HU196373B - Process for production of of derivatives of heteroaromatic acetilene and medical preparatives containing them - Google Patents
Process for production of of derivatives of heteroaromatic acetilene and medical preparatives containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU196373B HU196373B HU865174A HU517486A HU196373B HU 196373 B HU196373 B HU 196373B HU 865174 A HU865174 A HU 865174A HU 517486 A HU517486 A HU 517486A HU 196373 B HU196373 B HU 196373B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- propanol
- phenoxy
- preparation
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás olyan 1-fenoxi-2-propánotok előállítására, amelyekben a fenilcsoportot a 2-helyzetben heterociklusos acetiléncsoport helyettesíti. Ezeket a vegyületeket előnyösen alkalmazhatjuk magas vérnyomás kezelésére.
A Journal of Medicinái Chemistry, 21. kötet, 2. szám (1978) 182-188. oldalán olyan arilcsoporttal kapcsolt aril-propanotokat ir le, amelyeknek semmi jelentős β-blokkoló hatása nincs. A felsorolt vegyületek közül kettő egy acetiléncsoporton keresztül kapcsolódik. Ezenkívül a 4 010 158 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom β-adrenerg receptort blokkoló ágensként alkalmazható 1-(2’-etinil-fenoxi)-2-hidroxi-3-butü-aminopropánokat tárgyal. A 4 412 856 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban futólagosán kb. 600 acetilén szerkezetű vegyületet sorolnak fel és a 2 503 222 számú NSZK-beli közzétételi iratban néhány acetilént adnak meg. Bizonyos olefineket tárgyal a 3 006 351. számú NSZK-beli közzétételi irat.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű heteroaromás acetilének képletében Hét jelentése aromás heterociklusos csoport, igy piridinil-, tienil-, furil-, pirazolil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, Rl jelentése különböző szubsztituensek, és R2 jelentése legalább oc-helyzetben elágazó alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk eló, amelyek képletében
Rl jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
R2 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó, elágazó szénláncú alkilcsoport, amelyben a nitrogénatomhoz oc-helyzetben lévő szénatom az elágazó, és
Hét jelentése piridinil-, tienil-, furil-, pirazolil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-csoport és előállítjuk ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit is
Rl különösen a kővetkező atomokat vagy atomcsoportokat jelenti: hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, igy például metilcsoport, etilcsoport vagy izopropilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot, így például metil-tic- vagy etil-tio-cscportot, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, így például a metoxi-karbonil- Í-CCOCH3} vagy az etcxi-karbonil-csoportot (-CCOCH2CH3),
Rl kapcsolódhat a heterociklusos gyűrű bármely szabad helyére, különösen ahhoz a helyhez, amely az acetilén kapcsolódási helyétől eltérő.
R2 különösen az izopropilcsoportot, a szek-butil-csopcrtot vagy a terc-butilcsoportot jelenti.
Gyakran az R2 nitrogénatommal szomszédos oc-szénatomjához, igy -CHz-NH-Ck. -C# stb. legalábbb 2 szénatom kapcsolódik, így például -CHí-NH-C^-(0^-¾. igy az R2 -NH csoporttal szomszédos szénatomjához 2 vagy 3 szénatom kapcsolódik.
Hét jelentése 2-, 3- vagy 4-piridinilcsoport; 2- vagy 3-tienilcsoport; 2- vagy 3-furilcsoport; 2-pirazinUcsoport; 2-, 4- vagy 5- pirimidinilcsoport; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6vagy 7-indolilcsoport, különösen jelenti a 2-, 3- vagy 5-indolilcsoportot. A leírásban a heterociklusos csoport előtt megadott számok arra utalnak, hogy az acetiléncsoport melyik helyzetbe kapcsolódik.
A Hét jelenti különösen a tienilcsoportot, így a 2-tienilcsoportot; a furilcsoportot, így a 2-furilcsoportot; a pirimidinilcsoportot, így az 5-pirimidinüt; vagy az indolilcsoportot, igy az 5-indolilcsoportot, igy a 3- vagy 4-piridinilcsoportot. A leírásban a heterociklusos csoport kapcsolódására vonatkozóan számozási rendszer hasonló az általánosan elfogadott megjelölésekhez, igy például az A. R. Katritzky és mtsai: .The Principles of Heterocyclic Chemistry, Academic Precc, New York (1968) irodalomban megadottakkal. Egy heterociklusos szubsztituenst tartalmazó molekula esetében az acetiléncsoport kapcsolódási helyének száma eltérő lehet, a CAS nómenklatúra szerint megadottól.
Az (I) általános képletű és egyéb találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, igy például az NH-csoporhoz közvetlenül kapcsolódó aszimmetriás szénatom jelenléte miatt, különböző izomerekként fordulhatnak eló. Ezért nyilvánvaló, hogy jelen találmány felöleli az összes ilyen enantiomer és diasztereomer izomereket és azok racemátjait.
A találmány . tárgyi körébe tartoznak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hidrátjai és egyéb szolvátjai is. A találmány értelmében az .alkilcsoport’ megnevezés egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek jellegzetes sói azok, amelyeket a következő savakkal állítunk elő: sósav, HBr, HJ, perklórszulfonsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, malonsav, piroszóiösav, borostyánkősav, meieinsav, fumársav, almasav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, ocrkösav, mandulasav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, hidroxi-etán-szulfonsav, oenzénszulfonsav, p-toluol-szuifonsav, ciklonexán-szulfamánsav, szalicilsav, p-aminó-szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, 2-acetoxi-benzoasav vagy szaharinnal képzett sói. A sokat úgy állíthatjuk eló, hogy a (I) általános kép!etű vegyület megfelelő szabad bázisát a savval reagáltatjuk és így kinyerjük a sót.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen a következő, a későbbiekben megadott példák szerint előállított vegyületeket nevezzük meg:
l-((l,l-dimetil-etil)-amino]-3-(2-(4-piridinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol;
l-[ (1,1-dimetil-etil )-amino]-3-(2-( 3-piridinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol;
1-1 (l,l-dimetil-etil)-amino J-3-I2-{ 2-piridinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol;
1- [ (1,1-d imetil-etil )-amino]- 3-(2-( 5-pirimidinil-etinil)-fenoxi]-2- propanol;
1-((1,1- dimetil-etil )-amino]-3-[ 2- (2-tienil-etinil)-fenoxi]-2-propanol;
etil-5-([2-(3-{/l,l-dimetil-etil/-amio)-2-hidroxiproxi)-fenilletiniT}-2-furán-karboxilát;
1-((1,1- dimetil-etil )-amino]-3- (2-((2- metil-3-/metil-tio/-lH-indol-5-il)-etinil]-fenoxi}-2-propanol;
l-[ (l,l-dimetil-etil)-amino]-3- [ 2- (pirazinil-etinil)-fenoxi]-2-pro panol;
l-[(l-metil-etil)-amino]-3-[2-(4-piridinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol; és
1-((1,l-dimetil-etil)-aminoj-3-[2-(4-pirazolil-etinil)-fenoxi]-2-propanol.
Az .A' reakcióvázlatnak megfelelően az (I) általános képletű vegyület előállításakor egy (II) általános képletű fenolt az orto helyzetben halogénezzük (X jelentése brómatom vagy jódatom) és így egy (III) általános képletű orto-halofenolt kapunk - a képletben X jelentése brómatom vagy jódatom. Azért, hogy halogénatom orto helyzetbe kapcsolódjon, a fenolát aniont kell halogénezni (Machacek, Sterba és Valter, Collection Czechslav. Chem. Commun., 37, 3073 (1972). A halogénezést úgy végezzük, hogy a fenolátaniont létrehozzuk, ezt végezhetjük például nátrium-hidroxiddal, alkálifém-alkoxiddal vagy alkálifém-hidroxiddal, majd halogénezószert, igy jodidot vagy bromidot adunk hozzá. A halogénezést előnyösen közömbös oldószerben folytatjuk le, így például toluolban, benzolban vagy halokarbonban. A halogénezést -40 °C vagy 50 °C hőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletű orto-halofenolt - a képletben X jelentése brómatom vagy jódatom - ezután bázis jelenlétében epiklórhidrinnel alkilezzük, miközben kinyerjük a (IV) általános képletű epoxidot. Bázisként alkalmazhatunk alkálifém-hidroxidot, alkálifém-alkoxidot vagy alkálifém-karbonátot. A reakciót magasabb hőmérsékleten is lefolytathatjuk, így például 25-125 °C hőmérsékleten is. Ahhoz, hogy a közbenső termékként képződő klórhidrint (V) általános képletű epoxiddá alakítsuk, a (III) általános képletű vegyület eltűnéséig melegítésre lehet szükség. A reakcióban az alkilezéshez általánosan alkalmazott oldószereket használhatjuk, igy például nagy szénatomszámú alkanolokat, aromás oldószereket vagy étereket. Rendkívül előnyösek a dipoláris aprotikus oldószerek, igy a DMF. A DMSO, szulfolánok és a metil-etil-keton, amelyek nagy reakciósebességet érhetnek el.
A (IV) általános képletű epoxidot az R^’Hz-vel kinyitjuk, és a (V) általános képletű orto-halofenoxi-propanol-aminokat előáí4 htjuk. A kinyitást úgy végezzük, hogy a reagenseket kis szénatomszámú alkanolban vagy dipoláris aprotikus oldószerben, igy metanolban, etanolban, DMF-ban, DMSO-ban vagy szulfonátban 35-150 °C hőmérsékleten hevítjük. A (V) általános képletű orto-halofenoxi-propanol-amint a íBHetOCH, heteroaromás-etinnel kapcsoljuk, miközben az (I) általános képletű vegyületet előállítjuk. A reakciót katalízissel végezzük, amelyben a katalizátor egy palládium-vegyület, igy például tetrakisztrifenil-foszfin-palládium (O), amelyet Sonogashira és mtsai, Tetrahedron Lett. 4467 (1975) írnak le. Segéd katalizátorként réz sót adagolhatunk. A (VI) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk eló, hogy a (V) képletű 2-metil-3-butin-2-ol-t palládium-katalizátorral reagáltatjuk (Sonogashira és mtársai munkája alapján). A (VI) képletű vegyülétről az acetont bázisosan lehasitjuk. A reakcióban bázisként alkalmazhatunk alkálifém-hidroxidot vagy alkoxidot fázistranszfer katalizátorral vagy anélkül, miközben a (VII) képletű vegyületet előállítjuk (4 010 158 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat). A R1HetX heteroaril-halogenidet a (VII) képletű vegyülethez palládium katalizátorral kapcsoljuk (Sonograshira és mtsai munkája alapján), és a reakcióban a (I) általános képletű vegyület keletkezik.
Az olyan (I) általános képletű vegyület előállításakor, amelyben Het-R1 egy savas hidrogént tartalmaz, igy a 4-pirazolilt, a (VII) képletű vegyületből kell kiindulni, és a (VIII) és a (IX) általános képletű közbenső terméken keresztül - amelyekben a hidroxilcsoportot R3 szubsztituenssel folytonosan védjük (R3 jelentése rövid szénláncú acilcsoport, így 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, mint például acetil-, propionil- vagy butirilvagy trialkil-szilil-csoport), a vegyülethez heteroaril-etint kapcsolunk, majd óvatosan a védócsoportot eltávolítjuk - megkapjuk a kívánt (I) általános képletű terméket.
Az R3 jelentésében az acil védócsoportot enyhe alkálikus hidrolízissel és a trialkil-szi‘il-csoportot enyhe savas hidrolízissel vagy íluoridos kezeléssel távolíthatjuk el.
Az (I) általános képletű vegyületek magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatóságát spontán hipertenzív patkányok (SHR) felhasználásával állapítottuk meg. A vizsgálat a következő módon történik:
Felnőtt spontán hipertenzív patkányok (Charles River) artérianyomását közvetlenül egy aorta kanúlön keresztül figyeljük. Az SH patkányokat éter inhalálással elaltatjuk. A bal nyaki artériát izoláljuk, és kanüllel ellátjuk. A kanül hegyét az aortáig letoljuk, így a kanul a nyak és a lapocka síkja között található. Az állatokat külön ketrecbe helyezzük és hagyjuk, hogy az altatásból magukhoz térjenek, majd szabadon hagyjuk őket. \z artéria kanült egy nyomásátalakitóhoz kapcsoljuk, amelyet rekorderhez kötünk. A vizsgálati vegyületeket intraperitonálisan (i.p.) vagy orálisan (p.o.) alkalmazzuk és legalább három patkánynál 1 kg testsúlyra számítva külön-külön dózisban 0,1-100 mg-ot adagolunk. Az artéria nyomását és a szívsebességet legalább 24 óráig ellenőrizzük. Megállapíthatjuk, hogy a vizsgálati vegyületek magas vérnyomás kezelésére hatásosan alkalmazhatók, ha a főartéria nyomása (MAP) 15 Hgmm-nél nagyobb nyomásesést mutat. Minden egyes állat saját maga kontrolljaként szolgál.
A magas vérnyomás kezelésén kívül az angina pectoris kezelésére is alkalmasak a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, mivel képesek a koronaér kitágítására. Gyakran a perifériás artériák is kitágulnak, olyan vegyületek hatására, amelyek a főartériákat tágítják és így ez a vizsgálat a magas vérnyomás csökkentésére kifejtett hatás megjósolására is alkalmas. Ilyen szempontból a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a .Langendorff's Isolated Heart' modellel - amelyet a kővetkező irodalmi hely ismertet: .Pharmacological Experiments on Isolated Praparations', University of Edinbourgh, 2. kiadás, Churchill, Livingston, N.Y., 112-119. old.
(1970) - vizsgáltuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyÜleteknek a magas vérnyomás csökkentésére alkalmazhatósága egy harmadik rendszerrel, a β-adrenerg blokkoló hatás erősségének megállapításával történik. A β-blokkoló hatás erősségét két in vitro vizsgálattal határoztuk meg. A β—1 antagonisztikus hatás erősségét úgy állapítottuk meg, hogy izoproterenolt használtunk, és így tengerimalac szívpitvarába (a) tachikardiát idéztünk elő. A β-2 hatást az ’ acetil-kolin hatására összehúzódott tracheái gyűrű elernyedését előidéző izoproterenol blokkolásával határoztuk meg (b).
(a) tengerimalac szívpitvarának in vitro vizsgálata:
250-500 g-os nőstény tengerimalacokat szén-dioxidos kamrában elaltatjuk, a mellkast kinyitjuk és óvatosan eltávolítjuk a szivet. A szívet hideg Kreb-bikarbonát puffért tartalmazó Petri-csészébe helyezzük, és a pitvart óvatosan kipreparáljuk. A pitvarokat 50 ml 35 °C-os Kreb-bikarbonát pufferba helyezzük és 95%-os 02/5% CO2 gázeleggyel szellőztetjük. Az összehúzódást figyeljük, miközben 1,0 g feszességen Narco-izometriás erőátalakitót alkalmazunk. A patkányokat Narco Biotach eröátalakító kimenetén keresztül figyeljük. A vizsgálatban az izoproterenolra több koncentráció függő görbét készítünk, és ehhez a vizsgálati vegyületeket legalább három koncentrációban alkalmazzuk. Az izopropanolos tachikardiára az EDso-t legalább három kísérlet átlagára számítjuk. Az EDso-ek számításához egy relatív hatás-programot alkalmazunk a DEC 1099 (RELPOT)-on. Az antagonisztikus versenyzést Schild plottal határozzuk meg, ehhez Lóg (1-arányú dózist) ill. - Lóg (az antagonisztikus koncentrációt) alkalmazzuk. A propanolt pozitív kontrollként alkalmazzuk, és a vizsgálati vegyületek hatását ehhez hasonlítjuk.
(b) tengerimalac trachea gyűrűjének in vitro vizsgálata
A tengerimalacokat szén-dioxidot tartalmazó kamrában elpusztítjuk és a tracheát óvatosan eltávolítjuk. A tracheát megtisztítjuk és Kreb-bikarbonát puffért tartalmazó Petri-csészébe helyezzük. A sima izommal összekötött porcgyűrűket elvágjuk és kettő vagy három gyűrűből képzett láncokat készítünk, miközben a gyűrűket selyemszállal egymáshoz rögzítjük. A láncot egy 35 °C hőmérsékletű vízfürdőbe merített 10 ml szerves oldószert tartalmazó fürdőbe helyezzük, és ott tartjuk. A láncot Narco izometriás erőátalakítóhoz csatlakoztatjuk és 1,0 g feszességen tartjuk. Azért, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyületeket β-2 antagonisztikus hatását, a tracheákat 1 ug/ml acetil-kolinnal összehúzzuk és növeljük az izoproterenol koncentrációját, miközben azt 5 perces időközökben adagoljuk. Az adagolást addig folytatjuk, amíg a trachea teljesen elernyed.
Az acetil-kolin adagolás után 5 perccel és az izoproterenol kumulatív adagolást megelőzően 5 perccel növeljük a vizsgálati vegyületek koncentrációját. Legalább három kísérlet átlagát és standard hibáját kiszámítjuk és az izoproterenolra meghatározzuk az EDso-t, ehhez a DEC 1099-en egy realtív hatás-programot (RELPOT) alkalmazunk. A versenyzést úgy határozzuk meg, mint ahogy azt a tengerimalac szívpitvar esetében végeztük. Pozitív kontrollként propranololt alkalmazunk és standardként - a vizsgálati vegyületek összes hatásának referenciájához - is ez szolgál.
A vizsgálatokat tekintve kiderült, hogy a találmány szerinti eljárással előállított két legjobb vegyület az, amelyeket az 1. és a 2. példában állítottunk elő, így azok a (X) általános képletű termékek, amelyek képletében n értéke 0, R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése terc-butilcsoport és Hét jelentése 4- vagy 3-piridinilcsoport. Az SHR vizsgálatban ezek a vegyületek a magas vérnyomást észrevehetően és tartósan csökkentik (-46 és -54 Hgmm, tartam: 7,5—10,5 óra), ha összehasonlítjuk az ugyanilyen nagyságú orális dózissal (30 mg/kg). A patkányok szívverése lassul (-87 - -41 verés/perc), jelezve a tachkardia reflex elmaradását.
A találmány szerinti eljárással· előállított (I) általános képletű vegyületek magas vérnyomás vagy angina kezelésére orálisan vagy parenterálisan, előnyösen internálisan ada5 golhatjuk és egy átlagos fenőtt embernek naponként a kb. 1-2,000 mg, előnyösen 30-400 mg egy vagy több acetilén vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményből az adott vegyület hatásától függően adagolunk. A napi dózis 1-4 egységdózis között ingadozhat. Mivel a találmány szerinti magas vérnyomás vagy angina csökkentésére szolgáló gyógyászati eljárások humán alkalmazásnál voltak a leghatásosabbak, ezért a vegyületeket a kezelt élőlény testsúlyéra vonatkoztatva hasonló dózisokban más emlősöknek is adagolhatjuk.
Azok a gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy ezeknek savaddíciós sóit tartalmazzák, úgy állítjuk elő, hogy az acetilén vegyületet a gyógyászatilag elfogadható hordozóval alaposan összekeverjük, amely hordozó több formájú lehet, attól függően, hogy milyen adagolásra, így például orálisan vagy parenterálisan kívánjuk alkalmazni. Ha a készítményt orális adagolásra készítjük, akkor a lehetséges gyógyászati közegek közül a kővetkezőket alkalmazhatjuk: folyékony halmazállapotú hordozók, igy a viz, a glikol, az olaj, az alkoholok és a hasonló folyékony orális készítmények, igy a szuszpenziók, a kivonatok és az oldatok; a szilárd hordozók, így a keményítő, a cukor, a kaolin, a kalcium-sztearát, az etil-cellulóz, valamint a kenőanyagok, a kötőanyagok, a szétesést segítő anyagok, és a púderekhez, a kapszulákhoz és a tablettákhoz megfelelő egyéb anyagok. A tabletták és a kapszulák könnyen adagolható készítmények, igy orális adagolásra ezek a legmegfelelőbb formák.
Ezekhez a készítményekhez gyógyászatilag elfogadható szilárd hordozókat alkalmazunk, így a már említett keményítőt, a cukrot, a kaolint, és egyéb anyagokat, általában kenőanyaggal, igy kalcium-sztearáttal együtt. Előnyős, ha a már említett gyógyászati készítményeket az adagolás megkönnyítésére és az alkalmazott dózis egységesítése érdekében egységdózisban szereljük ki. Az .egységdózis ' elnevezés a leírásban és az igénypontokban egységes adagolásra megfelelő fizikailag szétválasztott egységeket jelent. Minden egység egy előre meghatározott, a kívánt hatás elérésére számított hatóanyagmennyiséget és a gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazza. Ilyen adagolási egységek például a tabletták, a kapszulák, a porokat tartalmazó kis tasakok, az ostyák, és hasonlók, valamint ezeknek külön kiszerelt többszörösei.
A gyógyászati készítményeken és a magas vérnyomás kezelésére szolgáló módszereken kívül a találmány tárgyához tartoznak az itt közölt újszerű közbenső termékek is, igy a (IX) általános képletű vegyület.
A következő példákban és a leírásban a következő jelentésű rövidítéseket használtuk: E (transz), Z (cisz), g (gramm), ml (milliliter), ul (mikroliter), HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia), GLC (gáz-folyadék-kromatográfia), n (normalitás), mmól (milli-mól), h (óra), min (perc), THF (tetra-hidro-furán), MeOH (metanol), DMF (dimetil-forma-mid), Ph (fenil), p.o. (per os - szájon keresztül), és C, Η, N stb. (az elemek vegyjele). Más megjegyzés hiányában a hőmérsékleti értékeket °C-ra számoltuk, és az összes nyomásértéket Hgmm-ben adtuk meg.
1, példa l-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-3-[2-(4-piridinil-etinil )-fenoxi)-2-propanol-(Ε,-2-buténdioát
6,1 g l-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-3-(2-etinil-fenoxi)-2-propanoIt (24,7 mmól) és 5,8 g (37 mmól) 4-bróm-piridint feloldunk 24 ml trietil-aminban és 24 ml THF-ban. Az oldatból nitrogéngáz bevezetésével kihajtjuk a levegőt. Az oldathoz adunk 0,14 g (0,11 mmól) tetrakisz (trifenil-foszfin)-palládiumot(O) és 0,05 g (0,26 mmól) róztl) jodidot. Az elegyet nitrogéngázatmoszférában 24 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert 25 °C hőmérsékleten vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot éterrel szétválasztjuk és nátrium- hidroxid-oldattal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk (K2CO3) és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és így egy félig szilárd maradékot kapunk. Ezt a maradékot Waters .Prep 500' HPLC készülékben kromatográfiásan szétválasztjuk. Az oszlopot 90/9/1 térfogatarányú CHzCk/MeOH/NH-iOH eluenssel eluáljuk. A frakcióban lejövő terméket összegyűjtjük és az oldószert 25 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk. Metanolban a terméket sóvá, fumaráttá alakítjuk. A metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. Ily módon a círa szerinti vegyületet fehér kristályként, 37% kitermeléssel állítjuk elő. A termék olvadáspontja: 179-180 °C (bomlik).
2. példa l-(( 1,1-dime til-etil )-amino |-3-[2-( 3-piridiniI-etinil)-fenoxil-2-propanol-hidroklorid-hidrát (4:4:1)
Az 1. példa szerint járunk el és a 4-bróm-piridin helyett ekvivalens mennyiségű
3-bróm-piridint alkalmazunk. Ily módon a cim szerinti vegyületet fehér kristályosán, 25% kitermeléssel állítjuk elő. A termék olvadáspontja 145-147 °C.
-511
3. példa
1-( (1,1-dimetil-etil )-aminol-3-[ 2- (2-piridinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol-hidrokiorid
Az 1. példa szerint járunk el és 4bróm-piridin helyett ekvivalens mennyiségű 2-bróm-piridint alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet fehér kristályként, 52% kitermeléssel állítjuk eló. A termék olvadáspontja 198-200 °C.
4. példa l-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-3-[2-(5-pirimidinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol- hidroklorid
Az 1. példa szerint járunk el, és a 4-bróm-piridin helyett ekvivalens mennyiségű 5-bróm-pirimidint alkalmazunk. Ily módon a cim szerinti vegyületet fehér kristályként, 37% kitermeléssel állítjuk elő. A termék olvadáspontja 191-193 °C.
5. példa l-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-3-[2-(2-tienil-etinil)-fenoxi]-2-propanol-hidroklorid
Az 1. példa szerint járunk el és a 4-bróm-piridin helyett ekvivalens mennyiségű 2-jód-tiofént alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet fehér kristályként 45% kitermeléssel állítjuk elő. A termék olvadáspontja 168-171 °C.
6. példa
Etil 5-((2-(3-(/1,1- dime til-e til/-amino ) - 2-hidroxi-propoxi)-fenil]-etinil}-2-furán-karboxilát-(E,-2-buténdioát (5:3)
Az 1. példa szerint járunk el, és 4-bróm-piridin helyett ekvivalens mennyiségű Etil-5-bróm-furán-2-karboxilátot alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet fehér kristályként 29% kitermeléssel állítjuk elő. A termék olvadáspontja: 183,5-185,5 °C.
7. példa
a.) 5-jód-2-metil-3-metil-tio-lH-indol
10,9 g (91 mmól) 5-butil-hipokloritot feloldunk 40 ml diklór-metánban, és az oldatot -70 °C hőmérsékleten 300 ml diklór-metánban feloldunk 20,0 g (91 mmól) 4-jód-anilinhez csepegtetjük. Tíz perc elteltével hozzácsepegtetjük 7,43 ml (91 mmól) metil-tio-aceton és 40 ml diklór-metán elegyét. Az elegyet 90 percig keverjük, majd hozzáadunk 12,7 ml trietil-amint. A reakciót szobahőmérsékletre melegítve folytatjuk le. Az elegyet vizzel mossuk, szárítjuk (K2CO3) és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot forró hexánnal extraháljuk. A kicsapódó kristályokat összegyűjtjük, és igy 2,95 g (11% kitermelés) vegyületet állítunk eló. A terméket diklór-metánból átkristályositjuk, és a kapott termék olvadáspontja 95-97 °C.
b.) 1—[(l,l-dimetil-etil)-amino]-3-{2-[(2-metil-3-/metil-tio/-lH-indol-5-il)-etinil]-fenoxi}-2-propanol
Az 1. példa szerint járunk el, és 4-bróm-piridin helyett ekvivalens mennyiségben 5-jód-2-metil-3-metil-tio-ΙΗ-indolt alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet fehér kristályként állítjuk elő. A kitermelés 30% és a termék olvadáspontja 155-157 °C.
8. példa l-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-3-[2-(2-pirazinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol-hidroklorid
Az 1. példa szerint járunk el, és 4bróm-piridin helyett ekvivalens mennyiségben 2-klór-pirazint alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet fehér kristályként állítjuk eló. A termék olvadáspontja: 219-221 °C.
9. példa
a. ) [(2-jód-fenoxi)-metil]-oxirán
Egy gömblombikba nitrogéngáz-atmoszférában 4,55 g (0,095 mól) olajban oldott 50% NaH-t adagolunk. Az NaH-t kétszer hexánnal mossuk, majd 220 ml DMF-t adunk hozzá. Körülbelül 15 perc alatt hozzáadunk 20,0 g (0,091 mól) o-jód-fenolt, majd 30,0 ml (0,450 mól) epiklór-hidrint és az oldatot 70 °C hőmérsékletre melegítjük. Két óra reakcióidő elteltével vákuumban bepároljuk, hozzáadunk triklór-metánt, 10% nátrium-hidrcxid oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd MgSOi-tal szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és így 24,93 g nyersterméket állítunk elő. A terméket 0,05 Hgmm nyomáson, 110-114 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. Végtermékként 20,0 g (80%-os kitermelés) [<2-jód-fenoxi)-metil]-oxiránt állítunk eló.
b. ) 1—((l-metil-etil)-amino(-3-(2-jód-fenoxi)-2-propanol-hidroklorid
120 ml abszolút etanolban oldott 15,5 g (58 mmól) [(2-jód-fenoxi)-metill-oxiránhoz
-613 adunk 7,91 g (93 mmól) 2-propil-amint. Az elegyet visszafolyatö hűtő alatt 18 óráig hevítjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kétszer metil-ciklohexanonból átkristályositjuk. A kristályos bázist éteres sósav oldattal kezeljük, és hidrogénkloriddá alakítjuk. Ily módon a cim szerinti vegyületet fehér kristályként állítjuk eló. A termék olvadáspontja 153-155 °C.
c.) 1—[ (l-metil-etil)-amino]-3-( 2-(4-piridinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol-(E)-2-buténdioát ml trietil-aminban és 47 ml THF-ban feloldott 8,38 g (25 mmól) l-[(l-metil-etil)-amino]-3-(2-jód-fenoxi)-2-propanolt feloldunk és nitrogéngáz bevezetésével az oldatból kihajtjuk a levegőt.
Az oldathoz adunk 3,17 g (27,5 mmól) 4-etinil-piridint. 0,14 g (0,125 mmól) (Ph3P)4Pd-t és 0,05 g (0,25 mmól) CuJ-t. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük. Az elegyet diklór-metánban és vízben szétválasztjuk, majd a diklór-metános fázist szárítással töményitjük. A maradék vizes fázist éterben oldjuk, nátrium-hidroxid oldattal, majd sósav oldattal mossuk. A sósavas extrakciót a nátrium-hidroxidos oldattal végezzük. Az elegyet éterrel extrahéljuk. Az éteres fázist sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (K2CO3) és vákuumban olajos termékké pároljuk. Az olajos vizet .Waters 500 Prep preparatív HPLC-készüléken kromatografáljuk és eluensként CH2Ch:CH3OH:NH4OH, 93:6:1 oldatot alkalmazunk. A terméket frakciókban fogjuk fel, majd ezeket összegyűjtjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A termékből 2-propanollal fumarátsót készítünk, majd átkristályositjuk^ és ily módon 4,0 g (38% kitermelés) cim szerinti vegyületet fehér kristályként állítunk eló. A termék olvadáspontja 186-187 °C.
b. ) 1-ace til-4- {[ 2- (2-/acetil-oxi/- 3- [ (1,1-dimetil-etil-amino)-propoxi]-fenil)]-etinil}-lH-pirazol
6,14 g (20,8 mmól) 10 a.) példában frissen előállított nyerstermékből, 20 ml THF-ban oldott 5,40 g (22,9 mmól) 4-jód-l-acetil-pirazolból és 20 ml trietil-aminból készített oldatból nitrogéngáz bevezetéssel kihajtjuk a levegőt. Az oldathoz adunk 0,12 g (0,1 mmól) Ph3P)4Pd-t és 0,04 g (0,2 mmól) CuJ-t. Exoterm reakció megy végbe. Az elegyet külső fűtés nélkül egy órán keresztül keverjük. Az elegyet vízzel és diklór-metánnai szétválasztjuk, majd a diklór-metános fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel és nátrium-hidroxid oldattal szétválasztjuk. Az éteres fázist hig sósavas oldattal extraháljuk. A vizes fázist a hig nátrium-hidroxidos oldat képezi. Az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk (K2CO3) és bepároljuk. Ily módon 7,7 g (94% kitermelés) cím szerinti vegyületet állítunk elő. A termék olajos.
c. ) 1—[ (1 ,l-dimetil-etil)-amino]-3-[2-( 4-pirazolil-etinil)-fenoxi-2-propanol-(E) buténdioát (1:1)
A 7,49 g (18,9 mmól 10. b.) példa szerint előállított terméket és 1,58 g (23,9 mmól) KOH-t feloldunk 25 ml MeOH-ban és az oldatot 30 percig keverjük. Az oldatot vákuumban részben bepároljuk. Az oldatot vízzel és éterrel szétválasztjuk, majd az éteres fázist sóoldattal mossuk és szárítjuk (K2CO3) és szárítással betőményitjűk. A szilárd halmazállapotú, raetanolból/2-propanolból átkristályosított termékből és metanolból fumarátsót készítünk. Ily módon 3,34 g (42% kitermelés) cím szerinti vegyületet fehér szilárd termékként állítunk eló. A termék olvadáspontja: 208-210 °C.
10, példa
a.) l-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-3-(2-etinil-fenoxi)-2-propanol-acetát ml THF-ben feloldott 5,14 g (20,8 mmól) l-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-3-(2-etinil-fenoxi)-2-propanolhoz adunk 4,8 g (42,8 mmól) 1-acetil-imidazolt. Az elegyet egy órán keresztül nitrogéngáz-atmoszféréban keverjük. Az elegyet vízzel és éterrel szétválasztjuk, majd az éteres fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk (K2CO3) és az oldatot vákuumban bepároljuk. Ily módon 6,14 g cím szerinti vegyületet állítunk eló. A termék olajos.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű heteroaromás acetilének és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóinak előállítására - a képletbenR1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-kar bonil-csoport,R2 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó, elágazó szénláncú alkilcsoport, amelyben a nitrogénatomhoz oc-helyzetben lévő szénatom az elágazó, ésKét jelentése piridinil-, tienil-, furil-, pirazolil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-csoport,-715 azzal jellemezve, hogya) egy (VII) általános képletű vegyüíethez- a képletbenR2 jelentése a tárgyi körben megadott- palládium-katalizátor jelenlétében R1HetX általános képletű heteroaril-halogenidet kapcsolunk - a képletbenR1 és Hét jelentése a tárgyi körben megadott ésX jelentése halogénatom - vagyb) egy (II) általános képletű fenolt az orto helyzetben halogénezzük és az igy kapott (III) általános képletű orto-halofe nőit - a képletben X jelentése brómatom vagy jódatom- bázis jelenlétében epiklórhidrinnel alkilezzük és a keletkezett (IV) általános képletű epoxidot R^Hí- általános képletű aminnal- a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott - oldószerben, így kis szénatomszámú aikanolban vagy dipoláris aprotikus oldószerben 35-150 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az igy kapott (V) általános képletű orto halofenoxi-propanol-amint R1 Hét C=CH általános képletű heteroaromás etinnel kapcsoljuk- a képletben Rl és Hét jelentése a tárgyi körben megadott - vagyc) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében Het-R1 savas hidrogénatomot tartalmaz, egy (VII) általános képletű vegyüiet - a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott hidroxilcsoportját R3 csoporttal, igy 1-6 szénatomos acilcsoporttal védjük, és az igy kapott (VIII) általános képletű közbenső termékekhez palládium-katalizátor jelenlétében R2HetX általános képletű heteroaril-halogenidet kapcsolunk - a képletben R1 és Hét jelentése a már megadott és X jelentése halogénatom - majd a védőcsoportot alkálikus vagy savas hidrolízissel lehasítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azoknak a (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletébenHét jelentése piridinil-, tienil-, furil-, pirimidinil- vagy indolilcsoport.azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azoknak a (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletébenHét jelentése 2-, 3- vagy 4-piridinil-, 2-tienil-, 2-furil-, 5-pirimidinil- vagy 5-indolilcsoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás azoknak a (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletébenHét jelentése 3- vagy 4-piridinilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás azoknak a (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletébenHét jelentése 3-piridinilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk·
- 6. A 3. igénypont szerinti eljárás azoknak a (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletébenHét jelentése 4-piridinilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azoknak a (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében^F2 jelentése izopropil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás azoknak a (I) általános képletű vegyületeknek az elóáUitására, amelyek képletébenF:1 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás1- [ (1,1- dimetil-etil )-amino ]- 3- [2- (4- piricinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol;l-[(l,l-dimetÍl-etil)-amino]-3-[2-(3-pÍrÍdinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol;1-((1,1- dimetil-etil )-amino ]- 3- [2- (2- pir idinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol;l-((l,l-diraetil-etil)-amino]-3-[2-(5-pirimidinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol;l-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-3-[2-(2-tienil-etinil)-fenoxi]-2-propanol;etil-5-{[2-(3-(/l,l-dimetil-etil/-amino)-2-hidroxiproxi)-fenil]etinil}-2-f urán-kar boxilát; lát;l-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-3-{2-[(2-metil-3-/metil-tio/-lH-indol-5-il)-etinil]-fenoxi}-2-propanol;l-[ (1,1-dimetil-etil )-amino ]-3-[2-(pirazinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol;1-[(l-metil-etil)-amino]-3-[2-(4-piridinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol! és l-[(l,l-dimetil-etil)-aminol-3-[2-(4-pirazolil-etinil)-fenoxi]-2-propanol, és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek sósavval, ecetsavval, fumársavval alkotott savaddíciós sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.-817
- 11. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű acetilént és/vagy legalább egy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját - a képletben Hét, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészitmé5 nyekké alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/807,551 US4663334A (en) | 1985-12-11 | 1985-12-11 | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44013A HUT44013A (en) | 1988-01-28 |
| HU196373B true HU196373B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=25196656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU865174A HU196373B (en) | 1985-12-11 | 1986-12-11 | Process for production of of derivatives of heteroaromatic acetilene and medical preparatives containing them |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4663334A (hu) |
| EP (1) | EP0226447A3 (hu) |
| JP (1) | JPS62175460A (hu) |
| KR (1) | KR870005996A (hu) |
| CN (1) | CN86108922A (hu) |
| AU (1) | AU597319B2 (hu) |
| CA (1) | CA1292739C (hu) |
| DK (1) | DK594686A (hu) |
| FI (1) | FI865028A (hu) |
| HU (1) | HU196373B (hu) |
| NO (1) | NO864987L (hu) |
| NZ (1) | NZ218441A (hu) |
| ZA (1) | ZA869333B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| SE9103397D0 (sv) * | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Kabi Pharmacia Ab | Nya substituerade salicylsyror |
| DK1303495T3 (da) * | 2000-07-24 | 2010-09-20 | Krenitsky Pharmaceuticals Inc | Substituerede 5-alkylnylpyrimidiner med neurotrofisk aktivitet |
| US7452911B2 (en) * | 2002-10-31 | 2008-11-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
| BRPI0812755A2 (pt) | 2007-06-29 | 2014-09-30 | Acucela Inc | Compostos de derivados de fenil alquinila para tratar doenças, e desordens oftálmicas |
| CN109793733B (zh) * | 2019-03-28 | 2021-11-12 | 四川大学 | 3-氨基-5-炔基吡唑类化合物作为fgfr抑制剂 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6600177A (hu) * | 1966-01-07 | 1967-07-10 | ||
| US4010158A (en) * | 1967-05-18 | 1977-03-01 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 1-(2'-Ethynyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-butylamino-propanes and salts |
| US3914432A (en) * | 1967-12-13 | 1975-10-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | Pharmaceutical compositions containing a 1-(cyano-phenoxy)-2-hydroxy-3-alkylamino-propane and method of use |
| US3959338A (en) * | 1970-10-05 | 1976-05-25 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 1-(Cyano-phenoxy)-2-hydroxy-3-hydroxyalkylamino-propanes and salts thereof |
| DE2503222A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten |
| DE3006351A1 (de) * | 1980-02-20 | 1981-09-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 2- ((3-amino-2- hydroxy-propoxy)-styryl )-verbindungen |
| EP0041476B1 (de) * | 1980-05-31 | 1985-07-24 | Ciba-Geigy Ag | Neue Aryl-Phenyl-Acetylen-Verbindungen |
| AU575357B2 (en) * | 1983-11-21 | 1988-07-28 | Mcneilab, Inc. | Acetylene derivatives and treatment of hypertension |
| FR2558158B1 (fr) * | 1984-01-13 | 1986-05-16 | Roussel Uclaf | Derives de l'indole ethenyl phenol, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et intermediaires |
| US4652584A (en) * | 1984-07-13 | 1987-03-24 | Mcneilab, Inc. | Acetylenic phenoxypropanol derivatives and pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension |
-
1985
- 1985-12-11 US US06/807,551 patent/US4663334A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-11-28 NZ NZ218441A patent/NZ218441A/xx unknown
- 1986-12-09 CA CA000524856A patent/CA1292739C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-10 JP JP61292673A patent/JPS62175460A/ja active Pending
- 1986-12-10 NO NO864987A patent/NO864987L/no unknown
- 1986-12-10 FI FI865028A patent/FI865028A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-12-10 DK DK594686A patent/DK594686A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-10 ZA ZA869333A patent/ZA869333B/xx unknown
- 1986-12-10 EP EP86309601A patent/EP0226447A3/en not_active Withdrawn
- 1986-12-11 KR KR860010583A patent/KR870005996A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-12-11 CN CN198686108922A patent/CN86108922A/zh active Pending
- 1986-12-11 AU AU66424/86A patent/AU597319B2/en not_active Ceased
- 1986-12-11 HU HU865174A patent/HU196373B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4663334A (en) | 1987-05-05 |
| JPS62175460A (ja) | 1987-08-01 |
| ZA869333B (en) | 1988-07-27 |
| FI865028A (fi) | 1987-06-12 |
| CA1292739C (en) | 1991-12-03 |
| HUT44013A (en) | 1988-01-28 |
| NO864987L (no) | 1987-06-12 |
| DK594686A (da) | 1987-06-12 |
| AU597319B2 (en) | 1990-05-31 |
| EP0226447A2 (en) | 1987-06-24 |
| CN86108922A (zh) | 1987-08-05 |
| KR870005996A (ko) | 1987-07-08 |
| FI865028A0 (fi) | 1986-12-10 |
| NZ218441A (en) | 1989-04-26 |
| DK594686D0 (da) | 1986-12-10 |
| NO864987D0 (no) | 1986-12-10 |
| AU6642486A (en) | 1988-06-16 |
| EP0226447A3 (en) | 1988-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4145955B2 (ja) | ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン及びその使用 | |
| US4226878A (en) | Imidazole derivative | |
| US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| EP0048045A1 (en) | Phenyl piperazine derivatives having antiagressive activity | |
| US4337263A (en) | 1-Aryl-4-γ-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1H-pyrazoles and their use as hypolipemiant and hypocholesterolemiant agents | |
| US4517188A (en) | 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols | |
| US4631281A (en) | Substituted phenylpiperazinyl-propanols, a process for their preparation and their use, and formulations containing these compounds | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| US4219551A (en) | Aminoalkoxyphenylpyrrolidone antihypertonic agents and use thereof | |
| HU196373B (en) | Process for production of of derivatives of heteroaromatic acetilene and medical preparatives containing them | |
| RU2067576C1 (ru) | Производные 4-фенилметил-1н-индола в виде энантиомеров, рацематов или диастереоизомеров или в виде кислотно-аддитивных солей, обладающие антиаритмической или антикальциевой активностью | |
| US4853408A (en) | 4-phenylpropyl-indoles having antiarythmic activity | |
| FR2634207A1 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| US4728666A (en) | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents | |
| SK1182000A3 (en) | 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL)-PIPERAZIN-ì (54) -1-YL]PROPYLMERCAPTO} PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE | |
| JPS6355512B2 (hu) | ||
| NO132835B (hu) | ||
| EP0613470B1 (fr) | Nouveaux derives de cinnolinones-4, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5003090A (en) | Process for the preparation of benzopyrans | |
| HU196751B (en) | Process for production of derivatives of 4-phenil-prophilindole | |
| SK62293A3 (en) | Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives | |
| US4683239A (en) | 3-diphenyl substituted octahydroindolizine analgesic compounds | |
| US4931574A (en) | Process for the preparation of benzopyrans | |
| FR2769912A1 (fr) | Nouveaux derives de la 3-oxo- (2h)-1,2,4 triazine leur preparation et leur application en therapeutique humaine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |