet 3X100 ml szűréssel szárított toluollal mosunk. Ezután a nátrium-hidridhez 500 ml szűréssel szárított toluolt adunk, és a sznszpenzióhoz 45 perc alatt hozzácsöpögtetjük 71,58 g (±)-metil-piroglutamát 50 ml szűréssel szárított toluolban készült oldatát. Az adagolás során a lombikot olajfürdőbe merítve tartjuk, az olajfürdő hőelnyelő közegként szolgál. A (±)-metil-piroglutamát adagolás befejezése után a reakcióelcgy belső hőmérsékletét 65 °C-ra emeljük és 30 percig ezen az értéken tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldathoz 10 perc alatt 100 g 3-fluor-benzil-bromid 50 ml szűréssel szárított toluolban készült oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy belső hőmérsékletét 90 °C értékre emeljük, és ezen az értéken tartjuk, amíg a kiindulási anyag el nem fogy. A kiindulási anyag jelenlétét vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel (a továbbiakban TLCelemzés) szilikagélrétegen, etil-acetát futtató alkalmazásával mutatjuk ki. A kiindulási anyag elfogyása után a még forró szuszpenziót Celite ágyon vákuumban szűrjük, majda szűrletet bepároljuk. így 90 g olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Á kapott szilárd anyagot 100 ml hexánból átkristályosftjuk. Ily módon78,69 g kristályos anyagot nyerünk. A kapott anyag olvadáspontja 46—51’C. Ebből az anyagból 6 g mintát 30 ml hexánból átkristályosftunk. így 5,31 g kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 52—55 ’C.

Elemzési eredmények a C₁₃l 1₁₄FNO₃ képlet alapján:

számított: C 62,12; 115,62; N 5,58%;

talált: C 61,72; H 5,55; N 5,60%.

-5197 007

2. Referencia példa (±)-l-[(3-Klór-fenil)-metil]-5(metoxi-karbonil)-2-pirroUdinon előállítása

23,38 g 50%-os ásványolajos diszperzió formájában levő nátrium-hidridet szűréssel szántott toluollal mosunk. Ezután a nátrium-hidridhez 1000 ml szűrré sci szárított toluolt adunk, és a kevert szuszpenzióhoz 45 perc alatt hozzá csepegtetjük 63,0 g (±)-metilpiroglutamát 75 ml szűréssel szárított toluolban készült oldatát. A lombikot az adagolás alatt olaj fürdőben tartjuk, amely olajfürdő a hő elnyelésére szolgál. A (±)-metil~piroglutamát-oldat adagolásának befejezése után a fürdő hőmérsékletét 65 ’C-ra emeljük. Ezt a hőmérsékletet 30 percig tartjuk, majd az olajfürdőt eltávolítjuk, és az oldathoz 10 perc alatt 100 g

3-klór-benzíI-bromid 50 ml szűréssel szárított toluolban készült oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az olajfürdőt visszahelyezzük, és az oldatot 2 órán át 100 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyhez Celitet adunk, és az elegyet még forrón vákuumban Celite ágyon szűrjük. A szűrletet olajjá pároljuk be, az olajat hűtőszekrényben nitrogéngáz atmoszférában tartjuk. A kapott olajból 11,20 g-ot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (a továbbiakban HPLC) tisztítunk. Szilikagél oszlopot és metanol eluenst alkalmazunk. Ily módon 8,10 g olajat nyerünk. A mintát toluoi fölött Abderhalden pisztolyban szárítjuk.

Elemzési eredmények a C₁₃H₁₄C1NO₃ képlet alapján:

számított: C 58,33; H 5,27; N5,23%;

talált: C 58,13; H5,30; N 5,17%.

3. Referencia példa (± )-l -[(4-Metoxi-fenil)-metil]-5(metoxi-karbon il-2-pirrolidin on előállítása

27,84 g 50%-os ásványolajos diszperzió formájá ban levő nátrium-hidridet 3X10Ö ml szűréssel szárított toluollal mosunk. Ezután a nátrium-hidridhez 500 ml szűréssel szárított toluolt adunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 83,03 g (±)-metil-piroglutamát 50 ml szűréssel szárított toluolban készült oldatát. Az adagolás alatt a lombikot olajfürdőbe merítve tartjuk. Az olajfürdő hőelnyelő közegként szolgál. A (±) - metil - piroglutamát oldat adagolásának befejezése után a fürdő hőmérsékletét 80 ’C-ra emeljük (a belső hőmérséklet 65 ’C). 30 percen át ezt a hőmérsékletet tartjuk, majd a lombikot szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldathoz 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 100 g 4 - metoxi benzil - klorid 50 ml szűréssel szárított toluolban készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét 85 ’C-ra emeljük. Az elegyet még forrón vákuumban szűrjük és a szűrletet olajjá pároljuk be.

g kapott olajat HPLCeljárással, szilikagél oszlopon, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítunk. Ily módon 4,85 g olajat nyerünk. A kapott mintát Abderhalden pisztolyban tolüol fölött szárítjuk.

Elemzési eredmények a C₁₄H₁₇'NO₄ képlet alapján:

számított: C 63,84; H6,51; N 5,32%;

talált: C 63,62; H6.71; N 5,04%.

4. Referencia példa (±)-l-[(3 - Fiuor-fenii)-metil]-5oxo-2-pirroHdin-karbonsa v előállítása

19,00 g nátrium-hidroxid pasztilla 225 ml vízben készült oldatához hozzáadunk 115,52 g (±) -1 - [(3 fluor - fenil) - metil] - 5 - (metoxi - karbonil) - 2 - pirrolidínont és a reakcióelegyet 4 órán át gőzfürdőn melegítjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 3X250 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény hidrogén-kloriddal körülbelül pH == 1-re savanyítjuk. A vizes fázist 2X300 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután vákuumban szűrjük, és a szűrletet olajjá pároljuk be. Akapott olaj állás közben megszilárdul. A kapott szilárd anyagot 300 ml toiuolbóí átkristályosítva 72,16 g kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 114--116,5 ’C.

Elemzési eredmények a C₁₂H_i2FNO₃ képlet alapján:

számított: C 60,73; H 5,10; N 5,91%;

talált: C 60,51; H 5,20; N 5,77%.

5. Referencia példa f± )-]-[(3-Klór-fenil)-metil]-5oxo-2-pirrolidinkarbonsav előállítása

16,00 g nátrium-hidroxid pasztillát 165 ml vízben oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 99,01 g (±) - 1 [(3 - klór - fenil) - metil] - 5 - (metoxi - karbonil) - 2 pirrolidinont, majd az elegyet 2 órán át gőzfürdőben melegítjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 2x300 mi dietil-éterrel exíiaháljuk. A vizes fázist 45 ml tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd 3X200 ml diklór-metánnalextraháljuk. A diklór-metanból kristályos anyag válik ki. 80,21 g oldószertől nedves kristályt nyerünk, a kristályokat éjszakán át 65 ’C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 800 ml toiuolbóí átkristályosítva

54,72 g kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 144—146 ’C. A kristályokat éjszakán át 85 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.

Elemzési eredmények a C₁₂H,₂C1NO₃ képlet alapján:

számított: C 56,79; 114,77; N 5,53%;

talált: C 57,05; H 4,80; N 5,49%.

6. Referencia példa (± )-1 [(4 -Metoxi-fcnil)~metil]-5 oxo-2 -pinolidi nkarbonsa v előállítása

-616,80 g nátrium-hidroxid pasztillát 175 ml vízben oldunk, és az oldathoz 75 g (±) -1 - [(4 - metoxi - fenil) - metil] - 5 - metoxi - karbonil - 2 - pirrolidinont adunk, majd az elegyet 2 órán át gőzfürdőn melegítjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, ás 2X300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Λ vizes fázist 50 ml tömény hidrogén-kloriddal körülbelül pH == 1-re savanyítjuk, majd 3X250 ml diklór-metánnal extrabáliuk. A szerves fázist nátirum-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban szűrjük, és olajjá pároljuk be. Állás közben az olaj megszilárdul. így 80 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott szilárd anyagot 300 ml toluolból átkrisíáiyosftva 34,18 g kristályos anyagot kapunk. A kapott termék olvadáspontja 103—104,5 ’C

Elemzési eredmények a C₁₃H₁₅NO₄ képlet alapián:

számított: C 62,62; H 6,07; N5,62%;

talált: C 62,48; H6,05; N 5,54%.

7. Referencia példa

1,10a-Dihidro-pirrolo[l,2-b]izokinolin3,10-[2H_;5H]-dion előállítása

11,68 g (+) - N - benzil - piroglutaminsav [lásd az E. Campaigne és D. P. Matthews, J. Hét. Chem., 12, 391 (1975) szakirodalmi helyen] 100 ml diklór-metánban és 1 csepp dimetil-formamidban (DMF) készült oldatához 7,57 g SOCl₂-t csepegtetünk. Az elegyet 5 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Λ reakcióelegyet ezután sós-jég-fürdőbe hűtjük. Erőteljes keverés közben, a nedvesség kizárásával részletekben hozzáadunk 22,6 g alumínium-kloridot. Az adagolás során a reakcióelegy hőmérséklete nem haladta meg a 10 C-t. A reakcióelegyet ezután 1,5 órán át keverjük, majd apránként jeget adunk hozzá. Az elegyet ezután víz és diklór-metán között osztjuk meg. A diklór-metános fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Ily módon 10 g nyesterméket nyerünk. A nyersterméket toluolból átkristályosftva 7,45 g kristályos anyagot kapunk. A kapott anyag olvadáspontja 103—105 ’C.

Elemzési eredmények a C_i2H_nNO₂ képlet alapján:

számított: C 71,62; H 5,51; N 6,96%;

talált: C 71,36; H 5,43; N 6,85%.

8. Referencia példa 1,10a-Dihidro- 7-fluor-pirrolo[l, 2-b]izokinolin3,10[2H, 5 H]dión előállítása

50,00 g (±) -1 - [(3 - fluor - fenil - metil] - 5 - oxo 2- pirrolidinkarbonsav 450 ml szűréssel szárított diklór-metánban készült oldatához 27,48 g tionil-kloridot adunk, és a kapott oldatot keverés és visszafolyás mellett 5 órán át forralj uk. Az oldat infravörös spektruma azt mutatja, hogy sav-klorid van jelen. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten át állni hagyjuk, majd 5 ’C-ra hűtjük és 84 g alumínium-kloridot adunk hozzá részletekben erős keverés mellett. A reakció exoterm, és lassú gázfejlődés kíséri. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyhez jégdarabokat és vizet adunk. A kétfázisú elegyet ezután szétválasztjuk, a vizes fázist 4X150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 69,73 g szilárd anyagot nyerünk.

A kapott szilárd anyagot HPLC eljárással, szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 37,23 g 7-P.uor izomert ás 4 g 9-fluor izomert nyerünk. A 7-íluor-izomert 400 ml etil-acetátból átkristályosítva 28,63 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 160—163 ’C.

Elemzési eredmények a C₁₂H_I0FNO₂ képlet alapján:

számított; C 65,70; H4,60; N 6,39%;

talált: C 65,60; H4,68; N 6,27%.

9. Referencia példa

7-Klór-l, 1Oa-dihidro-pirrolofl, 2-b] izokinolin-3,10[2H, 5HJ-dion előállítása

25,37 g (±) - 1 - [(3 - klór - fenil) - metil] - 5 - oxo 2 - pirrolidinkarbonsav 20 ml szűréssel szárított diklór-metánban készült oldatához hozzáadunk 13,09 g tionil-kloridot, és a kapott oldatot keverés és visszafolyás mellett, a nedvesség kizárásával 6 órán át forraljuk. Az infravörös spektrum szerint az oldatban sav-klorid van jelen. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5 ’C hőmérsékletre hűtjük, és erős keverés mellett, a nedvesség kizárásával részletekben 40 g alumínium-kloridot adunk hozzá. A reakció enyhén exoterm, és a reakció során szilárd anyag kiválása indul meg. A lombikot időnként gőzfürdőben melegítjük a reakciósebesség növelésére. Minden melegítés után hagyjuk, hogy a gázfejlődés csillapodjon. Amikor a melegítés már nem hoz létre gázfejlődést, a reakcióelegybe jégdarabokat adunk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. A reakcióelegyet vákuumban szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk, és a kapott elegyet vákuumban szűrjük. Ily módon 11,56 g szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot éjszakán át vákuumban szárítjuk.

Az etil-acetátos mosóoldatok bepárlásával 10,30 g szilárd anyagot nyerünk. TLC elemzés alapján — szilfcium-dioxidon, etil-acetáttal — azt találtuk, hogy a két termék azonos összetételű. Az egyesített szilárd anyagot HPLC eljárással, szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, ily módon 16,35 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott anyagot 250 ml etil-acetátból átkristályosítva 12,0 g szilárd terméket kapunk. Λ kapott termék olvadáspontja 150,5— 154 ’C.

Elemzési eredményeka C₁₂H₁₀ClNO₂ képlet alapján:

számított: C 61,16; H4,28; N 5,94%;

talált: C 60,79; 114,41; N 5,89%.

-713

197 007

10. Referencia példa 9-Klór-l, 10a~dihidro-pirrolc[l, 2-bj izok‘tnolin-3,lQ[2H, 5H]-dion előállítása

HPLC eljárással, szilikagél és etil-acetát eluens alkalmazásával 9 - klór - 1,10a - dihidro - pirrolojl,2 bjizokinolin - 3,10[2H,5Hj - diont különítünk el kisebb termékként olyan reakcióelegyből, amely 7 klór - 1,10a - dihidropirro!ojl,2 - bjizokinolin 3,10[2H,5H] - diont is tartalmaz. Két reakcióból összesen 3,55 g 9-klór izomert nyerünk. Ezt az izomert 100 ml etil-acetátból átkristályosítva 2,03 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 198—202 °C.

ElemzésieredményekaGi₂H,_aClNO₂ képlet alapján:

számított: C 61,16; H 4,28; N5,94%;

talált: C 60,79; 114,38; N 5,83%.

11. Referencia példa

1,1 Oa-Dlhidro-pirrolofl, 2-bjizokinolirs 3,10-[2H, 5H]-dion-oxim előállítása ml 95%-os etanolban levő 2,5 g 1,10a - dihídropirrolo[l,2 - bjizokinolin - 3,10[2H,5H] - dión, 10 ml vízben levő l,72g hidroxil - amin - hidrogén - klorid és 10 mi vízben levő 3,7 g nátrium - acetát - trihidrát elegyét 7 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd éjszakán áí szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A (érmék a reakcióelegyből kikristályosodik, ily módon 2,2 g kristályos termékei kapjak. Ezt 95%-os etanolból átkristályosítva 1,4 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 206— 209 ’C.

Elemzési eredmények a C,₂H₁₂N₂O₂ képlet alapján:

számított: C 66,65; H 5,60; N 12,95%;

talált: C 66,36; H 5,59; N 12,93%.

12. Referencia példa

7-Klór-l, 1 Oa-dihidto-pirroícf 1,2-bj izokinolin-3,10(211, SHf-dion-oxim előállítása

9,00 g 7 - klór - 1,10a - dihidro - pirroloj 1,2 - bj izokinolin - 3,10[2H,5H{ - dión 65 ml 95%-os etanolban készült szuszpenzíójához hozzáadjuk 35 ml vízben oldott 10,40 g nátrium - acetát - trihidrát és 35 ml vízben oldott 5,31 g hidroxil - amin - hidrogén klorid előzetesen összekevert oldatát. A szuszpenziót visszafolyás mellett forraljuk, körülbelül 10 perc forrás után a szuszpenzió oldattá alakul. Az elegyet 1 órán át visszafolyás mellett forraljuk, csapadék kezd kiválni. A melegítést további 1,5 órán át folytatjuk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Λ kivált csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, majd 40 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 300 ml n-propanolból áíkristályosftjuk. Ily módon 6,45 g kristályos terméket ka púnk. A kapott termék olvadáspontja 249—252 C.

Elemzési eredmények a Cj₂íí_nClN₂O₂ képlet alapján:

számított: C 57,50; H 4,42; N 11,17%;

talált: C 57,33; 114,51; N 11,11%.

13. Referencia példa

8-Klór-1,1 Oa-dihidro-pirrolofl, 2-b] izokinolin-3,10(2H, 5HJ-dion-oxim előállítása

Lényegében a 7-.klór vegyületnek a 12. példában ismertetett előállításához hasonlóan előállított, 130-136 ’C olvadásponté, 12,65 g 8 - klór -1,10a iihidropirrolo[l,2 - bjizokinolin - 3,10[2H,5H] - dián 85 ml 95%-os etanolban készült kevert szuszpenriójához hozzáadjuk 48 ml vízben oldott 14,56 g nátium-aceíát trihidrát és 48 rnl vízben oldott 7,44 g hidroxil-amin--hidrogén-klorid előzőén elegyített oldatait. A ke vert szuszpenziót visszafolyás melleit forraljuk, miközben oldat képződik, majd az oldatból kristályos csapadék válik ki. Αλ elegyet két órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd lehűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük, 50%-os vizes etanollal kétszer mossuk, majd éjszakán át 40 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Ily módon 10,95 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja

227,5—230,5 ’C. A kapott anyagot 300 ml n-propaíróiból átkristályosítva 8,56 g kristályos terméket kanunk. A kapott termék olvadáspontja 229—235 °C.

Elemzési eredmények s C|₂íl_ilCiN₂O₂ képlet alapján:

számított: C 57,50; 114,42; N 11,17%;

talált: C 57,18; H4.41; N 11,21%.

J4. Referencia példa

9-Klór-l, 1 (ki-dihidro-pirrolo( 1,2-b] izokinolin-3,10(211,5HJ-dion-oxsrn előállítása

1,00 g 9 - klór - 1,10a - dihidro - pirroio[l,2 - bj izokinolin - 3,1ÖÍ2H,5H] - dión Í0 ml 95% cs etanolban készült szuszpenzíójához hozzáadjuk 5 ml vízben oklott'1,17 g nátrium-acefát-trihidrát és 5 ml vízben oldott 0,60 g kidroxil-amin-hidrogén-klorid előzetesen elegyített oldatát. A szuszpenziót v'tsszafolyás mellett forraljuk, 15 perc alatt oldat képződik. A. visszafolyás mellett végzett forralást 1 órán át folyta tjük, ekkor csapadék kezd kiválni A melegítést tovább! 1,5 órán áí folytatjuk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A csapadékot vákuumsz űréssel elkülönítjük, majd 40 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.

A kapott 0,75 g szilárd anyagot hasonló módon kapott 0,92 g anyaggal egyesítjük, és 100 ml 95%-os etanolból átkristáíyosítjuk Ily módon 1,25 .g kristályos terméket kapunk. A kapuit termék olvadáspontja 260-265 ’C.

Elemzési eredmények a C,₂H_nClN₂O₂ képlet alapján;

számított: C 57,50; H 4.42; N 11,17%;

talált: C 57,55; H 4,40; NI 1,04%.

-815

197 007

I. Példa l,4-Dihidro-benzo[c]-l,5-naftiiidin2(3H)-on előállítása

300 g 115 °C hőmérsékletre melegített, erősen kevert polifoszforsavhoz hozzáadunk 10 g 1,10a - dihidro - pirrolo[l,2 - bjizokinolin - 3,10(2H,5H] - dión - oximot. Az elegyet a fürdő hőmérsékletén tartjuk 10 percig. Az elegy belső hőmérséklete 135—140 ’Cra emelkedik. Ezután az elegyet 1500 ml jeges vízre öntjük, és az elegyet 50%-os nátrium-hidroxiddal körülbelül pH = 8-ra lúgosítjuk. A kapott kristályos csapadékot elkülönítjük. Ily módon 7,14 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. így 4,8 g tiszta terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 225 ’C.

Elemzési eredmények a C₁₂H₁₀N₂O képlet alapján:

számított: C 72,69; H 5,08; N 14,13%;

talált: C 72,53; 115,26; N 14,14%.

2. Példa

8-Klór-1,4-dilíidro-benzo[c] 1,5-naftiridin-2(311)-t>n előállítása

110 g, 105 ’C hőmérsékletre melegített, erősen kevert polifoszforsavhoz hozzáadunk 10,21 g 7 - klór 1,10a - dihidro - pirrolo[l,2 - bjizokinolin 3,10(2H,5H] -dión-oximot. A fürdő hőmérsékletét 25 percig 105 ’C értéken tartjuk. Az oxim adagolása közben a reakcióelegy belső hőmérséklete 145 ’C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 880 ml vízbe öntjük, majd még 300 ml vizet adunk az elegyhez. Ezután az elegyet 50%-os nátrium-hidroxiddal pH = 11-re lúgosítjuk, ekkor csapadék kiválása kezdődik meg. A nagy mennyiségű szervetlen foszfátsók képződése miatt az elegyet vízzel körülbelül 20 literre hígítjuk meg. A csapadékot vákuumszűréssel kiszűrjük, és éjszakán át 60 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.

A kapott szilárd anyagot 1200 ml n-propanolból átkristályosítva 6,1 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 281—284 ’C. A kristályokat éjszakán át 50 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.

Elemzési eredmények a C₁₂H;,C1N₂O képlet alapján:

számított: C 61,89; H 3,90; N 12,04%;

talált: C 62,00; H 3,97; N 12,00%.

3. Példa

Q-Klór~l,4-dihidro-benzo[c]-l,5-naftiridin2(3H)-on előállítása g 100’C hőmérsékletű kevert polifoszforsavhoz egyszerre hozzáadunk 5,01 g finoman porított 8 klór - 1,10a - dihidro - pirrolo(í,2 - bjizokinolin 3,10[2H,5ílJ - dión - oximot. Exoterm reakció kezdődik, amely gyorsan alábbhagy. Az oxim beadása után 14 perc múlva a reakcióelegyet 250 ml vízbe dekantáljuk. Λ szuszpenziót vízzel körülbelül 400 ml-re hígítjuk, a teljes elegyet fűtés mellett 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet ezután 2000 ml diklór-metánnal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. Ily módon 5,3 g szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket HPLC eljárással, szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 4,5 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet n-propanolból átkristályosítva 2,92 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 285—286 ’C.

Elemzési eredmények a C₁₂H₄C1N₂O képlet alapján:

számított: C 61,95; 113,90; N 12,04%;

talált: C 61,97; H 3,92; N 11,99%.

4.Példa

3,4-Dihidro-2-(metil-amino)benzofc] -1,5 - naftiridin előállítása ml vízmentes metil-amin és 5,46 g 1,4 - dihidro benzojej - 1,5 - naftiridin - 2(3H) - on 450 ml szűrésselszárított tetrahidrofuránban készült oldatát keverjük és jeges vízben hűtjük, majd 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 5,2 g, 3,0 ml titán-tetrakloridból és 220 ml szűréssel szárított tetrahidrofuránból előzetesen készített komplexet. A kapott elegyet hűtés mellett 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten még 3,5 órán át keveijük. Ezután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 ml vizet és 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szuszpenziót szűrjük, majd bepároljuk. Kétfázisú anyag marad vissza (pl l — 10). Az elegyet 2X200 ml diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfáton szántjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A 7,66 g viszszamaradó anyagot HPLC eljárással, szilikagélen 10 térf. % metanolt tartalmazó etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 5,1 g tiszta terméket nyerünk, amelyet 35 ml toluoiból átkristályosítunk. Ily módon'3,56 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 144-145’C.

Elemzési eredmények a C₁₃H,₃N₃ képlet alapján: számított: C 73,91; H 6,20%;

talált: C 73,74; H6,15%.

5. Példa

3,4-Dihidro-2-(4-metil-l-piperazinil)benzo-[c]-l, 5-naftiridin hemihidrdt előállítása

4,84 g, 2,8 ml titán-tetrakloridból és 200 ml tetrahidrofuránból komplexet készítünk oly módon, hogy jeges vízbe hűtött tetrahidrofuránba keverés közben, a nedvesség kizárásával, fecskendővel csepegtetjük a titán-tetrakloridot. A kapott szuszpenzióhoz 50 ml tetrahidrofuránt adunk, és az így kapott komplex oldatot csepegtető tölcsérbe visszük át. Ezt a titán-tetraklorid, tetrahidrofurán komplexet nedvesség kizárásával 35 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,39 g 1,4dihidro-benzo[cJ-l,5-naftiridin-2(3H)-on 275 ml tetrahidrofurán és 34 ml 1 - metil - piperazin kevert,

-917

197 007 jeges vízbe hűtött elegyéhez. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd í perc alatt 100 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet durva redős szűrőpapíron átszűrjük, és a szűrlet bepárlásával a tetrahidrofuránt eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd 2X250 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szántjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Ily módon 5,17 g olajat kapunk. Λ kapott olaj TLC eljárással végzett vizsgálat alapján több komponenst tartalmaz (a TLC vizsgálatot szilikagélen, metanollal végezzük). A kapott olajat HPLC eljárással, szilikagélen, metanol eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az fgy kapott 3,93 g viszkózus olaj TLC elemzés alapján (szilikagélen, metanollal) tisztának bizonyult. Ezt a mintát és egy másik, azonos módon készült mintát egyesítve és HPLC eljárással az előzőek szerint ismételten tisztítva 4,48 g olajat nyerünk, amely TLC viszgálattal (szilikagélen, metanollal) tisztának bizonyul. R₍ = 0,26

ElemzésieredményekaC₁₇H₂₀N₄ · 0,5 H₂O képlet alapján:

számított: C 70,56; 117,32%;

talált: C 70,05; H7,31%.

<5. Példa

L4-Dihidro-I-(feni!-metil)-benzo - jel1,5-nafáriáin-2(3H)-on előállítása

3,97 g 1,4 - dihidro - benzojej - 1,5 - naftiridin 2(3H) - on 80 ml szűréssel szárított dimetil-szulfoxsóban készült kevert oldatához hozzáadunk 2,64 g 85%-os porított kálium-hídroxidot, majd 3,76 g benzil-brornidot. Az oldatot 1,5 órán át szobahőmérsékleten keveq'ük, majd választótölcsérbe visszük, 400 ml vízzel meghígítjuk és 2x250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2X200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az fgy kapott 4,9 g szilárd anyagot 32 ml 95%-os etanolból átkristályositjuk. ily módon 3,35 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 153,5—155,5 'C.

Elemzési eredmények a C,₉H₁₆N₂O képlet alapján:

számított: C 79,14; H 5,59; N9,71%:

talált: C 78,95; H 5,65; N9,65%.

7. Példa l,2,3,4-Tetrahidro-benzo[c]-l, 5nafiiridin előállítása

4,0 g 1,4 - dihidro - benzo[c] - 1,5 - naftiridin - 2 (3H) - on 400 ml szűréssel szántott tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben néhány perc alatt, száraz nirogénatmoszférában hozzáadunk 62 ml, 0,98 mól/literes tetrahidrofurános boránoldatot. A kapott szuszpenziót 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt oldat képződik. Ezután az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 16 mi jégecetet adunk hozzá, ezután az elegyet néhány percig keveijük. Az oldathoz 180 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. így kétfázisú rendszer keletkezik. Az elegyet a tetrahidrofurán eltávolítására rotációs bepárolón bepároljuk, majd a kapott, szilárd anyagot tartalmazó szuszpenziót 2X800 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepá,óljuk. 5,18 g szilárd anyagot nyerünk, amelyről feltesszük, hogy az borán komplex. A szilárd anyagot 15 ni jégecetben szuszpendáijuk, és fokozatosan 50 ml tömény hidrogén-kloridot adunk hozzá. A gázfejiőlés megszűnésekor az elegyet néhány percig melegítjük, majd 1/2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Λζ oldatot üveggyapoton szűrjük, a szűrletet 300 ml jéggel és 100 mi vízzel hígítjuk, majd 50%-os nátrium-hidroxid-oldaltal meglúgosítjuk. Az elegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist aátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A kapott 3,7 g anyagot 20 ml acetonitrilből átkristályosítva 1,97 g kristályos anyagot nyerünk, amelyet 2,01 g hasonló módon készített termékkel egyesítünk. Ezt az anyagot HPLC eljárással, szilikagélen, 5% metanol tartalmú etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 3,72 szilárd terméket nyerünk, amelyet 20 ml acetonitrilből átkristályosítva 3,01 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 124,5—127,5 °C.

Elemzési eredmények a C,₂H_i2N₂ képlet alapján: számított: C 78,23; N 6,57%;

talált: C 77,91; N6,56%,

8. Példa

9~Klőr-l,2,3,4-tetrahidro-benzolc] -1,5naftiridin ' ' előállítása

5,82 g9-klór-1,4-dihidro-benzo[c] -1,5-naftiridin - 2(3 H) - on 600 ml szűréssel szántott tetrahidrofuránban készült kevert szuszpenziójához gyorsan hozzáadunk 150 ml 1 mól/I-es tetrahidrofurános borán oldatot, és a kapott oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz ezután 125 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk — eközben gázfejlődés jelentkezik - az oldatot a tetrahidrofurán eltávolítására bepároljuk, majd a visszamaradó szuszpenziót szűrjük. A csapadékot, amely a termék boránkomplexe, 40 ml jégecetben szuszpendáljuk, és nitrogéngáz atmoszférában 35 ml tömény hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot 100 ml vízzel hígított 500 ml tört jégre dekantáljuk, és 50%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A kapott szuszpenziót 2X350 ml diklór-metánnal extrahálj uk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, A kapott 5,84 g szilárd termék TLC eljárással való vizsgálata — szilikagélen, etil-acetáttal — azt mutatja, hogy a főterméken kívül három szennyező termék van jelen. Ezt az anyagot HPLC eljárással, szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítva

4,64 g tisztított terméket kapunk. Ezt a terméket 125 ml acetonitrilből átkristályosítva 3,54 g tűkristályos anvagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 185—186 ’C.

-1019

197 007

Elemzési eredmények a C₁₂H_UC1N₂ képlet alapján:

számított: C 65,91; H 5,07; N 12,81%;

talált: C 65,88; H5,19; N 12,90%.

9. Példa

-Formil-1,2,3,4-tetrahidro-benzo-[c]1,5-naftiridin előállítása (Hangyasav-ecetsav)-anhidridet állítunk elő 30 ml ecetsavanhidrklből és 13,5 ml 95—97%-os hangyasavból, a kapott oklatot 50 ‘C hőmérsékleten 40 percig keverve. 5,0 g 1,2,3,4 - tetrahidrobenzo - [c] -1,5 - naftiridint adunk egyszerre a fenti anhidrid oldatába, és az elegyet 86 ’C hőmérsékleten tartjuk 3,5 órán át. A melegítés első órájában erős gázfejlődést észlelünk. TLC elemzés alapján — szilikagélen, 10% metanol tartalmú etil-acetát eluenssel — a kiindulási anyag jelenlétét állapítjuk meg. Az oldatot éjszakán át 100’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és 300 ml jeges vízre dekantáljuk, majd 50%-os nátrium - hidroxid - oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet 2X150 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerva fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott olaj TLC elemzés alapján még tartalmaz kiindulási anyagot. Az olajhoz 60 ml ecetsavanhidridből és 27 ml 95—97%-os hangyasavból készült vegyes anhidridet adunk, és az, oldatot 58 ’C hőmérsékleten keverjük. Ismét gázfejlődést észlelünk. Az oldatot 2 órán át 85 ’C hőmérsékleten keverjük, a gázfejlődés mérséklődik, majd a reakciót az előzőekben ismertetett módon leállítjuk. TLC elemzés alapján azt találtux, hogy a reakcióelegyben már nincs jelen kiindulási anyag. A kapott 5,2 g nyersterméket 10 ml meleg toluolból, a szűrt oldatot fokozatosan 45 ml ciklohexánnal meghfgítva, majd oltókristállyal beoltva átkristályosítjuk. Ily módon 3,02 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 85—88 ’C.

Elemzési eredmények a C_nHi₂N₂O képlet alapján:

számított: C 73,57; H 5,70; N 13,20%;

talált: C 73,88; H 5,99; N 13,19%.

10. Példa

1-Benzoil-I,2,3,4-tetrahidro-benzo-[c]1, Snaftiridin előállítása

4,6 g 1,2,3,4 - tetrahidro - benzofc] -1,5- naftiridin 50 ml kálium-hidroxidon szárított piridinben készült kevert oldatához 1 perc alatt hozzácsepegtetünk

8,4 g benzoil-kloridot. Kristályos csapadék képződik. A kevert szuszpenziót gőzfürdőn 1,25 órán át melegítjük, majd a kapott oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezalatt kristályos csapadék képződik. Az elegyet 200 ml vízbe dekantáljuk, 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A kapott 7,47 g kristályos szilárd anyag toluolból való átkristályosítása után 6,25 g kristályos anyagot nyerünk. A kapott kristályos anyag olvadáspontja 208,5—210,5 ’C. Ebből az anyagból 4,81 g-ot preparatív HPLC eljárással, szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tovább tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Λ visszamaradó anyagot 100 ml toluolból átkristályosítva 4,14 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 208—210 ’C.

Elemzési eredmények a C₁₉Hi₆N₂O képlet alapján:

számított: C 79,14; H 5,59; N 9,71%;

talált: C 79,08; H 5,82; N 9,58%.

11. Példa

-(Fenil-acetil)-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo[c]-l, 5-naftiridin előállítása

3,22g 1,2,3,4,-Tetrahidro -benzofc] - 1,5 -naftiridinhez 35 ml hideg (fenil - acetil) - kloridot adunk. Az anyag nagy része oldódik, majd csapadék válik ki. Az elegyet 50 ml éterrel meghígítjuk, a csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, majd éterrel kétszer mossuk. A szűrőn maradt csapadékot 100 ml vízben oldjuk, az oldatot 10%-os nátrium - hidroxid - oldattal meglúgosítjuk, majd 2x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott

5,4 g olajat HPLC eljárással szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelőfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Λ kapott 4,76 g olajat éterrel eldörzsöljük és oltókristállyal beoltjuk. (Oltókristályok az olajat tartalmazó lombik nyakán képződnek). Ily módon 2,68 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 88,5—89,5 ’C.

Elemzési eredmények a C2₀H₁₈N₂O képlet alapján:

számított: C 79,45; 116,00; N9,26%;

talált: C 79,50; H 6,10; N 9,25%.

12. Példa

1-Metil-l, 2,3,4-tetrahidro-benzo[c]1,5-nafliridin-dihidrogén-klorid előállítása

9,6g 1 -formil -1,2,3,4-tetrahidro-benzojc] -1,5 - naftiridint 1000 ml szűréssel szárított tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz nitrogéngáz atmoszférában 60 másodperc alatt hozzáadunk 175 ml 1 mól/ J-es borán-íetrahidrofurán komplex felesleget. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk — a nátrium-hidroxid adagolás kezdetén élénk gázfejlődés jelentkezik —, a kapott kétfázisú folyadékot a tetrahidrofurán eltávolítására bepároljuk. Λ visszamaradó olaj, víz elegyet 2x300 ml diklórmetánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szántjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott olaj formájú borán komplexet 25 ml jégecetben oldjuk, és nitrogéngáz bevezetése közben fokozatosan 35 ml tömény hidrogén-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1/2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldatot 300 ml vízzel hígított

-1121

197 007

500 ml jégtörmelékre dekantáljuk és 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. .Az elegyet 2X300 ml diklór-metánnal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 7,59 g olajat nyerünk, amely TLC elemzés alapján — szilikagélen, etil-acetáttal — a kívánt terméken kívül három jelentős szennyezést tartalmaz. A terméket először HPLC eljárással, szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. így 1,85 g kétkomponensű olajat kapunk, az olaj 1,2,3,4 - tetrahidrobenzojc] - 1,5 - naftiridint tartalmaz a kívánt terméken kívül. További, hasonló módon végzett HPLC eljárással való tisztítást végzünk, az elválasztás optimalizálására a reciklizálásos technikát alkalmazzuk. Ily módon 1,66 g olajat nyerünk. A kapott olajat 1,38 g hasonló módon kapott anyaggal egyesítjük, és az olaj metanolos oldatához feleslegben levő éteres hidrogén-kloridot adunk. A kapott oldatot bepároljuk. Ily módon 3,44 g nyersterméket kapunk, amelyet 150 mi abszolút etanolból átkristályositva 0,82 g kristályos terméket kapunk. Az anyalúg bepárlásával és a visszamaradó anyag 100 ml abszolút etanolból való átkristáiyosításával további 1,43 g kristályt nyerünk. A két részletben nyert anyagot egyesítjük, miután TLC elemzéssel — szilikagélen, metanollal — megbizonyosodtunk azonosságukról. Ily módon 2,25 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 206— 209 ’C, (átalakulás gázfej lődéssel), 261—274 ’C.

Elemzési eredmények a C₁₃H₁₄N₂ · 2HC1 képlet alapján:

számított: C 57,58; H 5,95; N 10,33%;

talált: C 57,52; II 6,25; N 10,23%.

13. Példa

-(2-Fenil-etil)~l, 2,3,4-tetrahidrobenzo[c]~ 1,5-naftiridin előállítása

5,11 g 1 - (fenil - acetil) -1,2,3,4 - tetrahidro - benzo [ej -1,5 - naftiiidin 300 ml szűréssel szárított tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben gyorsan hozzáadunk 68 ml 1 mól/i-es boráu-tetrahídrofurán komplexet. A kapott oldatot éjszakán át nitrogéngáz atmoszférában, a nedvesség kizárásává' keverjük, majd 24 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegybe 60 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk, majd az elegyet a tetrahidrofurán eltávolítására bepároljuk. A kapott olajos, vizes elegyet 100 ml vízzel tovább hígítjuk, majd 2x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. A termék viszkózus olaj formájában jelenlevő borán komplexét 30 ml jégecetben oldjuk, majd nitrogéngáz atmoszférában óvatosan 15 ml tömény hidrogén-kloridot adunk hozzá. Eközben élénk gázfejlődést észlelünk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldatot 200 ml vízzel hígított 500 mi törtjégre dekantáljuk, és 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet ezután 2X250 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 4,72 g olajat nyerünk. A kapott olaj TLC elemzés alapján — szilikagélen, etil-acetáttal — a kívánt terméken kívül

1,2,3,4 - tetrahidro - benzo[cj - 1,5 - naftiridint tartalmaz. Az elegyet preparatív HPLC eljárással, szilikagélen, etil-acetát alkalmazásával, az átfedő frakcióknak új oszlopon való ismételt tisztításával tisztítjuk. Ily módon 1,92 g terméket nyerünk viszkózus olaj formájában. Ezt a terméket 2,52 g hasonló módon kapott tiszta termékkel egyesítjük.

Elemzési eredmények:

számított: C 83,30; H6,99%;

talált: C 83,08; H 7,06;%.

15. Példa (+ )-l -[(2-TrifÍuor-metil-fcnil)metil]-5-oxo-2-pírrolidinkarhonsav előállítása

17,4 g nátrium - hidroxid - szemcse 275 nű vízben készült oldatához hozzáadunk 131 g (±) - 1 - [(2 trifluor - metil - feni!) - metil - 5 - metoxi - karbonil - 2 - pin-olidinont, és az elegyet 4 órán át gőzfürdőben melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd összesen 1000 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 50 mi tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd összesen 900 ml diklór-metánnal extraháíjuk. A szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 800 ml átkristályositva 49,8 g kristályos anyagot kapunk. A kapott termék olvadáspontja 139-141 ’C.

Elemzési eredmények a C_i3H₁₂F₃NO₃ képlet alapján:

számított: C 54,36; H4,21; N 4,88%;

talált: C 54,09; H4,38; N 4,78%.

16. Referencia példa 1,10a-Dihidro-7-metil-pirrolo[l, 2-b]izc-kinolin-3,10(211,5H]-dion előállítása

31,49 g(±) -1 - [(3 - metil-fenil)-metil] -5-oxo2 - pirrolidinonkarbonsav 800 ml vízmentes diklórmetánban készült oldatához hozzáadunk 17,67 g tioníl-kioridot, és a kapott oldatot 5 órán át keverés mellett, nedvesség kizárásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd jeges vízbe hűtjük (3 ’C), és erőteljes keverés mellett 54,0 g alumínium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 1,5 órán át jégíürdőben hűtve keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, a keverést folytatjuk, és a reakcióelegyet időszakosan 3 órán át gőzfürdőn melegítjük, hogy a reakciósebességet növeljük. Ezután a reakciót jégdaraboknak és víznek a reakcióelegyhez vaió hozzáadásával leállítjuk, a két fázist elkülönítjük, és a vizes fázist összesen 1000 ml diklór-metánnal extraháíjuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat éjszakán át hűtés mellett tároljuk.

A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, szilikagélen, etil-acetát eluens 150 ml/ perc áramlási sebessége mellett tisztítjuk. A megfels-1223

197 007 lő frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 150 ml etil-acetátból átkristályosítva 15,21 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 117—119,5 ’C.

Elemzési eredmények a C_nH_nNO₂ képlet alapján:

számított: C 72,52; H6,09; N 6,51%;

talált: C 72,26; H6,ll; N 6,54%.

17. Referencia példa

7,8 -Diklór-1,1 Oa-dihidro-pirrolo[l, 2-b] izokinoiin-3,10[2H, 5H]-dion előállítása

20,05 g (±) -1 - [(3,4 - diklór - fenil) - metil] - 5 oxo - 2 - pirrolidinkarbonsav 500 ml vízmentes diklór - metánnal készült oldatához 5,6 ml tionil-kloridot adunk, és a kapott oldatot keverés mellett, a nedvesség kizárásával éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

Az oldat IRspektrumasav-klorid jelenlétét mutatja. Az oldatot jeges vízbe hűtjük, és 27,84 g alumínlum-kloridot adunk hozzá kis részletekben. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, majd a reakciót jégdarabok és víz adagolásával leállítjuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist összesen 450 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot éjszakán át hűtve tároljuk.

A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, szilikagélen, etil-acetát 150 ml/perc áramlási sebességgel való alkalmazásával tisztítjuk. így 14 g szilárd terméket nyerünk, amelyet 350 ml etil-acetátból átkristályosítva 8,37 g szilárd anyagot kapunk.

Op.: 189-192’C.

Elemzési eredményeka C₁₂H,C1₂NO₂ képlet alapján:

számított: C 53,36; H 3,36; N 5,19%;

talált: C 53,16; H 3,52; N5,12%.

18. Referencia példa 8-Brótn-l,10a-dihidro-pirrolo[l,2-b] izokinolín-3,10-[2H, 5H]-dion-oxim előállítása

88,31 g 8 - bróm - 1,10a - dihidro - pirrolo] 1,2 bjizokinolin - 3,10[2H,5H] - dión 550 ml 95%-os etanolban készült szuszpenziójához hozzáadjuk

85,73 g nátrium - acetát - trihidrát 300 ml vízben készült oldatának és 43,78 g hidroxil - amin - hidrogén klorid 300 ml vízben készült oldatának az elegyét. Az oldatot ezután visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten hűtjük, minek során csapadékkiválás indul meg. A kapott csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük. A szilárd anyagot 1800 ml 95%-os etanolból átkristályosítva 28,37 g kristályos terméket nyerünk.

Op.: 241-242’C.

Elemzési eredmények a C,₂H_uBrN₂O₂ képlet alapján:

számított: C 48,83; H 3,76; N9,49%;

talált: C 48,70; H3,91; N 9,37%.

9.Referencia példa

7,8 - Diklór -1,10a- dihidro - pirrolo [1,2-bJizokinolin-3,10[2H, 5H]-dion-oxim előállítása

6,37g7,8-diklór-l,10a-dihidro-pirrolo[l,2-b] - izokinolin - 3,10[2H,5H] - dión 40 ml 95%-os etanolban készült kevert szuszpenziójához hozzáadjuk

3,28 g hidroxil - amin - hidrogén - klorid 25 ml vízben készült oldatának és 6,42 g nátrium - acetát - trihidrát 25 ml vízben készült oldatának előre elkészített elegyét. Az oldatot ezután 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután jeges fürdőbe hűtjük, a hűtés során kiváló csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük és 250 ml 95%-os etanolból átkristályosftjuk. így 5,29 g kristályos terméket nyerünk.

Op.: 245—246’C.

Elemzési eredmények a C₁₂H₁₀CIN₂O₂ képlet alapján:

számított: C 50,55; H 3,54; N 9,83%;

talált: C 50,57; H 3,45; N9,74%.

14. Példa l,4-Dihidro-8-fluor-benzo[c]-l,5naftiridin-2(3H)-on előállítása g erősen kevert polifoszforsavat 105 ’C hőmérsékletre melegítünk, és hozzáadunk 5,30 g 1,10a - dihidro - 7 - fluor - pirrolo[t,2 - bjizokinolin 3,10[2H,5H] - dión - oximot. Az adagolás befejezése után az elegy sárgára változik, és a hőmérséklet 150 ’C-ra emelkedik. 0,5 órás további keverés után a hőmérséklet 105’C-ra csökken. Λ reakcióelegyet 2400 ml vízbe öntjük, majd 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH — 10-re állítjuk be. Kevés csapadék képződését észleljük. A vizes elegyet durva zsugorított-üveg tölcséren átszűqük, és a szűrőpogácsát összegyűjtjük. A szűrletet összesen 4000 ml diklórmetánnal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot a szűrőpogácsával egyesítve 2,64 g anyagot nyerünk. Ebből az anyagból alikvot részt vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, szilikagélen, etil-acetát futtatószer alkalmazásával elemezve azt találjuk, hogy az anyag viszonylag tiszta. Ezt a szilárd anyagot 450 ml abszolút etanolból átkristályosítva

2,12 g kristályos termékét nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 266—267 ’C.

Elemzési eredmények a C₁₂H₉FN₂O képlet alapján:

számított: C 66,64; H 4,20; N 12,97%;

talált: C 66,64; 114,27; N 13,01%.

75. Példa

9-Bróm-l, 4-dihidro-benzo[c]-l, 5naftiridin-2-(3H)-on előállítása

300 g 110’C hőmérsékletre fűtött erősen kevert polifoszforsavhoz hozzáadunk 26,37 g 8 - bróm 1,10a - dihidropirrolo[l,2 - bjizokinolin 3,10[2H,5H] - dión - oximot. Az oxim adagolása so13

-1325

197 007 rán az elegy belső hőmérséklete 170 ‘C-ra emelkedik. Az elegyet addig keverjük, míg a belső hőmérséklet mintegy 110 °C-ra csökken. A reakciót ekkor az elegynek 3000 ml vízbe való öntésével, és pH-jának 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal 10 fölé való állításával állítjuk le. A képződött csapadékot vákuumszűréssel durva zsugorított-üveg tölcséren elválasztjuk.

A szilárd anyagot 3000 ml l-propanolból átkristályosítva 15,54 g terméket nyerünk. Ebből a termékből 5,82 g-ot 1400 ml l-propanolból átkristályosítva

4,29 g szilárd terméket nyerünk.

Op.: 300—302 °C.

Elemzési eredmények a C₁₂H₉BrN₂O képlet alapján:

számított: C 52,01; H 3,27; N 10,11%;

talált: C 51,83; H 3,38; N 10,12%.

16. Példa

8,9-Diklór-l,4-dihidro-benzo[c]-l, 5naftiiidin-2.(3U)-on előállítása

300 g 100 °C hőmérsékletre melegített, erősen kevert polifoszforsavhoz hozzáadunk 21,26 g 8,9 - diklór - 1,10a - dihidro - pirrolo [1,2 - bjizokinolin 3,10[2H,5Hj-dion-oximot. A reakció exoterm. Az elegyet addig keveijük, míg belső hőmérséklete 100 “C-ra csökken. Ezután a reakcióelegyet 3000 ml vízbe öntjük, majd 50%-os nátrium - hidroxid - oldattal pH -» 10-re állítjuk be. A képződő csapadékot vákuumszűréssel durva zsugorított üveg tölcsérre gyűjtjük. A szilárd anyagot 800 ml 1-propanolbcl átkristályosítva 12,00 g kristályos terméket nyerünk. Λ kapott termék olvadáspontja 350 °C.

Elemzési eredmények a C_I2H₈C1₂N₂O képlet alapján:

számított: C 53,96; H 3,02; N 10,49%;

talált: C 53,85; H 2,92; N 10,34%.

17. Példa

1,4-Dihidro-8-metil-benzo[c]-l, 5naftiridin-2( 3H) -on előállítása ml 100 °C hőmérsékletre melegített, erősen kevert polifoszforsavhoz hozzáadunk 3,74 g 1,10adihidro-7-metil-pirrolo[l,2 - bjizokinolin 3,10[2H,5H] - dión - oximot. Az oxim adagolása során a jelentősen exoterm reakció következtében a belső hőmérséklet 130 C-ra emelkedik. A hőmérsékletnek 105 “C-ra való csökkenésekor a reakcióelegyet 1400 ml vízbe öntjük, és 50%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A képződött csapadékot az elegyből vákuumszűréssel különítjük el. A szűrőpogácsát vákuumban 65 °C hőmérsékleten 3 órán át szárítva eltávolítjuk a benne levő vizet. A szűrletet összesen 2000 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az egyesített szűrőpogácsát és szilárd anyagot 1.00 ml l-propanolból átkristályosftva 2,20 g szilárd terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 265—266 °C.

Elemzési eredmények a C_[2H₁₂N₂O képlet alapján:

számított: C 73,54; H 5,70; N 13,21%;

talált: C 73,62; H 5,89; N 13,24%.

18. Példa

1,4-Dihidro- 9-metoxi- benzo[cj1,5-naftiridin-2(3H)~on előállítása

110 g 100 °C hőmérsékletre melegített, erősen kevert foszforsavhoz hozzáadunk 10,84 g 1,10a - dihidro - 8 - metoxi - pirrolo[l,2 - bjizokinolin 3,10[2H,5H] - dión - oximot. Az oxim adagolása során az erősen exoterm reakció következtében a belső hőmérséklet 140 °C-ra emelkedik. A hőmérsékletnek 100 °C-ra vaió süllyedése után a reakcióelegyet 2400 ml vízbe öntjük, az elegyet 50%-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, minek során csapadék képződik. A kapott, 8 g szilárd anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, 1500 ml vízzel mossuk, majd 60'C hőmérsékleten vákuumban 3 órán át szárítva eltávolítjuk belőle a vizet. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata, szilikagél lemez és etilacetát futtatószer alkalmazása mellett, azt mutatja, hogy a termék viszonylag tiszta. Ezt a szilárd anyagot 500 ml l-propanolból átkristályosítva 5,43 g kristályos terméket nyerünk.

Op.: 254-256“C.

Elemzési eredmények a C₁₃H,₂N₂O₂ képlet alapján:

számított: C 68,39; H 5,30; N 12,28%;

talált: C 68,48; H 5,42; N 12,35%.

19. Példa

9-Bróm-l, 2,3,4-tetrahidro-benzo[c] 1,5-naftiridin előállítása

4,00g9-bróm-1,4-dihidro-benzo[c] - 1,5-naftiridin - 2(3H) - on 800 m! tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához keverés közben, közelítőleg 1 perc alatt hozzáadunk 58 ml 1,0 mól/literes, tetrahidrofurános boránt. A borán nagyobb részének beadagolása után a szuszpenzió feloldódik. A kapott, enyhén zavaros oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük. A reakcióelegyhez fokozatosan hozzáadunk 150 ml 10%-os nátrium-hidroxidot. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet fél órán át keverjük, majd rotációs bepárlón bepárolva eltávolítjuk róla a tetrahidrofuránt. így szuszpendált szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, 55 ml jégecetben szuszpendáljuk, majd keverés közben 50 ml tömény hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. Gázfejlődést észlelünk. Aszuszpenziót oldat képződéséig (mintegy 2 óra) keveijük, majd 1200 ml jégvíz elegybe dekantáljuk, és 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes elegyet összesen 1400 ml diklór-metánnal extraháíjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd szárazra pároljuk, Λ visszamaradó anyagot 100 ml acetonitrilböl átkristályosftva, 2,35 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 181—183 °C.

-1427

197 007

Elemzési eredmények a C_ní í₁₁BrN₂ képlet alapján:

számított: C 54,77; H4,21; N 10,65%;

talált: C 54,40; H 4,44; N 10,77%.

20. Példa

8-ídetil-l, 2,3,4-tetrahidro-benzo[c]~

1,5-naftiridin előállítása

3,24g 1,4-dihidro-8 - metil-benzofc] - 1,5 - naftíridin-2(311)-on 800 ml tetrahidrofuránban készült enyhén zavaros oldatához közelítőleg 1 perc alatt hozzáadunk 62,5 ml 0,98 mól/'liíeres, tetrahidrofurános borán oldatot. A boránoldat felériek beadagolása után csapadék képződik. A szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverés során enyhén zavaros oldat keletkezik. A reakcióelegyhez 150 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd bepárolva eltávolítjuk róla a tetrahidrofuránt. így szilárd anyag szuszpenzióját nyerjük. A szilárd anyagot a szuszpenzióból vákuumszűréssel kinyerjük, majd 40 ml jégecetben szuszpendálj uk és keverés közben 40 ml tömény hidrogén-kloridot adunk hozzá. Gázfejlődést észlelünk. A szuszpenziót oldat képződéséig keverjük (közelítőleg 2 óra). Az oldatot 1200 ml össztérfogatú jeges vízre dekantáljuk, majd az elegyet 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal megíúgosítjuk. A vizes elegyet összesen 1600 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd bepároljuk. így 4,5 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet 75 ml acetonitrílbŐl átkristályosítva 2,12 g kristályos terméket kapunk.

Op.: 151—153,5 °C.

Elemzési eredmények a C_S3H₁₄N₂ képlet alapján: számított: C 78,75; H7,12%;

talált: C 78,70; H 7,07%.

21. Példa

9-Metoxi-l, 2,3,4-tetrahidro-benzo[cJ1,5-naftiridin előállítása

3,88 g 1,4 - dihidro - 9 - metoxi - benzo[c] - 1,5 naftiridin - 2(3H) - on 800 ml tetrahidrofuránban készült enyhén zavaros oldatához mintegy. 1 perc alatt hozzáadunk 70 ml 0,98 mol/líteres, tetrahidrofurános boránoldatot. Szinte az adagolás kezdetén csapadék képződik. A kapott szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenzió a keverés során oldattá alakúk Az oldathoz 120 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd lepároljuk róla a tetrahidrofuránt. így szuszpenziót nyerünk, amelyből a szilárd anyagot vákuumszűréssel nyerjük ki. A kapott szilárd anyagot 40 ml jégecctbcn szuszpendáljuk, és 40 ml tömény hidrogén-kloridot adunk hozzá keverés mellett. Gázfejlődést észlelünk. A szuszpenziőt oldat képződéséig (mintegy 2 óra) keverjük, majd összesen 1200 ml jég-víz elegybe dekantáíjuk, és 50%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A vizes elegyet összesen 1500 ml díklór-metánna! extraliáljuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majdszárazra pároljuk. A kapott 5 gszilárd anyagot 25 ml acetonitrilből átkristályosítva 2,21 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 116—

118,5 ’C.

Elemzési eredmények a C₁₃H₁₄N₂O képlet alapján:

számított: C 72,85; H6,59; N 13,09%;

talált: C 73,09; H 6,74; N 13,04%.

22. Példa

8,9-Diklór-l,2,3,4-tetrahidro-benzo[cJ -1,5-naftiridin előállítása

4,00 g 8,9 - diklór - 1,4 - dihidro - benzofc] -1,5naftiridin - 2(3H) - on 800 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához keverés közben, mintegy 1 perc alatt hozzáadunk 60 ml 1,0 mól/literes, tetrahidrofurános boránoldatot. A boránadagolás befejezésére oldat képződik. Áz oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml 10%-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd rotációs bepárlón bepárolva eltávolítjuk róla a tetrahidrofuránt. így szuszpenziót nyerünk, amelyből a szilárd anyagot vákuumszűréssel kinyerjük, majd 60 ml jégecetben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz keverés mellett 50 ml tömény hidrogén-kloridot csepegtetünk. Gázfejlődést észlelünk. A szuszpenziót oldat képződéséig (mintegy 2óra) keverjük, majd 1200 ml jég-víz elegybe dekantáljuk, és 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes elegyet összesen 1500 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 1600, illetve 800 ml acetonitriiből kétszer átkristályosítjuk. így 2,26 g kristályos terméket kapunk.

Op.: 248-251 ’C.

Elemzési eredmények a C₁₂H_1OC1₂N₂ képlet alapján:

számított: C 56,94; 113,98; N 11,07%;

talált: C 56,48; H 3,90; N 11,02%.

23. Példa l-(2- Bróm -propionil) -1,2,3,4-tetrahidro bertzo[c]-l,5-naftiridin-bidrogén-bromid előállítása

15,0 g 1,2,3,4 - tetrahidro -benzo[c] - 1,5-naftiridin 24 ml 2 - bróm - propionil - bromidban készült oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután vízmentes dietil-éterrel meghígítjuk, és további 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Λ képződött csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük az oldatból, majd vákuumban 40 °C hőmérsékleten éjszakán át szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 95%os etanol és vízmentes dietil-éter 1:2 arányú elegyéből átkristályosftva 28,22 g por alakú szilárd terméket nyerünk.

-1529

197 007

Elemzési eredmények a C_I5I I_t3BrN₂O · 1 IBr képlet alapján:

számított: C 45,04; H 4,03; N7,01%;

talált: C 44,79; H 4,02; N 6,98%.

24. Példa

-(2-Amino-propíonil)-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo[c]-l, 5-naftiridin előállítása

4,86 g 1 - (2 - bróm - propionil) -1,2,3,4- tetrahidro - benzojc] - 1,5 - naftiridin 300 ml metanolban készült oldatát 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. Λ lehűtött oldaton 3 órán át vízmentes ammóniát buborékoltatunk keresztül, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük. Ezután az oldatot bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot diklór-metánban oldjuk A szerves fázist 10%-os hidrogén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szervesfázist szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd viszkózus olajjá pároljuk be.

Nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, szilikagélen, 200 ml/perc áramlási sebességű metanol eluens alkalmazásával részleges tisztítást végzünk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és szilárd anyaggá pároljuk be. Ezt az anyagot egy másik bemérésből nyert, hasonlóképpen előállított mintával egyesítjük, és 20 ml toluolból átkristályosftjuk. A kapott termék olvadáspontja 97—101 ’C.

Elemzési eredmények a C,₅H,₇N₃O képlet alapján:

számított: C70,56; H6,71; N 16,46%;

talált: C 71,30; H 6,67; N 16,22%.

25. Példa

-[(2-Fluor-fen il)-acetil]l, 2,3,4-tetrahidrobenzo[c]l, 5-nafitiridin előállítása ml jéghideg, frissen desztillált 2-fluor-fenilacetil-kloridhoz erős keverés mellett, bülső hűtés nélkül hozzáadunk 7,94 g porított, 1,2,3,4 - tetrahidro benzo[c] - 1,5 - naftiridint. A reakció enyhén exoterm, néhány perc alatt szuszpenzió képződik. Az ele gyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a szuszpenziót vízmentes éterrel meghígítjuk, majd 1,5 órán át keveijük. Az anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, éterrel gondosan mossuk, majd 20 ml vízben oldjuk. Az fgy kapott enyhén zavaros oldatot 2,5 n nátrium-hidroxiddal megiúgosftjuk, és 2x250 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium szulfáton szárítj uk, majd olajjá pároljuk be. 15,87 g olajat nyerünk. A kapott olajat vékonyréteg-kromatográfiás eljárással vizsgáljuk, szilícium-dioxid lemezen, etil-acetát eluens alkalmazásával. A vizsgálat eredménye szerint az elegy többkomponensű, amelyben a kívánt termék (R, = 0,28) és a kiindulási amin dominál. Az elegyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk el, az elválasztást szilikagélen végezzük, a mintát 30 ml diklór-metánban visszük fel, eluensként 200 ml/ perc áramlási sebességgel etil-acetátot alkalmaié zunk, és az anyagot egyszer rcciklizáljuk az elválasztás javítására. így 9,72 g terméket nyerünk olaj formájában. A kapott olajat vízmentes éterrel eldörzsölve 8,54 g terméket nyerünk szilárd formában.

Op.: 114—115,5’C.

Elemzési eredmények a C₂₀H_l7FN₂O képlet alapján:

számított: C 74,98; 115,35; N 8,74%;

talált: C 74,91 H5,56; N 8,66%.

26. Példa í-((2-Klór-fenil)-acetil}1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c]l, 5-naftiridin előállítása

8,29 gporított 1,2,3,4 - tetrahidro - benzojc] -1,5naftiridint 30 ml jéghideg, kevert, 2 - klór - fenil- acetil - kloridhoz adunk külső hűtés nélkül. Az enyhén exoterm reakció során sűrű, kristályos anyagot tartalmazó szuszpenzió képződik. A szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd fokozatosan meghfgítjuk vízmentes éterrel. így nyúlós szilárd anyagot kapunk, amely gumiszerű masszává alakul. További folytonos keverés mellett az anyag megszilárdul, majd szétaprózódva szuszpenzióvá alakul. Az anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük és éterrel jól kimossuk. A szűrőpogácsát 300 ml vízben feloldjuk, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 2x250 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített zavaros szerves fázisokat telített sóoldattal egyszer átmossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat 150 ml toluolban okijuk, majd a maradék nedvesség eltávolítására bepároljuk, miközben az anyag megszilárdul. A kapott anyag vékonyréteg-kromatográfiás elemzése — szilikagélen, etil-acetát eluenssel—40—50% kiindulási anyagjelenlétét mutatja. Λ szilárd anyagot 200 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot keverés közben, külső hűtés nélkül hozzáadjuk 27 ml jéghideg 2 - klór - fenil - acetil - kloridhoz. 3 óra elteltével az oldatot bepároljuk a reakcíóelegy térfogatának csökkentésére, miközben szuszpenzió képződik, A szuszpenzióhoz elegendő diklór-metánt (200 ml) adunk ahhoz, hogy oldattá alakuljon, majd az oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot bepároljuk, a diklór-metán zömének eltávolítására, és a visszamaradó anyagot feleslegben lévő éteres hidrogén-kloriddal kezeljük, majd 400 ml éterrel meghígítjuk. így’ nyúlós csapadékot kapunk. Az étert dekantáljuk, és a csapadékot friss éténél eldörzsöljük, miközben az megszilárdul. A szilárd anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, éterrel jól kimossuk, és szabad bázissá alakítjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzés alapján—szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával—kevés kündulási amin, a termék, valamint két nagyobb R, értékű folt jelenlétét észleljük. Az elegyet nagy nyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen elválasztjuk, a mintát 200 ml diklór-metánban oldva viszszük fel, eluensként 200 ml/perc áramlási sebességű etil-acetátot adunk, és az elválasztás optimalizálására reciklizálást végzünk. A megfelelő frakciókat egye-1631

197 007 sítjük és bepároijuk. így 7,97 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet éterben eldörzsöiünk, szűrünk, majd vákuumban 40 ’C hőmérsékleten szárítunk. Az így kapott termék olvadáspontja 176—178.’C.

Elemzési eredmények a C₂₀H₁₇ClN₂O képlet alapján:

számított: C 71,32: H 5,09; N8,32%;

talált: C 71,29; H5,09; N 8,42%.

27. Példa l-[(4-Klór~feml)-aceál]-l, 2,3,4tetrahidro-benzo[c]-l,5-nafáridin előállítása mi jéghideg 4 - klór - fenil - acetil - kloridhoz hozzáadunk 8,11 g 1,2,3,4 - tetrahidro - benzo[c] I, 5 - naftiridint. A szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Azután a szuszpenzióhoz vízmentes dietil-étert adunk, és 2 órán át keverjük. A szilárd anyagot vákuumban kiszűrjük, 175 m! vízben oldjuk, 50%-os nátrium - hidroxid - oldattal meglúgosítjuk, majd a vizes elegyet 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. Az olajat nag, nyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként 150 ml/perc áramlási sebességű etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és olajjá pároljuk be. Az olajat vízmentes éterrel eldörzsölve

II, 54 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 114—116 ’C.

Elemzési eredmények a C₂₀H₁₇ClN₂O képlet alapján:

számított: C 71,32; H 5,09; N 8,32%;

talált: C 70,92; H 5,29; N8,15%.

28. Példa l-[(2-Metoxi-fenil)-acetil]-1,2,3,4tetrah. idro - benzofej -1,5-naftiridi n előállítása ml jéghideg 2 - metoxi - fenil - acetil - kloridhoz

8,10 g 1,2,3,4- tetrahidro -benzojc] -1,5 - naftiridint adunk. A szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízmentes dietil-étert adunk hozzá, és további 2 órán át keverjük. A szuszpenzióból a szilárd anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, vízben oldjuk, majd 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgcsftjuk. A vizes elegyet összesen 500 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat nagy nyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként 150 ml/perc áramlási sebességű etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és olajjá pároljuk be. Az olajat dietil-éterrel eldörzsölve kristályokat nyerünk. Ezt az anyagot 50 ml etil-acetátból átkristályosítva 5,40 g kristályos terméket nyerünk.

Op.: 108-111’C.

Elemzési eredmények a C_2IH_MN₂O₂ képlet alapján:

számítóit: C 75,88; H 6,06; N 8,43%;

talált: C 75,71; H6,ll: N 8,63%.

29. Példa

-[(4-Metoxi-fenil)-acetil]-l, 2,3,4tetrahidro-benzolc]-1,5-nafáriáin előállítása ml jéghideg 4 - metoxi - fenil - acetil - kloridhoz 10,0 g 1,2,3,4 - tetrahidro - benzojc] -1,5 - naftiridint adunk. A szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízmentes dietil-étert adunk hozzá, és további 2 órán át keverjük. A szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrjük, vízben oldjuk, majd 50%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A vizes elegyet 700 ml diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be.

A kapott olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként 150 ml/perc áramlási sebességű etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat dietil-éterrel eldörzsölve kristályos terméket nyerünk.

Op.: 69-71 ’C.

Elemzési eredmények a C₂₁H₂₍,N₂O₂ képlet alapján:

számított: C 75,88; H6,06; N8,43%;

talált: C 75,83; H6,09; N 8,37%.

30. Példa l-(2-Tienil)-acetil-1,2,3,4-tetrah idrobenzo[c]-l, 5-nafáridin előállítása ml jéghideg 2 - tienil - acetil - kloridhoz 10,00 g

1,2,3,4 - tetrahidro - benzojc] - 1,5 - naftiridint adunk. A szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízmentes dietil- étert adunk hozzá, és további 3 órán át keverjük. Ezután a szilárd anyagot vákuumban kiszűrjük belőle, vízben oldjuk, az oldatot 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes elegyet 700 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként 150 ml/perc áramlási sebességű etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és olajjá pároljuk be. Az olajat vízmentes dietil-éterrel e'dörzsölve 8,90 g kristályos terméket nyerünk.

Op.: 102-103’C.

Elemzési eredmények a C_lgH₁₆N₂ OS képlet alapján:

számított: C 70,10; H 5,23; N9,08%;

talált: C 70,04; H 5,34; N 9,00%.

31. Példa

-(3- Tienil)-aceál-l, 2,3,4-terahidrobenzo[cj-l, 5-nafáridin előállítása ml jéghideg 3 - tienil - acetil - kloridhoz 8,12 g

1,2,3,4 - tetrahidro - benzojc] - 1,5 - naltiiidint adunk. A szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vízmentes étert adunk hozzá, és a

-1733

197 007 keverést további 3 órán át folytatjuk. A szilárd anyagot vákuumban kiszűrjük, vízben oldjuk, ás az oldatot 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A YÍzes elegyet 800 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be.

A kapott olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként 150 ml/perc áramlási sebességű etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat vízmentes dietil-éterrel eldörzsölve 7,56 g kristályos terméket nyerünk.

Op.: 97-99 ’C.

Elemzési eredmények a C,_gH,₆N₂OS képlet alapján:

számított: C 70,10; H 5,23; N9,08%;

talált: C 69,98; H5.44; N 8,99%.

32. Példa l-[3-(Fenil)-propil]-l, 2,3,4tetrah idro-benzo[cj-1,5naftiridin-dihidrogén-klorid előállítása

8,64 g 1 - [(1 - oxo - 3 - fenii) - propil] - 1,2,3,4, tetrahidro - benzo - [c] - 1,5 - naftiridin 700 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben gyorsan hozzáadunk 110 ml (0,11 mól BH₃) 1,0 mól/literes, tetrahidrofurános boránoldatot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten, nedvesség kizárásával keveijük, 110 ml 2,5 n nátrium-hidroxidót csepegtetünk hozzá nitrogéngáz áramban (erős gázfejlődést észlelünk). Az elegyet ezután a tetrahidrofurán eltávolítására bepároljuk, a visszamaradó olajos-vizes fázist 3X250 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat 80 ml jégecetbenoldjuk, mintegy 20 percig keveijük, miközben szilárd anyagot tartalmazó szuszpenzió képződik. A szuszpenziólioz részletekben hozzáadunk 10 ml tömény hidrogén-kloridot (erőteljes gázfejlődést észlelünk), így tiszta oldatot nyerünk. A keverés folytatásakor szilárd anyagot tartalmazó szuszpenzió képződik. Az elegyet 500 ml aprított jégre dekantáljuk, vízzel meghígftjuk, majd 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott zavaros elegyet 3X150 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd olajjá pároljuk be.

8,34 g olajat nyerünk. Ezt az olajat vékonyréteg-kromatográfiás eljárással elemezzük, szilikagélen, etilacetát futtatószer alkalmazásával. A vizsgálat eredménye azt mutatja, hogy az olaj főként a kívánt terméket, és 1,2,3,4 - tetrahidro - benzo - [c] -1,5 - naftiridint tartalmaz. Az elegyet preparatfv, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk el, a mintát diklór-metánban visszük fel, eluensként 200 ml/perc áramlási sebességű etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciók bepárlásával 3,53 g olajos terméket nyerünk. Az olajat 25 ml etanolban oldjuk, és feleslegben lévő éteres hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. A kapott sűrű szuszpenziót 20 ml metanollal meghígítjuk a keverés megkönnyítésére, majd 200 ml vízmentes éterrel tovább lűgítjuk. A szuszpenziót vá18 kuumban szüljük, és a szűrőpogácsát éterrel kétszer mossuk. A szűrőpogácsát 100 ml meleg metanolban feloldjuk, majd a meleg oldatot összesen 500 ml éter 25 ml-es részleteivel fokozatosan meghígftjuk. A csapadékot elkülönítjük, vízmentes éterrel mossuk, majd vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 3,02 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott anyag fényérzékeny, olvadáspontja 198—202,5 ”C.

Elemzési eredmények a C₂₁H₂₂N₂ · 2HC1 képlet alapján:

számított: C 67,20; H 6,44; N 7,46%;

talált: C 66,93; H6,36; N 7,48%.

33. Példa

-[2-(2-Fluor-fenil)-etil]-l, 2,3,4tetrahidro-benzo[c]-l,5-naftiridinhidrvgén-klorid előállítása

6,1 g 1 - [(2 - fluor - fenii) - acetii] - 1,2,3,4 - tetrahidro - benzojc] -1,5 - naftiridin500 ml tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben gyorsan hozzáadunk 76 ml (0,076 mól BH₃) 1 mól/literes, tetrahidrofurános boránoldatot. A reakcióelegy néhány percen belül sárgává válik, az oldatot éjszakán át, szobahőmérsékleten, a nedvesség kizárásával keveijük. Ezután az elegyhez 100 ml 2,5 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk (erős gázfejlődést észlelünk), és az elegyet a tetrahidrofurán eltávolítására bepároljuk. A visszamaradó vizes fázis-olajos fázis elegyet 2X150 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, majd olajjá pároljuk be. Az olajat 70 ml jégecettel keverjük, és az elegyhez fokozatosan, nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 20 ml tömény hidrogén-kloridot (gázfejlődést észlelünk). Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot 400 ml aprított jégre dekantáljuk, 300 ml vízzel meghígftjuk, és 50%-os náírium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott zavaros elegyet 2x200 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd olajjá pároljuk be. így 5,85 g olajat nyerünk. A kapott olajat vékonyréteg-kromatográfiás eljárással vizsgáljuk szilikagél rétegen, etilacetát futtatószerrel. Négy komponens jelenlétét észleljük. Az olajat preparatfv nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A mintát diklór-metánban oldva visszük fel, eluensként 200 ml/perc áramlási sebességű etil-acetátot alkalmazunk. így 3,12 g terméket nyerünk tiszta olaj formájában. Az olajat 15 ml metanolban oldjuk, majd 8 ml éteres hidrogén-kloriddal (felesleg) kezeljük, és a kapott oldatot fokozatosan, majdnem a zavarosodásig hígítjuk vízmentes éterrel. Az oldatot a só kísérleti előállításából származó oltókristályokkal beoltjuk, és éterrel tovább hígítjuk. így 1,92 g kristályt nyerünk.

Op.: 216,5—222 ’C.

Elemzési eredmények a C^H^FNj · HCl képlet alapján:

számított: C 70,07; 115,88; N 8,17%;

talált: C 69,48; 115,96; N 8,03%.

-1835

197 007

34. Példa l-[2-!2-Klór-fenil)-etil]-l, 2,3,4íetrahidro-benzo[c]-l, 5nafiírídin-hidrogén-klorid előállítása

5,7 g 1 - [(2 - klór - fenil) - acetil] - 1,2,3,4 - tetrahidro- benzofc] -1,5-naftiridin 500 m! tetrahidrofuránban készült színtelen oldatához keverés közben, nitrogéngáz atmoszférában gyorsan hozzáadunk 68 ml (0,068 mól BH₃, négyszeres felesleg) 1 mól/literes, tetrahidrofurános boránoldatot. 1 percen belül sárga szín jelenik meg. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten, a nedvesség kizárásával keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 100 ml ΙΌ''/ό-os nátrium-hidroxid-oldatot (gázfejlődést észlelünk). Az elegyet a tetrahidrofurán eltávolítására bepároljuk, és a visszamaradó vizes anyagot 2X250 ml diklór-metán nal extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátirum-szulfáton szántjuk, szűrjük, majd viszkózus gumivá pároljuk be (boránkomplex), amelyet jégecetben oldunk, és részletekben hozzáadunk 25 mi tömény hidrogén-kloridot (gázfejlődést észlelürdc). A kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 500 ml vízbe dekantáljuk, 50 ml nátrium-hidroxid-oloaítaí meglúgosítjuk, majd 2X250 ml diklór-metánnal extraháijuk'. A szerves fázist vízmentes nátrium--szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd olajjá pároljuk be. 5,43 g olajat nyerünk. A kapott anyagot vékonyréteg-kromatográfiás eljárással szilikagélen, etil-acetát futtatószer alkalmazásával vizsgálva elegynek találjuk. Ezt az anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A mintát 25 ml diklór-metánban okivá visszük fel, eluensként 200 ml/perc ára mlási sebességű etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és olajjá pároljuk be. 2,90 g olajat nyerünk. A kapott olajat 10 ml metanolban oldjuk, enyhe feleslegben lévő éteres hidrogén-kloriddal kezeljük, majd vfeementes éterei majdnem a zavarosod ási pontig hígítjuk. Az oldathoz kis léptékű átkristályosfíásboí származó olíókristályí adunk, ettől a kristályosodás gyorsan megindul Az elegyet 20 percig a fény kizárásával állni hagyjuk, maid a csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, éterre! gondosan mossuk és vákuumban4ö Chőmérsékletenszárítjuk. így 2,51 g kristályos terméket nyerünk.

Op.: 218-220 ’C.

Elemzési eredmények a C_2OÍÍ,₉C1N₂ · HQ képlet síapján:

számított: C 66,86; H5,ől; N7,S0%;

talált; C 66,89; H5.72; N 7,75%.

35. Példa l-[2-(4-Kdór-fenil)-etil]-l,2,3,4ietrahidro-benzo[c]-l, 5naftiridin-h idrogén-klorid előállítása

3,54 g 1 - [(4 - klór - fenil) - acetil -1,2,3,4 - tetrahidro - benzofc] -1,5 - naftiridin 250 ml íerahidrofuránban készült oldatához egyszerre hozzáadunk 42 ml 1 mól/literes, tetrahidrofurános boránoldatot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.

Ezután az elegyhez 150 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd a tetrahidrofurán eltávolítására bepároljuk. A vizes fázist 300 ml diklórmetánnal extraháijuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szilijük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat jégecetben vesszük fel, majd cseppenkét tömény hidrogén-kloridot adunk hozzá. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet szobahőmérsékleten oldódásig (mintegy 3 óra) keverjük, majd jeges vízre dekantálj uk és 50%-os nátriumhidroxid-oldatta! meglúgosítjuk. A vizes fázist 700 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat éjszakán át hűtés mellett tároljuk.

Az olajat ezután nagynyomású folyadék- kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 150 ml/perc áramlási sebességű etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat és egy korábbi, azonos módon végzett reagáltatás termékeként kapott olajat egyesítjük, és 10 ml metanolt adunk hozzá, majd éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. Az oldatot dietiléterrel meghígítjuk, ekkor kristálykiválás kezdődik. A kapott kristályokat vákuumszűréssel összegyűjtjük. így 2, ί g kristályos terméket nyerünk.

Op.: 191-195 C.

Elemzési eredmények a C_2OH₁₉C1N₂ · HCl képlet alapján:

számított: C 66,82; H 5,61; N 7,80%;

talált: C 66,97; 115,87; N 7,78%.

36. Példa

-I2-(2-Metoxi-jenil)-etil]-l, 2,3,4 tetrahidro-benzo[c]-l, 5naftiridin -h i drogén -kloríd-hemih tdrát előállítása

10,53 g 1 - ](2 - metoxi - fenil) - acetil] - 1,2,3,4 tetrahidro - benzofc] - 1,5 - naftiridin 600 ml tetrahidrofuránban készült oldatához egyszerre hozzáadunk 127 ml (0,127 mól borán) 1 mól/literes, tetrahidrofurános boránoldatot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 125 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk részletekben hozzá. Gázíejlődést észlelünk. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd íepároljuk róla a tetrahid•ofuránt. A vizes fázist összesen 550 ml diklór-meánnai extraháijuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. Az olajat 200 ml jégecetben vesz:zük fel, és 60 ml tömény hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. Gázíejlődést észlelünk. Az elegyet szobahőmérsékleten oldódásig (3 óra) keveijük. Ezután az elegyet jeges vízbe dekantáljuk, 50%-os nátriumhidroxid-oldatta! meglúgosítjuk, majd a vizes fázist 700 mi diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be, és a kapott olajat éjszakán át hűtés mellett tároljuk.

Az olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 150 ml/ perc áramlási sebességű etil-acetát alkalmazunk. A

-1937

197 007 megfelelő frakciókat egyesítjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat metanolban oldjuk és éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az oldatot vízmentes dietil-éterrel meghígítjuk, eközben kristályok válnak ki. A kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, 100 ’C hőmérsékleten kemencében, nagyvákuumban 7,5 órán át szántjuk. így 5,74 g kristályt nyerünk.

Op.: 200—202C.

Elemzési eredmények a C₂iI l₂₂N₂O · 0,5 I1₂O képlet alapján:

számított: C 69,30; H 6,37; N7,70%;

talált: C 69,61; H6,45; N7,69%.

37. Példa l-[2-(4-Metoxi-feml)-etil]-l,2,3,4tetrahidro-benzo[c]-l, 5naftiridin -hidrogén -klorid -hem ih idrdt előállítása

6,28gl - [(4-metoxi-fenil)-acetil] - 1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c] -1,5 -naftiridin 500 ml tetrahidrofuránban készült oldatához egyszerre hozzáadunk 76 ml (0,076 mól borán) 1 mól/literes, tetrahidrofurános boránoldatot. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyhez ezután 85 ml 10%-os nátrium - hidroxid - oldatot adunk. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd lepároljuk róla a tetrahidrofuránt. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat 100 ml jégecetben vesszük fel, és 55 ml tömény hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet szobahőmérsékleten oldódásig (2,5 óra) keverjük, majd jeges vízre dekantáljuk, és 55%-os nátrium - hidroxid - oldattal megldgosítjuk. A vizes fázist 1600 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be, és a kapott olajat éjszakán át hűtés mellett tároljuk.

Az olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 150 ml/ perc áramlási sebességű etil- acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és olajjá pároljuk be. Az olajat metanolban oldjuk és éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az oldatot vízmentes dietil-éterrel hígítjuk meg, miközben kristályok válnak ki. A kapott kristályokat vákuumszűréssei kiszűrjük, és éjszakán át 60 ’C hőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. így 2,39 g kristályt nyerünk.

Op.: 180—182’C.

Elemzési eredmények a C₂₁H₂₂N₂O Ó,5H₂O képlet alapján:

számított: C 69,30; II 6,65; N 7,70%;

talált: C 69,71; H6,45; N 7,69%.

38. Példa

-[2-(2-tienil)etil}-l, 2,3,4 tetrahidro-benzo[c]-l, 5naftiridin-hidrogén-klorid előállítása

7,40g 1 - [(2 - tienií)-acetil] -1,2,3,4 - tetrahidro 20 benzofc] -1,5 - naftiridin650 ml tetrahidrofuránban készült oldatához egyszerre hozzáadunk 96 mi (0,096 mól borán) 1 mól/literes, tetrahidrofurános boránoldatot. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 125 ml 10 %-os nátriumhidiOxid-oldatot adunk fokozatosan hozzá. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet 0,5 órán át keveijük, majd lepároljuk róla a tetrahidrofuránt. A vizes fázist 400 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd bepároljuk. Akapott gumit 150 ml jégecetben oldjuk, és 60 ml tömény hidrogén-kloridot csepegtetünk az oldathoz. Gázfej íődést észlelünk Az elegyet jeges vízbe dekantáljuk, 50%-os nátriuml idroxid-cidattal meglúgosfljuk, majd a vizes elegyet 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, vákuumban szűrjük, olajj á pá roljuk be, és az olaj at éjszakán át hűt is mellett tároljuk. . >

Az olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztitftjuk, eluensként 150 ml/ perc áramlási sebességű etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és olajjá pároljuk be. A kapott olajat 25 ml metanolban oldjuk és éíeres l.idrogén-kloridot adunk hozzá. Az oldatot vízmentes dietil-éterrel hígítjuk meg, miközben kristályok 'álnak ki. A kristályokat vákuumszűréssel összegyűjtjük, és éjszakán át vákuumban 65 ’C hőmérsékleten szárítjuk. ígv 2,96 g kristály! nyerünk.

Op.: 191-195’C.

Elemzési eredmények a C,_gH_ígN₂S - HC1 képlet alapján:

számított: C 65,32; H 5,79; N 8,47%;

talák: C 65,02; H 5,93; N 8,44%.

39. Példa l-[2(3-tienil)-etil]-l,2,3,4tetrahidro-benzo-[c]-l, 5naftiridin-h tdregén -klorid előállítása

5,56 g 1 - (3 - tienií) - acetil - 1,2,3,4 - tetrahidro benzo[c] -1,5 - naftiridin 500 ml tetrahidrofuránban készült oldatához egyszerre hozzáadunk 73 ml (0,073 mól) 1 mól/literes, tetrahidrofurános boránoldatot. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyhez 125 ml 10%-os látrium-hidiOxid-oldatot adunk fokozatosan. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd lepároíjuk róla a tetrahidrofuránt. A vizes fázist Ó00 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd bepároíjuk. Λ kapott gumit 120 m! jégecetben oldjuk, és 60 ml tömény hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd jeges vízbe dekantáljuk, és 50%-os nátrium-hidroxidoldattal megldgosítjuk. A vizes fázist 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat éjszakán át hűtve tároljuk. .

Az olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként 150 ml/

-2039

197 007 perc áramlási sebességű etil-ecetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat metanolban oldjuk, éteres hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá, majd az oldatot vízmentes dietil-éterrel meghígítjuk. Eközben kristályok csapódnak ki, amelyeket vákuumszűréssel összegyűjtünk, és éjszakán át szobahőmérsékleten vákuumban szántjuk. így 2,18 g kristályos terméket nyerünk.

Op.: 208-211 ’C.

Elemzési eredmények a C₁₈H₁₈N₂S · HCl képlet alapján:

számított: C 65,32; H 5,79; N8,47%;

talált: C 65,36; H 5,83; N 8,47%.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az áj (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik előállítására — a képletben

X jelentése hidrogén-, klór-, fluor- vagy brómatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;

R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport mely szubsz.ituálva lehet tienilcsoporttal, adott esetben a fenilgyűrűn egy halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l—5 szénatomos alkilj-csoport, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, mely szubsztituálva lehet tienil- vagy amino-csoporttal, adott esetben a fenilgyűrűn egy halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l—4 szénatomos alkanoilj-csoport, és

R, jelentése H₂, O vagy —NR₂R₃,

Rj és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy R₂ és R₃ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (a) általános képletű csoportot alkot és

R< jelentése 1—4 szénatc-mos alkilcsoport —, a szaggatott vonal a gyűrűn belüli Vagy a gyűrűn kívüli kettős kötést jelent — azzaljellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott — vízmentes, savas közegben melegítünk, és a kapott, R helyettesítőként hidrogénatomot és helyettesítőként oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — X jelentése a tárgyi körben megadott —

A) kívánt esetben NHR₂R₃ általános képletű aminnal reagáltatjuk — R₂ és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott — vagy

B) kívánt esetben R₅-Hal általános képletű vegyülettel reagáltatj uk — R₅ j ele ntése 1 —4 szénato mos alkilesoport vagy adott esetben a fenilgyűrűn egy halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l—5 szénatomos alkiljcsoport és Hal jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom és

C) kívánt esetben a kapott, R, helyettesítőként oxigénatomot, R helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet — X jelentése a tárgyi körben megadott — redukáljuk és

D) kívánt esetben a kapott, Rj helyettesítőként H₂-t és R helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet—X jelentése a tárgyi körben megadott — R₆COC1 általános képletű vegyülettel rengáltutjiik — R₆jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, feni!-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, ahola fenilcsoporradott esetben egy halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített vagy

E) kívánt esetben R, helyettesítőként 11₂-t és R helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet — X jelentése a tárgyi körben megadott — (hangyasav-ecetsav)-anhidriddel reagáltatunk, és

F) kívánt esetben Rj helyettesítőként H₂-t és R heO I | lyettesftőként —CR, általános képletű csoportot tartalmazó — amelyben R_ó jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, ahol a fenilgyűrű adott esetben egy halogénatommal vagy⁷ egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttaí helyettesített, (1) általános képletű vegyületet — Xjelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk és

G) kívánt esetben bármely módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése hidrogénatom, X jelentése hidrogénatom vagy klór-, fluor- vagy brómatom és R, jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,4-dihidro-benzo[c] - 1,5 - naftiridin - 2(3H) - on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése hidrogénatom, Xjeleutése hidrogén-, klór-, fluor- vagy brómatom, R, jelentése H₂ vagy —NR₂R₃általános képletűcsoport — amelyben R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy R₂ésR₃ a velük kapcsolódó nitrogénatommal együtt (a) általános képletű cső- . portot alkotnak, amelyben Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport— azzaljellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás 1,2,3,4 - tetrahidro-benzo[c] -1,5 -naftiridinelőá!lítására,<zzz<z//e//emezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
6. a 4. igénypont szerinti eljárás 3,4 - dihidro - 2 - (4 - metil -1 - piperazinil) - benzo[c] -1,5 - naftiridn előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelykben Rjelentése 1—4 szénatomos alkanoilcsoport vagy fenil(1—4 szénát os alkanoilj-csoport, ahol a fenilgyűrű adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, a többi helyettesítő jelentése n 4. igény|xmtbnn megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

-2141

197 007
8. A 7. igénypont szerinti eljárás 1 - fenacetil 1,2,3,4 - tetrahidro - benzofc] - 1,5 - naftiridin előállítására, azzaljellemezve,\\ogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületeket — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve

5 gyógyászati készítménnyé alakítjuk.