HU196185B - Process for producing benzimidazol-thiol derivatives - Google Patents
Process for producing benzimidazol-thiol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU196185B HU196185B HU844725A HU472584A HU196185B HU 196185 B HU196185 B HU 196185B HU 844725 A HU844725 A HU 844725A HU 472584 A HU472584 A HU 472584A HU 196185 B HU196185 B HU 196185B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- aluminum
- product
- acid
- thiol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
Description
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű benzimidazol-tiol-származékok
- R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport
- előállítására valamely (II) általános képletű benzimidazolszármazéknak A jelentése - SO2CI vagy -SA1 csoport,
A1 jelentése (A1) általános képletű csoport, és/vagy sóinak, viz és ásványi sav illetve alifás karbonsav jelenlétében alumíniummal 0-100 °C-on való redukálásával, oly módon hogy valamely (II) általános képletű benzimidazolszármazékot viz és 20-80 t% 1-3 szénatomos alifás karbonsav oldatában fém alumíniummal, amely 0,1-7 mól % fém ón, ólom, higany és/vagy vasadalékkal vagy ezek sóival modifikált, redukálunk ásványi sav - előnyösen halogénhidrogénsav - jelenlétében, majd
- kivánt esetben - a visszamaradó alumíniumot és a modifikáló fém-adalékot visszanyerjük és a redukcióhoz ismételten felhasználjuk és/vagy a terméket savas kémhatású közegből, célszerűen 2-3 pH tartományban kristályosán kinyerjük. A, A1 és R jelentése ebben a leírásban mindig a fenti. Az ábrákban 5(6) - helyett 5-szubsztitúciót jelölünk. Az (I) általános képletű vegyületek ismert közbenső termékek a biológiailag aktív 2-(alkoxi-karbonil-amino)-benzimidazo [-származékok előállításánál.
A termék előállítására ismert fontosabb eljárások: A 177 418 sz. szabadalmi leírás példája szerint bisz[2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol-5(6,-ill-diszulfidot redukáltak fémnátriummal folyékony ammóniában, majd az ammóniát elpárologtatva a visszamaradó tiolvegyület nátrium-sójából szabadították fel a tiolt. Az eljárás hátránya volt, hogy ipari szempontból nehézkes, költséges berendezést igényelt, és mind a cseppfolyós ammónia, mind a fémnátrium alkalmazása veszélyes, ezért különleges biztonságtechnikai intézkedéseket követelt meg. A példa szerint előállított termék olvadáspontja 260-262 °C.
A szabadalmi leírásban és az igénypontokban az is szerepelt, hogy redukáló ágensként savas közegben alumíniumot is lehet alkalmazni. A cink esetére leírt példát alumíniummal reprodukálva, illetve a leíró részben foglalt kitanitóst alkalmazva azonban azt találtuk hogy a kivánt redukciót nem, vagy csak mintegy 30%-os kitermeléssel lehet megvalósítani (16. és 14. példák).
A 182 782 sz. magyar szabadalmi leírás szerint a terméket a (II) általános képlet alá eső szulfonsavklorid sósavas sójából állították elő fémekkel, víz és ásványi sav jelenlétében történő redukcióval. A példában redukáló ágensként ón, cink és vas alkalmazását mutatták be. A redukció terméke minden esetben a (I) képletű tiol megfelelő fémsója volt, amely az adott reakcióelegyből kivált és igy izolálták. Az izolált tiol előállítására vonatkozó egyetlen példa szerint a redukció termékeként kapott tiol ón-sóját meleg nátrium-karbonátoldattal bontották meg, majd a nem oldódó ón-hidroxidot szűréssel távolították el és ezután nyerték ki a szűrletböl a tiolt. Ez a módszer nehézkes és veszteségekkel járt, mert a tiol oldatban nagyon gyorsan a megfelelő diszulfiddá oxidálódott. További gond, hogy a termék ón-szennyezésének kiküszöbölése csak többszöri veszteséges tisztítással oldható meg. Ezért választották a szabadalmi leírás szerint inkább azt a módszert, hogy kikerülvén a tiol kipreparálásával járó nehézségeket a fémsókat vitték további reakcióba, igy a terméket makacsul kísérő fémek elválasztásának problémáját a technológia egy későbbi fázisába helyezték át.
A szabadalmi leírás szerint használt fémeket illetően meg kell jegyeznünk a kővetkezőket: a legmagasabb kitermelést eredményező ón ára magas, ezért gazdaságtalan, a cink komlexképző hajlama miatt okoz problémákat, vas használata esetén pedig a kitermelések nem kielégitöek. A redukciót tiszta alumíniummal megvalósítva a kívánt redukció nem játszódik le a példákban leirt körülmények között (17. példa). A kutatási erőfeszítések egy másik iránya a 182 763, a 182 794 és a 184 780 sz. magyar szabadalmi leírásokból ismerhető meg, 2-(alkoxi-karbonil-amino)-benzimidazolból kiindulva, a tiol előállítását 2-[alkoxi-karbonil-aminol-lH-benzimidazol-5-tiocianáton keresztül megvalósítva. E vegyület előállítása, különösen ipari méretekben, nehézségekkel jár, mivel a reakció rendkívül érzékeny a közeg víztartalmára, másrészt, mivel a rodánozás folyamata in situ - klórból és kálium-rodanidból - készített klór-rodánnal történik, és a folyamatot klórozási mellékreakciók kisérik, amelyek termékeitől meg kell szabadulni.
A 182 763 sz. magyar szabadalmi leírás szerint a 2-(alkoxi-karbonil-amino)-lH-benzimidazol-5-tiocianátokat nátrium-szulfiddal redukálják a megfelelő 5-tiol-származékká. Bár az eljárás magas termeléssel megy, problémát jelent, hogy a reakcióban melléktermékként alkáli-cianid képződik, ami súlyos veszélyt jelenthet a környezet számára. Maga a reaktáns nátrium-szulfid is rendkívül kellemetlen ezagú, mérgező anyag, amely nyomokban is bűzös melléktermékekhez vezethet.
Az eddig ismert eljárások továbbfejlesztésével olyan módszert kerestünk az (I) általános képletű tiolok előállítására, amely egyszerű, gazdaságos, üzemben jól megvalósítható és tiszta terméket szolgáltat.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a megfelelően modifikált alumínium megfelelő közegben igen alkalmas a redukció elvégzésére. Alkalmazhatunk nagy fajlagos felületű vagy durvább formátumú, kisebb fajlagos felületű alumíniumot, mint például az alumínium dara, forgács, aprított drót vagy bármilyen fajta flitter. Kisebb fajlagos felü-24 letii alumínium esetén célszerű a hőmérséklet kis mértékű emelése.
A modifikáló fémeket sóik formájában is használhatjuk, mivel azok az adott reduktív rendszerben fémmé alakulnak át. A kereske- 5 delemben kapható alumínium fajták tartalmazhatják az általunk használt modifikáló fémeket, elsősorban a vasat, ezek azonban csak akkor tudják modifikáló hatásukat érvényesíteni, ha az alumínium felületén megfe- 10 lelő koncentrációban, a reakció szempontjából jól hozzáférhetően vannak jelen. Ez indokolja, hogy azonos összetétel mellett a nagyobb fajlagos felületű alumínium alkalmasabb a kivánt redukció elvégzéséhez. Ipari szempont- 15 ból fontos, hogy az aktiváló fémek a reakció végén a fel nem használódott alumíniummal együtt kiszűrhetők, és a fogyott alumínium pótlása után redukáló ágens újból felhasználható. így az egyszer reakcióba vitt módi- 20 fikátor folyamatos gyártás esetén elvileg fogyás nélkül, gyakorlatilag minimális forgatási veszteséggel újra felhasználható, a terméket nem szennyezi.
További fontos felismerésünk, hogy a 25 reakció közege is jelentős szerepet játszik. Megállapítottuk, hogy csupán a savas közeg biztosítása nem elegendő, hanem szükséges vizes ásványi sav, célszerűen halogénhidrogénsav továbbá 1-3 szénatomszámú szerves 30 sav, célszerűen hangyasav együttes alkalmazása. A szerves sav megakadályozza az egyébként a közegben rosszul oldódó közti termékként képződő diszulfid és sói kiválását. Igen előnyös a redukciót 25-50 t% han- 35 gyasavat tartalmazó vizes oldatban hidrogén-bromid jelenlétében végezni. Találmányunk értelmében a redukció jól kipreparálható terméke meglepő módon a tiszta tio], ellentétben a 182 782 sz. magyar szabadalmi leírás ónos 40 példájával amikor a tiol fémsója keletkezett, ; amelyből a tiol előállítása nehézkes volt.
Mivel az általunk előállított metoxi-származék olvadáspontja 435 °C, amely jóval magasabb, mint a 177 418 sz. magyar szabada- 45 lomban leirt termék hasonló adata, a 182 782 sz. magyar szabadalom pedig olvadáspont értékeket nem ad meg, csupán elemanalizissel Írja körül a terméket, (amely a (II) általános képlet alá eső megfelelő diszulfid-származék 50 jelenlétét az elemi összetétel hasonlósága miatt nem jelzi), szükségesnek láttuk termékünk alapos azonosítását.
Az elemi összetétel kontrollálása mellett móltömeg meghatározást végeztünk tömeg- 55 spektográfiás módszerrel, és tisztasági vizsgálatot dolgoztunk ki vékonyréteg kromatográf iával, - különös tekintettel a (II) általános képlet alá eső diszulfidra, mint potenciális szennyezésre. Megállapítottuk, hogy terme- 60 künk móltömege 223, ami az (I) képlet helyességét igazolja. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján termékünk egy szennyező anyagot tartalmaz, amely Rf érték alapján azonosítva 1-2% (II) általános képlet alá eső diszulfid.
Termékünkből - izolálással vagy anélkül - propilezés útján 90%-os termeléssel nagytisztaságú [5-(propil-tio)-lH-benzimidazol-2il l-karbamidsav-metil-észtert állítottunk elő. A példákban felhasznált hazai gyártású különböző formátumú alumíniumok összetételét az MSZ 3747/1 sz. előírás szabályozza.
Összetétel:
Fe < 0,4%, Cu < 0,05%, Zn < 0,07%,
Al > 99,5%,
Si < 0,25%,
Ti < 0,05%, egyéb < 0,03%.
Az 1. példában használt darabolt alumíniumhuzal fajlagos felülete -15 cm2/g. Összehasonlításul a kereskedelmi alufólia fajlagos felülete - 225 cm2/g. A többi példában használt alumínium fajlagos felülete a kettő közé esik. Eljárásunk további részleteit a példákban írjuk le anélkül, hogy eljárásunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
32,62 g 2-(metoxi-karbonil-amino)-lH-benzimidazol-5-szulfonsavk lórid sósavsót szuszpendálunk 120 ml vízben, hozzáadunk 15 g 2,5 mm átmérőjű darabolt alumínium huzalt és 1 g SnClz.2H2O-t. Lehűtjük 10-15 °C-ra majd 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 80 ml hangyasav és 40 ml 50 t%-os vizes hidrogén-bromid oldatát, miközben a szulfoklorid fokozatosan feloldódik.
1,5 órán át 40-50 °C-on, 15 percig 75-80 °C-on kevertetjük. A redukció befejeződése után 250 ml vízzel meghigítjuk, +5 °C-ra hűtve a fel nem oldódott fémeket kiszűrjük, amelynek tömege 7,5 g. A szürlet kémhatását 80 ml 40 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal hűtés közben pH = 2-3-ra állítjuk.
A kivált fehér kristályokat szűrjük, vízzel jól kimossuk, metanollal fedjük és megszárítjuk.
A termék 19,6 g 2-f (metoxi-karbonil)-amino]-lH-benzimidazol-5(6)-tiol. Kitermelés 87%.
op: 435 °C. Hamutartalom: 0,2-0,5%.
Vékony réteg kromatográfiás vizsgálat alapján egyetlen szennyező anyagot tartalmaz, amely Rf érték alapján azonosítva 1-2% bisz[2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol-5(6)-il]-diszulfid.
A termék talált:
elméleti:
elemanauzise: C % 48,20 N % 18,6 C % 48,42 N % 18.82
H % 3,90 S % 14,30 H % 4,06 S % 14.36
2. példa
32,62 g 2-(metoxi-karbonil-amino)-lH-benzimidazoi-5-szulfonsav klorid-sósavsót szuszpendálunk 120 ml vízben, hozzáadunk 15 g 2-3 cm-es darabokból álló kereskedelmi hulladék alumínium forgácsot, 0,5 g ónport és 20 percig kevertetjük 10-15 °C-on.
Külön összemérünk 80 ml 99%-os hangyasavat és 40 ml 50 t%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot és sólés hűtés közben fél óra alatt a reakcióelegyhez csepegtetjük 10-15 °C-on, majd 35-40 °C-on 1,5 órát és fél órán ét 60-65 °C-on kevertetjük. A feloldatlan fémeket hidegen kiszűrjük (tömege 8 g).
A szűrlet kémhatását 80 ml 40 t%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal hűtés közben pH = 2-3-ra állítjuk. A kivált fehér csapadékot szűrjük, vízzel és metanollal kimossuk, megszárítjuk. A termék 20 g 2-(metoxi-karbonil-amino)-lH-benzimidazol-5(6)-tiol. (Kitermelés 90%.)
Minősége az 1. példa szerint készült anyagéval azonos.
3. példa
32,62 g 2-(metoxi-karbonil-amino)-lH-benzimidazol-5-szulfonsavklorid-sósavsót szuszpendálunk 120 ml vízben, hozzáadjuk azt a 8 g ónt és alumíniumot tartalmazó feloldatlan fém-maradékot, amelyet a 2. példa szerint eljárva a redukció végén kiszűrtünk, majd hozzáadunk 7 g kereskedelmi alumínium-flittert és 20 percig kevertetjük 10-15 °C-on.
A továbbiakban pontosan a 2. példában leírtak szerint járunk el.
A termék 20,14 g 2-(metoxi-karbonil-amino)-lH-benzimidazol-5(6)-tiol.
Minősége az 1. példa szerint készült anyagéval azonos.
4. példa
A 2. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy hangyasav helyett azonos mennyiségű ecetsavat használunk a reakcióhoz. Két módszer a termék kinyerésére:
a. ) A redukció befejezése után kiszűrjük a feloldatlan fémeket, a szürletet 1500 ml vizzel hígítjuk, a kivált fehér kristályokat kiszűrjük, vizzel és metanollal ki5 mossuk, megszárítjuk. A termék 16,7 g
2-(metnxi-karhonil~amino)-l H-benzimidazol-5(6)-tiol.
b. ) A redukció befejezése után kiszűrjük a feloldatlan fémeket, majd hűtés közben jq szobahőmérsékleten kb. 70 ml 40 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat becsepegtetésével a reakcióelegy kémhatását pH = 5-re állítjuk. A kivált kristályokat izoláljuk. A termék 19 g 2-(metoxi-kar15 bonil-ami no 1-1H-benzimidazol-5 (61-tiol.
A termékek minősége a 2. példában leírttal azonos.
5. példa ml 99 t%-os hangyasav, 120 ml víz és 40 ml 50 t%-os vizes hidrogén-bromidoldatához 6 g alumínium flittert adunk, 15 percig kevertetjük 10-15 °C-on, majd hozzáadunk
0,3 g ón port és 22,2 g bisz(2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol-5 (6 )-il)-diszulf időt, és
1,5 órán át kevertetjük 30-40 °C-on.
(A reakció elején enyhe géz és hőfejlödés észlelhető, amely azonban a késöbbiek30 ben megszűnik, és a megfelelő hőmérséklet tartásához enyhe melegítés szükséges.) Ezután a reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, a fel nem oldódott fémeket kiszűrjük, a szürlet kémhatását 80 ml 40 t%-os nátrium-hidroxid35 oldattal pH = 2-3-ra állítjuk. A kivált fehér kristályokat szűrjük, vízzel és metanollal kimossuk, megszárítjuk. A termék 20,05g 2-(metoxi-kar bonil-amino)-lH-benzimidazol-5(6)-tiol.
Minősége az 1. példa szerint készült anyagéval azonos.
6-12. példa 45
A 2. példa szerint járunk el a táblázatban feltüntetett változtatásokkal:
Példa szám | ásványi sav | reakció hőmérséklet °C | aktiváló adalék | termék g |
6. | 40 ml 50 t% vizes HBr | 35-65 | 1 g SnC1.2H2O | 19,8 |
7. | 60 ml 50 t% vizes HBr | 35-40 | 0,5 g Sn-por | 19,9 |
8. | 33 ml cc. HCl | 35-65 | 0,5 g Sn-por | 16,7 |
9. | 40 ml 50 t.% vizes HBr | 35-65 | 1,2 g Pb(CH3COO)2 | 19,0 |
10. | 40 ml 50 t% vizes HBr | 20-60 | 4 g HgCh | 12,3 |
11. | 40 ml 50 t% vizes HBr | 55-70 | 2 g Fe por | 13,0 |
12. | 40 ml 50 t% vizes HBr | 55-70 | 3 g FeSO<.5H2O | 13,5 |
Megjegyzés: Negatív eredménnyel járt adalékként réz- és nikkelsók alkalmazása.
Az 1-12. példákban használt tiszta fémek minőségével kapcsolatban megadható adat: fém tartalom 99%.
13. példa
A termék átalakítása
22,3 g 2-((metoxikarbonil)-amino)-lH-benzimidazol-5(6)-tiolt 200 ml vízben felszuszpendálunk, és lehűtjük 10 °C-ra, majd hűtés közben hozzáadunk 80 ml 40 t%-os nátrium-hidroxidoldatot, mire az (I) képletű R = CH3 tiol feloldódik. A reakcióelegy hőfokát a továbbiakban is 10-15 °C-on tartva 1 g aktivszénnel kezeljük, szűrjük, a szürlethez 100 ml metanolt és 14 ml n-propil-bromidot adunk, és 40-45 °C-ra melegítve, 1 órán át kevertetjük. Néhány perc múlva megindul az |5-(propil-tio)-lH-benzimidazol-2-il]-karbamidsav-metil-észter-kiválása. A reakcióidő lejártával a fehér kristályos anyagot kiszűrjük, 300 ml vizzel mossuk, 100 ml 5 t%-os hangyasavas vízzel átiszapoljuk, szűrjük, vizzel semlegesre mossuk, metanollal fedjük, szűrjük, 50 °C-on szárítjuk. Tömege: 23,8 g, a számított mennyiség 90%-a.
A termék minősége a gyógyászati célú alapanyag nemzetközi követelményének megfelel.
Összehasonlító példák:
14. példa
A 2. példa szerint járunk el, de nem használunk hangyasavat a reakcióhoz, hanem a reakcióba vitt 50 t%-os vizes hidrogén-bromid mennyiségét 40-ről 80 ml-re emeljük.
Ily módon eljárva a redukció folyamán oldhatatlanul levélik a (II) általános képlet alá eső diszulfid HBr sója (R = nietil), amelyet a reakció végén, a fel nem oldódott fémekkel együtt kiszűrünk, a szűrletböl a 2. példában megadott módon kipreparáljuk a 2-(metoxi-karbonil-amino)-lH-benzimidazol-5-tiolt, amelynek mennyisége 6,7 g, a számított mennyiség 30%-a. Op: 435 °C
15. példa
A 2. példa szerint járunk el, de nem használunk ónt és Fluka gyártmányú aluminium-grizzel redukálunk (vas < 0,3 t%.) Ez esetben 20 g terméket kapunk, amely azonban az (I) általános képletű (R - metil) tiol és a (II) általános képlet alá eső diszulfid (R = metil) keveréke.
Ezt a terméket 200 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban felkeverve a tiol feloldódik, a diszulfid oldhatatlanul visszamarad, így szűréssel a két anyag elválasztható.
A szűrletböl pH állítással a 2-(metoxi-karbonil-amino)-lH-benzimidazol-5-tiol kicsapható, amely a számított mennyiség 40%-a. Op: 435 °C.
16. példa
Bisz[2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol-5(6)-il]-diszulfid redukciója alumíniummal a 177 418 ljsz. magyar szabadalom alapján.
16/1.
A reakciót a szabadalom 8. sz. példája szerint vezettük. 5,5 g bisz[2-(metoxi-karbonil-aminol-benzimidazol-5(6)-il]-dÍszulfidot 150 ml forró ecetsavban oldunk és nitrogén atmoszférában részletekben 2 g fluka alumíniumot adunk hozzá. 2 órán át forraljuk, majd a fel nem oldódó alumíniumot forrón kiszűrjük (tömege 1,7 g). A szűrletet szobahőmérsékletre hütjük, a kivált terméket kipreparáljuk, tömege 5,2 g.
A termék vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítva a kiindulási anyaggal azonos.
16/2.
A reakciót a szabadalom leíró részében foglalt kitanítás alapján hajtottuk végre.
5,5 g hiszi 2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol-5(6)-il)-diszulfidot felszuszpendélunk 150 ml 10 t%-os sósav és 50 ml viz oldatában, majd forrpontig melegítjük. Ezután 15 perc alatt beadagolunk 1 g alumíniumot részletekben. Csapadékkiválás és erős habzés észlelhető. Az alumínium fokozatosan oldódik. Amint az összes fém feloldódott a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd sósav-sót kiszűrjük, megszáritjuk. Tömege: 2,7 g. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a kiindulási anyaggal azonos. A szürlet savasságát 20 t%-os nátrium-hidroxidoldat adagolásával pH = 4-ig tompítjuk, fehér csapadék válik ki. Kipreparélva tömege 2,7 g. Ez utóbbi terméket 50 ml víz és 20 ml 40 t%-os nátrium-hidroxidoldatban jól elkeverjük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, száraz tömege 1,3 g, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a kiindulási anyaggal azonos.
A lúgos szűrlet pH-ját 10 t%-os sósav oldattal 4-re állítjuk, a kivált csapadékot kipreparéljuk. Tömege: 1,8 g, vékonyrétegkromatografiás vizsgálat alapján az (I) általános képletű tiollal azonos (R = metil). Kitermelés: 32,7%. Op: 435 °C
-510
17. példa
2-( (metoxi-karbonil )-amino 1-1H - benzimi dazol-5-szulfonsav-klorid. HC1 redukciója alumíniummal a 182 782 ljsz. magyar szabadalom 5 6. példája alapján.
17/1.
150 ml 30 t%—os kénsavba 0 °C-on bele- 10 szórunk 10 g Fluka-alumínium grízt majd keverés közben 16,3 g 2-| (metoxi-karbonil)-amino ]- lH-benzimidazol-5-szu lfonsav- klorid. HCl-t adagolunk be, és 2 órán át 0 °C-on kevertetjük. Ezután lassan felmelegítjük 15 80 °C-ra és 1 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten.
A reakció végére az alumínium nagy része feoldódik. Szobahőmérsékletre hűtve fehér csapadék válik ki, ezt a fémmel együtt 20 kiszűrjük. Tömege 4,1 g. Vékonyrétegkromatográfiával vizsgálva nem a várt termék.
A szűrlet savasságát 20 t%-os nátrium-hidroxid-oldat adagolással pH 4-ig tompítjuk, ekkor fehér csapadék válik ki. Kiprepa- 25 rálva tömege 6,3 g.
A termék azonosítása propilezéssel, a várható termék 2-(metoxi-karbonil-amino)-5-(propil-tio)-lH-benzimidazol (Albendazol): 30
Az előbbiekben nyert 6,3 g terméket 100 ml vízben felkeverjük, 40 ml 40 t%-os NaOH oldatot adunk hozzá, a termék egy része feloldódik. Az oldatlan részt, kiszűrjük (1,1 g), a szűrlehez 50 ml metanolt és 7 ml 35 n-propil-bromidot adunk és 1 órén ét kevertétjük 40-45 °C-on. Csapadék nem válik ki, Albendazolt nem kaptunk.
17/2.
A fenti példa ismétlése azzal a különbséggel, hogy 150 ml 30 t%-os kénsav helyett
240 ml 10 t%-os sósavoldatot használunk. A reakció levezetése azonos, terméket azonban már a tiol várható megjelenési helyén sem kapunk.
Claims (3)
1. ) Eljárás (I) általános képletű benzimidazol-tiol-származékok
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására valamely (II) általános képletű benzimidazolszármazéknak A jelentése - SO2CI vagy -SA1 csoport, A1 jelentése (A1) általános képletű csoport
R jelentése a fenti és/vagy sóinak, víz és ásványi sav illetve alifás karbonsav jelenlétében alumíniummal 0-100 °C-on való redukálásával, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű benzimidazolszármazékot - A, A1 és R jelentése a fenti viz és 20-80 t% 1-3 szénatomos alifás karbonsav oldatában olyan fém alumíniummal, amely 0,1-7 mól % fém ón, ólom, higany és/vagy vasadalékkal vagy ezek sóival modifikált, redukálunk, ásványi sav - előnyösen halogénhidrogénsav jelenlétében, majd kivánt esetben a visszamaradó alumíniumot és a modifikáló fém-adalékot visszanyerjük és a redukcióhoz ismételten felhasználjuk, és/vagy a terméket savas kémhatású közegből, célszerűen 2-3 pH tartományban kristályosán kinyerjük.
2. ) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy reakcióközegként 2540 -50 t% hangyasavat tartalmazó vizet és bróm-hidrogénsavat alkalmazunk.
3. ) Az 1-2. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 435 °C olvadáspontú 2-[metoxi-karbonil-amino]-lH-benzimida45 zol-5(6)-tiolt nyerünk ki kristályosán.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU844725A HU196185B (en) | 1984-12-19 | 1984-12-19 | Process for producing benzimidazol-thiol derivatives |
DE8585116204T DE3582156D1 (de) | 1984-12-19 | 1985-12-18 | Verfahren zur herstellung von benzimidazol-thiolen. |
JP60283172A JPS61180773A (ja) | 1984-12-19 | 1985-12-18 | ベンズイミダゾ−ルチオ−ルの製法 |
AT85116204T ATE61583T1 (de) | 1984-12-19 | 1985-12-18 | Verfahren zur herstellung von benzimidazolthiolen. |
EP85116204A EP0191940B1 (de) | 1984-12-19 | 1985-12-18 | Verfahren zur Herstellung von Benzimidazol-thiolen |
US06/811,246 US4675413A (en) | 1984-12-19 | 1985-12-19 | Process for the preparation of benzimidazole-thiol |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU844725A HU196185B (en) | 1984-12-19 | 1984-12-19 | Process for producing benzimidazol-thiol derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT39728A HUT39728A (en) | 1986-10-29 |
HU196185B true HU196185B (en) | 1988-10-28 |
Family
ID=10968776
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU844725A HU196185B (en) | 1984-12-19 | 1984-12-19 | Process for producing benzimidazol-thiol derivatives |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4675413A (hu) |
EP (1) | EP0191940B1 (hu) |
JP (1) | JPS61180773A (hu) |
AT (1) | ATE61583T1 (hu) |
DE (1) | DE3582156D1 (hu) |
HU (1) | HU196185B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU200167B (en) * | 1987-07-30 | 1990-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing substituted benzimidazole derivatives |
CN1056368C (zh) * | 1996-04-17 | 2000-09-13 | 常州市合成材料厂 | 阿苯达唑的制备工艺 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2666764A (en) * | 1951-07-14 | 1954-01-19 | Ciba Pharm Prod Inc | Process of splitting aralkylheterocyclic thioethers with aluminum bromide |
YU40704B (en) * | 1977-05-10 | 1986-04-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for obtaininga 5(6)-thiobenzamidazole derivatives |
HU182782B (en) * | 1979-12-04 | 1984-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing alkylthio-benzimidazoles |
-
1984
- 1984-12-19 HU HU844725A patent/HU196185B/hu unknown
-
1985
- 1985-12-18 DE DE8585116204T patent/DE3582156D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-18 JP JP60283172A patent/JPS61180773A/ja active Pending
- 1985-12-18 AT AT85116204T patent/ATE61583T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-18 EP EP85116204A patent/EP0191940B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-19 US US06/811,246 patent/US4675413A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE61583T1 (de) | 1991-03-15 |
JPS61180773A (ja) | 1986-08-13 |
US4675413A (en) | 1987-06-23 |
EP0191940B1 (de) | 1991-03-13 |
HUT39728A (en) | 1986-10-29 |
EP0191940A1 (de) | 1986-08-27 |
DE3582156D1 (de) | 1991-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH053464B2 (hu) | ||
JPS6241226B2 (hu) | ||
HU196185B (en) | Process for producing benzimidazol-thiol derivatives | |
JP2941287B2 (ja) | 2,4,6−トリメルカプト−s−トリアジン−9−水和物の3ナトリウム塩の製造法 | |
HU191515B (en) | Process for the preparation of thioethers | |
JPH08119932A (ja) | S−ヒドロキシプロピル−l−システインの製造法 | |
CN116802173A (zh) | 非对映体纯的dl/ld-甲硫氨酰基甲硫氨酸的制备方法 | |
JPS6340424B2 (hu) | ||
US2766255A (en) | alpha-methyltryptophane and salts thereof | |
JP2005154442A (ja) | バルサルタンおよびその中間体を調製する方法 | |
JPS59225157A (ja) | 4−ヒドロキシ−4′−ベンジルオキシジフエニルスルホンの製造法 | |
JP3328082B2 (ja) | N−グアニジノチオ尿素塩及び3−アミノ−5−メルカプト−1,2,4−トリアゾールの製造方法 | |
KR100351743B1 (ko) | N,n-디싸이클로헥실-2-벤조티아졸 설펜아미드의 제조방법 | |
EP0066440B1 (en) | Chemical process | |
US3048589A (en) | S-ukacilsulfonic acid derivatives | |
JP3082006B2 (ja) | 2−アルキルチオ−4,6−ジヒドロキシピリミジンの製造法 | |
KR820001160B1 (ko) | 카보시스테인의 합성법 | |
JP2959883B2 (ja) | 3−アミノ−5−メルカプト−1,2,4−トリアゾールの合成法 | |
JP4925518B2 (ja) | 置換アルキルアミン誘導体の製造方法 | |
JP2659667B2 (ja) | シスタミンの製造方法 | |
HU199410B (en) | Process for producing 3-/alkyl-thio/-4-amino-1,2,4-triazin-5-on derivatives | |
KR830000147B1 (ko) | 치아졸리딘-4-카복실산 유도체의 제조방법 | |
KR820001161B1 (ko) | 카보 시스테인의 합성법 | |
HU207302B (en) | Process for producing benzimidazolyl-carbamate derivatives | |
JP3032384B2 (ja) | 3−アミノ−5−メルカプト−1,2,4−トリアゾールの合成法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |