HU195634B - Process for preparing /4,2,0/bicyclooctane derivatives and pharmaceutical compositions containing such active substances - Google Patents

Process for preparing /4,2,0/bicyclooctane derivatives and pharmaceutical compositions containing such active substances Download PDF

Info

Publication number
HU195634B
HU195634B HU861272A HU127286A HU195634B HU 195634 B HU195634 B HU 195634B HU 861272 A HU861272 A HU 861272A HU 127286 A HU127286 A HU 127286A HU 195634 B HU195634 B HU 195634B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
ynyl
ylidene
oct
hydroxybicyclo
Prior art date
Application number
HU861272A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42426A (en
Inventor
F A Kluge
L A Willis
Counde O'yang
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HUT42426A publication Critical patent/HUT42426A/hu
Publication of HU195634B publication Critical patent/HU195634B/hu

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N9/00—Details of colour television systems
    • H04N9/79—Processing of colour television signals in connection with recording
    • H04N9/7921—Processing of colour television signals in connection with recording for more than one processing mode
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/31—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C403/16—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms not being part of —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/267—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/273—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Multimedia (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 14.2.0 |biciklo-okIán származékok és hatóanyagként ezeket a vegyületeket vagy adott esetben ezeknek gyógyászatilag elfogadható sóit vagy észtereit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti új vegyületek kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére használhatók.
Ismeretes, hogy a bíciklo[4.2.0]okt-2-en-7-on vegyület 1,3-ciklohexadiénekből állítható elő [Tetrahedron, 27, 615, (1971)], amelyet intermedierként a prosztaglandin szintézise során használtak [Tetrahedron Letters, 3091, (1973)].
Számos prosztaglandin-analóg ismeretes, amelyek biciklusos szénvázas szerkezetűek. A karbacíklin biciklo[3.3.0joktán-vázat tartalmaz; ezt a vegyületet számos közleményben és szabadalmi leírásban ismertették [J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1067, (1978); Tetrahedron Letters, 3743 (1978); Tetrahedron Letters, 2807 (1979), J. Org. Chem. 44, 2880 (1979); 874 135 sz. belga, 2 014 143 sz. angol, 2 424 908 sz. francia szabadalmi leírások, 2 904 655 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat, K 79 117 450 sz. japán szabadalmi leírás, 7 901 076 és 8 003 579 sz. közzétett holland szabadalmi bejelentések, 79 00 176 sz. dél-afrikai szabadalmi leírások]. Számos karba-prosztaciklin-analógot ismertettek [4 306 076 sz. amerikai egyesüli államokbeli szabadalmi leírás, 3 146 278 és 3 204 443 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratok; Prost. Leuko. Med., 9, 307 (1982); J. Org. Chem. 48, 5341 (1983); Tetrahedron Letters, 3943 (1983); Biochem. Pharmacol. 32, 2405 (1983), Prost. Leuko. Med., 11, 391 (1983)].
Előállítottak a hidroxil-funkciót és az alsó oldalláncot 6-tagú gyűrűn transz-állásban tartalmazó szintetikus prosztaglandinokat (homo-PGE2 és homo-PGFja) is (Tetrahedron Letters 1971, 3327).
A találmány az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus, bázissal képzett sóik előállítására irányul; ezekben a képletekben n jelentése 2 vagy 3,
Rí -C00R vagy -C00H csoportot jelent, ahol R jelentés (a) általános képletű csoport és ebben X benz.oil-amino-csoportot vagy 14 szénatomos rövidszénláncú alkilesoportot jelent,
Rj jelentése hidrogénatom,
R3 egyenesiáncú vagy elágazó láncú, 5-7 szénatomos alkilesoportot vagy (d) általános képletű csoportot jelent, ahol b jelentése 3-7.
A találmány körébe tartozik továbbá az (i),(2) és (3) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható, bázissal képzett sóik legalább egyikét vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében hatóanyagként tartalmazó, különösen emberek és emlős állatok kardiovaszkuláris megbetegedéseinek gyógykezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása.
A találmány szerinti (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas, nem-toxikus sói olyan karbonsav-sók, amelyek az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek -C00H csoportjának valamely megfelelő aminnal vagy szervetlen bázissal lörténő reagállalásíi úijáii állíihatók elő. A részletes előállítási módokat a későbbiekben ismertetjük.
Az (1), (2) vagy (3) általános képletnek megfelelő karbonsavak észtereit a szabad karbonsavakból állíthatjuk elő önmagukban ismert módszerekkel, például a megfelelő diazoalkánnal, vagy - adott esetben kondenzálószer, mint diciklohexil-karbodiimid jelenlétében vagy a karbonsav valamely sójának vagy aktivált származékának alkalmazásával - egy megfelelő alkilezőszerrel való reagáltatás útján; előállíthatok a kívánt észterek valamely más meglevő észter ismert módon történő átészterezése útján is. Az ilyen eljárások részletes kiviteli módjait a példákban szemléltetjük.
Ebben a leírásban az „alkil” kifejezésen telített egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoportokat értünk, melyek szénatomszáma a megadott. Jellemző alkil-csoportok: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier-butil-, neopenlil-, ízopentil-, hexil-, oktil-, nonil-, izodecil-, 6-metil-decil-csoport.
A (d) képletű csoport olyan telített monociklusos szénhidrogén-csoport, amely 3-8 szénatomot tartalmaz, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktilcsoport.
A „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú, telített, 14 szénatomos szénhidrogén csoportot ériünk, például uictil-, etil-, n-propil-, izobutilcsoportokat és hasonlókat.
A leírásban használt „kezelés” gyógykezelés kifejezés ember vagy emlős állatok betegségének kezelésére vonatkozik és az alábbiakat foglalja magában:
a) a betegség bekövetkezésének megelőzése arra való hajlam esetén anélkül azonban, hogy a betegséget már diagnosztizálni lehetne;
b) a betegség meggátolása, például a betegség kifejlődésének megakadályozása;
c) a betegség enyhítése, például a betegség visszafejlesztése.
A biciklo(4.2.0]oktán gyűrűrendszer számozását, amelyet a jelen leírásban található vegyületek és intermedierek elnevezésénél használunk, a (h) szemléltető képen mutatjuk be.
Az 1-, 2-, 3- és ó-helyzetű szénatomoknak, valamin! a 2-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó oidallánc 3'-szénatomjának abszolút sztereokémiái konfigurációját a Cahn-lngold-Prelog R-S rendszer szerint jelöljük. Ha a vegyület tiszta enantiomer, akkor mindegyik királis szénatom sztereokémiái konfigurációját vagy R vagy S betűvel jelöljük. Ha a vegyület rácéin keverék, akkor mindegyik királis szénatom konfigurációját vagy R* vagy S* betűvel jelöljük, a racemát megfelelő euantíoinerjére utalva. Ilyen módon a relatív sztereokémiái szerkezetet egyértelművé tesszük és a racém módosulatot csillaggal jelöljük. Az olefinekre vonatkozó sztereokémiái jelölés a IUPAC szerinti E-Z rendszer szerint történik. A kiaszszikus elnevezéseket használjuk a hárinaskötcseket tartalmazó vegyületek, például alkinilcsoportok elnevezésénél; az azonos atomból kiinduló kettős-kötéssel kapcsolódó csoportok elnevezésénél az -ilidén végződést használjuk.
A találmány szerinti előnyös vegyületek:
Az (1), (2) és (3) általános képletű, találmányunk
195 634 szerinti vegvületeknek előnyös képviselőit képezi az a csoport, ahol az n jelentése 2. A vegyületek másik előnyös csoportja, ahol R2 hidrogénatomot jelent. Ugyancsak előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, ahol R| jelentése COOR vágy COÖII csoport, és még előnyösebben COOH csoport. A találmány szerinti vegyületek egy másik igen előnyös csoportját képezik azok, amelyeknél az R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 5-7 szénatomos, vagy még előnyösebben 5 szénatomos alkilcsoport vagy (d) képletű csoport.
A találmány szerinti (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek közül azok is előnyös csoportot képviselnek, amelyekben n jelentése 2 vagy 3, R, jelentése -COOH vagy -COOR csoport, R2 hidrogénatomot jelent és R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 5-7 szénatomos alkilcsoport vagy (d) képletű csoport. Ebből a csoportból azok az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek előnyösek, ahol az n jelentése 2 vagy 3, Rt jelentése —COOH vagy -COOR csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 egyenes vagy elágazó láncú, 5 vagy 7 szénatomos alkilcsoportot vagy (cl) képletű csoportot jelent. Ezek között különösen ajánlatosak azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknél n jelentése 2 vagy 3, Rí jelentése —COOR vagy —COOH csoport, R2 hidrogénatomot jelent és R3 jelentése n-pentil-csoport.
A találmány szerinti (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a származékok is, ahol n jelentése 2, Rí jelentése COOH csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 a (d) képletű csoportot jelenti, továbbá ahol b jelentése 3-7, előnyösen 4 vagy 5, még előnyösebben 5, valamint ezeknek gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus bázisokkal képzett sói és észterei.
Az (1) általános képletű vegyületek egyik legelőnyösebb csoportját azok a származékok képezik, ahol Rí jelentése -COOH csoport, R2 hidrogénatomot jelent és R3 jelentése ciklohexilcsoport.
Találmányunk a fentiek szerint kiterjed az említett származékok gyógyászatilag elfogadható, bázissal képzett sóinak, valamint a szabad savak előállítására is.
A találmány szerinti vegyületek közül legelőnyösebbek az alábbiak:
(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-5-[2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l'inil)-3-hidroxi-biciklo[4. 2. 0]okt-7-ilidén]-pentánsav, (Z)<3'S, ÍR, 2R, 3S,6R)-5-í2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1’-inil)-3-btdroxi-bíciklo[4. 2. 0]okt-7-ilidén]-pentánsav, (Z)<3'S*, IS*, 2S*, 3R*,6S*)-5-[2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4. 2. Ojokt-7-ilidén]-pentánsav, (Z)<3'S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-5-[2<3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4. 2. Ojokt-7-ilidén]-pentánsav, (E)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-|2-(3'-hidroxi-3'-etklohexil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4. 2. 0]okt-7-iIidén]-vajsav, (E)<3'S*, IS*, 2S*, 3R*,6S*)4-[2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4. 2. Ojokt-7-ilidén]-vajsav, (Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-[2-(3'-hidroxi-3'-eiklohexil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4. 2. 0Jokt-7-ilidén]-vajsav, (Z)-3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-[2-(3'-hidroxi-3'-ciklopentil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4. 2. 0]okt-7-ilidén |-vajsav, (Z)<3'S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)4-|2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l'-inilj-S-hidroxi-biciklolA 2. OJokt-7-ilidén]-vajsav, (Z)<3'S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)4-f2-(3'-hidroxi-3'-ciklopentil-prop-1 '-inil)-3-bidroxi-biciklo|4.2. OJ-okt-7-ilidén J-vajsav, és gyógyászatilag alkalmas, nem toxikus, bázisokkal képzett sóik.
Az Rí helyén -COOH csoportot tartalmazó (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek előállítása:
Az előállítási eljárást az (A) reakcióvázlat szemlélteti, aitol a római számokkal jelzett vegyületek a részletes leírás megfelelő jelzéseivel megegyeznek.
Az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek szintézise az (I) képletű 1,3-ciklohexadién és diklór-acetil-klorid reakciójával kezdődik, a keletkezett (II) képletű 8,8-(liklói-biciklo|4.2.0)okt-2 όιι-7-qiil tiibulil-ón-hidriddel reagáltatjuk és így (II1) képletű biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-ont kapunk [Tetrahedron, 27, 615 (1971)].
A biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-ont etilén-glikollal reagáltatunk és így (IV) képletű acetált kapunk. Az acetált ezután N-bróm-acet-amiddal és vízzel acetonban reagáltatjuk, a kapott (V) kcpletű bróm-liidrinek elegyét (VI) és (VII) képletű epoxi-aeetálokká konvertáljuk kálium-karbonáttal történő kezelés révén.
A (VI) és (VII) képletű biciklo-epoxi-acetálokat (XXI) általános képletű Li-R szerves lítium-vegyületekkel reagált áthatjuk bórtrifluorid-éterátok jelenlétében, ily módon (VIII) és (IX) általános képletű diasztereomer alkoholokat kapunk, ahol az R jelentése (i) általános képletnek felel meg, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott, a W védőcsoport az oldallánc hidroxilcsoportjának védőcsoportja.
A (XXI) általános képletű szerves lítium-vegyület előállítását a csatolt (B) reakcióvázlaloii szemléltetjük. Alkalmas védőcsoportok, anélkül, hogy találmányunkat ezekre a csoportokra korlátoznánk, a szilil-éterek, tercier alkil-éterek, például adott esetben helyettesített terc.butil-éterek, trifenil-metil-éterek, acetálok, példáid tetrabidropiranil-éterek stb. Rendszerint trialkil-szilil-étcrek ajánlatosak, különösen a terc-butil-dimetil-szilil-származékok. Ezek az, éterek a megfelelő karbinolokból állíthatók elő a szakember számára ismert módon. A terc-butil-dimetil-szilil-éterek különösen széles körben használatosak a prosztaglandin kémiában és szokásos módon a megfelelő karbinolokból állíthatók elő terc-butil-dimetil-szilil-klorid Ν,Ν-diinetil-formarnidos oldatával imidazol jelenlétében, amely részint .specifikus katalizátorként működik a szililezés során és bázisként a másik reakeiótermékként keletkező sósav semlegesítésére.
Az alkinil-típusú szerves lítium vegyületek a megfelelő l-alkin-3-ol származékokból állíthatók elő, amelyeket acetilén-Grignard-reagensekből lehet előállítani, például magnézium-halogenidből vagy lítium3
195 634
-acetilidből (R)-aldehiddel vagy (R2R3C=O) ketonnal, miközben a megfelelő (j) általános képletű el in il-karbinol keletkezik. (Az I-alkin-3-ol vegyületek előállítását rész.letesebben a 3.A előállítási eljárásnál ismertetjük.) A hidroxilrész megfelelő csoporttal történő védelme a (k) általános képletű étereket eredményezi. Szerves lítium-vegyületté történő átalakítása rendszerint sztöchiometrikus mennyiségű, reaktívabb szerves lílitim-vegyület kicserélési reakciójával történhet, például R-Li általános képletű alkil-lítium reagenssel, melynek során (1) általános képletű acetilén-litium vegyület keletkezik. Ezekben a képletekben R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal és W védőcsoportot jelent.
A lítíum-acetilíd-származéknak a (VI) és (VH) képletű epoxiacetálok elcgyével történő reakciója során csak a (VI) képletű α-epoxi lép reakcióba. Ebben a reakcióban a (VI) képletű lítium-acetilid-származék sztereospecifikusan csak a (VI) képletű vegyület 2-es helyzetében támad és így (VIII) és (IX) képletű diasztereomer-elegy keletkezik. Például a (VI) és (VII) képlet fi vegyületek reakciója (S)-l -lítium-3-(terc-bul il-dimet il-sz.ilil-oxi)-3-ciklolicxil-prop-l -iniicl bór-tri fluorid-éterát jelenlétében (VIII) általános képletű (3'S, ÍR, 2S, 3R,6S)-spiro[2-(3 '-terc-butil-dimetil-sziiil-oxi)-3'-cikíohexil-prop-l'-inil)-3-bidroxi-biciklo[4.2.0joktán-7,2,-[l. 3]-dioxolán] és (IX) általános kcpletű (3'S, lS,2R,3S,6R)-spiro[2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3 '-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]-dioxalán] keverékét eredményezi.
A (VIII) és (IX) általános képletű biciklo[4.2.0]-oktanolokat (X) és (XI) általános képletű dikobalt-hexakarbonil komplexekké alakítjuk dikobalt-oktakarbonil dietil-éteres oldatával. Ezeket a komplexeket kromatográfiásan (X) és (XI) képletű komplexekké választjuk szét és mindegyiket cérium-ammónium-nitráttal reagáltatjuk, ily módon a (XII) és (XIH) általános képletű vegyületekhez jutunk, így például a (XII) általános képletű (3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3'-terc-butil-metil-szilil-oxi-S'-ciklobexil-prop-l ’ -inil)-3-bidroxi-biciklo[4. 2. 0]oktán-7,2'-[1.3]-dioxalán]-t, és a (XIII) általános képletű (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)spiro|2 - (3'-terc-butil-dhnetil-szilil -oxi-3' -cikobexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]-oktán-7,2'-[1.3Jdioxalánj-t kapjuk. Ezek mindegyikét híg kénsavval acetálos hidrolízisnek vetjük alá, amikoris egyúttal a szililes védőcsoport is hidrolizál, így a (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek keletkeznek, például a (XIV) általános képletű (3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2-(3 '-hidroxi-3'-cikIohexil-prop-l '-inil)-3-hidroxi -biciklo[4.2.0]oktán-7-on és a (XV) általános képletű (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-bidroxi-3'-ciklobexil-prop-r-inil)-3-bidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on.
A (XIV) általános képletű biciklo-oktanon-alkinolt ezután megfelelően kiválasztott (XLI) általános képletű anionnal vagy iliddel - ebben a képletben P’ az olefinezési reakcióban szokásos maradékot képviseli és n jelentése 2 vagy 3 — például egy 4-5 szénatomos szénláncot tartalmazó trifenil-foszforán-iliddcl, aprotikus oldószerben, előnyösen diinctil-szulfoxidban vagy dimetil-szulfoxid és tetrahidrofurán elegyében 10 és 60 °C közötti hőmérsékleten 1—24 órán át reagáltatjuk és ily módon (I) cs (2) általános kcpletű Z és E alkáli-karbonsavak elegyet, például a Z- és E-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-piOp-l'-iiiil)-3-hidroxibiciklo(4.2.0|okt-7-ilidén-alkánsaval kapjuk. Ezt az elegyet kromatográfiásan szétválasztjuk és ígv például az (1) általános képletű (Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1'-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén-alkánsavat és a (2) általános képletű (E)-(3'S, IS, 2S,3R, 6S)-2-(3'-lüdroxi-3'-ciklolicxil-prop-1 '-iml)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén-alkánsavat kapjuk. Hasonlóképpen, egy (XV) általános képletű biciklo-oktanon-alkinolt egy megfelelően kiválasztott (XLI) általános képletű stabilizált anionnal vagy iliddel például egy 4-5 szénatomszámos láncot tartalmazó trifenil-foszforán-iliddel termékként a (3) és (XVI) általános képletű Z és E alkánsavak elegyét kapjuk. Ezt az elegyet kromatográfiásan szétválasztjuk és így például a megfelelő (3) általános képletű (ZXS'S,1R, 2R, 3S, őRj-^-^'-hidroxi-S'-ciklohexil-prop-l'-inil)-34iidiOXÍ-biciklo(4.2.0]okt-7-ilidcn-alkánsavat és a megfelelő (XVI) általános képletű (E)-(3'S, I R, 2R,3S, 6R)-2-(3'-bidnixi-3'-eiklobexil-piop-l ’-inilj-Ő-bidroxi-bicikloj4.2.0]okt-7-ilidén-alkánsavat kapjuk.
A (XIV) és (XV) általános képletű vegyületeknek Wittíg reakcióval (1), (2) és (3) általános képletű vegyiiletekké történő átalakításához szükséges trifenil-foszforán-ilidek előállításához a megfelelő tril'enil-foszfónium-sókat kétszeres mennyiségű, dimetil-szulfoxidban oldott dimzil-nátriummal (a „dimzil” név a metil-szulfinil-karbanion rövid neve) deprotonáljuk. A trifenil-foszfónium-sókat trifenil-foszfinokból állítjuk elő Ω-halogén-karbonsavakkal történő kondenzációval [J. Org. Chem. 27, 3404 (1962)]. A nyers foszfónium-sókat általában dietil-éteres mosással vagy aceto-nitrilből, illetve etanol és dietil-éter elegyéből történő átkristályosítással tisztítjuk.
A fent leírt vegyületeknek, beleértve a találmány szerinti új vegyületeket is, több kiráüs központjuk van és optikailag aktívak. Bár a jelen leírásban csupán egy optikai izomert mutatunk be szemléltetésként, de találmányunk valamennyi optikai izomerre és azok elegyeire is kiterjed, beleértve a racemátokat és a diasztereomerek bármilyen arányú elegyeit is. Ha a találmány szerinti vegyületeket optikailag negatív kiindulási vegyületekből kiráüs reagensek felhasználása nélkül állítjuk elő, a kapott termék optikailag inaktív, rácéin keverék lesz.
Az (A) reakcióvázlatban használt, optikailag aktív acetilének, ahol R2 jelentése hidrogénatom, a (B) reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
A (B) reakcióvázlat szerint a (XVII) általános képletű propargil-alkohol, mely képletben R2 hidrogénatomot jelent, Jones reagenssel történő oxidációja (XVIII) általános képletű propargil-ketont eredményez. Ezt a ketont a J. Amer. Chem. Soc., 101, 2352 (1979) irodalmi helyen leírt módszer szerint izopinokam-fenil-9-bór-biciklo[3.3.1 Jnonánnal redukálva, (XIX) általános képletű kiráüs propargil-aikobolokat kapunk. A (XIX) általános kcpletű propargil-alkoholokat Irialkil-szilil-kloridokkal és imidazollal íöriénő kondenzációval (XX) általános képletű, védett oxigénatomot tartalmazó származékokká alakítjuk.
195 634
A (XX) általános képletű vegyületeket bulil-líliuinnial reagáltatjuk, így (XXI) általános képletű líliuin-ncetilideket kapunk, amelyeket az (A) reakcióvázlat szerint a (VI) általános képletű epoxidoknak (VIII) és (XI) általános képletű vegyületekké történő átalakításához használunk. A (XVII) általános képletű propargil-alkoholokat, amely képletben R2 jelentése metilcsoport, az Organic Synthcsis, Collcctive Volunie 3, 320,(1955) irodalmi helyen leírt általános módszer szerint állítjuk elő.
Az (A) reakcióvázlatban használt, optikailag aktív acetilének, ahol az R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, a (C) reakcióvázlat szerint is előállíthatok. A (C) reakcióvázlat Éried módszerét [Ann. N. Y. Acad. Sci., 180, 39, (1971)] ábrázolja. E módszer szerint (XVII) általános képletű vegyület racém hemiftalátját, melyet a (XVII) általános képletű vegyület ftálsavanhidriddel való kondenzációjával kapunk, megfelelő, optikailag aktív aminnal (XXII) és (XXIII) általános képletű diasztereoizomer sók keverékévé alakítjuk. A sók keverékét alkalmas oldószerből, általában acetonitrilből átkristályosítjuk, így tiszta, (XXII) általános képletű diasztereoizomer sót kapunk. Ezt a sót híg, vizes sósavval kezeljük, a kapott (XXIV) általános képletű hemiftalátot vizes bázissal hidrolizáljuk, így (XXV) általános képletű királis acetilén-alkoholt kapunk.
Az (A) reakcióvázlat szerinti királis intermedierek előállítására szolgáló alternatív módszer szerint használt racém intermediereket a (D) reakcióvázlat mutatja be.
A (XII) általános képletű racém intermedier (R)-(-)-a-naftil-etiI-izocianáttal való kondenzációja a (XXVI) és (XXVII) általános képletű diasztereo-izomerekhez vezet. Ezeket kromatográfiásan elkülönítjük és így megkapjuk az egyes, (XXVI) és (XXVII) általános képletű diasztereoizomereket. A (XXVI) és (XXVII) általános képletű vegyületeket egyenként lítium-alumínium-hidriddel reagáltatva (XII) és (XIII) általános képletű enantiomereket kapunk.
Az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek származékainak gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sóit a szabad savakból valamely alkalmas mennyiségű, gyógyászatilag elfogadható bázissal állítjuk elő.
A gyógyászatilag elfogadható bázisok képviselői a következők: nátrium-bidroxid, kálium-bidroxid, b'tium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kalcium-bidroxid, magnézium-bidroxid, vas(II)-liidroxld, cink-bidroxid, réz-bidroxid, mangán(II)-hidroxid, alumínium-hidroxid, vas(III)-hidroxid, mangán(III)-hidroxid, izopropil-amin, trimetil-amin, dietil-arnin, trietil-amin, tripropil-amin, etanol-amin, 2-dimetil-amino-etanol, 2-dietil-ainino-etanol, lizin, arginiu, hisztidin, prokain, kolin, bétáin, etilén-diamin, glükóz-amin, metil-giükamin, teobromin, purinok, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin, poliamin gyanták stb. Egy vegyértékű kation-sók előállítására például az (1), (2) vagy (3) általános képletű kiindulási szabad savat egy mól-ekvivalens mennyiségű, gyógyászatilag elfogadható bázissal megfelelő oldószer, például víz, metilalkohol, etil-alkohol, izopropil-alkohol, butil-alkohöl, aceton, aceton, dioxán vagy tetrabidrofurán jelenlétében reagáltatunk. Az (1), (2) vagy (3) általános képletű vcgyiilelcknck a bázishoz viszonyított mól-arányát úgy választjuk meg, hogy megfeleljen az adott, előállítani kívánt sónak. Például kétértékű kation-sók előállításához, mint a kalcium- vagy magnézium-sók, az (1), (2) vagy (3) általános kcpletű kiindulási, szabad savat legalább 1:1/2 mól-ekvivalens gyógyászatilag elfogadható bázissal kezeljük, hogy semleges sóhoz jussunk. Hasonlóképpen, háromértékű, kation alumínium-sókhoz legalább 1:1/3 mól-ekvivalens alumínium-bázist használunk, ha termékként semleges sót kívánunk kapni.
A találmány szerinti új (1), (2) vagy (3) általános képletű szabad karbonsavakat megfelelő sóikból ismét felszabadíthatjuk, ha a sót legalább sztöebioinctrikus mennyiségű erős savval kezeljük; erre a célra előnyösen szervetlen savakat, például sósavat, kénsavat stb. alkalmazunk, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
Az új (1), (2) vagy (3) általános képletű savak gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus észterei például a megfelelő szabad savakból állíthatók elő alkalmas diazo-alkánok megfelelő inért oldószeres, például dietil-éteres oldatával történő reagáltatás útján. A találmány szerinti észterezett savak előállításának másik, általános használt módszere szerint a karbonsav bcnzolos oldatát diaza-biciklo-utidekáii jelenlétében 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, I 12 óra hosszat valamely alkil-halgcniddel reagáltatjuk. Ezek a körülmények különösen olyan savak észterifikálásához kedvezőek, amelyek labilis funkcionális csoportot tartalmaznak a molekulában, mint például a prosztaglandinok és szintetikus analógjai, mivel sav-katalizátorok alkalmazását feleslegessé teszik és nincs szükség erőteljes reagensekre [N. Ono és munkatársai, Bull. Chem. Soc. Japán,57, 2401-2404 (1978)].
A fenti észterek jellemző képviselői a metil-alkoholból, etil-alkoholból, propil-alkoholból, izopropil-alkobolból, butil-alkoholból, 2-butil-aIkoholból származó észterek.
Egy további módszer szerint az alkil-észtcrek előállíthatok átészterezéssel is, önmagában ismert módon, a megfelelő alkoxid katalizátor jelenlétében. Az átészterezéssel való észter-előállítás során előnyösen a kisebb szénatomszámú észterből indulunk ki a nagyobb szénatonioszámú észter előállítására, például metil-észterből izoamil-észtert állíthatunk elő. Amennyiben a kisebb szénatomszámú alkoholt jelentős feleslegben használjuk, a nagyobb szénatomszámú észtert kisebb szénatomszámú észterré is átészterezhetjük. így például, ha etil-alkoholból jelentős felesleget használunk, a hexil-észter átészterezéssel etil-észterré alakítható.
Az (I), (2) és (3) általános képletű vegyületek sóit egymásba átalakíthatjuk, a sók eltérő oldékonyságának, a savak eltérő illékonyságának vagy aktivitásának kihasználásával, vagy alkalmas ioncserélő gyanta segítségével. Az átalakítás történhet például az (1), (2) vagy (3) általános képletű vegyületek sóinak olyan sav csekély sztöchiometrikus feleslegével, amelynek pKa értéke kisebb, mint a kiindulási só savkomponenséé. Ezt az átalakítást 0 C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
195 634
Az Ri helyéti COOR csoportot tartalmazó (I), (2) vagy (3) általános képletű vegyületek előállítása
Az Rt helyén -COOR csoportot tartalmazó (1), (2) vagy (3) általános képletű vegyületeket az (F) rcakeióvázlat szerint állítjuk elő. Az (F) rcakeióvázlat olyan előállítási módszert ábrázol, amellyel az Rt helyén —COOH csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket Rj helyén —COOR csoportot tartalmazó vegvületekké alakítjuk át. Ha az Ri helyén —COOH csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek helyett Ri helyén —COOH csoportot tartalmazó (2) vagy (3) általános kcpletfi vegvületekből indulunk ki, akkor az (F) reakcióvázlat szerint Rj helyén —COOR csoportot tartalmazó (2), illetőleg (3) általános képletű vegyületek állíthatók elő. E módszer szerint például valamely (1) általános képletű vegyületet, ahol Ri jelentése —COO1I, izobutil-klói-karbonáttal reagáltatva, a megfelelő (XXXII) általános képletű anhidridet kapjuk. Ha azután a (XXXII) általános képletű vegyületet valamely helyettesített fenollal reagáltatjuk, akkor a megfelelő, Ri helyén —COOH csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyülethez jutunk. A fenti reakcióban alkalmazandó fenolok ismert anyagok, fenil-észterek előállítására történő alkalmazásukat a J. Pliarm. Sci., 68, 833 (1979) közlemény ismerteti.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a (G) reakcióvázlat szerinti is.
Eszerint először a (XIV) vagy (XV) általános képletű vegyületeket trialkil-szilil-kloriddal és imidazollal való kondenzáció útján a 3 és 3' helyzetben védőcsoportot (W) tartalmazó (XXXIII) és (XXXIV) általános képletű vegyületekké alakítjuk át. Ezután a kapott (XXXIII), illetőleg (XXXIV) általános képletű vegyületeket vinil-Grignard reagenssel (XXXV), illetőleg (XXXVI) általános képletű vinil-karbinolokká alakítjuk. A vinil-karbinolok Claisen átrendezését a J. Amer. Chem. Soc., 92, 741, (1970) közleményben ismertetett módszer szerint savkatalizátor jelenlétében etil-orto-acetáttal végezzük, ily módon a (XXXVII), illetőleg (XXXVIII) általános képletű vegyületek E/Z elegyét kapjuk. Az E és Z izomerek elválasztása kromatográfiásan végezhető cl. Λ szétválasztott észtereket vizes melil-alkoholban lítium-hidroxíddal elszappanosítjuk, így a megfelelő savakat kapjuk. Ezután a 3-as és 3' helyzetű védőcsoportokat távolíthatjuk el híg vizes savval, előnyösen ásványi savval, például acctonitrilben oldott kcnsavval vagy tetrahidrofuránban oldott hidrogén-fluoriddal, illetve tetrabutil-ammónium-fluoriddal 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten. (J. Amer. Chem. Soc., 94, 6190 (1972)], így (1), (2), (3) vagy (XVI) általános képletű vegyületeket kapunk.
A találmány szerinti vegyületek szív és érrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmasak, elsősorban értágító hatásúak és gátolják a koleszterin érfalakbati és plazmában való lerakódását. Ezek a vegyületek hatékonyan gátolják a vérlemezkék trombociták aggregációját és gátolják a pro-koaguláns és pro-ateroszklerotikus faktorok felszabadítását belőlük.
A fentieknek megfelelően ezek a vegyületek az érrendszeri kóros állapotok, mint az ateroszklerózls, tromhotikus és vazopasztikus állapotot kezelésére és megelőzésére használhatók. Ugyancsak hasznosak vérnyomáscsökkentő és koleszterinszintet csökkentő szerekként.
Λ jelen találmány szerinti vegyületek a proszfaciklinliez hasonló hatás-spektrumú aktivitást mutatnak. Mégis, a prosztaciklinnel összehasonlítva, amelynél a terápiás hatás értékéből sokat levon a vegyület nagymértékű kémiai instabilitása, a jelen találmány szerinti vegyületek megtartják nagy biológiai aktivitásukat, ugyanakkor lényegesen nagyobb a kémiai stabilitásuk. Előnyös tulajdonságaik alkalmassá teszik ezeket, hogy jó hatású megelőző és/vagy gyógyító szerekként kerüljenek alkalmazásra, különösen érrendszeri rendellenességek és betegségek kezelésére. Számos ilyen vegyület szelektív antitrombotikus hatású; ezek terápiás hatásuk kifejtésekor a vérnyomásra jelentős befolyást nem gyakorolnak.
A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményekkel való kezelés a kardiovaszkuláris rendszerre ható gyógyszerek esetében szokásos módokon történhet. így például orális, parenterális, topikális vagy más kezelési módot alkalmazhatunk. A kívánt alkalmazási módtól függően a készítmények szilárd, félkemény vagy folyékony alakban, például tabletta, kúp, pirula, kapszula, por, folyadék, szirup stb. alakjában előnyösen meghatározott dózisokat tartalmazó adagolási egységek alakjában készíthetők. A készítmények valamely szokásos, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert és valamely (I), (2) vagy (3) általános képletű hatóanyagot és/vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját, továbbá adott esetben más, gyógyhatású anyagokat, vivőanyagokat, segédanyagokat stb. tartalmazhatnak.
A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként valamely gyógyászatilag hatásos mennyiségű (1), (2) és (3) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sóját vagy észterét tartalmazzák vivőanyag és/vagy egyéb gyógyászati segédanyag kíséretében.
A beadandó hatóanyag mennyisége függ a kezelendő betegtől, az esel súlyosságé tód, a beadás módjától és a kezelőorvos döntésétől. Mégis, a hatásos napi adag 0,001 -15 mg/kg, előnyösen 0,01—3 mg/kg körül lehet. 70 kg-os átlagtömegű betegre számítva ez a mennyiség napi 0,07—1000 mg-ot, előnyösen 0,7— 210 mg-ot jelent.
A találmány szerinti új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos módszerekkel történhet. A készítmények általában 0,001 — 10 tömeg% hatóanyagot és 90—99,999 tömeg% vivőanyagot és/vagy egyéb segédanyagot tartalmazhatnak.
Szilárd készítményekhez a szokásos, nem-toxikus, szilárd vivőanyagok, például gyógyszerészeti minőségű mannit, tejcukor, keményítő, magnézium-szícarát, nátríum-szacharinát, talkurn, cellulóz, glükóz, magnézium-karbonát és hasonlók alkalmazhatók. Végbélkúpok készítéséhez vivőanyagként például polialkilén-glikolokat, így polipropilén-glikolt használhatunk. A folyékony készítményeket például a hatóanyagnak a folyékony vivőanyagban való oldásával
-611
195 634 vagy diszpergálásával készíthetjük és kívánt esetben gyógyszerészeti segédanyagokat adhatunk hozzá. Vivőanyagként például víz, sóoldat, vizes dextrózoldat, glicerin, etil-alkohol és hasonlók alkalmazhatók; ily módon oldatokat vagy szuszpenziókat készítünk. Kívánt esetben a beadandó készítmény kis mennyiségű, nem-toxikus kiegészítő anyagokat is tartalmazhat, például nedvesítő vagy emulgeáló szereket, píí-puffer anyagokat és hasonlókat, például nátriumacetátot, szorbít-inonolaurálol, trieliinol-amin-oleálot stb. Az ilyen készítmények előállítása önmagában ismert és a szakember számára kézenfekvő módon történhet, például a Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadása (1975) irodalmi helyen leírtak szerint.
Parenterális kezelés céljaira általában szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmas injekciós készítményeket állítunk elő. Ezek a szokásos módon készülhetnek, oldatok, szuszpenziók, vagy a beadás előtt oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítható szilárd készítmények alakjában. Vivőanyagként víz, sóoldal, dcxlróz, glicerin, etilalkohol és hasonlók alkalmazhatók. Kívánt esetben az ilyen készítmények is tartalmazhatnak kis mennyiségben nem-toxikus adalékanyagokat, például nedvesítő és emulgeáló szereket, píí-puffer anyagokat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot és hasonlókat is.
Parenterális beadásra újabban a hatóanyagot lassan vagy késleltetetten felszabadító implantációs készítményeket alkalmaznak; ezekkel az adagolás állandó szintje tartható fenn, vö. pl.: 3 710 795 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
A végbélkúpok készítéséhez szokásos kötő- és vivőanyagokat, például polialkilén-glikolokal vagy Irigliecrideket használhatunk. Ilyen kúpokat készíthetünk olyan keverékekből, amelyek 0,5—10 %, előnyösen 1-2 % hatóanyagot tartalmaznak.
A találmányt az alábbi köztitermék-előállítási módszerek ismertetésével és példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat e példákra korlátoznánk.
1. Köztitermék-előállítási példa
Spiro biciklo[4.2.0]okt-2-én-7,2'-( 1.3]dioxolán és hasonló (IV) általános képlclű származékok előállítása.
6,4 (III) általános képletű biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-ont [Tetrahedron, 27, 615 (1971)], 18,62 g etilén-glikolt, 100 ml benzolt és 25 mg p-toluolszulfonsavat visszafolyató hűtő segítségével 4 óra hosszat forralunk, a víz folyamatos eltávolítására Dean-Stark csapdát használunk. A lehűtött reakcióelegyet 100 ml telített nátrium-bikarbonát-oldatba öntjük és a kapott elegyet háromszor 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az összesített szerves fázisokat 100 ml telített nátrium-kloriddal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Termékként 7,12 g (IV) általános képletű spiro (bícilol4.2.01okt - 2 - én - 7,2' -11.3 |«Jioxolán> -1 kapunk.
2. Köztitermék-előállítási példa (IS*, 2S*, 4R*, 7S*)-spiro< 3-oxatriciklo-[5.2.0.O1'4 |-nonán-8,2'-[ 1.3 jdioxolán ) és (S*. 2R*, 4S*, 7S*)-spiro <3-oxalrieiklo[5.2.().01,4]-nonán-8,2'-[1.3Jdioxolán> és hasonló (VI) és (VII) általános képletű származékok előállítása
Az 1. köztitermék-előállítási példa szerint kapott spiro biciklo[4.2.0]okt-2-én-7,2'-[l ,3jdioxolán-ból 5 g-ot 40 ml aceton 20 ml víz elegyében oldunk 0 C-on és keverés közben 4,76 g N-bróm-acetamidot adunk hozzá. Az elegyet. szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Az oldathoz 12,4 g kálium-karbonátot adunk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd telítjük nátrium-kloriddal és a kapott elegyet négyszer 150 ml dicl il-éterrcl cxlrábaijuk. Az cgycsítetl szerves fázisokai 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 15 %-os etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Termékként 3,45 g, mintegy 4: 1 arányú, (VI) általános képletű (IS*, 2S*, 4R*, 7S*-spiro<3-oxa-triciklo|5.2.0.034]nonán-8,2'-[l .3]dioxolán)-t és (IS*, 2R*, 4S*, 7S*)-spiro<3oxa - tricilo[5.2.0.0l4]nonán - 8,2' - [1.3 jdioxolán) -1 kapunk.
3. köztitermék előállítási példa (XVII) általános képletű 3-hidroxi-l-alkinek előállítása
A) 100 ml 2 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid oldaton keresztül gyors acetilén-gázárámot vezetünk mindaddig, míg több metán keletkezését már nem észleljük. 10 g hexánéit adunk hozzá 0 °C-on, fél óra hosszat keverjük és telített ammórium-klorid oldatot adunk hozzá. A szerves terméket éterrel történő extrakcióval elkülönítjük. Az éteres oldatot vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, a kapott folyadékot desztillációval tisztítjuk, így 3-hidioxi-okl-1-in-t kapunk.
B) Az A) szakaszban leírtakhoz hasonlóan az alábbi (XVII) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő:
3- ciklohexil-prop-l-in-3-ol, l-decin-3-ol,
-tridecin-3-ol, (R)-5-metil-1-nonin-3-ol, l-nonin-3-ol,
4- fenlI-l-butin-3-ol,
5- fcnil-l -pcnliii-3-ol,
3- metil-4-feniI-1 -butin-3-ol,
4- m-trifluor-metil-fenil-l-butin-3-ol,
-713
195 634
4-endo-biciklo[3.1.0Jhex-6-il-butin-3-ol, 4-exo-biciklo|3.1.0]hcx-6-il-l -butin-3-ol, 3-ine til-3 -ciklobutil-l -propin-3-ol, 3-metiI-3-ciklopentil-l-propin-3-ol, 3-ciklopentil-l-propin-3-ol,
3- ciklopentil-l-butin-3-ol,
4- ciklohexii-l -butin-3-ol.
4. köztitermék-elöállitási példa l-CikIohexil-2-propin-l-on és hasonló (XVIII) általános képletű vegyületek előállítása
A) 106,88 g króm-trioxidot 400 ml vízben oldunk, 92 ml koncentrált kénsavat adunk hozzá, majd az így kapott króinsavoldatot 120 g 3-ciklohexil-l-propin-3-ol 175 ml acetonban készült jéghideg oldatához csepegtetjük 3 óra alatt, keverés közben. A kapott elegyet 500 ml vízzel hígítjuk és 1 liter dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 250 ml telített nátriuni-hidrogén-szulfitoldattal mossuk és nátrium-s/.u11á11aI szárítjuk. A dieIil-étcrl iiilrogén-gázáramban történő desztillációval eltávolítjuk, és a kapott maradékot golyóscsöves desztillációval (65 °C, 13,3 Pa) tisztítjuk. 84,9 g 1-cikíohexil-2 -propin-I-on olajos terméket kapunk. Tömcgspcktruin ιη/z = = 136 (M*).
Analízis: a C9H12Ó képlet alapján számított: C 79,37 %, H 8,88 %; talált: C 79,24 %,H 8,6 %.
B) Az A) szakaszban leírtakhoz hasonlóan, de kiindulási vegyületként 3-eikíohexin-l-propin-3-ol helyett l-oktin-3-ol alkalmazásával, termékként l-oktin-3-ont kapunk.
C) A 3. B) szakaszban leírtakhoz hasonlóan járunk el, de kiindulási anyagokként a megfelelő (XVII) általános képletű vegyületeket használjuk, s ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
-dccin-3-on,
-l.ridecin-3-on, (R)-5-me til-1-non in-3-on, l-nonin-3-on,
4-feniI-l-butin-3-on,
-fenil-1 -pentin-3-on,
4-m-trifluor-metil-fenil-l-butin-3-on,
4-endo-biciklo| 3.1.0 |hex-6-il-1 -hutin-3-oii, 4-exo-biciklo|3.l .0|hcx-6-il-l -bulin-3-on,
3- ciklopentiI-l-propin-3-on,
4- cilopentil-1 -butin-3 -on,
4-ciklohexil-l-butin-3-on.
5. Köztitermék-elöállitási példa (S)-3-ciklohexil-l-propin-3-oI és hasonló (XIX) általános képletű vegyületek előállítása
1,6 liter 0,5 mólos tetrahidrofurános 9-bór-biciklo[3.3.1 jnonán-oldat és 122,6 g (-)-a-pinén elegyét nitrogénáratnban visszal'olyató hűtő alkalmazása mellett 4 óra hosszat melegítjük, majd a (—)-a-pinén és a tetrahidrofurán feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, amikoris sűrű olaj marad vissza. A lombik tat lábnál lehűljük 0 °C-ra és a 4. köztiíermék-előállítási példa szerint készített 80 g l-ciklohexil-2-propin-l-ont adunk hozzá keverés közben. A kapott elegyet 23 °C-ra hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az S-alpin-borán felesleget 44 ml propionaldehid hozzáadásával és 23 °C-on törtc'nó', I órán ál tartó keveréssel elbontjuk. A felszabadul! ( )-a-piiiénl csökkentett nyomáson történő desztillációval eltávolítjuk. A kapott eicgyet 400 ml tetrahidrofuránnal, majd 300 ml 3 n nátrium-hidroxiddal hígítjuk. Az elegyhez keverés közben 1 óra alatt 300 ml 30 %-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk, majd 40 °C-on melegítjük 3 óra hosszat. Hűtés után az elegyet dietiléterrel extraháljuk és az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer bepárlása után a maradékot szilikagéles krornatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 5 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 56 g (S)-3-ciklohexil-l-propin-3-olt kapunk, amely NMR analízis szerint 90 %-os tisztaságú. Hexánból történő át kristályosítás után 45 g tiszta S-izomcrl kapunk. Op.:5ö'58°C. [a|tf - 11,1° c = 0,53, dictil-éter).
B) Az A) szakaszban leírt eljáráshoz hasonlóan járunk el, de l-ciklohexil-2-propin-l-on helyett a
4. köztitermék-elöállitási példa B) szakaszában ismerteiéit eljárással előállított I -oktin-3-oul használunk. A kapott termek (S)-l-oktín-3-ol; [ajp - -39,7° (c=1,CHC13).
C) Az előzőekhez hasonlóan járunk el, de más, a 4. köztitermék-elöállitási példa C) szakaszában leírt eljárás szerint előállított (XVIII) általános képletű vegyületeket használunk, ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
(S)-l -decin-3-ol, (S)-l-tridecin-3-ol, (3S, 5R)-5-metíI-l-nonin-3-oI, (S)-l-nonin-3-ol, (S)4-fenil-l -butin-3 -ol, (S)-5-fenil-1-pcntin-3-ol, (S)4-m-trifluoi-nie til-fenil-l -hiitin-3-ol, (S)4-endo-biciklo[3.1.0|hex-6-il-l-butin-3-ol, (S)4-exo-biciklo[3.1.0jliex-6-il-l-butin-3-ol, (S)-3 -ciklopen til-1 -propin-3 -ol, (S)-3 -ciklooktil-1 -propin-3 -ol, (S)4-ciklopentil-l -butin-3-ol, (S)-cikloliexil-1 -butin-3-ol.
6. köztitermék-elöállitási példa (S)-3-ciklohexil-l-propin-3-ol és hasonló (XXV) általános képletű vegyületek előállítása
A) A 3. köztitermék-elöállitási példa szerint előállított 50 g racém 3-ciklohexil-l-propin-3-ol, 53,3 g ftálsavanhidrid és' 100 ml joiridin elegyét 90 °C-on melegítjük 4 óra hosszat. 0 C-ra történő lehűtés után az elegyet keverés közben 350 ml koncentrált sósav és 900 ml jég elegyéhez adjuk. Az elkülönülő olajos terméket 600 ml dictil-élerben okijuk, ezt az oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás és aceton és hexán
-815
195 634 elegvéből történő átkristályosítás után a hemiflalátot kapjuk; op.: 136—138 °C. A kapott 38,5 g hemiftalátot 80 ml diklór-metánban szuszpendáljuk és 16,2 g (—)-a-feniI-etiI-amin 250 ml diklór-metános oldatát adjuk hozzá keverés közben 15 perc alatt. Λζ elegyet I óra elteltével leszííljnk és s sziirlelct hcpároljiik. Ily módon diasztereoizomersók keverékét kapjuk. Ezt a keveréket acetonitrilből ötször átkristályosítjuk, ily módon 7 g tiszta, diasztereoizomer sót kapunk; op.: 142-143 °C. [a]D = -36,7° (c = 1, CHCI3).
A kapott 2 g sót 25 ml 5 %-os nátrium-bikarbonát és 25 ml dietil-éter elegyéhez adjuk keverés közben. Az éteres fázist félretesszük és a vizes fázist háromszor 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 4 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel gondosan extraháljuk. Az éteres oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,37 g (S)-3-ciklohexil-prop-l-in-3-olt kapunk; op.: 70,74 °C; [a]n = = -35,8°(c= 1,CIIC13).
B) Az előzőekhez hasonlóan járunk el, de kiindulásként más, a 3. köztitermék-elóallítási példa B) szakaszában leírtak szerint előállított (XVII) általános képletű vegyületeket használunk. Ily módon az alábbi termékeket kapjuk:
(S)-l-oktin-3-ol, (S)-l-decin-3-ol, (S)-l-tridecin-3-ol, (3S, 5R)-5-metil-l-nonin-3-ol, (S)-l-nonin-3-ol, (S)-4-feniI-l-butin-3-ol, (S)-5-fenil-l-pentin-3-ol, (S)-4-m-trifluor-jnetil-fenil-l -butin -3-ol, (S)-4-endo-biciklo[3.1.0]hex-6-il-l -butin-3-ol, (S)-4-exo-biciklo[3.1,0]hex-6-il-l-butin-3-ol, (S)-3 -ciklopentil-3-metil-1 -propin-3 -ol, (S)-3-ciklobutil-3-metil-l-propin-3-ol, (S)-3-ciklooktil-l-propin-3-ol, (S)-4-ciklopentil-l -butin-3-ol, (S)-3 -cikiopen til -1 -propin -3 -ol, (S)4-ciklohexil-l-butin-3-ol.
7. köztitermék-előállitási példa
3-Terc-butil-diinetil-szilil-oxi-okt-l-in és hasonló (IX) általános képletű vegyületek előállítása
A) Az 5. köztitermék-előállítási példa A) szakaszában ismertetett eljárás szerint előállított 2,76 g, (0,02 mól) (S)-3-cikIohexil-l-propin-3-oi· 10 ml N,N-dimetil-formamidos oldatához 0 °C-on 2,1 g imidazolt, majd 3,1 g (0,02 mól) terc-butil-dímetil-klór-szilánt adunk hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük, majd 80 ml vizet és 80 ml hexánt adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázis kétszer 80 ml hexános extraktumáva! egyesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, mítrium-szulfáttai szárítjuk, így 4,3 g nyers terméket kapunk, ezt szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 3-terc-butil-dimetiI-szilil-oxi-3-ciklohexil-prop-J-in-t kapunk.
B) Az előzőekhez hasonlóan járunk el, de a
3-ciklohcxil-l-propin-3-ol helyett az 5. köztitermék-előállítási példa B) szakaszában leírtak szerint előállított (S)-l-oktin-3-ol-t használunk. Termékként (S)-3-terc-butil-dimetil-szi!il-oxi-okt-l -in-t kapunk.
C) Hasonlóképpen járunk el, de kiindulási anyagként más, az 5. küztilcrniék-előállílási példa C) szakasza vagy a 6. köztitermék-előállítási példa B) szakasza szerint előállított (XIX) általános képletű vegyületeket használunk. Az alábbi (XX) általános képletű vegyületeket kapjuk:
(S)-3-terc-butiI-diinetil-sziIii-oxi-l-decin, (S)-3-terc-butil-dimetiI-sziliI-oxi-l -tridecin, (3S, 5 R)-3 -t erc-butil-di me til -szilil-oxi-5-me t il-l -nonin, (S)-3-lerc-butil-dimetil-szilil-oxi-l-nonin, (S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-fenil-l -butin, . (S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5-fenil-l-pentin, (S)-3-buti!-dimetil-szilil-oxi-4-m-trÍfluor-metil-fenil-l -bulin, (S)-3-tcrc-butil-diinetil-szilil-oxi-4-cndo-bicikk>l3.i ,0Jhex-6-il-l-butin, (S)-3-terc-butil-dimetil-sziIiI-oxi4-exo-biciklo[3.1.0]hex-6-il-l -butin, (S)-3-terc-butil-s/.ilil-oxi-3-ciklopcntil-l -propin, (S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3-ciklooktil-l -propin, (S)-3-terc-biitil-dimetÍl-s'zilil-oxi-4-ciklopentÍI-l -butin, (S)-3-terc-bi'.til-dimc til-sz.ilil-oxi-4-ciklohexil-buttn.
D) A fentiekhez hasonlóan járunk el, de kiindulási anyagként (VII) általános képletű, racém vegyületeket használunk, amelyeket a 3. köztitermék-előállítási példa szerint állítunk elő.
Ilyen módon az alábbi (XX) általános képletű racém vegyületeket kapjuk:
-tere -b úti! -dímetil-szilil-oxi-1 -oktin, 3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-1 -decin,
3-terc-butil-dinié til-szilil-οχί-Ί-tridecin,
3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-1-nonin, 3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi4-fcnil-l -butin, 3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5-fenil-l-pentin, 3-terc-butil -dimetil-szilil-oxi -4 -m-trifluor-me til-fend-1-butin,
3-terc-butil-dimetiI-szilil-oxi-4-endo-biciklo[3.1.0]hex-6-il-l -bulin,
3-terc-biitil-diinclil-szliil-oxi-4-exo-biciklo|3.l .0|hex-6-il-l -butin,
3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3-ciklopentil-l-propin, 3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3-ciklohexil-l -propin,
3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3 -ciklooktil-1 -propin, 3-terc-bulil-diinctil-szilil-oxi4-ciklopcntil-l-butin, 3-terc-butiI-dinietiI-szíliI-oxi-4-ciklohexil-l-butin, 3-terc-butil-dinietil-szilil-oxi-3-metil-3-cikIobutil-l-propin,
3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3-metil-3-ciklopentil-l-propin,
8. köztitermék-elöállitási példa (3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szililTOXi-3'-ciklnhexil-prop-l '-inil)-3-hidroxi-bicikIo[4.2.0joktán-7,2'-[1.3]dioxolái0 cs (3'S, 1S,2R,3S, 6R)-spiro(2-(3,lerc-biitil-dimetil-szilil-oxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0j-oktán-7,2'-[ 1.3]9
-917
195 634 dioxolán), valamint hasonló (Vili), ill. (IX) általános képletű vegyületek előállítása
A) A 7. köztitermék-előállítási példában leírtak szerint előállított 21 g (S)-3-terc-butH-dimetil-szilil-oxi-3-ciklohexil-l-propin 100 ml tetrahidrofuránban készült clcgyélicz 0 °C-on argon-atmoszférában 20 perc alatt 60 ml, 1,26, n-butil-lítium hexános oldatát adjuk. A kapott oldatot —78 °C-ra hűtjük és 5,5 g spirö<3-oxa-triciklo[5.2.0.0s4]nonán-8,2'- [1.3]dioxolán 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Ehhez az elegyhez keverés közben -78 °C-on 2,5 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk több, mint 25 perc alatt, majd 25 ml telített nátrium-szulfát oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és etil-acetáttal gondosan extraháíjuk. A kapott oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, ily módon olajos termeket kapunk. Az illékony anyagokat Kugclrohr desztillációval 95 °C-on (13,3 Pa) eltávolítjuk, így 9,28 g maradékot kapunk, melyet szilikagéles kronratográfiával tovább tisztítunk, eluálószerként 1,8 %-os aceton és diklór-metán elegyét használjuk. 5,87 g, a címben megnevezett vegyületeket kapjuk olajos formában.
B) Hasonló módon eljárva, de a 3-terc-butil-ditnetil-szilil-oxi-3-ciklohcxil-l-propin helyett a (XIX) és (XXII) általános képleteknek megfelelő vegyületeket használva, amelyeket az 5. és 6. köztitermék-előállítási példa szerint állítunk elő, az alábbi termékeket kapjuk:
(3'S, IR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-okt-l’-inil)-3 hidroxi-biciklo [4.2.0] oktán-7,2'-f 1.3]dioxolán) és (3 S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-okt-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0] oktán-7,2'-[1.3]dioxolán).
C) Hasonlóképpen eljárva, de kiindulási anyagként más, a (XXI) és (VI) vagy (VII) általános képleteknek megfelelő vegyületeket használva a (VIII) és (IX) általános képletek szerinti vegyületeket állíthatjuk elő:
(3'S, IR, 2S, 3R, 6S) spiro<2-(3'-tcre-butil-<Jinictil-szilil-oxi-dec-l'-inil)-3-hÍdroxi-biciklo [ 4.2.0J oktán-6,2'-[l .3]dioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butiI-dimetil-szilil-oxi-dec-1 '-iniI)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0J oktán-7,2'-[1.3 jdioxolán);
(3'S, IR, 2S, 3R,6S)-spiro(2-(3'-tcrc-butil-dimetil-szilil-oxi-tridec-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3.jdioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-tridcc-1 '-íiiil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.üjoktán-7,2'-[1.3]dioxolán);
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5'-metil-non-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0joktán-7,2 ’-[ 1.3 jdioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 0R)-spiro<2-(3'-teic-butil-dimctil-szilil-oxi-5'-nietil-non-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán-7,2'-[ 1.3 jdioxolán);
(3'S, IR, 2S, 3R,6S)-spÍro<2-(3'-lerc-butil-diuwtil-szilil-oxi-non-l '-inil)-3-hidroxi-híciklo [4.2.0( okláu-7,2'-[l .3 Jdioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S,6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetií-szilil-oxi-non-l’-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0joktán-7,2'j 1.3]dioxolán);
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-tcrc-butil-diinct il-szililOxi-4’ - fenil-bu til - l'-inil)- 3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'{1.3] dioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S,6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4'-fenil-bút-1 ’-inil)-3-hidioxi-biciklo [4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3J dioxolán);
(3’S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5 '-fenil-pent-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0joktán-7,2'-[ 1.3Jdioxoláu> és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5'-rcnil-pcnt-l '-inil)-3 -hidroxi-bieiklo[4.2.01oktáu-7,2'{ 1.3 Jdioxolán);
(3'S, ÍR,2S,3R,6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-metil-4'-feniI-but-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'j 1,3]dioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S,6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dÍmetil-sziIiI-oxi-3 '-metiM'-fenil-but-l '-inii)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán);
(3'S, ÍR, 2S, 3R,6S)-spiro<2<3'-terc-butil-dimetii-szilil-oxi-4'-m-trifluor-metil-fenil-but-l’-inil) -3- hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'{ 1.3] dioxolán) és (3’S, IS, 2R, 3S, 6R)-spíro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4'-m-trifluor-metil-fenil-but-l’-inil) -3- hidroxi-hiciklo|4.2.0[okt áll -7,2' -| 1,3|dioxoláu);
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szili!-oxi4'-endo-biciklo[3.1.0]hex-6-il-but-l'-inil)- 3-hidroxi-biciklo[4.2.0Joklán-7,2'-[ 1,3Jdioxolán) és (3'S, IS, 2R,3S,6R)-spiro(2-(3'-tere-butil-dimetil-szilil-oxi4'-endo-biciklo[3.l.Ojliex-ő-il-but-l'-inil) -3-hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán-7,2'{ 1.3] dioxolán);
(3'S, ÍR, 2S,3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4'-exo-biciklo[3.l .0]hex-6-il-but-l mii) - 3 -hidroxi-biciklo[4.2.0|okláii-7,2'j 1,3|dioxolán> és (3'S, IS, 2R,3S,6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4'-exo-biciklo[3.1.0]hex-6-il-but-l ’-inil) - 3 -hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[ 1,3]dioxolán);
-1019
195 634 (3'S, I R, 2S, 3R, 6S)-spiio<2-(3'-|Cic-bitlil-dimelil-szilil-oxi-3 '-metil-3 '-ciklobutil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-{ 1.3]dioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3,-terc-butil-dinieti1-Szilil oxi-3 '-metil-3 ’-ciklobutil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[l .3]dioxolán>;
(3 'S, 1R, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3' -terc-butil-diinctil-sziIil-oxi-3’-metil-3’-ciklopentil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán-7,2'-[1.3Jdioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3' -terc-hutil-dimetil-szilil-oxi-bicikloJ4.2.0 Joktán -7,2'-[ 1.3 |dioxolán>;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3 '-ciklopentil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán> és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-ciklopentil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-f 1.3 Jdioxolán);
(3'S, ÍR, 2S,3R,6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3 '-ciklooktil-prop-1 'in il)-3 -hid r oxi-b iciklo[4.2.0Joktán-7,2'-f 1.3]dioxolán> és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-ciklooktil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán);
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-sziIil-oxi-4'-ciklopentil-but-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[l .3]dioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3' -terc-butil-dimetil-sziliI-oxi-4'-ciklopentií-but-l '-iniI)-3-hidroxí-biciklo[ 4.2.0] oktán-7,2’-[ 1,3 Jdioxolán);
(3'S, IR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3' -tere-butíl-dimelil- szilil-oxi-4'- ciklohexil-but-1 ’-inil) -3 -hidroxi-biciklo[ 4.2.0] oktán-7,2'-[ 1.3 Jdioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-{3' -terc-butií-dimetil-szilil-oxi-4'- ciklohexil-but-1'- inil)- 3 -hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán-7,2'-J 1,3]dioxolán>.
9. köztitermék-előállítási példa (3'S, 1R, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-bidroxi-biciklo J 4.2.0] oktán -7,21.3 Jdioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetiI-szilil-oxi-3'-ciklohexil-prop-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0Joktán-7,2'-[1.3 Jdioxolán), valamint a (XII) és (XIII) általános képletű hasonló vegyületek előállítása
A) A 8. köztitermék-előállítási példa szerint előállított 500 mg, a fenti címben leírt vegyüiet diasztereomer keverék és 15 ml dietil-éter elegyéhez 472 mg dikobalt-oktakarbonilt adunk, A kapott oldatot °C-on I óra hosszal keverjük. Az elegyel 20 ml dietil-éterrel hígítjuk és a kapott oldatot 10 g szilikagélen szűrjük. A szürletet olajosra besűrítjük és kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és 13 % etil-acetát elegyét használjuk, így két termeket kapunk: A (nagyobb R|) és fí (kisebb R|).
Az A komponenst (350 mg) 20 ml aceton és víz 9:1 arányú elegyébcn oldjuk és 1,34 g cérium-ammónium-nitrátot adunk hozzá. 2 perc után az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk. Szárítás és bepárlás után 182 mg (3'S, ÍR,2S,3R,6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil - oxi-3'- ciklohexil-prop-1'-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0joktán-7,2'-f 1 .3]dioxolán>-t kapunk, olajos termék alakjában. CIMS mjz 452 (M + Nll4). Számított értékek:C2S11«Si04-re:
C 69,08 %, H 9,74 %; talált értékek:
C 69,22 %,H 9,97.
A B vegyüiet (325 mg) a fentiekhez hasonlóan alakítható át, olajos termékként (3'S, IS, 2R, 3S,6R)-spiro(2-(3’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'- ciklohexil -prop-I '-inil)-3 -hidroxi-bicik lo[4.2 .OJoktán-7,2 '-J1.3]dioxolán)-t kapunk.
CIMS m/z: 452 (M<-NH4).
AC25II42SÍO4 képlet alapján számítolt értékek: C 69,08 %, II 9,74 %;
talált értékek: C 69,22 %, II 9,97 %.
B) A fentiekhez hasonló módon, de kiindulási anyagként más, (Vili) és (IX) általános képletű diasztereomer keveréket használva, az alábbi (XII), ill. (XIII) általános képletű, tiszta enantiomereket kapjuk:
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-sziül-oxi-okt-1 '-inil)-3-hidroxl-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán) és (3'S, ÍR, 2S,3R,6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dinietiI-szilil-oxi-okt-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán>.
C) A fentiekhez hasonlóan állíthatunk elő más, (Xll) és (X1H) általános képletű vegyületeket a 8. köztitermék-előállítási példa C) szakasza szerint előállított (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek keverékéből:
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3' -terc-butil-dimetilszilil-oxi-dcc-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo|4.2.0 Joktán-7, 2'-(1.3 Jdioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spÍro(2-(3' -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-dec-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2’-[l .3 Jdioxolán);
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetiI-szilil-oxi-tridec-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0J oktán-7,2'-[l,3}dioxolán> és (3’S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil11
-1121
195 634
-szilil-oxi-t ridec-1 '-inii)-3-htdiOxi-biciklo|4.2.0J oktán-7,2'-| 1.3 |dioxolán);
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetilszilil-oxi-5'-metil-non-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán-7,2'-[l .3 Jdioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5'-inéiil-non-1 '-inil)-3-hidroxi-bicikk)|4.2.ÜJoklán-7,2’-| 1.3 Jdioxokí ti);
(3'S, ÍR, 2S,3R,6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-non-1’-Ínil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0 Joktán-7 ,2'-[ 1.3Jdioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-non-1' -inil)-3 -hidroxi-biciklo[4.2 .OJoktán -7 ,2'-[1.3]dioxolán>;
(3'S, ÍR, 2S, 3R,6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4 ’-fenil-but-l '-inil)-3 -hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán-7,2’-| 1.3 Jdioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-diineti!-5ziIil-oxi-4'-fenil-but-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán-7,2'-[l ,3]dioxolán);
(3'S, IR, 2S, 3R, 6S)-spiio(2-(3'-lerc-butil-diinelil-szifil-oxi-5 '-fenil-pent-1 '-iniI}-3-hidroxi-biciklo{4.2.0]oktán-7,2'-[1.3 Jdioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5 ’-fenil-pent-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán-7,2'-[L3]dioxolán>;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dirnetil-szilil-oxi-3'-metil-4'-feniI-but-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0 Joktán-7,2’-[l ,3]dioxolán) és (3'S, IS, 2R,3S,6R)-spiro(2-(3'-lerc-biitil-dinieti!-szÍlil-oxi-3'-nietiM'-fciiil-bLit-l'-ínil)-3-hidiOXÍ-bÍcíklo[4.2.0Joktán-7,2'-[ 1,3JdioxoIán);
(3'S, ÍR, 2S,3R,6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-á'-m-trifluor-metil-fenil-but-r-inil) -3- hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3]dioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-sziIíI-oxi-4'-m-trifluor-nietil-fenil-but-1 ’-inil) -3- Jiidroxi-biciklo[4.2,0]oktán-7,2'-(1.3 Jdioxolán);
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi4'-endo-biciklo[3.1.OJdioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4'-endo-biciklo[3.1,0]hex-6-il-but-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[ 1,3]dioxolán);
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi4'-exo-biciklo[3.1.0Jhex-6-il-but-l ’-inil) -3-hidroxi-biciklo[4.2.0 Joktán-7,2'-[1.3Jdioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3,-terc-butil-dimetil12
-szilil-oxi-4'-exo-hiciklo|3.1.0 |hex-6-il-bili -1'-inii9 -3-hklroxi-bicikk>[4.2.()|oklán-7,2'-[ 1.3 |dioxolán>;
(3'S, ÍR, 2S,3R,6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-metil-3'-ciklobutil-prop-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán-7,2'-[l .3Jdioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-teic-butil-dimctil-szilil-oxÍ-3 '-niclil-3'-ciklobutil-prop-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán-7,2'-[l .3 Jdioxolán);
(3'S, ÍR, 2S,3R,6S)-spko(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-metil-3'-ciklopentil-prop-l'-inil)-3-hidroxÍ-bíciklo[4.2.0Joktán-7,21.3 jdioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szi!il-oxi-3'-metil-3'-ciklopentil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-bicikio[4.2.0]oktán-7,2’-[l .3]dioxolán);
(3'S, ÍR, 2S,3R,6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3 ’-ciklopen til-prop-l '-inil )-3 -Jiidroxi-bicikJo|4.2.0|oktán-7,2' -| 1.3 |dioxolán) és (3'S, IS, 2R, 3S,6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-ciklopentil-prop-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán-7,2'-[ 1.3 Jdioxolán);
(3'S, IR, 2S,3R, 6S)-spiio<2-(3'-tcrc-butil-diinetil-szilil-oxi-3'ciklooktil-prop-I '-inil)-3-hidroxi - biciklo[4.2.0 Joktán-7,2'-[l .3 Jdioxolán) és (3'S, IS, 2R,3S,6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-oxi-3'-ciklooktil-prop-l '-iniI)-3-hidroxi - biciklo[4.2.0Joktán-7,2’-[ 1,3Jdioxolán);
(3'S, ÍR, 2S,3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetilszilil-oxi-4'-ciklopentil-but-1 '-inil)-3-hidroxi - biciklo [4.2,0]oktán-7,2'-[ 1.3 Jdioxolán) és (3'S, IS, 2R. 3S, 6R) spiio<2-(3'-tcrc-biilil-iliinclil-szilil-oxi-4'-ciklopenlil-but-t '-inil)-3-liidroxi - biciklo[4.2.0Joktán-7,2'-[ 1.3 Jdioxolán);
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4'-cikloliexil-but-1 '-inil)-3-hidroxi - biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[l .3]dioxolán> és (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-diinetiI-szilil-oxi-4'-ciklohexil-but-r-inil)-3-hidroxi - biciklo [4.2.0 Joktán-7,2'-[1.3 Jdioxolán).
10. köztitermék-elődllitási példa (3'S, ÍR, 2S,3R,6S)-splro<2-(3'-terc-butÍl-dimetil-szilil-oxi-3'-cik!ohexil-piOp-l'-inil)-3-hidroxi - biciklo[4.2.0Joktán-7,2'-[l ,3Jdioxolán) és (3'R, IS, 2R, 3S, 6R)-spito(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3 ’-ciklohexil-prop-l '-inil)-3-hidioxi - biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[l .3Jdioxolán), valamint a (XII) és (XIII) általános képlet szerinti hasonló vegyületek tiszta enantiomerjei előállítása
-1223
195 634
A) 2,25 g (3’S*, ÍR*, 2S*, 3R*, 6S*)-spiro<2<3'-: -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-inil)- > 3-hidroxi-biciklo [4.2.0] oktán - 7,2' - [1,3]dioxolán>, 20 ml etil-diizopropil-amin. 0,76 g 4-dimetil-ainino-piridin és 3,65 g (R)-( )-l-naltil-elil Izocianát clcgyét 45 °C-on 8 óra hosszat keverjük. Az eíil-diizopropil-amint csökkentett nyomáson bepárlással eltávolítjuk és a maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot kétszer 25 ml n sósavval cs 25 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A visszamaradt terméket szilikagélen kromatografálással tovább tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, diklór-metán és hexán 7,5: 22,5: 70 arányú elegyet használjuk. Az eluálás sorrendjében az alábbi termékeket kapjuk:
1.31 g (3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-tcrc-butil-dime til -szilil -oxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3 -0-[(R)-l -naftil-etil-karbamoil]-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán), op.: 57-59 °C, ]α]θ = -25,4° (c = 1, CIICI3),
1.32 g (3'R, IR, 2S, 3R,6R)-spiro<2-(3'-tcrc-bulil-dimetil-szilil-oxi-3'-cikIohexil-prop-l '-inil)-3-0-[(R)-l - naftil-etil-karbamoilj-biciklo [4.2.0]oktán-7,2'{ 1.3]dioxolán), op.: 107—109 °C, [o]p = —24,5°.
Hasonlóképpen állítjuk elő (3'S*, IS*, 2R*,3S*,6R*) - spiro(2-(3’ - tere -butí 1-dimetil -sziliI-oxi-3'-ciklohexil-prop-1'-inil)-3- [(R)-l-naftil-etil-karbamoilJ -bi cikIo[4.2.0]oktán-7,2-[1.3]dioxolán>-ból az alábbi termékeket:
(3'R, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-sziliI-oxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-[ (R) -1-naftil etil-ka rbamoil] -biciklo [4.2.0Joktán-7,2'-[1.3]dioxolán>, op.: 81 83 °C, [α$ = +25° (c = 1, ClICi3), (3'S, IS, 2R,3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-0- [(R)-l -naftil-etil-karbamoil]-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán>, op.: 139-141 °C, [a&5 = -28,4°
0,3 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C-on, keverés közben 1,25 g (3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-cikIo-hexil-prop-l'-inil)-3-0[(R) - 1 -naftil-etil-karbamoil]-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán) 10 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk. Az elcgvct visszafolyató ln'ítő segítségével I órán ál melegítjük. Lehűtjük 23 °C-ra és egymást követően 0,5 ml vizet, 0,5 ml 15 %-os nátrium-hidroxid oldatot és 1,5 ml vizet csepegtetünk hozzá. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot kétszer 20 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. A bepárlás után kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 15:85 arányú elegyét használjuk. Ily módon (3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3' - clklohexil-prop-1 '-in il)-3 -hidro xi-biciklo[4.2,0]oktán-7,2'-[ 1.3]dioxolán>-t kapunk, [«ifj = +7,95 (c = 0,3, CHCI3).
B) Hasonlóképpen állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(3'R, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetiI-szilil-oxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi - biciklo[4.2.0loktán-7,2'-|l.3|dioxoláu>, [αβ5 =0° (c = 0,3, CI1CI3).
(3'R, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi - biciklo[4.2.0Joktán-7,2'41.3 Jilio.xolán), [«]« = +56,6° (c = 0,4, CIICI3).
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-sziliI-oxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi - biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán>, [aft5 = -54,0° (c = 0,5,CHCl3).
C) Hasonló módon az alábbi (XII) cs (XIII) általános képletű vegyületek állíthatók elő:
(3'S, ÍR, 2S,3R,6S)-spiio(2-(3'-terc-butil-dimetil-s/ilil-oxi-okt -1 ,-iiiil)-3-hidroxi-biciklo|4.2.0|okláii-7.2'-[ 1,3Jdioxolán>;
(3'R, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetilszilrl-oxi-okt-T-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[l .3]dioxolán>;
(3'R, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxiokt-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[ 4.2 .OJoktán-7 ,2'-[l .3]dioxolán);
(3'S, IS, 2R,3S,6R)-spiro<2<3'-terc-butil-dimetilszilil-oxi-okt-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3 |dioxoláu>;
(3’S, ÍR, 2S,3R,6S)-spiro(2<3'-terc-butil-dimetilszilil-oxi-okt-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3]dioxolán>;
(3'R, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butiI-dimetilsziIil-oxi-dec-T-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[l .3]dioxolán>;
(3'R, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2<3'-terc-butil-dimetilszilil-oxi -dec-1' -i n il)-3 -hidroxi -b i ci kló [4.2.0 ]oktán-7 ,2'-[l .3]dioxolán);
(3’S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2 (3'-terc-butil-dimctilszilil-oxi-dec-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0] oktán7,2'-[1.3]díoxolán>;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetilszilil-oxi-tridec-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0]oktán•7,2'-[l .3]dioxolán>;
(3'R, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-tridec-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán>;
(3 R, I R, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-tere-lniIil-dimclII13
-1325
195 634
-szilil-oxi-tridec-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán>;
(3'S, ÍR, 2R, 3S, őRj-spiroQ-U'-terc-butil-diinetil-szílil-oxi-tridcc-l '-ínil)-3-hidroxi-biciklo f 4.2.0 |ok tán-7,2'-| 1,3|dioxolán>;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3,-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5'-metil-non-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[l ,3]dioxolán>;
(3’R, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3,-terc-butil-diinetil-sziIii-oxi-5 '-metil-non-1 '-in il)-3 -hidroxi-b iciklo [4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán>;
(3'R, ÍR, 2S,3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5'-metil-non-l ,-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktíín-7,2 '-| 1,3]dioxolán>;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5'-metil-non-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-| 1.3]dioxolán>;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3' -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-non-1 '-ínil)-3-hidroxi-bíciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxoIán>;
(3'R, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-non-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3]dioxolán>;
(3'R, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butiI-dimetiI-szilil-oxi-non-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0]oktán-7,2’-[1.3]díoxolán);
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-non-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo|4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán);
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxM '-fenil-b ut-1 '-inil)-3 -hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán);
(3'R, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-tcrc-buti!-dimetil-szilil-oxi-4’-fenil-but-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0] oktán-7,2'-[ 1.3 ] dioxolán);
(3'R, IR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-tcrc-butil-dimclil-szilil-oxi-4'-feiiil-but-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2,OJ oktán-7,2I JJdioxolán);
(3'S, IS, 2R,3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butll-dimetil-szilil-oxi-4'-fenil-but-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0] oktán-7,2'-[ 1,3]dioxolán>;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5 '-fenil-pent-1 '-iinl)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán -7,2'-[ 1.3 ]dioxolán>;
(3'R, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5 '-fenil-pent-1 ’-inil)-3 -hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'41.3]dioxoláu>;
(3 'R, 1R, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3' -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5'-fenil-pent-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4,2.0]oktán-7,2'-[ 1.3]dioxolán>;
(3'S, IS, 2R.3S, 6R)-spiro<2-(3'-lerc-bu(il-dimelil-szilil-oxi-5 ’-letiil-pen t-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.Üjoktán-7,2'-{ 1.3]dioxolán);
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-metil4'-fenil-but-1 ’-inil) -3- hidroxi-biciklo[ 4.2.3]oktán-7,2'-[ 1.3]dioxolán>,· (3'R, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetH-szilil-oxi-3'-metil4'-fenil-but-l '-inil) -3- hidroxi-biciklo [ 4.2.3 ]oktán -7,2'-[ 1.3 ] dioxolán);
(3'R, 1R, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-iuetil4'-fenil-but-1 '-inil) -3- liidroxi-biciklo[ 4.2.3]oktán-7,2'-[13]dioxolán>;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-mctil4'-fcnil-biit-1 ’-inil) -3- hidroxi-bicikb| 4.2.3Joktán-7,2'-( 1,3]dioxolán>;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-5zilil-oxi4'-m-trifluor-metil-fenil-but-l'-inil) -3- hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán);
(3'R, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4'-ni-triniíor-mctil-lcnil-biit-1 '-inil) -3- liidroxi-biciklo|4,2.0]oktán-7,2'-l 1.3 Jdioxolán);
(3'R, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetilszilil-oxi4'-m-trifluor-metil-fenil-but-l’-inil) -3- hidroxi-bicikio|4.2.0]oktán-7,2'41.3 Jdioxolán);
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetilszilil-oxi-4'-m-trifluor-metii-fenil-but-l ’-inil) -3- hídroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3]dioxolán>;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetilszilil-oxi4'-endo-biciklo|3.l .0Jhcx-6-il-but-1 '-inil) -3hidroxi-bicikloJ4.2 .OJoklán-7,21.3 Jdioxolán);
(3^R, IS, 2R, 3S, 6R)-spíro(2-(3'-terc-butiI-dimetilszilil-oxi4'-endo-biciklo[3.1.0]hex-6-il-but-l'-inil) -3hidroxi-biciklo[4.2.0 |ok táu-7,21.3 Jdioxolán);
(3’R, IS,2S, 3R, 6S)-spiio<2-(3'-terc-butíl-diineti]-szili!-oxi4'-endo-biciklo[3.1.0Jhex-6-i!-but-r-inil) -3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]d:oxolán>;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetjl-szilil-oxi4'-endo-bicikto[3.1.0Jhex-6-il-but-l '-inil) -3-hidi oxi-biciklo J4.2.0]oktán-7,2 ’-f 1,3]dioxolán);
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi4’-exo-biciklo-hex-6-il-but-l '-inil) -3-hidrcxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[ 1 .3]dioxo!án);
(3'R, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butiI-dimetil14
-1427
195 634
-szi!il-oxi4'-cxo-biciklo-hcx-6-il-bul-1 '-ínil) -3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3 Jdioxolán),· (3'R, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3,-terc-butil-dimetil-s7.ilil-oxi-4’-exo-biciklo-hex-6-i!-but-l *-íni1) -3-hidroxi-biciklo[4.2 .OJoktáu-7,2 '-[ί .3 Jdioxolán);
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-diinetiI•szilil-oxi-4'-exo-biciklo-hex-6-il-but-l *-inil) -3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3}dioxolán>;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-hutil-dimetil-sz.ilil-oxi-3 '-mclil-3 r-ciklobutil*prop*I '-inil)-3-hidroxi -biciklo[4.2.0Joktán-7,2'-[ 1.3 Jdioxolán);
(3'R, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3 '-metil-3 ’-ciklobutil-prop-l '-iníl)-3-hidroxi -biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3]dioxolán);
(3'R, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-metil-3'-ciklobutil-prop-l'-inil)-3-hidroxi -biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3 jdioxolán);
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butíl-dimetil-szilil-oxi-3'-metil-3’-ciklobutil-prop-l '-inil)-3-hidroxi -bíciklo[4.2 .OJoktán -7,2'-[ 1.3 Jdioxolán);
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3 '-metil-3 '-cikíopentil-prop-l'-inil-3-hidroxi-bicikIo(4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán);
(3'R, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-metil-3'-ciklopentil-prop-l'-inil-3-hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán-7,2'-[1.3]dioxolán>;
(3'R, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szi!il-oxi-3'-metil-3'-ciklopentil-prop-r-inil-3-hidroxi-bicikloJ4.2.0]oktán-7,2'-Jl .3 Jdioxolán);
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-metil-3'-ciklopentiI-prop-l'-inil-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2’-[ 1.3 Jdioxolán);
(3'S, ÍR,2S, 3R,6S)-spiio<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-metil-3'-ciklopentil-prop-1 '-inil-3 -hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3 Jdioxolán);
(3'R, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil -oxi-3 '-metil-3'-ciklopentil-prop-l'-inil-3-hidroxi-biciklo [4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3 Jdioxolán);
(3, (3'R, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-diinetil-szilil-oxi-3'-metil-3'-cikiopentil-prop-1 '-inil-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3 Jdioxolán);
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butit-dimetíl-szilil-oxÍ-3'-metil-3'-ciklopentil-piOp-l'-inil-3-hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán-7,2'-[ 1.3 Jdioxolán);
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-buti3-dimetil-szilil-oxi-3'-ciklooktil-prop-l '-inil)-3-hidroxi - biciklo[4.2.0Joktán-7,2'-[1.3]dioxolán>;
(3'R, IS, 2R.3S, 6R)-spiro<2-(3'-leic-biilil-diiuelil-szilil-oxi-3'-ciklooktil-prop-l '-iiiil)-3-hidroxi - bíciklo[4.2 .OJoktán-7,2'-[ 1.3]dioxolán>;
(3'R, IR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimctil-szilil-oxi-3'-ciklooklil-prop-l '-inil)-3-hidroxi - biciklo[4.2.0 Joktán-7,2'-[l .3]dioxoláti>;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-£ZÍlii-oxi-3'-ciklooktil-prop-l '-iniI)-3-liidroxi - biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3 Jdioxolán);
11. köztitermék-clöállítási példa (3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on és hasonló (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek
A) 182 mg (3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-cik!o-hexil-propinil-acetál, amelyet a 9. vagy 10. köztitermék-előállítási példa A) szakasza szerint állítunk elő), 1 ml aceto-nitril, 0,2 ml víz és 0,2 ml 2 n kénsav elegyét szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakciót vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal való semlegesítés útján leállítjuk, és az elegyet dietil-cterrel est raliáljuk. Az. extraktuinokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, a maradékot rövid szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószer: etil-acetát és hexán 7:3 arányú elegye. így 94 mg (3'S, ÍR, 2S,3R, 6S)-2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l 'inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on terméket kapunk, op.: 93-98°C.
B) Hasonló módon állítjuk elő az alábbi (XIV) általános képletű vegyületeket, kiindulási anyagként a megfelelő (XII) általános képletű vegyületek alkalmazásával:
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2<3'-hidroxi-okt-l'-inil)-3-indroxi-biciklo|4.2.0]oktán-7-on;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-hidroxi-dec-l'-iniI)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3’S, IR, 2S, 3R, 65)-2-(3'hidroxi-tridec-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S, 5'R, 2S,6S)-2<3'-hidroxi-5'-metil-non-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S*, ÍR*, 2S*, 3R*, 6S*)-2<3;-hidroxi-okt-l'-inil)-3-hidroxi-bicik!o[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S*, ÍR*, 2S* 3R * 6S*)-2-(3'-hidroxi-dec-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S * ÍR*, 2S*,3R*,6S*)-2-(3'-hidroxi-trídec-l'-inií)-3-hidroxi-bieiklo[4.2.0 Joktán-7-on;
(3'S * 5'R *, ÍR* 2S*, 3R* , 6S*)-2-(3’-hidroxi-5'-rnetil-non-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3’S * ÍR*, 2S*, 3R *, 6S*)-2-(3'-hidroxi-non-l'-inil)-3-hidroxí-bíciklo[4.2.0]oktán-7-on;
-1529
195 634 (3'S, IR, 2S, 3Κ,68)-2-(3'-Ιιί4ΐΌχί4'-Ι'οιιίΙ-Ι>ιιΙ-Ι'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0 Joktán-7-on;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-hidroxi-5'-fenil-but-Γ-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3’S, IR, 2S,3R, 6S)-2-(3'-hidroxi-3'-metil4'-fenil-but-1 ’-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktdn-7-on;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-hidroxi4'-in-trifluor-metil-fenil-but-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3’S*, IR*, 2S*, 3R*, 6S*)-2-(3'-hidroxi4'-lcnil-but-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S * ÍR*, 2S * 3R* 6S*)-2-(3'-hidroxi-5'-fenil-pent-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S*, IR*, 2S*, 3R* , 6S*)-2-(3'-hidroxi-3'-metil-4-fenil-but-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S * ÍR*, 2S*, 3R*, 6S*)-2-(3'-hidroxi-4'-m-trifluor-metil-fenil-but-l'-inil)-3-hidroxi-bicikIo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2-(3 '-Iiidroxi4'-c»do-biciklo[3.1,0]hex-6-il-but-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0J oktán-7-on;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-hidroxi4'-exo-biciklo[3.1,0]bex-6-il-but-l '-inil);3-hidroxi-biciklo[4.2.0] oktán-7-on;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-hidroxi-3'-metil-3'-ciklobutil - prop-1’-inil) - 3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S, IR, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-hidroxi-3'-metil-3'-ciklopentil - prop-1 ’-inil-3-hidroxi-biciklo [4.2.0] oklán-7-on;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-hidroxi-3'-ciklopentil-prop-1 '-inil)-3-lndiOxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-hidroxi-3'-ciklooktil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-hidroxi-3'-ciklopentil-prop-l'-iniI)-3-hidroxi-bicÍklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-liidroxi4'-ciklopentil-but-l’-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2<3'-hidroxi4'-ciklohexil-but-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S*, ÍR*, 2S* 3R,|!, 6S*)-2-(3'-!iidroxi4'-endo-biciklo|3.1,0]hex-6-il-but-l'-inil)-3-hidroxi - biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S*, ÍR*, 2S*, 3R*, 6S*)-2<3'-hidroxi4'-exo-bicil<lo|3.1.0|hex-6-il-but-l ’-inil,-3-hidroxl - bieiklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3’S*, ÍR*, 2S*, 3R*, 6S*>2<3'-hidroxi-3'-metil-3'-ciklobutil-prop-l '-inil)-3-bidroxi-biciklo[4.2.0]-okI án-7-on,’ (3'S*, ÍR*, 2S* 3R*, 6S*)-2<3'-bidroxi-3'-metil-3'-ciklopen til-prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-οη;
(3'S *, ÍR*, 2S* 3R*, 6S*)-2-(3'-htdroxi-3'-ciklopcn til-prop-1 '-iniI)-3-hidroxi-biciklo|4.2.0 |oktán-7-on;
(3'S* ÍR*, 2S*, 3R* , 6S*)-2<3'-hidroxi4'-ciklopentil-but-l'-ini!)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S*, IR* , 2S* , 3R* , 6S*)-2-(3'-hidroxi4'-cÍklohexil-but-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2,0]ok! ;ín-7-on.
C) Ugyancsak hasonló módon állítjuk elő az alábbi (XV) általános képletű vegyületeket, kiindulási anyagként a megfelelően helyettesített (XIII) általános képletű vegyületek alkalmazásával:
(3'S, IS, 2R, 3S, 6S)-2-(3 -bidi()xi-okl-l'-inil,-3-hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán-7-on;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6S)-2-(3'-hidroxi-dec-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-hidroxi-tridec-l'-inil)-3 -hidroxi-biciklo[4.2,0]oktán-7 -on;
(3'S, 5'R, IS, 2R,3S,6R)4-2-(3'-hidroxi-5'metil-non-r-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-hídroxi-non-l'-inii)-3-liidroxi-bicik!o|4.2.0]oktán-7-on;
(3'S*, IS*, 2R*, 3S*, 6R*)-2<3'-hidroxi-okt-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S* IS* 2R*, 3S*, 6R*)-2-(3'-hidroxi-dec-!'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S *, IS *, 2R*, 3S*, 6R*)-2-(3'-hidroxi-tridec-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3 'S *, 5 'R*, 1S*, 2R *, 3R*, 6R*)-2<3 '-hidroxi-5 '-metil-non-1 ’-iml)-3-hidroxi-bieiklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3 'S *, 1S *, 2R*, 3S *, 6R*)-2<3 '-hidroxi-non-1 '-inil)-3 -hidroxi-biciklo[4.2,0]oktán-7-on;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-hidiOxi4'-fciml-btit-l'-inil)-3-liidroxi-biciklo|4.2.0]oktáii-7-on;
(3'S, IS, 2R,3S,6R)-2<3'-hidroxi-5'-fenii-pent-l'-inil)-3-hidroxi-bicikio[4.2.0]oktán-7-on;
-1631
195 634 i (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-hidroxi-3'-metil-4'-fenil-but-1 '-inil)-3 hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-hidroxi4'-ni-trifluor-metil-fenil-but-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0Joktán-7-on;
(3 'S * 1S *, 2R*, 3S*, 6R* )-2-(3 '-hidroxi4'-fenil-but-1 ’-iriil)-3-liidroxi-biciklo| 4.2.0 |oktán-7-on;
(3'S *, IS *, 2R*, 3S*, 6R*)-2-(31 hidroxi-5'-fenil-pent-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S* IS*, 2R*, 3S*, 6R*)-2<3'-hidroxi-3'-metil-4 '-fenil-but-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán -7· -on;
(3'S*, IS*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-liidroxi4'-m-trifluor-metil-fenil-but-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo|4.2.0]oktán-7-on;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-l)idr<>xi-4'-eiido-biciklo[3.1.0 Jhex-6-il-but -1 '-inil )-3-hidiOxi-bieiklo[4.2.0Joktán-7-on;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-hídroxi4'-exo-bicikIo[3.1.0]hex-6-il-but-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0J oktán-7-οη;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-hidroxi-3'-metil-3'-ciklobutil-prop-l ’-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0j oktán - 7-on;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-hidroxi-3'-metil-3'-ciklopentil-prop-l '-inil)-3-liidroxi-biciklo[4.2O]oktán -7-on;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-hidroxi-3'-ciklopentiI-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-hidroxi-4'-ciklopentil-but-1 '-inil)-3 -hidroxi-b iciklo[4.2,0]oktán-7 -on;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-hidroxi-3'-cikIopentil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(Z)<3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-1údroxi4'-cikloliexil-but-1 '-ímí)-3-lúdroxi-bieiklo|4.2.0joktán-7-on;
(3’S* IS*, 2R*, 3S*. 6R*)-2<3'-hidroxi-4'-endo-biciklo[3.1.0]-hex-6-il-but-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3’S* IS *, 2R*, 3S*, 6R*)-2-(3’-hídroxi4'-exo-biciklo[3.1.0]hex-6-il-but-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S*, IS*, 2R*, 3S*, 6R*)-2<3'-hidroxi-3'-metil-3'-ciklobutil-prop-I '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4 2,0]oktán-7-on;
(3'S* IS *, 2R*,3S*, 6R*)-2<3'-hidroxi-3'-nietil-3'-ciklopentil-prop-1 ’-inii)-3-bidroxi-biciklo|4.2.0[oklán-7-on;
(3'S*, ÍR*. 2R* 3R*,6R*)-2-(3'-liidroxi-3'-ciklopcntil-prop-l '-inil)-3-bidroxÍ-biciklo[4.2.0[oklán-7-on;
(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-hidroxi4'-ciklopentil-t ut-1 '-in il)-3 -h id ro xi-b i ci kló [ 4.2 .Ojoktán -7 -on;
(3'S *, IS *, 2R*, 3S*. 6R*)-2-(3'-liitlioxi-3'-ciklohexil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on;
(3'S*, IS*,2R*, 3S*,6R*)-2-(3'-hidroxi-4'-ciklohexil-but-l '-inil)-3-hídroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on.
1. példa (Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1'-iniI)-3-hídroxi-bíciklo[4.2.0]okt -7- ilidénl-vajsav és (E)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-2-(3'-hidroxi-3'-cikloIicxil-prop-l '-inil)-.3-liidroxi-bieikh>|4.2.01okt-7-ílidén)-vajsav és más R, helyén COOII csoportút tartalmazó (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek előállítása
A) 1,56 g nátrium-hídridből 65 ml dimetil-szulfoxiddal nitrogén-áramban, 65 °C-on dimzil-nátrium (dimzil = metil-szulfinil-karbanion) törzsoldatot készítünk. 2,06 g 3-karboxi-propil-trifenil-foszfónium-bromíd 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához nitrogén-áramban keverés közben 9,4 ml fenti törzsoldatot adunk. 20 perc után 23 °C-on 260 mg (3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-I '-intl)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0,oktán-7-on I ml dimeíil-szulfoxiddal készült oldatát adjuk hozzá egy adagban. Az elegyet 4 óra hosszat 23 °C-on állni hagyjuk, majd 15 ml 5 %-os nátrium-karbonát-oldatba öntjük. Az elegyet 30-30 ml etil-acetáttal kétszer mossuk, azután koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist 50-50 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktuinokat 20 ml-re bepároljuk, majd 2 óra hosszat —20 °C-on tartjuk. A kapott esapadékot szűrjük és félretesszük. A szürletet bepároljuk, 430 mg olajszerű terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként ecetsav, etil-acetát és hexán 0,25:75:25 arányú elegyét használjuk. 337 mg olajs/.erű terméket kapunk. További tisztítás szilikagéles kromalográfíával történik, amikoris eluálószerként ecetsav, metilalko.ho! és díklór-metán 0,2: 5,3:94,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon a kapott termék-elegyet az alábbi, (2) és (1) áltaános képletű vegyületekre választjuk szét:
Első eluétum:
(E)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l ’-inil)-3-hidroxi-biciklo|4.2.0jokt -7- ilidénl-vajsav, 138 mg, [ajp = +113°(c = 0,5,CHCI3).
-1733
195 634
Analízis:
számított: C 72,80 %, H 8,73 %; talált: C 72,58 %,H 8,44%.
Második eluátum:
(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-3'-cikloIiexil-prop-1'-iiii!)-3-hidroxi-biciklo(4.2.0Jokt -7- ilidénl-vajsav, 138 mg,
MÍ,5 =+105° (c = 0,4, CHC13).
Analízis:
számított: C 72,80 %, Jí 8,73 %; talált: C 73,00 %, H 8,51 %.
B) A fentiekhez hasonló módon járunk el, de a (3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-hidroxi-3'-cikiohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklof4.2.0]oktán-7-on helyett más megfelelő, (XIV) általános képletű vegyületeket használunk, melyeket a II. köz.tilcrmék-clőállítási példa B) szakasza szerint állítunk elő. Ily módon az alábbi (1) és (2) általános képletű vegyületeket kapjuk és különítjük el:
(Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4X2-(3'-hidroxi-okt-l'-ini!)-3 -hidroxi-bicikk)[ 4.2.0 Jokl -7-ilidcn)-vajsa v,
Mo = +114“ (CÍ1C13)' MS m/z 352 (Μ*ΝΙΐ5). Analízis:
számított: C 71,82 %, H 9,04; talált: C 71,94 %,H 8,97.
(E)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-<2-(3'-lüdroxi-okt-l '-inil)-34iidroxi-bicikIo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav, [a]D = +81,2° (CHC13); MS m/z 352 (M^NHÍ). Analízis:
számított: C 71,80 %, H 9,04 %; talált: C 71,81 %, II 8,83 %.
C) Az előzőekhez hasonlóan eljárva például az alábbi (1) és (2) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi-dec-l'-inil)-3 -hidroxi-biciklo[4.2.0 ]okt-7 -ilidén>-vajsa v;
(Z)<3'S, 5'R, IS, 2S, 3R, 6S)-3-<2-(3'-hidroxi-5'-metil-non-l'-inil)-3-hidroxí-biciklof4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-non-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[3.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-5-(2-(3'-hidroxi-okt-1'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidcn)-pcn I ánsav;
(Z)-(3'S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)4-<2<3' - hidroxi18
-okt-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklol4.2.0]okt-7 -ilidén) -vajsav;
(Z)-(3'S*, IS*, 2S*,3R*,6S*)-3-(2-(3'- hidroxi -dcc-1 '-inj|)-3-hidroxi-biciklol4.2.0 Jokl -7-ilidén>-vajsav;
(Z)-(3'S*, 5'R*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-4-(2-(3'-hidroxi-5 '-inetil-non-1 '-iníl)-3-hidroxi-bieiklo|4 2.0jokl-7-ilidéiO-vajsav;
(Z)<3'S*, 1S*,2S*, 3R*, 6S*)4-(2-(3'-hidroxi-non-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(Z)<3'S *, IS * 2S*, 3R*, 6S*)4-<2-(3'-hidroxi-3'-hexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0 ] okt - 7 - ilidén>-vajsav;
tömegspektrum: m/z 364 (M+NH4);
analízis:
számított: C 72,80%, II 8,73 %, talált: C 72,52 %, 118,72%.
(Z) - (3’S*, IS*, 3R*, 6S*) - 5 - <2-(3' - hidroxi-okt-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-pentánsav;
(Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-5-<2-(3'-bidroxi-3'-ciklo pentil - prop-1' - inil)-3 - hidroxi-biciklo[4.2.0 Jokt-7-iIidén-pentán}-sav;
(Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklopentil-prop-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilídénD-vajsav;
(Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi4'-ciklopentil-but-1 '-inií)-3-hidroxi-biciklo[4.2,0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(Z){3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-5-(2-(3'-hidroxi-3'-cikloh?xil-prop-l’-inil)-3-hidiOxi-biciklo(4.2.0]okt-7-ilidén>-pentánsav;
Md = +113° (CHC13), MS m/z 378 (M+NH4), Analízis:
számítolt: C 73,30 %, 11 R,(>5 %; talált: C 72,43 %, 11 8,86 %;
(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi4'<iklohexil-but-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi4'-ciklohexil-but-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidiOxi4'-ciklohexil-but-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo(4.2.0jokt-7-ilidén>-pentánsav;
(Z)<3'S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-542-(3'-hidroxi-3’-1835
195 634
-ciklopentil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-bicikIo[4.2.0] okt-7 -ilidénbpentánsav;
(Z)<3'S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)4-(2-(3’-hidroxi-3'-ciklopenIil-prop-l '-inil)-3-liidroxi-biciklo|4.2.0|okl- , -7-ilidén)-vajsav; í (Z)<3'S*, IS*,2S*, 3R*, 6S*)4-(2-(3'-hidroxi4r-ciklopentil-bu t-1 '-inii)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidénbvajsav;
(Z)<3'S*, IS*,2S*, 3R*, 6S*)-5-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidénbpentánsav,
MS m/z 378 (M+NHj),
Analízis:
számított: C 73,30 %, II 8,95 %; talált: C 73,37 %, H 9,00%.
(Z)-(3'S*. IS*, 2S*, 3R*, 6S*)4-(2-(3'-liidroxi4'-ciklohexil-but-1 '-inil)-3-hidroxi-bicikío[4.2.0]okt-7-ilidénl-vajsav;
(Z)<3'S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-5-(2-(3'-hidroxi4'-ciklohexil-but-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktilidénl-pentánsav;
(E)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-(2-(3'-hidroxi-dec-l'-inil)-3-Iiidroxi-biciklol4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(E)-(3'S, 5'R, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi-5'-me til-non-1' -inií)-3 -hidroxi-biciklo [4.2.0 jokt-7-ili dén>-vajsav;
(E)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3’-hidroxi-non-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(E)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-5-<2-(3'-hidroxi-okt-l -ínil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-pentánsav;
(E){3'S*, 1S*,2S*, 3R*,6S*)-4-(2-(3'-hidroxi-okt-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(E)<3'S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-4-(2<3'-hidroxi-dec-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(E)-(3'S*. 5'R*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*j-4-<2-(3'-hidroxi-5'-metil-non-1 ,-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(E)<3 'S*, 1S*, 2S*, 3R*, 6S*)-4-<2-(3 '-hidroxi-non-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2 O]okt-7 -ilidén >-vaj sav;
(E)<3'S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-5-<2-(3'-hidroxi. -non-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-pentánsav;
(E)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-5-(2-(3'-liidroxi-3'-cikIopentil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-pentánsav;
(E)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklookl il-prop-l '-inil)-3-liidroxi-biciklo|4.2.0|okt-7-iliddn>-vajsav;
(E)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-3'-ciklopentil-prop-1 '-inil)-3-liidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidénbvnjsav;
(E)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi4'-ciklopentil-but-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(E)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-5-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilídén>-pcntánsuv;
[q]d = +97,4° (CHC13); MS m/z 378 (M+NHj);
(E)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3'-liidroxi-4'-ciklolicxil-but-1 '-in il)-3-liidroxi-biciklo| 4.2.0 |okl -7-ilidcii)-vajsav;
(E)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-5-(2-(3'-hidroxi4'-cik!ohexil-but-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-pentánsav;
(E)-(3'S*, IS*, 2S*, 3R*. 6S*)-5-<2-(3'-hidroxi-3'ciklopentil-prop-l '-inil )-3-hidroxi-biciklol4.2.0 ]okt7-ilidén)-pentánsav;
(E)<3'S*, 1S*,2S*, 3R*, 6S*)4-<2-(3'-hidroxi-3'ciklopen ti!-prop-l '-inil)-3-liidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidénl-vajsav;
(E)-(3'S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)4-<2-(3'-hidroxi-3'-ciklopentil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)4-<2-(3'-hidroxí-4’-ciklopetilil-btit-1 '-inil )-3-liidroxi-biuiklol4.2.0Jokt-7-ilidén>-vajsav;
(E)<3 'S*, 1S* 2S*, 3R*, 6S*)- 5-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklobexil-prop-1 '-inil)-3-liidroxi-biciklof 4.2 .Ojok t-7-ilidéiú-pcnlátisav,
MS m/z 378 (M+NH4);
Analízis:
számított: C 73,30 %, H 8,95 %; talált: C 73,32 %, H 8,98 %.
(E)<3'S*, IS* 2S*. 3R*, 6S*)4-(2-(3'-liidroxi-3'-ciklolicxil-prop-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0jokt-7-ilidénbvajsav;
Analízis:
számított: C 72,80 %, 11 8.73 %, talált: C 73,05 %, II 8,65%.
-1937
195 634 (E)-(3'S*, IS*, 2S*, 3R*,6S*)-4-<2-(3'-liidioxí4’-ciklohexil-but-l ,-inil)-3-hidroxi-biciklol4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(E)<3'S*. 1S*,2S*,3R*,6S*)-5-<2<3'-hidroxi4'-cikloliexil -bn l -1 '-iiiil}-3-liidiOxi-biciklo[4.2.0 |okt-7-ilidén)-pcntánsav;
D) A 10. köztitermék-előállítási példa C) szakaszában leírt eljárással, (Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-dec-l'-inilt)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-iIidén)-vajsav előállított (XV) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi (3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
(Z)<3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)4-<2<3'-hidroxi-3'-cikIohexil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-bicikIo[4.2.0]okt-7-ilidén>- vaj sav;
[«]D = -107° (C11C13);
Analízis:
számított: C 72,80 %, H 8,73 %; talált: C 72,96 %, H 8,82%.
(Z)<3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-5-(2-(3'-hidroxi-3'-cikloΙιεχίΙρΓορ-ΐ'-ίηίΙί-β-ΙύΰΓοχί-ΙΰνίΕίΓ^.Ι.ΟΙοΗ-ν-ίΙίΰέιύ-pentánsav;
[a]D = -96,7° (CHCI3):; MS m/z 378 (M+NH4); és (Z)-(3'S, ÍR, 2R 3S, 6R)4-<2-(3’-hidroxi-okt-l -inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2,0Jokt-7-ilidén>-vajsav.
E) Az előzőekhez hasonlóan az alábbi (3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-dec-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén)-vajsav;
(Z)<3'S,5'R, ÍR, 2R, 3S, 6R)4-<2-(3'-hidroxi-5'-metiI-non-l'-iniI)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(Z)-(3'S, IS, 2R, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-non-l -inil)-3-liidroxi-biciklo[4.2.0Jokt-7-ilidéii>-vajsav;
(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-5-<2-(3'-hidroxi-okt-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo{4.2.0]okt-7-ilidén>-pentánsav;
(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-3-<2<3'-hidroxi-okt-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
[a]D = -104° (CHCI3); MS m/z 352 (M+NH4); Elemzés:
számított: C 71,82 %, II 9,04 %; talált: C 71,85 %, II 8,94%.
(Z)<3'S*, 1R*, 2R*, 3S*, 6R*)4-<2-(3'-hidroxi-okt-r-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(Z)-(3'S*, I R*, 2R*. 3S*. 6R*)-4.-(2-(3’-bitlioxi-dec-l'-iniI)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(Z)<3'S*, 5'R*, IR*,2R*,3S*,6R*)4-<2-(3'-hidioxi-5'-inetil-non-l '-iiiil)-3-hidroxi-bicik!o[4.2.0Jokt-7-ilidén>-vajsav;
(Z)-(3'S*, 1R*, 2R *, 3S *, 6R*)-4-(2-(3'-hidroxi-non-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén-)-vajsav;
(Z)-(3'S *, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-5-<2-(3'-hidroxi-okt-I '-iniÍ)-3-hidroxi-biciklo[4.2.ÜJokt-7-ilidén)-pentánsav;
(Z)<3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)4-(2-(3'-hidroxi4'-pentil-but-1' -inil)-3-hidroxi-biciklo| 4.2.0 jokt -7 -ilidénXvajsav;
(Z)-(3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)4-<2-(3’-liidroxi-3'-ciklopentil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-iIidén>-vajsav;
(Z)-(3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)4-(2-(3'-hidroxi4'-ciklopentil-prop-1 '-inil)-3 -hidroxi-bicikIo[4.2.0]okt-7-iIidció-vajsav;
(Z)<3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)4-(2-(3'-hidroxi4'-ciklopentil-but-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(Z)<3'S, IR, 2R, 3S, 6R)4-(2-(3'-hidroxi4'-ciklohexil-but-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(Z)-(3'S, ÍR, 2R, 3S, 6S)-5-(2-(3'-hidroxi4'-ciklohexil-but-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-llidén>· -pentánsav;
(Z)<3'S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-S(2-(3'-hidroxi-3'-ciklopentil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidénhpentánsav;
(Z)-(3’S*, IR*, 2R*, 3S*, 6R*)4-<2-(3 -hidroxi-3'-ciklopentíl-prop-1 '-inií)-3-liidroxi-biciklo(4.2.0Jokt-7-ilidénhvajsav;
(Z)-(3’S *, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklopentil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0jokt-7-ilidén)-vajsav;
(Z)<3'S*, 1R*,2R*, 3S*, 6R*)-4-(2-(3'-hidroxi4'-ciklopentil-but-l'-inil)-3-hÍdroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidénhvajsav;
(Z)-(3'S*, 1R*,2R*, 3S*, 6R*)4-(2-(3'-liidroxi-3'-ciklobexil-prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-bieiklo(4.2.0Jokt-7-ilidén)-vajsav;
(Z)-(3'S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)4-(2-(3'-hidroxi-3'-cikiopentil-prop-r-inil)-3-hidroxi-biciklo[4,2.0]okt-7-ilidénl-vajsav;
-2039
195 634 (Z)-(3'S*, 1 R*, 2R*. 3S*, 6R*)4-(2-(3'-hi(lroxi4'-ciklopcn lil -but-1 '-in il)-3-li id roxi-bici k lo| 4.2.0 Jokl -7-itidénl-vajsav;
(Z)-(3'S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*>4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-r-inil)-3-hidroxi-bicikIo|4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
MS m/z 364 (M+NIlJ);
Analízis:
számított: C 72,80 %; H 8,73 %; talált: C 72,76 %, H 8,71 % (Z)-(3'S*, IR* 2R*, 3S *, 6R*)-5-(2<3'-lüdroxi-3'-cikiohexil-prop-l'-inil)-3-liidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilid én>-pen tánsa v;
MS m/z 378 (M+NH4);
Analízis:
számított: C 73,30 %, II 8,95 %; tallt: C 73,38%, 11 8,01 %.
(Z)-(3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)4-(2-(3'-hidroxi4'-ciklohexil-but-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav;
(Z)<3'S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-5-(2-(3'-hidroxi4'-ciklohexíl-but-1 'inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-pentánsav.
2. példa (Z)-(3'S, IS, 2S, 3R,6S)4-<2-(3’-hidroxi-ciklohexil-prop-l'-inil)-3-hidtoxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav-metilészter, (XXVIII) általános képletű rokon-vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható észterek előállítása
A) 0,5 g (Z)<3'S, IS, 2S,3R,6S)4-(2{3'-hidroxi-3‘-ciklohexi!-prop-l '-inilj-S-hidroxi-biciklot+^.Ojokt^-ilidénXvajsav 10 ml dietil-éterben készült oldatához éteres diazo-metánt adunk feleslegben mindaddig, míg a sárga szín megmarad. Az oldószer elpárologtatása után 0,52 g cím szerinti vegyületet kapunk.
|a]D = +134° (metanol)
Analízis:
számított: C 73,30 %, H 8,95 %; talált: C 73,03 %, H 9,15 %.
B) Az A) szakaszban leírtakhoz hasonló eljárással, de kiindulási anyagként más, megfelelő (l), (2) és (3) általános képletű vegyületeket használva, például az alábbi észtereket állítjuk elő:
(Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-lndroxi-3'-cikIohexil-prop-l,-inil)-3-hidroxi-bicikloÍ4.2.0Jokt-7-ilidén>-vajsav-metilészter;
(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1z -i nil) -3 -hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilid énX -vajsav-metilészter;
MS m/z 378 (M+NII4); Mlí' 361;
Analízis:
számított: C 73,30 %, II 8,95 %; talált: C 73,54 %, H 8,82 %;
(E)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo|4.2.0Jokt-7-ilidén>-vr.jsav-nietilésztcr;
(E)<3'S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)4-<2<3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén+vajsav-metilészter;
(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-3'-cikk)pentil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo|4.2.ü Jokt-7-ilidén)-vajsav-metilészter;
(Z)-(3'S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklopentil-prop-l '-inil)-3-hidroxi-bicikto[4.2.0]okt-7-ibdén>-vajsav-metilészter;
(Z)-(3'S*, I R*, 2R* , 3S*, 6R*)4-(2-(3'-bidroxi-3'-ciklohexil-prop-t ,-iiiil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0Jokt-7-ilidén>-vajsav-me tilészter;
MS m/z 378 (M + NHÍ);
Analízis:
számított: C 73,30 %, 11 8,95 %; tallát: C 73,47 %, H 8,81 %.
.?. példa p - Benzamido - fenil-(Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4<2-(3'-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo|4.2,0]okt-7-ilidén>-butirát és hasonló Rí helyén —COOR csoportot tartalmazó (1), (2), ill. (3) általános képletű vegyületek előállítása
A) 35 mg (0.101 mmól) (Z)-(3'S. IS, 2S,3R, 6S)4-<2-(3'-liidroxi-3'-t:iklohexlI-prop-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén)-vajsav 2,7 ml acetonnal készített oldatához 28,1 pl (0,202 mmól) trietil-amint acunk. Az oldatpt nitrogén gázáramban —5 °C-ra hűtjük és 27,3 pl (0,202 mmól) izo-butil-klór-karbonátot adunk hozzá. 5 percig -5 °C-on tartjuk, majd 109,2 mg (0,51 mmól) p-beuzamido-fenol 1,1 ml száraz piridínes oldatát adjuk hozzá. 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metánnal extraháljuk és a szilárd anyagot (p-benzamido-fenol felesleg) szűréssel eltávolítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot oszlop-kromalografálással tisztítjuk, 30 % acetont tartalmazó hexánt hrsználunk. 12 mg, a címben megadott terméket kspunk,
Tömégspektrum m/z = 541 (M+).
Analízis: C34H39O5N számított: C 75,39 %, II 7,26 %, N 2,59 %; talált: C 75,28 %, H 7,23 %, N 2,48 %;
Op.: 154-155 °C; [a]D = 86,9° (CHC13).
B) Hasonlóképpen, de kiindulási anyagként más,
-2141 megfelelő (1), (2) vagy (3) általános képletű vegyülctckel használva, ahol Rj jelentése COOH csoport, például az alábbi vegyületet állíthatjuk elő, ahol Ri jelentése—COOR csoport:
p-benzamido-fenil-(E)-(3'S*, IS*, 2S*, 3R*. 6S*)4-(2-(3'-h^drox.-3'-cikiohexil-prop-l’-iπil)-3-llidroxi-biciklo|4.2.0 |okt-7-ilidén>-but irá t.
4. példa
Nátrium-(Z)<3'S,(1S, 2S, 3R, 68)-4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2 .Ojokt-7-ilidén>-butirát előállítása
58,3 g nátrium-2-etil-hexanoátot 0,2 ml dietil-éter és tetrahdirofurán 9: 1 arányú elegyében oldunk. További tetrahidrofuránt csepegtetünk hozzá mindaddig, míg tiszta oldatot nem kapunk. 70 mg (Z)-(3'S,1S, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1’inil)-3-hidroxi-biciklo|4.2.0]okt-7-ilidén)-vajsavat 3 ml acctonhan oldunk és elkeverjük a nálrium-2-clil-hcxanoát oldattal. Az elegyet 30 percig keverjük, majd bepároljuk. A száraz masszához 6 ml dietil-éter és tetrahidrofurán 9:1 arányú elegyét adjuk és 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A csapadékot szűrjük, 2 ml dietil-éter és letrahidroiurán 9: 1 arányú elcgyévcl mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. 56,0 mg, cím szerinti vegyületet kapunk.
J. példa
Nátrium<Z)-(3'S, IS, 2S; 3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-iIidén>-butirát mg (Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0Jokt-7-ilidén>-vajsavat I ml mctilalkoholban oldunk és az oldathoz 18,5 mg nátriumbikarbonát 1 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, benzollal kétszer azeotroposan ledesztilláljuk, majd nagyvákuumban 3 óra hoszszat szárítjuk. A szilárd anyagot metil-alkohol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, és éjszakán át szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk; ígv 75 ingeim szerinti terméket kapunk:
' [aJD = 112,4°; op.: 73-83 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a kálium-(Z)-(3'S, 1S,2S, 3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l'-inil)-3-liidroxi-biciklo[4.2.0)okt-7-ilidén>-bulirátot.
[a]D = 110,3° (metil-alkohol); op.: 73-83 °C.
6. példa
Kalcium-(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okl-7-iIidén>-butirát mg (Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi-3'22
-ciklohexil-prop-1 ’-inil )-3-hidroxi-biciklo) 4.2.0jokt -7 -ilidénkvajsavat és 7,01 mg kalciumoxidol 1,5 ml vízben és 1,2 ml tetrahidrofuránban elkeverünk. Az elegyet 50 °C-on 30 percig melegítjük, majd leszűrjük.
A maradékot 1,2 ml tetrahidrofuránban okijuk és 15 ml éterhez adjuk. A csapadékot szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot vízmentes éterrel mossuk és nagyvákuumban szobahőmérsékleten éjszakán ál szárítjuk. 66 mg cím szerinti terméket kapunk.
[aJD = 114,0°;op.: 138-143 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a magnézium-(Z)-(3'S,1S, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3,-hidroxi-3,-ciklolicxil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo| 4.2.0 Jokl -7-ilidén>-butirálot.
[a]D = 122,2° (metil-alkohol); op.: 131-135 °C.
7. példa
A (Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklolicxíl-prop-1 '-iiiil)-3-hidioxi-bieiklo|4.2.0|okl-7-ilidénkvajsav etilcn-diamin-sójának előállítása
95,3 mg (Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2{3'-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-inil)-3-hidroxi-biciklof 4.2.0 jokt-7-ilidén>-vajsavat 5 ml étéiben oldunk és az oldathoz 7,5 mg etilén-diamin 4 ml éteres oldalát adjuk, azonnal csapadék keletkezik. A szuszpenziót 30 °C-on 30 percig keverjük. A csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és nagy vákuumban, szobahőmérsékleten éjszakán át szárítjuk. 60 mg cím szerinti terméket kapunk.
Azonos eljárással állíthatjuk elő a (Z)-(3'S, IS, 2S,3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-iIidén>-vajsav diciklohexii-amin-sóját.
8. példa (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav 2-amino-2-hidroxi-metil-l ,3-propándiol-sójának előállítása mg (Z)-(3'S, IS, 2S,3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l '-inil)-3-lndioxi-bieiklo[4.2.0|okt-7-ilidéiO-vajsavat J ml metanolban oldunk és 26,7 mg 2-amino-2-hidroxi-inetil-l ,3-propándiolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 50 °C-on 10 percig melegítjük, lehűtjük szobahőmérsékletre és a tiszta oldathoz etil-acetátot csepegtetünk mindaddig, amíg az oldat zavarossá nem válik. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, szűrjük, etil-acetáttal mossuk és nagy vákuumban, szobahőmérsékleten éjszakán át szárítjuk. 90 mg, cím szerinti terméket kapunk. Op.: 48-51 °C;
[a]D = 83,8° (metil-alkohol).
Töinegspektrum: m/z, 364 (M+Nl I4).
Analízis:
számított: C 61,83 %, H 8,93 %, N 2,88 %; talált: C 62,12 %, H 8,90%, N 2,93 %.
-2243
195 634
Hasonló módon állítjuk elő a (Z)-(3'S, IS, 2S, 3R,6S)4<2-(3'-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) -3- hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav dietanol amin-sóját.
9. példa (Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-(2-(3'-liidroxi-3’-ciklohexil-prop-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo|4.2.0 |okt-7-ilidén>-vajsav N-inetil-D-glükamin-sójának előállítása mg (Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-bidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidénLvajsavat 2 ml metanolban oldunk és 38,7 mg N-metil-D-glükamint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A homogén oldathoz 10 ml etil-acetátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A keletkezett kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk és nagyvákuumban, szobahőmérsékleten éjszakán át szárítjuk. 90 mg, cím szerinti terméket kapunk.
Op.:52 55 °C.
[a]D = 62,8°. Tömegspektrum rn/z 364 (M+NH4). Analízis:
számított: C 62,09 %, H 8,75 %, N 2,59 %; talált : C 60,34 %, H 9,15 %, N 2,47 %.
10. példa
448 mg (Z)-(3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-(2-(3'-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2,0]okt-7-ilidén)-vajsav trietil-amin-sójának 7 ml víz és 6 ml tetrabidrofurán elegyével készült oldatához 28 mg kalcíum-oxidot adunk és az elegyet 50 °C-on 1 óra hosszat melegítjük. Ezután a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a vizet is eltávolítjuk vákuumban. Ilyen módon termékként (Z)-(3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav kalciuinsóját kapjuk, amelyet a 6. példában ismertetett módon tisztítunk;
[a]D = 114,0° (c = 0,4, CHCI3); op.: 138-147 °C.
/1. példa (Z)<3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-<2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav-izopropilészter
200 mg (Z)<3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-<2-(3'-hidroxl-3'-ciklohexil-prop-l '-inil)-3-hidroxi-bicikli» j 4.2.0]okt-7-ilídén>-vajsav-nietiIészter 5 ml izopropanolial készült oldatát, amely katalitikus mennyiségű (10 mg) nátrium-izopropoxidot tartalmaz, visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forralunk, miközben mintegy 2 ml oldószert engedünk a lombikból elpárologni. A maradék oldatot szárazra pároljuk, 5 ml 7 pH-jú foszfát puffer-oldattal kezeljük és a kapott izopropil-észtert etil-acetáttal extraháljuk. Szilikagélen kromatografálva tisztítjuk; eluálószerként 40 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk.
12. példa
448 mg (Z)-(3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-<2-(3'-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l '-inií)-3-hidroxi-biciklof4.2.0]okt-7-ílidén>-vajsav, 152 mg diaza-hicikloiiudckán és 156 mg etil-jodid 5 ml száraz benzollal készült elegyét 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, majd etil-acetáttal exlraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Ilv módon (Z)<3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklohcxil-prop-l '-inil)-3-hidroxi-b:cikloj4.2.0Jokt-7-ilidén>-vajsav-etilésztert kapunk.
13. példa
0,2 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 0,5 ml metil-alkohol elegyéhez 35 mg (Z)-(3'S, IR, 2R, 3S, 6R)-4-<2-(3'-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-inil) -3 - hídroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav-etilcsztert adunk és az elegyet nitrogén-gázáramban 24 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot éterrel eldörzsöljiik. Ily módon termékként (Z)-(3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)4-^-(ő'-hidroxi-d'-cik’oliexil prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav nátriumsót kapunk, op.:73-83 °C.
14. példa
1,52 g kalcium-(Z)-(3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)4-<2-(3'-hi droxi-3 ’-ciklohexil-prop-l' -inil)- 3 - hidroxi - biciklo [4 2.0]okt-7-ilidén)-butirátot 100 ml diklór-metán és 100 ml 0,5 %-os, vizes ecetsav között mcgoszlatunk és erőteljesen rázzuk. A vizes fázist elkülönítjük és további 100 ml diklór-metánnai extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. Termékként 1,38 g (Z,-(3’S, IR, 2R, 3S, 6R)4-<2-(3'-liidroxi-3'-ciklohexil-prop- r-íiiil)-3-bidroxi-biciklo|4.2.0Jokl-7-ilidcn)-vajsavat kaupunk;
[«]g =+105° (c = 0,4,CHCl3).
75. példa mg Z<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-ciklohexil-prop-l'-inil)-3-terc -butil - dimetil-szilil-oxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén> - vajsav 3 ml 3: 1: 1 arányú tetrahídrofurán-ecetsav-víz elegy gvel készített oldatát 55 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután vízbe öt tjük cs ctil-acctáttal extraliáljuk. A szerves oldószeres kivonatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk,
-2345
195 634 majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán, metanol és ecetsav 94,5:5,3:0,2 arányú elegyét alkalmazzuk; a kívánt terméket tartalmazó frakciókból 29 mg Z-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hídroxi-3'-ciklohexil-prop-r-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén)-vajsavat kapunk;
=+105° (c = 0,4, CHCb).
16. példa
Trombocita-aggregáció gátlása
Egészséges, gyógyszermentes, öntként jelentkezők vénás vérét 15 ml-es vákuum-edényekbe gyűjtöttük és 0,5 ml 11,4 %-os nátrium-citrát antikoagulánst adtunk a vérhez. Azután a vert Sorvall GLC-28 centrifugával 15 percig szobahőmérsékleten centrifugáltuk 150 g-vel és a felszínen úszó, trombocitában dús plazmát leszívatással elkülönítettük. A trombocitában szegény plazmát abból a vérből nyertük ki Eppendorf centrifugával 3 percig szobahőmérsékleteit 12 800 gvcl történő centrifugálással, amelyből a trombocitában dús plazmát már eltávolítottuk. A trombocitaaggregációt Bőm módszerével [J. Physiology, 168, 178 (1963)], Payton aggregométerben végeztük. A trombocita-aggregáció megindítására 1 ml trombocitákban dús plazmához a vizsgált vegyület 10 pl különböző koncentráció oldatát, illetőleg ugyanennyi hatóanyag nélküli vivőanyagot, valamint 2-5 nmól adenozin-difoszfátot adtunk és ezt az elegyet az aggregométer-küvettában 37 °C-on 5 percig inkubáltattuk, percenként 500 fordulattal történő keverés mellett. Azután minden egyes vizsgált vegyületre vonatkozólag megrajzoltuk fél-logaritmikus papíron a százalékos gátlásnak a koncentrációval való szembeállításából adódó görbét és az 50 %-os gátlásnak megfelelő koncentrációt tekintettük az illető vegyület IC50 értékének. Valamennyi vizsgált vegyületből (1-2 mg mennyiségből) 0,01 mól koncentrációjú törzsoldatot készítettünk 59 mmól nátrium-karbonátot tartalmazó Í0 %-os etanolban. Ebből vízzel készítettük a vizsgálatokhoz alkalmazott hígításokat.
A kapott vizsgálati eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze.
Vegyüld IC50 (μιηύΙ)
PGEj 0,02-0,08 (Z)-(3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)4-(2-(3'-hidroxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-bíciklo[4.2.0]-okt-7-ilidén>-vajsav 0,0034 (Z)<3'S, IS, 2S, 3R, r,S)-4-<2<3'-hidroxi-3 '-ciklohexil-prop-J '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav 0,004 (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-(2<3'-hidroxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-inil)24
Vegyület IC50 (pniól)
-3-hidroxi-bicikIo[4.2.0 Jokt-7-ilidéu)-vajsav-4-(acctil-a(YÚuo)-lcuil-észlcr 0,0042 (Z)-(3'S, IS, 2S,3R, 6S)4-(2<3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo|4.2.0]okt-7-ili dén)-vajsav 2-amino-2-hidroxi-inetil-1,3-propándiol sója 0,011 (Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2<3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l'-iniI)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav N-metil-D-gliikamin-sója 0,012 (Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, (iS)-4-<2-(3
-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l'inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]-okt-7-ilidénLvajsav diciklohexil-amin-sója 0,014 (Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2<3'-hidroxi-3'-cik!ohexil-prop-i'-iuil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]-okt-7-ilidétú-vajsav dietanol-amin-sója 0,011 (Z)-(3'S, 1S,2S,3R,6S)4X2<3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo|4.2.0 J-okt-7-ilidén>-vajsav etilén-amin-sója 0,0084 (Z)-(3'S*, 1S*,2S*, 3R*, 6S*)-(2-(3 '-hidroxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-inii)-34iidroxi-biciklol4.2.0Jokt-7-ilidén>-vajsav 0,012 (Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-5-<2<3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3 -hidroxi-bickilo[4.2.0]okt-7 -ilidén)-pentánsav 0,01
Kalcium-(Z)-(3'S IS, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 ’-i n il )-3 -hidroxi-biciklo[4.2.0]ok t-7 -ilidén>-b utir át 0,015 (Z)<.3'S*, I R *, 2R*, 3S *, 6R *)4-(2-(3'-liidiOX'i-3'-cikloliexil-piOp-1 '-inil)-3-hidioxi-biciklo|4.2.0]okt-7-iIidén>-vajsav 0,014 (Z)-(3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-5-(2<3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4,2.0]ok t-7 -ilidén>-pcnlánsav 0,017 (Z)<3'S*, IS*, 2S*,3R*, 6S*)-5 -(2-(3 '-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-bíciklo[4.2.0]okt-7 -ilidéiO-pentánsav 0,022
-2447
195 634
Vegyület IC50 (pmól) (Z)<i’«*, 1R*,2R*,3S*,6R*)-5-(2-(3 '-nidroxi-3'-ciklohexil-prop-I '-inil)-3-hid roxi-bieiklo| 4.2.0 |okt-7-ilidén>-pcntánsav 0,027 (E)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2<3'-hidroxi-3’-ciklohexii-prop-l ’-ínil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén)-vajsav 0,045 (Z)<3'S*, IR*,2R*,3S*,6R*)-4 -(2-(3 '-hidroxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7 -ilidén>-vajsav-metil észter 0,11 (E)-(3'S*, 1S*, 2S*, 3 R*, 6S*)-4-(2-(3 '-hidroxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav 0,1 (E)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-5-(2{3'-hidroxi-3'-cikIohexil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-bicikIo[4.2.0]-okt-7-ilidén)-pentánsav 0,17 (Z)-(3'S*, 1S*,2S*,3R*,6S*)4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexiI-prop-r-inil)-3-hidroxi-biciklo(4.2.0]okt-7 -il idén)-vajsa v-me tilészter 0,3 5 (Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3'-hidroxi-okt-1 '-inil)-3 -hidroxi-bicikol[4.2.0]okt-7-ilidén)-vajsav 0,25 (E)<3'S,IS, 2S, 3R, 6S)-5-(2-(3'-hidroxl-3'ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén/-pentánsav 0,19 (Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-(2<3'-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l '-iuil )-3-ltidroxi-biciklo[4.2.0 Jók t-7-ilidén>-vajsav-nietilészter 0,35 (Z)<3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)4-(2<3'-hidroxi-okt-1 '-inil)-3 -hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav 0,45 (Z)<3'S*, 1R*,2R*,3S*,6R*)4-(2-(3'hidroxi-3'-ciklohe-xil-but-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav 0,32 (E)<3'S, IS, 2S, 3R,6S)4-(2<3'-hidroxi-okt-1 ’-iníl)-3 -hídroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>~vajsav 0,85 (E)<3'S, IS, 2S,3R, 6S)4-(2<3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3 -hidroxi-biciklo[4.2,0]okt-7 -ilidén>-vajsav4-benzamido-fenil-észter 0,022
Vegyület IC50 (pmól) 1
Nátrium-(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-(2-(3 '-hidroxi-3 '-ciklohexil-prop-1' inil)-3-l)idiOxi-biciklo|4.2.0|ok t-7-ilidén>-butirát 1 0,0042
Kálium-(Z)-(3'S, IS, 2S.3R, 6S)4-(2-(3 '-hidroxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-butirát 0,0066
Magnézium-(Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2-(3 '-hidioxi-3'-ciklohexil-prop-1 -in il )-3 -hidroxi-biciklo[4.2.O]okt-7 ilidén>-butirát 0,0-16
(Z)-(3'S*. IS*, 2S*, 3R*. 6S*)4 (2-(3' hidioxi-3’-ciklopentil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7 -ilidné>-vajsav 0,62
(E)-(3'S*, IS*, 2S*,3R*, 6S*)4-(2-(3'-hidroxi-3'-cik!opentil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav 0,14
17. példa
Vérnyomáscsökkentő (antihipertenzív) hatás
A prosztaglandin-jellegíí vegyületek antihipertenzív hatását spontán hipertenzív SHR/NCrlBR/ törzsű patkányokon értékeltük. Éterrel történő altatás után combi-artériás és vénás kanült implantáltunk és a patkányokat hátukon fekvő helyzetben rögzítettük. Az altató hatás megszűnése után lidokainnal kezeltük a patkányokat. A vérnyomást a combi artériás kanül útján mértük és Beckmann R 6! I poligráffal regisztráltuk. Mindegyik vegyület hatását 4 patkányból álló csoporton vizsgáltuk. A kísérlet elején csak vivőanyagot adtunk be az állatoknak, a vizsgált vegyületet ezután 30 perces időközökben intravénásán adagoltuk növekvő 1,3, 10, 30 és 100 pg/kg adagokban. Átlagos artériás alap-vérnyomásnak közvetlenül az első vizsgálati adag beadása előtt mért vérnyomást tekintettük. Az ED20 értékeket a vizsgált vegyület egyes adagjainak beadása utáni százalékos vérnyomáscsökkenés lineáris regressziója alapján számítottuk. Az aktivitás időtartamának azt az időt tekintettük, amely alatt a vizsgált vegyület 100 pg/kg adagjának intravénás leadása után a vérnyomás a kontroli-vérnyomás 90 %-ára visszaállt.
A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze:
Vegyület ED20 pg/kg (Z)<3'S, Ír, 2R, 3S, 6S)-4-(2<3'-hidroxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-iníl)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén)-vajsav 23
-2549
195 634
Vegyület EI>2ü Pg/kg
(Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2<3'-liidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo|4.2.0|okt-7-ilidén>-vajsav 16
(Z)-(3'S*, 1S*,2S*,3R*,6S*)4-(2-(3 '-hidroxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-ín il)-3 -hidroxi -bi ciklo [4.2.0 ]okt -7-ilidén>-vajsav 45
(Z)-(3'S, IS,2S,3R,6S)-5-(2<3'-liidroxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-in il)-3 -hidroxi -biciklo [4.2.0]okt-7 -ilidén>-pentánsav 19
(Z)-(3'S*, 1R *, 2R*, 3S*, 6R*)4-(2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén)-vajsav 55
(Z)-(3'S * IS *, 2S*, 3R*,6S*)-5-(2-(3'-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 '-iiiil)-3-hidroxi-biciklo|4.2.0]okt-7-ilidcn>-pcntánsav 19
(Z)<3'S*, 1S*,2S*,3R*,6S*)4-(2-(3'-hidroxi-3'cikloliexil-prop-í '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav-inetilészter 68
(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-(2<3'-hidroxi-okt-1 -inil)-3 -hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7 -ilidénkvajsav 35
(Z)<3'S, lR,2R,3S,6R)4-(2-(3'-hidroxi -okt-1 '-inil)-3 -hidroxi-l)íciklol4.2.0jokt-7-ilidénkvajsav 100
18. példa
A prosztaglan din-típusú vegyületek antihipertenzív hatásának értékelését hím és nőstény kevert fajtájú macskákon végeztük. Pentobarbitállal történő altatás után combi artériás és vénás kanülöket implantáltunk és a mellkas megnyitása után Walton-Brodie-féle mérőműszert helyeztünk a jobb szívkamrába. A sebészeti beavatkozás után az állatokat szív és érrendszeri, ill. vegetatív vizsgálatoknak vetettük alá, amelynek során a kísérleti vegyület egyes adagjainak intravénásán történő beadása előtt és után különféle autokoid szereket adtunk be a kezelt állatoknak. Mértük a közepes vérnyomást és a miokardiális erőt; valamint a szívverés ütemét. A vizsgált vegyületet intravénásán, 1,3, 10 és 30 Mg/kg adagokban adtuk be. A 30 Mg/kg adagnál nem alkalmaztunk autokoid provokációt. Átlagos artériás alap-vérnyomásnak a kísérleti vegyületek egyes adagjainak beadása előtti vérnyomást
tekintet Ilik. Az ΙΙΙ)2„ értékekei :iz egyes adagok beadása után több macskán mért százalékos vérnyoináscsökkenés átlagértékének lineáris regressziója alapján számítottuk ki.
Eredmények
Vegyület ED20 Mg/kg
(Z)<3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)4-(2<3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-lűd roxi-biciklo|4.2.0 |okt-7-ilidén>-vajsav 4
(Z)-(3'S, IS, 2S,3R, 6S)4-(2<3'-hidroxi-3 '-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-bickloI4.2.0 jokt-7-ilidén)-vajsav 5
(Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-5-(2<3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-iiiil)-3 -hidroxi-biciklo[4.2.0 jokt-7-ilidén)-pentánsav. 13

Claims (9)

1. Eljárás az (1), (2) vagy (3) általános képletű [4.2.0]biciklooktán-származékok — ebben a képletben n jelentése 2 vagy 3;
Rí jelentése COOH vagy -C00R csoport és az utóbbiban R egy (a) általános képletű csoportot képvisel, amelyben Xjelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy -NH-CO-C6H5 csoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 5-7 szénatomos alkilcsoport vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport és gyógyászati szempontból elfogadható, bázisokkal képzett, nem toxikus sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) az (I) vagy (2) általános képletű vegyületek — ezekben a képletekben n, R1; R2 és R3 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - előállítása esetén valamely (XIV) általános képletű vegyületet — ahol R2 és R3 a fent megadott jelentcsűek - valamely, a kívánt terméknek megfelelően választott (XLI) általános képletű stabilizált anionnal vagy iliddel — ahol P’ a Wittig reakciókban szokásos maradékot képvisel, n jelentése 2 vagy 3, R1 jelentése pedig a fent megadottal egyező - vagy ennek védőcsoportot tartalmazó származékával vagy valamely sójával reagáltatunk és a kapott (1) és (2) általános képletű vegyületek elegycből e két komponenst elkülönítjük; vagy
b) a (3) általános képletnek megfelelő vegyületek — ahol n, R!, R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésűek — előállítása esetén valamely (XV) általános képletű vegyületet — ahol R2 és R3 a fent megadott jelentésűek — valamely, a kívánt terméknek
-2651
195 634 megfelelően választott (XLI) általános kcpletű stabilizált anionnal vagy iliddel - ahol P' az olefinezési reakciókban szokásos maradékot képvisel, n jelentése 2 vagy 3, Rj jelentése pedig a fent megadottal egyező - vagy ennek védőcsoportot tartalmazó származékával vagy valamely sójával reagáltatunk és a kapott (3) általános képletű vegyület és a megfelelő E-izomer elegyéből e két komponenst elkülönítjük; vagy
c) valamely (4), (5) vagy (6) általános képletű vcgyiilct ahol R,, R2, R3 és n jelentése a fent megadottal egyező, W pedig valamely védőcsoportot képvisel — védőcsoportjait eltávolítjuk; és kívánt esetben bármely fenti eljárással kapott, Rj helyén -COOH csoportot tartalmazó (1), (2) vagy (3) általános képletű vegyületet valamely megfelelő, Rí helyén —COOR általános képletű csoportot — ahol R jelentése a fent megadottal egyező — tartalmazó vegyületté alakítunk át; és/vagy kívánt esetben egy kapott (1), (2) vagy (3) általános képletű szabad karbonsavat annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható nem toxikus, bázissal képzett sójává alakítunk át; és/vagy kívánt esetben egy kapott (1), (2) vagy (3) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus, bázissal képzett sóját a megfelelő szabad savvá alakítjuk át; vagy kívánt esetben a kapott R! helyén -COOR csoportot tartalmazó (1), (2) vagy (3) általános képletű vegyületet a megfelelő szabad savvá vagy annak bázissal képzett sójává alakítjuk át; vagy kívánt esetben egy kapott (1), (2) vagy (3) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus, bázissal képzett sóját az illető vegyület valamely más, gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus, bázissal képzett sójává alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R3 helyén n-pentilcsoportot tartalmazó (1), (2) vagy (3) általános képletű vegyületek - ahol n, Rt és R2 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — és gyógyászati szempontból elfogadható, bázissal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az R3 helyén n pcnlilcsoportot tartalmazó, egyébként az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő (XIV), (XV), (4), (5) vagy (6) általános képletű kiindulási vegyületeket alklamazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás az Rj helyén -COOH csoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén n-pentilcsoportot tartalmazó (1), (2) vagy (3) általános képletű vegyületek - ahol n = 2 - vagyis (Z){3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3-hidroxi-okt-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav, (Z)<3'S, ÍR, 2R, 3S, 6R)4-(2<3'-hidroxi-okt-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0 ]okt-7-ilidén>-vajsav, (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-(2-(3'-hidroxí-ok(-l '-inil)-3 -hidroxi -b i ci kló [ 4.2 .Ojokt -7 -ili dén>-vajsa v, előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szükebb körű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alka'mazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Rj helyén —COOH vagy —COOR csoportot, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén 4-8 szénatomos cikloalkilcsopotot tartalmazó (1),(2) vagy (3) általános képletű vegyületek ahol n és R jelent őse egyezik az I. igénypontban megadottal valamint gyógyászati szempontból elfogadható, bázissal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szűkebb körű meghatározásnak megfelelő szubsztítuenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás az R) helyén —COOH csoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén ciklopentil-csoportot tartalmazó (1), (2) vagy (3) általános képletű vegyületek — ahol n = 2 — különösen (Z)-(3'S*, IS*,2S*. 3R*. 6S*)4-<2-(3'-hidroxi-3'-ciklopculil-prop-l '-inil)-3-hidroxi-biekiloJ4.2.Ojokt-7-ilidén>-vajsav és gyógyászati szempontból elfogadható bázissal képzeli sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szűkebb körű meghatározásnak megfelelő szubsztítuenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás az Rj helyén -CCOH csoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R3helyén (d) általános képletű csoportot tartalmazó (1), (2) vagy (3) általános képletű vegyületek - ahol n = 2 és b = 5 - különösen (Z)-(3'S, 1S,2S, 3R,6S)-4-<2<3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav, (E)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-4 Q<3'-bidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 ,-inil)-3-hídroxi-biciklo[4.2.0 J-okt-7-ilidén)-vajsav (Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-3'-ciklohe í il-prop-l ’-inil)-3-hidiOxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav-mctilcsztcr, (E) (3’S*, IS*. 2S*,3R*, 6S*)4-(2-(3'-hidroxÍ-3'-ciklobexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidénVvajsav, (Z)-(3'S* ÍR*, 2R*, 3S* 6R*)4-(2-(3'-bidroxi-3-ciklobexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidéfo-vajsav, (Z)-(3'S * ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)4-<2-(3'-hidroxi-3-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén>-vajsav-metilészter, (Z)-(3'S*, 1S*,2S*,3R*, 6S*)4-(2-(3'-liidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ili dén>-vajdav-metil-észter,
-2753
195 634 nátrium-(Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-bidroxi-3'-ciklohexil-pro--l ’-inil)-3-bidroxi-biciklo[4.2 .OJokt-7-ilídén)-butirát, kálium-(Z)<3'S, IS, 2S, 3R,6S)4-<2-(3'-hidroxi-3'-cíklobe xil-prop-1 ’-i nil)-3 -hi droxi-biciklo[4.2.0 Jokt-7 -ilidén>-butirát, kalcium-(Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-<2-(3'-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-itiir)-3-hidroxi-bicikk)|4.2.0|okl-7-ilÍdén>-bulirát, magnézium-(Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-<2-(3'-hidroxi-3 ’-ciklohexil-prop-l ’-inil)-3-hidroxi-bickilo[4.2.0]okt-7-ilidén>-butirát, trometamin-(Z)-{3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-<2-(3'-hidioxi-3 ’-ciklohexil-prop-l ’-inil)-3-hidroxi-biciklo|4.2.0Jokt-7-ilidén>-butirát és
N-metil-D-glükamin-(Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-<2-(3'-hidroxi-3’-ciklohcxil-prop-l ’-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0 |ok t-7-ilidén>-but irá I és gyógyászati szempontból elfogadható, bázissal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szőkébb körű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás az Rt helyén —COOII csoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén (d) általános képletű csoportot tartalmazó (1), (2) vagy (3) általános képletű vegyületek — ahol n = 3ésb = 5 — különösen (Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-5-(2-(3'-liidroxi-3'-ciklobexil - prop-1' - inil)- 3 - bidroxi-biciklo [4.2.0 ] okt-7 - ilidén>-pentánsav, (E)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-5-<2 <3'-hidroxi-3’-ciklobexil - prop-1 ’-inil )-3-bidroxi-biciklo [4.2.0 Jokt-7-iIidénLpentánsav, (Z)-(3’S * IR*, 2R*, 3S*. 6R*)-5-<2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-piOp-r-iinl)-3-hidroxi-bÍcikío[4.2.0Jokt-7-i!idén)-pentánsav cs
5 (E)-(3'S*, IS* 2S* 3R*,6S*)-5-<2-(3'-hidroxi-3 ’-ciklohexil-prop-l ’-inil)-3-hidroxb-bicÍklo[4.2.0]okt-7-ilidén)-pentánsav és gyógyászati szempontból elfogadható, bázissal kép10 zelt sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szőkébb körű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
15
8. A 4. igénypont szerinti eljárás az Rí helyén benzamido-fenil-csoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén cikloliexilcsoportot tartalmazó (1), (2) vagy (3) általános képletű vegyületek - ahol n - 2 — különösen 4-benzamido-íenil-(Z)-(3'S, IS, 20 2S, 3R, 6S)-4-<2-(3'-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén)-butirát és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szűkebb körű meghálál ozásnak megfelelő szubsz25 tituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
9. Eljárás az (1), (2) vagy (3) általános képletű vegyületeket — ahol Rí, R2, R3 és n jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás vagy
30 a 2—8. igénypontok bármelyikében adott szőkébb körű meghatározások szerintivel — hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az előző igénypontok bármelyike szerint előállított (1), (2) vagy (3)
35 általános képletű vegyületet - ahol R|, R2, R3 és n jelentése a fentivel egyező vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti 4θ segédanyaggal összekeverve gyógyászati alkalmazásra megfelelő készítménnyé alakítjuk.
11 db ábra
HU861272A 1985-03-27 1986-03-26 Process for preparing /4,2,0/bicyclooctane derivatives and pharmaceutical compositions containing such active substances HU195634B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/716,872 US4608388A (en) 1985-03-27 1985-03-27 Novel [4,2,0]bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42426A HUT42426A (en) 1987-07-28
HU195634B true HU195634B (en) 1988-06-28

Family

ID=24879801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861272A HU195634B (en) 1985-03-27 1986-03-26 Process for preparing /4,2,0/bicyclooctane derivatives and pharmaceutical compositions containing such active substances

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4608388A (hu)
EP (1) EP0196617B1 (hu)
JP (1) JPS61227544A (hu)
KR (1) KR910000254B1 (hu)
AT (1) ATE43575T1 (hu)
AU (1) AU599018B2 (hu)
CA (1) CA1284654C (hu)
CS (1) CS257285B2 (hu)
DD (1) DD244132A5 (hu)
DE (1) DE3663660D1 (hu)
DK (1) DK145286A (hu)
ES (2) ES8800146A1 (hu)
FI (1) FI861324A (hu)
GR (1) GR860778B (hu)
HU (1) HU195634B (hu)
IL (1) IL78273A0 (hu)
NO (1) NO164017C (hu)
NZ (1) NZ215610A (hu)
PH (1) PH23489A (hu)
PL (5) PL148469B1 (hu)
PT (1) PT82286B (hu)
SU (2) SU1500153A3 (hu)
ZA (1) ZA862278B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678805A (en) * 1985-03-27 1987-07-07 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 8-(lower alkyl)bicyclo[4.2.0]octane derivatives with valuable therapeutic properties
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4735966A (en) * 1986-08-25 1988-04-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel substituted (4.2.0)bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
US5049497A (en) * 1986-08-25 1991-09-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel process for the synthesis of the enantiomers of bicyclo(4.2.0)oct-2-en-7-one and derivatives
US4730078A (en) * 1987-05-13 1988-03-08 G. D. Searle & Co. Allenic prostacyclins
US4983627A (en) * 1988-11-10 1991-01-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 6-alkyl and 6.8-dialkylbicyclo(4.2.0)octane derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
US4288606A (en) * 1979-06-14 1981-09-08 The Upjohn Company Esters of prostacyclin-type compounds
US4267395A (en) * 1979-07-05 1981-05-12 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19-hydroxy-19-methyl-6A-carba-PGI2 compounds
US4420632A (en) * 1980-04-15 1983-12-13 The Upjohn Company Composition and process
US4306076A (en) * 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU599018B2 (en) 1990-07-12
NO164017C (no) 1990-08-22
PL263591A1 (en) 1987-08-24
AU5528986A (en) 1986-10-02
EP0196617B1 (en) 1989-05-31
DK145286A (da) 1986-09-28
PT82286A (en) 1986-04-01
CS213586A2 (en) 1987-09-17
DK145286D0 (da) 1986-03-26
NO861244L (no) 1986-09-29
NZ215610A (en) 1989-04-26
ATE43575T1 (de) 1989-06-15
PL263593A1 (en) 1987-08-24
PL148462B1 (en) 1989-10-31
HUT42426A (en) 1987-07-28
GR860778B (en) 1986-06-19
SU1500153A3 (ru) 1989-08-07
SU1588275A3 (ru) 1990-08-23
PH23489A (en) 1989-08-16
CS257285B2 (en) 1988-04-15
NO164017B (no) 1990-05-14
DD244132A5 (de) 1987-03-25
PL148468B1 (en) 1989-10-31
IL78273A0 (en) 1986-07-31
DE3663660D1 (en) 1989-07-06
PL263592A1 (en) 1987-08-24
FI861324A (fi) 1986-09-28
FI861324A0 (fi) 1986-03-26
JPS61227544A (ja) 1986-10-09
ES553437A0 (es) 1987-11-01
PL148469B1 (en) 1989-10-31
KR860007212A (ko) 1986-10-08
ES8802482A1 (es) 1988-07-16
CA1284654C (en) 1991-06-04
ES557637A0 (es) 1988-07-16
KR910000254B1 (ko) 1991-01-23
EP0196617A1 (en) 1986-10-08
US4608388A (en) 1986-08-26
ES8800146A1 (es) 1987-11-01
PL263590A1 (en) 1987-08-24
PT82286B (pt) 1988-05-27
ZA862278B (en) 1987-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0159784B1 (en) Carbacyclin analogues
US4169895A (en) Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins
US3984400A (en) 11-Desoxy-16-aryl-ω-tetranorprostaglandins
US3931279A (en) 5-Oxa prostaglandin F2.sub.α analogs
HU195634B (en) Process for preparing /4,2,0/bicyclooctane derivatives and pharmaceutical compositions containing such active substances
EP0099538A1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2629644A1 (de) 16,16-spirocycloalkylprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
EP0338796B1 (en) 2-substituted-2-cyclopentenones
US4152524A (en) Cycloalkyl and cycloalkenyl prostaglandin congeners
CA1273956A (en) Substituted ¬4.2.0| bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
US4111959A (en) 15,16-Dioxy prostenoic acids and esters and intermediates in their preparation
HU181425B (en) Process for preparing 15-epi-prostacyclins and prostacyclin analogues
HU191150B (en) Process for producing new prostacycline derivatives
EP0255098B1 (en) Novel 8-(lower alkyl) bicyclo [4.2.0] octane derivatives with valuable therapeutic properties
US4404372A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives
KR940006631B1 (ko) 프로스타글란딘의 전구체 및 그의 제조방법
US4029693A (en) 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters
HU194850B (en) Process for production of new prostacyclines
US4321405A (en) 15,16-Dioxy prostenoic acids and esters
US4888358A (en) 13,14-dihydroprostaglandin C-type derivatives
CA1202968A (en) Process for the preparation of new cis-bi- cyclo[3.3.0]octane derivatives
US4194055A (en) 15,16-dioxy prostenoic acids and esters
DE3204443A1 (de) Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0257610A2 (en) Process and intermediates for the synthesis of the enantiomers of bicyclo(4.2.0)oct-2-en-7-one and derivatives and for the synthesis of bicyclo(4.2.0)octane derivatives
US4245121A (en) Prostenoic acids and esters

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee