HU195500B

HU195500B - Process for the production of new derivatives of 1,4-dihydropiridin-3,5-dicarbonic acid esther and medical preparatives containing them as active agents

Info

Publication number: HU195500B
Application number: HU853611A
Authority: HU
Inventors: Noboru Shimizu; Hiroyuki Ishiwata; Hiroshi Ishihama; Tomio Ochta; Yasumi Uchida
Original assignee: Kowa Co
Priority date: 1984-08-14
Filing date: 1985-08-12
Publication date: 1988-05-30
Also published as: ES8707185A1; EP0190364A4; ES8802512A1; US4737506A; DK165686D0; ES8801206A1; NO861422L; HUT40644A; EP0190364A1; ES546136A0; JPS6147477A; DK165686A; JPH0374666B2; AU577152B2; ES557372A0; AU4721785A; KR860700252A; ES557371A0; WO1986001206A1

Description

A találmány szerinti eljárással új (I) általános képletű 1,4-dihidropiridin-3,5 dikarbonsav-észtéi-származékokat állítunk elő, a képletben

R jelentése imidazolil-, vagy piridinilesoport,

R, jelentése halogénatom, vagy nitro- vagy trifluor-metil-csoport,

R₂ jelentése 1 -A szcnatomos alkilcsoport,

X jelentése-CH= vagy-N-,

A jelentése 3 12 szénatomos alkiléncsoport, (1) általános képletű csoport, a képletben B jelentése 1 -4 szénatomos alkiléncsoport, vagy -0-(1-8 szcnatomos alkilénj-csoport, (2) általános képletű csoport, a képletben R₄ jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy, (3) képletű csoport, m értéke 1, 2, vagy 3, n értéke 0, 1 vagy 2.

Ismeretes, hogy bizonyos 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-sz.ármazékok gyógyászati hatással, ezen belül is értágító hatással rendelkeznek.

A technika állásából ismeretes különböző 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-származékok előállítása és hatásuk leírása.

így például Vater, W. és társai az Arzneim. Forsch., 22, 1. (1972) irodalmi helyen a „nicardipine”és Taneka, T. és társai pedig az Arzneim. Forsch., 26, 2172 (1976) irodalmi helyen a „ciardipine” gyógyászati készítményeket ismertetik.

Ezek a konvencionális 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-származékok azonban számos olyan hátránnyal rendelkeznek, amelyek az eddiginél hatásosabb, újabb vegyületek kidolgozására ösztönöznek.

Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek kiváló gyógyászati hatással rendelkeznek.

így a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek értágító és hiperkincmiás hatásúak, gátolják a vértestecskék aggregációját és a tlironrboxane A₂ képződésére is gátló hatást fejtenek ki. Ezek alapján hatásosan alkalmazhatók értágító és vérnyomáscsökkentő hatású, valamint trombózisellenes és arterioszklerózis-ellenes hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaként.

A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek, különösen az arterioszklerozis kezelésére használhatók, mivel a koszorúér fokozott vérellátását segítik elő és thromboxane A₂ képződést gátló hatásúak.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket összehasonlítva az ismert nifedipine és nícardipine gyógyászati készítményekkel, megállapítható, hogy azoknál előnyösebben alkalmazhatók, mivel hiperkinemiás hatásuk a szívkoszorúerekre és a csigolyái artériára tovább tart és ugyanakkor az alkalmazásuknál a szívverés nem fokozódik.

Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti a)-g) eljárásokkal állíthatjuk elő.

A találmány szerinti a) d) eljárás Hantzsch Pyridine Synthesis (Annáién dér Chemie, 215, 1, 72 /1882/) vagy ennek módosított változata. Az (I) általános képletű vegyületek a)-d) eljárással történő előállítását az A D reakcióvázlattal jellemezzük. A reakcióegyenletekben előforduló általános képletekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott. Az A. reakcióvázlattal a Hantzsch-féle piridinszintéz.ist, míg B. D. reakcióváz.latokkal ennek módosított változatait mutatjuk be.

Az A.-D. reakcióvázlattal szemléltetett reakciókban a reagenseket oldószerben vagy anélkül 30-180 °C, előnyösebben 50-130 °C hőmérsékleten, 2-24 órán át melegítjük. Oldószerként használhatunk rövidszénláncú alkoholokat, mint például etanolt, propanolt, izopropanolt vagy n-butanolt; vagy halogénezett szénhidrogéneket, mint például kloroformot, diklór-etánt, triklór-etánt, benzolt vagy piridint.

A találmány szerinti e) eljárással az (I) általános képletű vegyületeket az E. reakcióvázlattal szemléltetett reakcióegyenlet alapján egy (IX) és egy (X) általános képletű vegyület egymásrahatásával állíthatjuk elő, a képletben Rí , R₂, R, A, X, n és m jelentése a fentiekben megadott. A reakciót végezhetjük oly módon is, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet N.N’-karbonil-diimidazollal, majd ezután egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, egy inért oldószer jelenlétében. A reakció gyorsítására alkalmazhatunk például 1,8-diaza-biciklo-[5.4.0]-7-undecént (DBU), nátriumalkoholátot, vagy alkálifém-imidazolt. Inért oldószerként például tetrahidrofuránt, dioxánt, kloroformot, metilén-kloridot, N.N-dimetil-formamidot, vagy dimetil-sz.ulfoxidot használhatunk.

A reaktánsokat 1—24 órán át szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten kevertetjük.

A reakciót úgy is kivitelezhetjük, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet ismert módon, megfelelő savhalogeniddé alakítunk, majd egy kapott savhalogenidet reagáltatunk egy (X) általános képletű vegyülettel.

A (IX) általános képletű kiindulási vegyületeket a Chem. Pharm. Bull., 27, 1426 (1979) irodalmi helyen ismertetik, előállításuk többféle eljárással történhet.

A találmány szerinti f) eljárással az. (I) általános képletű vegyületeket az. F. reakcióvázlattal szemléltetett reakcióegyenlet alapján egy (XI) és egy (XII) általános képletű vegyület - a képletekben Rj, R₂, R, A, X, n és m jelentése a fentiekben megadott — egymásrahatásával állíthatjuk elő. A reakciót egy inért oldószerben egy dehidratálószer, mint például diciklohexil-karbodiimid (DCC) jelenlétében végezhetjük. A reakció gyorsítására például 4-dimetil-amino-piridint, vagy 4-pirrolidino-piridint használhatunk.

Egy másik lehetséges megoldás szerint egy (XI) általános képletű vegyületet egy imidazoliddal, amit egy (XII) általános képletű vegyület és N.N’-karbomil-diimidazol reakciójával állítunk elő, reagáltatunk. A (XI) általános képletű kiindulási vegyületeket a fent ismertetett a)—d) eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő. A (XI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk oly módon is, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet egy HO-(CH₂)_niOH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, az, f) eljárásnál ismertetett körülmények között.

A találmány szerinti g) eljárással az (1) általános képletű vegyületeket a G. reakcióváz.lattal szemléltetett reakcióegyenlet alapján egy (XIII) általános képletű vegyület és RH általános képlettel jellemzett imidazol vagy piridin reakciójával állíthatjuk elő, a képletekben R,. R₂, A, X, R, n és m jelentése a fentiekben megadott cs Hal jelentése halogénatom. Az imidazolt előnyösen alkálifémsó formájában alkalmazzuk. A piridint

195 500

1. táblázat folytatása előnyösen piridil-litium formában alkalmazzuk. A piridil-litiumot úgy állíthatjuk elő, hogy n-butil-litiumot és bróm-piridint, -35 °C hőmérsékleten reagáltatunk. A reakciót előnyösen egy inért oldószerben, mint például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, -80 — - 35 °C hőmérsékleten, néhány perctől 1 órán át játszatjuk le.

A (ΧΙΠ) általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk (1) az a)-d) eljárásokhoz, hasonlóan, vagy oly módon, hogy (2) egy (IX) és egy H0-(CH₂)_m0(C=O)-A-Hal általános képletű vegyületet, a képletekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk a e) eljárásban megadott körülmények között;

(3) egy (Xl) általános képletű vegyületet egy' H0C0-A-Hal általános képletű vegyülettel, a képletekben R,, R₂, X, n, m, A és Hal jelentése a fentiekben megadott, a f) eljárásban megadott körülmények között reagáltatunk.

A fent ismertetett e)-g) eljárásokban a (IX), (XI) vagy (XIII) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazhatjuk a N-atomon védett formában is. A megfelelő reakció lejátszódása után a védőcsoportot eltávolítjuk. Védőcsoportként alkalmazhatunk például metoxi-metil-, vagy etoxi-metil-csoportot. Ezeket a védőcsoportokat ezután a reakció végén például hidrolízissel távolíthatjuk el.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal, mint például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsawal, oxálsavval, ecetsavval, citromsawal, maleinsavval vagy borkősawal savaddíciós sókká alakíthatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati hatását a következő vizsgálattal határozzuk meg.

35—40 g testtömegű ddY vizsgálati egereknek szájon át adagoltuk a vizsgálandó vegyületeket. A beadagolás után egy' órával a citrátos vért összegyűjtöttük, A PRP-t (vértest gazdag plazma) elkülönítettük. A mintához 12,5 gg/ml kollagént adtunk és aggregométerrel mértük a vértestek tömörülését. A folyékony' reakcióelegyben 5 perc múlva keletkező thromboxane B₂ mennyiségét (thromboxane A₂ stabil metabolitja) RIA-módszerrel határoztuk meg. Az. eredményeket a thromboxane B₂(TXB₂) képződésre gátló hatást %-ban kifejezve az 1. táblázatban foglaltuk össze.

1. táblázat

Példa szerinti vegyület	Dózis (ntg/kg)	TXB₂ képződésének gátlása (%)
2. példa	30	43
	100	72
6. példa	30	74
	100	95
8. példa	30	60
	100	72

Példa szerinti vegyület	Dózis (mg/kg)	TXBj képződésének gátlása (%)
14. példa	30	52
	100	83
1 (i. példa	30	75
	100	94

Az 1. táblázat eredményeiből jól látszik, hogy' a találmány' szerinti eljárással előállított vegyületek a thromboxane A₂ képződésére igen erős gátló Íratást Ejtenek ki.

A találmány' szerinti eljárással előállított vegyületek hiperkinémiás hatásúak a koronáriás és vertebrális artériákra. Előnyük, hogy' fenti hatásuk hosszú ideig t irt. Bár megnövelik a koronáriás artérián átáramló vér mennyiségét, de ugyanakkor a szívverést - előnyösen csak elenyésző mértékben növelik.

Fenti hatásuk következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem csak mint értágító hatású szerek, de az arterioszklerózis kezelésére is alkalmas szerek hatóanyagaként is használhatók.

A találmány' tárgya továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóany'agként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. A gyógyászati készítmények előállítása folyamán a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, a képletben R!, R₂, R, X, ni és n jelentése a fentiekben megadott, a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott folyékony vagy szilárd hordozó-, és hígítóanyagokkal keverjük össze. Hordozóanyagként használhatunk például különböző kötőanyagokat, csúsztatószerekeí, emulgeálószereket. Példaként említjük a keményítőféléket, mint például burgonya-, búza-, kukorica-, és rizskeményítőt; a szacharidokat, mint például laktózt, szacharózt, glükózt, mannitot cs szorbitot; a cellulózokat, mint például kristályos cellulózt, kalcium-karboxi-cellulózt és helyettesített hldroxl-propil-cellulózt; szervetlen vegyületeket, mint például kálium-foszfátot, kalcium-szulfátot, kalcium-karbonátot és talkumot; kötőanyagokat, mint például zselatint, gumiarábikumot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, poli vinil-pirrolj dönt és hidroxi-propil-cellulózt; anionos felületaktív anyagokat, mint például karbonsav-monoglicerideket, szorbitán-zsírsav-észtereket, szacharóz-, és poliglicerin-zsírsavésztereket és poli(oxi-etilén)-ket.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket különböző adagolható formára alakíthatjuk, mint például kúp, por, tabletta, granula, pasztilla, folyékony- vagy injektálható készítmény, szusz penzió.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket adagolhatjuk szájon át vagy párén terilisan, mint például intravénása, szublingválisan vagy a rectumon keresztül. Tovább tartó hatás elérésére előnyösebb a szájon át történő adagolás.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket 1 - 500 nig/testtömeg kg/nap, előnyösen 50-200 mg/ testtömeg kg/nap dózisban adagolhatjuk.

95 500

Λ vegyületek akiit toxieitása (LD50) patkányok esetében szájon át történő adagolásnál (LD50) 300 mg/kg és intravénás adagolás esetén 30 -50 mg/kg.

1. példa

2,6-Dimetil-4-(3-nitro-fcnil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-^6- 1 -imidazolilj-hexanoiloxij-etilj-észter

1. 170 mg 6-bróm-liexánsavaí tartalmazó vízmentes Ν,Ν-dimetil-forniamid oldathoz hozzáadunk 200 mg Ν,Ν-karbonil-diimidazolt és a kapott reakcióelegyet 75 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük.

Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott 323 mg 1-metoximetil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(hidiOxi-etil)-észtert és egy oldatot, amit úgy állítunk elő, hogy 74 mg 50%-os nátriumhidridet és Ν,Ν-dimetil-formamidot tartalmazó szuszpenzióba 116 mg imidazolt adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 órán át kevertetjük.

A reakcióelegybe ezután 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk be, majd a kapott elegyet etil-acetáttal extrabáljuk. Az extraktumot először telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, ezután szárítjuk. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk.

261 g (hozam: 58,1%) 1 -metoxi-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidiOpiridjn-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-£>-(1 -imidazolil)-hexanoil-oxij-etil [-észtert kapunk. halványsárga olajos anyag formájában.

film

ÍR spektrum μ cm : max

2936, 1735, 1695, 1640, 1526, 1348, 1212, 1 155,1070,750

NMR-spektrum δ (CDC1₃):

1.14-1.92	(611, m,-(CH₂)₃-)
2.24	(2H, t. J=7Hz, -CH^COO)
2.50	(6H, s. -CHj x 2 )
3.28	(3H,s,-OCH₃)
3.66	(3H, s, -COOCH₃)
	/='
3.90	(2H,t,J=7.2Hz,-CH₂-N
4.26	(4H. s,-COOCH₂CH₂.OCO )
4.76	(2H,s.>N-CHj-O-)
5.12	(1H,s,C₄-H)
	/=N
6.84, 6.92	(1Hx2,sx2, -Ν l·
	Η H V^-Lh
	X — -
7.82 - 8.04	(2H,m )

Τ H

2. 344 mg, a fenti 1. példa 1) lépésében ismertetett módon előállított reakcióterméket tetrahidrofuránban feloldjuk és az oldathoz 1,28 ml 6 11 hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük.

Ezután a reakcióelegyből az oldószert kidesztilláljuk és a maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extrahál60 juk. Λ kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 211 g (hozam : 66,3%)

2,6-dimctil-4-(3-nitro-fenil)-] ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[ 2-^-( 1 -imidazolil)-hexanoil-oxij-ctil [-észtert kapunk, sárgás, viszkózus olaj formájában.

film

IR-spektrum p cm : max

3509, 3321, 3173, 2935, 1734, 1691, 1642, 1523, 1502, 1346, 1208, 1112, 745

NMR-spektrum δ (CDC1₃):

1.10-1.90 (6H, m.-(CH₂)₃-)

27

2.34, 2.38 3.66

3.98

4.28

5.12

6.96. 7.08 (2H, t, J=6.6Hz, -CH₂COO) (3H x 2, s x 2,-CH₃ x 2) (3H, s, -COOCH3) /= (2H, t,J=6.6Hz,-CH₂-N ί \=l (4H, s, -COOCH₂CH₂OCO ) (IH, s, C₄-H)

7.52

7.68

8.02

8.15

2. példa

2,6 -DimetiI-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidro-piridin3,5-dikerbonsav-3-etil-5-[2^4-[2-(l-imidazolil)-etoxi ]-benzoil-oxi^-e til [-észter

300 mg 4-[2-(l-imidazolil)-etoxi[-benzoesavat feloldunk vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 334 mg N.N -karbonil-diimidazolt adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 100 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 656 mg

2,6-dime til-4-(3-ni trofenil)-1,4-dihidropiri din-3,5-dikarbonsav-3-etil-5-(2-hidroxi-etil)-észtert és 236 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0[7-undecént (DBU) tartalmazó vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid-oldatot adagolunk be, majd a kapott reakcióelegyet 13 órán át kevertetjük.

Ezután a reakcióelegyhez 100 ml telített, vizes am· mónium-klorid-oldatot adunk, majd a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldatból az oldószert kidesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 75 mg (hozam: 96,2%) 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3.5-dikarbonsav-3 -etil-5-[2-j4-[2-( 1 -imidazolil)-etoxi [-benzoil-oxij-etil]-észtert kapunk színtelen amorf por formájában.

-4Ί

195 500

ÍR spektrum p KBr cní¹ : max cm

3351,2917,1691,1645,1604,1522,1347, 1250. 1208, 1003, 766

NMR-spektrum δ

2.16

2.32, 2.36 4,06

4.20 - 4.60 (CDCb):

(3H. t, .1=6Hz, -CH₂CH₃) (3Hx2,sx2, -CHj x 2) (2H, q, J=6Hz,-COOCH₂CH₃) (8H. m, -COOCEh, CH₂OOC-, /=N

4.82	(211.
5.18	(IH.
5.20	(2H,
6.96	(111,
7.61	(IH.

s. >'-Clj₂O) s. C₄-H)

H-7=^N ~ ~

-OCH₂CH₂-N

5.10

6.86 (IH, s, C₄-H)

-H

7.10

7.66

7.88

8.10 (2H, d, J=9Hz, OOC~( O / '—*-H (2H, s, -N ) ^<IH’^S· _a Λ=Ρ

CH. d,J.9Hz, Í/Q)-₀_) (IH, t, J=2Hz, [qT ²)

2. 245 g a fenti eljárásban ismertetett módon előállított reakciótermékből a védőcsoportot az. 1. példában ismertetett módon távolítjuk el. 208 mg (hozam: 91,6 %) 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3.5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-£4-(l-imidazolil-metil)-benzoil -oxijetiljcsztert kapunk sárgás, amorf por formájában.

IR-spektrum v cm^-1:

3319, 2918, 1722, 1688, 1523, 1348, 1270, 1209, 1090, 1015, 747

3. példa

2,6-Dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-|4-( 1 -imidazoil-metil)-benzoil-oxij-etil j-észter

1. 340 g 3-metoxi-karbonil-l-metoxi-metil-2,6-dimeti]-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-5-karbonsavat feloldunk vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 220 mg N,N -karbonil-dimmidazolt adunk. A kapott reakcióelegyet 70 percen át, szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhoz 450 mg 4-( l-imidazolil-metil)-benzoesav-hidroxi-etil-észtert és 150 mg DBU-t tartalmazó vízmentes N.N-dimetil-formamid-oldatot adagolunk és a kapott reakcióelegyet 16 órán át kevertetjük. Ezután 80 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd telített vizes sóoldattal mossuk, ezután szárítjuk. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 437 mg (hozam: 80,0%) 1 -met oxi-metil-2,5-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3.5-dikarbonsav-3-nietil-5-[2£4-(]-imidazolil-metil)-benzoil-oxijetil]észtert kapunk sárgás, viszkózus olaj formájában.

IR-spektrum p η^Είχ^Γΐ!'^η cm'¹:

3556, 3349, 3102, 2938, 1717, 1699, 1637, 1582, 1347, 1272, 1209, 1156, 1064, 740

25	NMR-spektrum 5 (CDC]₃):
2.34, 2.38 3.62 4.20 - 4.60 5.10	(2H x 2, s x 2,-CH₃ x 2) (3H, s, -COOCHs) (4H, m, -COOCÜjCHjOOC ) (IH, s, C₄-H)
30
	5.21	(2H,s,-CH₂-N^J )
	6.24	(1H, széles, s, /NH)
		y=N
35	6.96	(IH, s, -N. vagy-N

)

8.06 (1H, széles, s,

4. példa

2.6-Dimetil-4-(2-piridil - 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-(3-[4-( 1 -imidazolil-metil)-fenil-akriloil-oxij-etil j-észter

NMR-spektrum Ő (CDC1₃):

2.50,2.54 (3Hx 2, s x 2,-Cü₃ x 2)

3.32 (3H,s, -OCI_I₃)

3.66 (3H, s.-COOCHJ

4.30 -4.70 (4H, in, -COOCtLCHjOOC)

200 mg 4-(l-imidazoIil-metil)-fahéjsavat tartalmazó vízmentes N,N-dimetil-formamid-oldatba 213 mg N,N’-karbonil-diimidazolt adagolunk. A kapott reakcióelegyet 80 percen át, szobahőmérsékleten kevertetjük.

Ezután a reakcióelegybe 349 g 2,6-dimetil-4-(2-piridil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(2-bidroxi-etil)-észtert és 147 mg DBU-t tartalmazó vízmentes Ν,Ν-dimetiI-formamid-oIdatot adagolunk be, majd a kapott reakcióelegyet 13 órán át kevertetjük. A rtak55 cióelegyhez ezután 70 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrabáljuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és telített vizes sóoldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk és a maradékot szilikagéllel töltött osz60 lopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként kloroform-metanol 50 : 2 térfogatarányú elegyét használva. 272 mg (hozam: 57,2%) 2,6-dimetil-4-(2-piridil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-me til-5-[ 2-^3-(4-( 1-imidazoil-nietil)-fenil]-akriloil-oxij-etil]észtert kapunk sárgás, amorf por formájában.

95 500

IR spektrum v cm ¹ :

3332.2940,1689, 1635, 1498, 1306. 1209, 1114,750

XMR-spektrumδ (CDC1₃):

2.24, 2.28 3.60

4.20 -4.50

5.20

5.24

6.46

6.98

8.52

8.98 (3H.\2, s.\2,-Ciki x2) (3H,s, -COOC&,) (4H, m,-COOCIií C1KOOC-) /=N (2H,s,-CH₂-N^J ) (IH, s, C₄-H) (IH, cl, J=16Hz,-Cíi=CH—( O / > ^1í/=N (IH, s,-N I vagy -N/ _H(1H, széles, d, J=4.8Hz, (IH, széles, s, >NH)

A;

2C ml vízmentes X.X-dimetil-formamidot és 52 ml metilén-kloridot tartalmazó kevert oldószerben feloldunk 10 g 2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-5-karbonsavat. majd az elegybe miközben annak hőmérsékletet sós-jeges hűtéssel -5 °C-on tartjuk - 2,3 ml tionil-kloridot adagolunk be, majd a reakcióelegyet 1 órán át fenti hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután -5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 7,54 g 4-[2-( 1-imidazolilj-etoxí]-benzoesav-3-(hidroxi-propil)-észtert adunk hozzá és a kapott elegyet 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez jeges vizet adunk, majd vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk.

Az oldatot kloroformmal extrabáljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, bepároljuk, majd szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 16 g (hozam: 90%) 2,6-dimetiI-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-5-[3-[4-[2-( 1 -imidazolil)-etoxi]-benzoil-oxij-propil]-észtert kapunk. Összegképlet: C₃₂ Η₃₄Ν₄0₉

Külső megjelenés: sárgás por.

5. példa

2,6-Dimetil-4-(2-piridil)-l,4-dihidro piri din-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2£3-(l-imidaz.olil)-3-[4-(l-inúdazolil-metil)-fenil]-propionil-oxijetil]-észter

IR-spektrum v cm ¹ max

3319, 2934, 1689, 1522, 1348, 1272 1166,1096, 767

1209,

A 4. példa szerinti eljárásban a kromatográfiás tisztításnál eluálószerként kloroform—metanol 10 :1 térfogatarányú elegyét használva, 48 mg cím szerinti vegyü-	3C	1.22 2.06 2.34 4.07, 4.10
letet kapunk, sárgás, zam: 9,2%.	viszkózus olaj formájában. Ho-
IR-spektrum p ^x^™ ^cm ' ^:	35 25	4.15-4.10
3260,2943,1735, 1685, 1500, 1431,1213,		-<o
1114,749
			5.08
XMR-spektrum δ (CDC1₃):	40	6.40
2.24, 2.26	(3H x 2, s x 2, -CH, x 2)
3.20	(2H, d,J=8Hz,>CHCH₂COO-)		6.85
3.62	(3H, s, -COOCH3)
4.05 -4.25	(4H, ni, -COOCH, CH₂OöC-)
5.14	(2H, s, -CHj-Z^J >	45	7.05, 7.08
5.22	(IH, s, C₄-H)		7.36

^No

20NMR-spektrum δ (CDC1₃):

(3H, t, J=7Hz, -CHjCHj) (2H, quin, J=6Hz, -CH₂CH₂CH₂-) (6H, s, -CHa x 2) (1Η x 2. quin x 2, J=7Hz, -CH₂CH₃) (811, m,-COOCH₂ CII₂ C1I₂OOCand -OCH₂CH₂-N ) (IH, s, C₄-H) (1H, széles, s^Nfj) (211. d, J=9Hz, -O- RQ>-C00:

f

H (lHx2,sx2, ) rNO₂ (IH, t.J=8Hz, \ )

5.76

6.94,6.98

8.52

N' (IH, t,J=8Hz,-CIK-CI3-) /=N (1Η x 2, széles s x 2,-N vagy /=74 ^X=^--H

-N | x 2)

H· (IH, széles, d, J=8Hz, f Q

6. példa

2.6Dimetil-4-(3-nitro-fenil)l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3-etiI-5-[3-^4-[2-(i -imidazolilj-etoxij-benzoil-oxij-propil]-észter

7.61

7.93

H-7=N Ή (2H, d, J=9Hz, -~ H.

7-0-0Ν0Λ

COO)

Λ / ² «

8.12 (IH, t, J=2Hz, _/q\ .· )

A sóformát sósavas etanollal alakítjuk ki. A 2,6-dimetil-4-(3-nitro-feniI)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-5-[3(4-[2-(l-inúdazolil)-etoxi]-benzoiI-oxi5 -propil]-hidrokloridot etanolból kristályosítva halványsárga, lemezes kristályok formájában kapjuk. Olvadáspont: 147-149 °C.

Összegképlet: C₃₂ H₃₄N₄09'^; HCl

-611

195 530

IR-spektrum v cm

Külső megjelenés: halványsárga, lemezes kristályok.

IR-spektrum cnf¹:

3393. 3063, 1705, 1523, 1486, 1350, 1270,

1201 1168,768

1.22

2.08

NMR-spektrum δ (CDC1₃):

(3H, t,J=7Hz, -CH₂Cth) (2H. kiszélesedett, J=5Hz, -CH₂CH₂CH₂-)

2.32, 2.39 (3H x 2, s x 2, -CH₃ x 2)

4.05.4.07 (1H x 2, quin x 2, J=7Hz,

-CH₂CH₃)

4.15-4.25 (4H, m, -C00CH₂ CH₂00Cr/Q)- )

4:40-4.60 (2H. széles, m, -0CH,CH₂-)

H

7.88

8.03

7.38

9.67 (2H, d, J=9Hz, _o-^0>-COO)

Η ΝΟΛη (IH, t. J=2Hz,-/q\ ) 25 (2H. s, -Ν I ) H-7=N (1H,s, j

4.75-4.85 (2H, széles m, -OCH₂CH₂j )

5.01

6.66

6.84

7.33

7.61 (IH, s, C₄-H)

7-22. példa

A következő vegyületeket állítottuk elő az 1-6. pél- 55 dákban ismertetett módszerekkel.

7. példa

2,6-Dimcti-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-di- 60 karbonsav-4-metil-5-[2-£l 1 -(1 -iniidazolil)-undekanoil -oxij-etil]-észter

Összképlet :C₃₂H₄₂N₄O₈

Külső megjelenés: halványsárga, viszkózus olaj: 65 max

3507, 3321,3180, 2924, 1734, 1700, 1648, 1523, 1502, 1347, 121 1, 1114,751

NMR-spektrum δ (CDClj):

1.00 -1.94 (16H, széles m.-ÍCHjjB-)

2.26 (2H, t, J=6.6Hz. -CH₂COO-)

2.35, 2.37 (3H x 2, s x 2, -CjL x 2)

3.65 (3H, s, -COOCHj)

3.96

4.26

5.12

6.96, 7.08

7.16

7.40

7.52

7.68

8.02

8.14 (2H, t, J=6.6Hz.-CH₂-N_J (4H. s, -COOCH₂CH₂OOC-) (IH, s, C₄-H) /= N

-N | )

H —L-H (1Hx2, sx2, (IH, széless. /NH) (IH, d, J=8Hz, (IH, s.-iFj (IH, széles, d, J=8Hz. J Q (1H, széles d

,^J=8Hz>

(IH, széles s.

8. példa

2.6-DimetiI-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dilüdropiridin-4.5-dikarbonsav-3-metiI-5-[2{3-[4-(l-imidazoIiI-mctil)-fenil]-akriloil-oxij-etil]-észter

Összegképlet: C₃,H₃₀N₄O₈

Külső megjelenés: sárgás, amorf por.

IR-spektrum v ^RRl cnf¹:

max

3393, 2940, 1695, 1635, 1523, 1347, 1211, 1115,747

NMR-spektrum5 (CDC1₃):

2.34,2.36 (2Hx 2, sx2,-CH₃ x 2)

3.60 (3H, s,-COOCH₃)

4.18 - 4.50 (4H, széles m,

-COOCH₂CH₂OOC) (IH, s, C₄-Ü) /= N (2H, s, -CH₂ N | )

5.08

5.14

6.32

6.64

6.90

7.88 u

(IH, d, J=15Hz, -CH=CH—) (IH, széles s,)NH) /=N /=N (IH, s,-N |vagy-N j )

-H H-A=l (1H, széles d, J=8Hz,

-78.06 .-..NO(111. szeles s, γ'Ύ' £

9. példa

2.6-Dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-diliidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metiI-5-[2-{3-(l-imidazolil)-3-[4-(l-imidazolil-metil)-fenil]-propionil-oxij-etil]-észter

Összegképlet: C₃₄H₃₄N₆O₈

Külső megjelenés: sárgás, amorf por.

ÍR-spektrum V cm'¹:

3327, 2940, 1734, 1687, 1652, 1522, 1348, 1210,1115,746

NMR-spektrum δ (CDC1₃):

2.26. 2.34

3.16

3.62

4.00 -4.30

5.07

5.10 (3H x 2, s x 2, -CH₃ x 2) \ /

N

I (2H. t, J=8Hz, -CH-CH (3H, s,-COOCU₃) (4H. széles m, -COOCtkCthOOC) (III, s, C₄-H) /= N (2H.s.-CH₂-._N I)

5.72

6.90

7.94

8.08 u

N (IH, t,J=8Hz, -CH-CH₂.)

2.08

2.36, 2.38 3.60

4.04

4.20-4.52

5.14

6.24

7.96

10. példa

2,6-Dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-£4-[6-( 1 -imidazolil)-hexil-oxi]-benzoil-oxijetil]- -észter

Összegképlet: C₃₄H₃₈N₄O₉

Külső megjelenés: sárgás, amorf por.

IR-spektrum V cm'¹:

3330, 2921, 1695, 1640, 1523,1346,1271, 1206, 1090, 1015, 751

NMR-spektrum δ (CDC1₃):

1.20 -1.95 (8H,m,-(CÜ2)₄-)

2.34, 2.36 3.60

3.80-4.10

4.20 -4.60 (3Hx 2, s x 2,-CH3 x 2) (3H, s, -COOCH3) /= * (4H,m,-OCH₂-(CH₂)₄-CH₂-N ) (4H, m. -COOCH₂ CH₂ OOC-) 65

195 500

5.10

6.92, 7.06

7.86

8.10 (1 H, s, C₄-H) /=N

NO.

11. példa

2,6-Dimetil-4-(3-niti o-fenil)-1,4-diIiidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-£2-metil-4-[4-(3-piridil-metil)-fenil]-akriloil-oxi^-etil] -észter

Összegképlet: C₃₄H₃₃N₃O₈

Külső megjelenés: sárgás, amorf por.

TD I ♦ KBr Ι

IR-spektrum ν _χ cm :

3335,2939, 1699, 1644, 1525, 1347, 1208, 1113, 1093, 746

NMR-spektrum δ (CDC1₃):

CH₀1 3 (2H, d, J=lHz,-C=) (3H x 2, s x 2, -CH₃ x 2) (3H, s, -COOCH₃) (2H, s,-CH₂ -Zq 5 ) (2H , széles m, -C00CH₂CH₂-00C-) (IH, s, C₄-H) (1 H, széles s,/NH)

8.13

8.44-8.60

NO.

12. példa

2,6-Dimctil-4-(l-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-£!-metil-3-[4-(3-piridiI-metil)-fenil]-akriloil-oxi^etil] -észter

Összegképlet: C₃₄H₃₃N₃O₈

Külső megjelenés: sárgás, amorf por.

IR-spektrum P cnr'¹ :

3397, 1699, 1630, 1527, 1490, 1350, 1207, 1106, 750, 710

NMR-spektrum δ (CDC1₃):

I ^—3

2.03 (3H. d,J=1.5Hz,-C=)

2.29, 2.36 (3H x 2, s x 2, -CHj x 2)

-815

195 500

3.53	(3H, s, -COOCIF,)
4.01	/“ N (4H. s. -CH₂ -/Q
4.20 - 4.45 5.79 6.59	(4H széles m, -cooch₂cu₂ooc-) (1H. s, C₄-H) (1H. széles s.£NH) H
8.42 - 8.55	_ (2H. széles m, —/Q
13. példa

)

Ν

Η)

6-Dimetil-4-(2-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-di kar bon sav-3-me til - 5-[ 2-£l-[ 2-(1 -imidazolol)-etoxi]-bcnzoil-oxíjetilj-észter

Összegképlet: C₃₀H₃₀N₄Ö₉

Külső megjelenés: sárgás, amorf por.

IR-spektrum V ^ax ^cm_1:

3330, 2942, 1694, 1604, 1526, 1353, 1271, 1248. 1209, 1104, 767

NMR-spektrum δ (CDC1₃):

2,29, 2.34	(3H x 2, s x 2, -CH₃ x 2)
3.55	(3H, s. -COOCH3)
4.25 - 4.45	(811. m, -COOCH₂ CHjOOC-és,
	'-OCH₂CH₂N\
5.77	(IH, s. C₄-H)
6.32	(IH. széles s.)NH)
	H “v
6.84	(2H, d,J=9Hz, -<O\-C00)

7.05, 7.09

7.61

(2H, d, J=9Hz,

7.87

14. példa ~

2,6-Dimetil-4-(2-fiuor-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-^3-[4-(l-imidazolil-metil)-fenil]-akriloil-oxi Jetii (-észter

Összegképlet: C₃₁H₃₀FN₃O₆

Külső megjelenés: halványsárga amorf por.

IR-spektrum V _cm-i

3402,2939,1692, 1635, 1490, 1305, 1210, 1114,756

NMR-spektrum δ (CDC1₃)

	2.32 2.34	(311 x 2. s x 2, -CHj x 2)
	3.56	(3H. s. -COOCH,)
	4.10 -4.50	(4H. széles m.
5		-COOCHjCHjOOC-)
		/= N
	5.16	(2H.s.-CH₂._N
	5.28	(lH.s. C₄-H)
10	6.38	(IH, dJMóHz, -CH=CH-^>-
	6.39	(1H. széles s.) NH)
		/=N
15	6.95, 7.14	(1Hx2, sx2, -N ) H ö=!—H
	7.64	(IH, d, J=16Hz, CH=CH-/Q^_)
20	75. példa 2,6-Dimetil-4-C	!,3-diklór-fenil)-l ,4-dihidropiridin-
	-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-{3-[4-(l-imidazolil-metil)-fenil]-akriloil-oxi?-etil (-észter
25	Összegképlet: C_:	31 H₂ 9 Vl₂ Na O₆
	Külső megjelenés:	halványsárga amorf por.
	ÍR spektrum V ^Ecm ¹:
30	3406, 2917,	1693, 1635, 1496, 1304, 1274.
	1207, 1134.	750
	NMR-spektrum δ ( CDCI₃):
35	2.62, 2.32	(3H x 2.s x 2, -CH, x 2)
	3.56	<3H. s, -COOCH₃)
	4.20 -4.50	(4H, b.m, -CöOCH₂CH₂OOC-)

40	5.16
	5.48	(IH, s, C₄-H)
	6.36	(1H, d, J=16Hz, -CH=CH-^Q^_
45	6.64	(1H, széles s,/NH)
		Z=N /=N
	6.92	(1H, s, _ 54 I vagy - N ) v—Lh h-A=J
50	76. példa
	2,6-Dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l ,4-dihidr opiridin-
	-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-^l-[2-(l-imidazolil)- -etoxi]-benzoiloxijetil (-észter
55	összegképlet: C₃₀	h₂₉ci₂n₃o₇
	Külső megjelenés:	színtelen, amorf por.
	R-spektrum V cm ¹:
60	3405, 2938,	1693, 1644, 1623, 1505, 1418.
	1303, 1247,	1208, 1134, 1050, 770
	NMR-spektrum δ (CDC1₃):
	2.28	(6H, s, -CH₃ x 2)
65	3.56	(3H, s, -COOCHj)

-917

195 500

4.20 - 4.50 (8Η, m, -COOCH, CH,OOC- és /= N

-ΟΟΗ,ΟΗ,,χξ j )

5.48 (IH, s, C₄-H)

6.36 (1H, széles, s, 7NH)

H

Összegképlet: C₃₃H₃₄N₄0_s

Külső megjelenés: sárgás, amorf por.

JR-spektrum V cm ¹;

3323, 2921, 1693, 1635, 1523, 1347, 1206, 1114,744

NMR-spektrum δ (CDC1₃):

6.86

7.62

7.90

H (2H, d,J=9Hz, -\OVo.

7. példa

2,6-Dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-£ 3-(l-imidazolil)-3-[4-(1 -imidazolil-metilj-fenil ]-propionil-oxi£etil]-észter

1.23	(3H. t, J=6Hz. -CH,CH₃)
1.80-2.10	(2H,m, -CHjCH₂CH₂-)
2.33, 2.36	(3H x 2, s x 2,-CH₃ x 2)
3.90 -4.30	(6H, m, -COOCH, tH₃ ésid
	-COOCH,CH,CH,OOC)
5.10	(ΊΗ. s, C₄-H)
	/=N
5.14	(2H, s,-CH,-N )
6.20	(1H, széles, s. /NH)
6.38	(IH, d,J=16Hz,-CH=CH-<g>-
	/= N /=N
6.90	(1H,s,-_N^ \| vagy \|

8.00

Külső megjelenés: színtelen, amorf por;

IR-spektrum V KBr _crn-i .

¹ mdx

3261,2942,1734,1688,1640,1499,1376, 1209, 1109, 750

NMR-spektrum δ fCDClj):

8.13 (IH, b, d. J=8Hz.

(1H, széless, ) •H

19. példa

2.30	(6H, s, -CH₃ x 2)	35	2,6-Dimetil-4-(2-nitru-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-
			-dikarbonsav-3-metiI-5-[2-^3-[4-(l-imidazoliI-metil)·
	N 1		-fenil j-akriloil-oxij-etil ]-cszter
3.16	(2H, d, J=8Hz, -CH-CIi-)
3.58	(3H, s, -COOCH3)		Összegképlet: C_3IH_3oN₄O₈
4.00 -4.34	(4H, széles ni,	40	Külső megjelenés: sárgás, amorf por.
	-COOCH, CH,OOC-)		íz n_r
	/=N		IR-spektrum V _ma^ cnf :
5.12	(2H, s, -CHj'N !) X		3333, 2940, 1694, 1636, 1526, 1307, 1208,
5.44	(IH, s, C₄-H)	45	1110, 782
	N J		NMR-spektrum δ fCDCl₃)
5.64	(IH, t,J=8Hz, -CH-)		2.30,2.37 (3H x 2, s x 2,-CH₃ x 2)
			3.53 (3H, s, COOCH₃)
6.92	(2H, széles s,-Η \|	50	4.20 - 4.40 (4H, ni, -COOCH, CH, OOC-)

Z=N (2H,s,-CH,-Nj ) vagy

7.56

8.08 /=^N (2H, széles s,-Ν X 2. (IH, széles s,/NH)

18. példa

2,6-Dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-5-[3-£3-[4-(l-imidazolil-metil)-fenil ]-akriloil-oxi^-propil]-észter

5.16

5.79

6.10 (IH, s, C₄-H) (IH, széles s, /NH) (IH, d, J=16Hz, -CIKCH--) 6.92,7.11 (IH x 2, széles s x 2,-N ' j ⁶⁰ h^=Lh

20. példa

2,6-Dimetil-4-(2-trifluor-metil-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-mctil-5-[2-£3-[4-(l-imidazolil65 -metil)-fenil]-akriloil-oxi|etil]-észter

6.33

-1019

195 500

Összegképlet: C₃₂H_3oF₃N₃O₆Külső megjelenés: halványsárga amorf por.

IR-spektnini V

KBr max cm

3332, 2939, 1695, 1635, 1497. 1307. 1209, 1112. 761

NMR-spektrum δ (CDC1₃):

2.30,2.34 (2Hx 2, s x 2,-CH₃ x 2) (3H. s, -COOCH₃)

4.50 (4H. m, -COOCHj CH₂OOC-) /= (2H, s, -CHjW I )

3.56

4.00

5.20

22. példa

2.6-Dinietil-4-ί l -ti ifluor-metil-fenil)-l .4-dihidropiridin-3.5-dikarbonsav-3-inetil-5-[2{3-( 1 -imidazolil )-3-[4-( 1 -imidaxoli!-mctil)-fenil ]-proponil-o\i^etil/-észter

Összegképlet: C_{3 s} H₃₄ F₃N₅O₆

Külső megjelenés: halványsárga amorf por. IR-spektrum v cm¹ :

I] Má

3366, 1734, 1690, 1407, 1308, 1210, I 112, 764 NMR-spektrum δ (CDC1₃):

	\=J 15	2.30	(6H. s, -CU, x 2)
5.26	(111, széles s, C₄-H)	3.14	(2H, d, J=8Hz, -CHCH₂ COO-)
6.38	(1H, széles s,₂NH)	3.58	(3H, s, -COOCHj)
	_	3.90 - 4.40	(4H. m, -COOCH₂CH₂OOC-)
6.40	(1H, d, J=16Hz, -CH=CH-/O/-)		Λ ’·
	f-— N 20	5.14	(2H.s,-CH_2N )
6.98	(1H, széless,-Ν I ^vagy-\ 1 )		\=J
	X=L tr ·-· V-t	5.58	(1 H, broad s, C₄-H)

21. példa

6-Dirnetil-4-(3-nitro-feni1)-1,4-dihidropiridin-3.5-dikarbonsav-3-e til - 5-[2{3 -(1 -imidazolil-3-[4-( 1 -imidazolil-metil)-fenil/-propionil-oxi|etil/-észter

Összegképlet: C₃₆H₃₈N₆O₈

Külső megjelenés: sárgás, viszkózus olaj.

IR-spektrum F ^cm*^:

3268, 2970, 1732, 1685, 1522,1348,1200, 1113,750

NMR-spektrum δ (CDC1₃):

2.22 (3H, t,J=7H/.,-CHjCHa) (2H, széles t, j=6Hz, -COOCH₂CH₂CH₂OOC-) (6H. s, -CK, x 2) , (2H, d,J=8Hz, -CH-CH₂COO-) 4.30 (6H.m,-CH₂CH₃ és

-CöOCH₂CH₂CH₂OOC-) (1H, s, C₄-H)

1.84

2.34

3.22

3.70

5.10

5.16

5.78

6.96, 7.00

8.02

8.10

8.18 (2H. s, -CH₂-N ' ) ~ \=i \ z

N (1H, t,j=8Hz, -CH₂CH,-) /= N (lHx 2, s x 2, vagy-N κ 2) HA—ί (1H, széles d, J=8Hz (1H, széles, s /NH) (1H, széles s,

N

5.74 (1H, t, J=8Hz,-CH₂ CH-)

6.94 (2H. szeles s,-N

V=Lh vagy-N x 2 )

23. példa

2,6-Dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidro piridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-5-f3^4-[2-( 1 -jmidazolilj-etoxi

-benzoil-oxijpropil/-észter

1. 300 ml kloroformban feloldunk 10 g 4-[2-( 1 -imiciazolil)-eto.\i]-benzoesav-3-(hidroxi-propil)-észtert. majd az oldathoz szobahőmérsékleten 4,1 ml diketónt csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 10,1 g (liozam: 78%) acetecetsav-3-[4^2-( 1-írnicazolil)-etoxi j-benzoil-oxi^-propil/-észtert kapunk, színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 49.5-51,5 °C.

IR-spektrum V cm¹:

ITluA

3410, 1700, 1275, 1250, 1170

NMR-spektrum δ (CDC1₃)

2.12

2.27

3.47

4.27 (2H. qtiin, J=6.2Hz -CH₂C1T,CH₂-)

O (3H,s, -^-CH₃O (2H, s, CH₃C-CH₂-COO ) (2H, t, J=5Hz, -\O/-OCH₂ - ) 11

-1121

195 500 ·> Ν

4.32

4.37

4.38 (211, t, J=6.2Hz.

II

CHjCCH₂COOCH₂-) /

(2H. t,J=5Hz,-CH₂-N

6.89

7.05, 7.09 (2H, t,J=6.2Hz, CH₂OOC-(0?-)

H (2H, d, J--8.9Hz, OOC'(Ολ⁰- ) (IHx 2, t x 2, J=1.2Hz

H /=N 15 -N ! )

H-)=Lh

7.60 (IH. széless, -% j ) 20

H

7.98 (2H, d,j=8.9Hz,-CCC-^>-) 25

H

2) 5 gaz 1. lépésben előállított terméket feloldunk 50 ml benzolban, majd az oldathoz 2,1 g 3-nitro-benzaldehidet és 0,5 ml piperidint adunk. A reakcióelegyet 30 2 órán át visszafolyató hűtő és Dean-Stark vízelválasztó alkalmazásával forraljuk. Ezután az elegyhez etil-acetátot adagolunk, majd a szerves fázist sóoldattal mossuk, ezután szárítjuk. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk és a maradékot kromatográfiás módszerrel, szilika- 35 géllel töltött oszlopon tisztítjuk. 5,7 g (hozam: 84%) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-3-[4-£2-( 1 -imidazolil)-etoxi j-benzoil-oxij-propil j-észtcrt kapunkE és Z-iz.omer forma clegyeként.

3) 7,34 g a 2. lépésben előállított benzilidénszái- 40 mazékot 25 ml izopropanolban feloldunk, majd az oldathoz 2 ml 3-anrino-kiOtonsav-etil-észtert adunk. A reakcióelegyet ezután 3 órán keresztül 85 °C hőmérsékleten, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, állandó keverés közben. A reakcióelegyet lehűlni hagy- 45 juk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk.

7,19 g (hozam: 80%) 2,6-Dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-5-[3- £4-(2-(1 -imi- 50 dazo!il)-etoxi(-benzoil-oxi J - propilj-észtert kapunk, melynek IR- és NMR-spektrumadatai a 6. példánál ismertetett adatokkal azonosak.

24. példa 55 re! tisztítjuk. 127 mg a 6. példa szerint előállított vegyülettel azonos vegyületet kapunk, sárgás por formájában (hozam: 27%). A kapott vegyület ÍR- és NMRspektrum adatai a 6. példánál ismertetett adatokkal azonosak.

25. példa

186 mg a 23. példa 1. lépése szerint előállított acetecetsav-3-[4-£2-( I-imidazoliI)-etoxi]-benzoil-oxi^-propilj-észtert feloldunk 2 ml izopropanolban, majd az oldathoz 76 mg 3-nitro-benzaldehidet és 0,07 ml 3-amino-krotonsavaí adunk. A kapott reakcióelegyet 85 °C hőmérsékleten 4,5 órán át, állandó keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az elegyet ezután lehűlni hagyjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 261 g a 6. példa szerint előállított vegyülettel azonos vegyületet kapunk, sárgás por formájában (hozam: 85%). A kapott vegyület ÍR- és NMR-spektrum adatai a 6. példánál ismertetett adatokkal azonosak.

26. példa

309 mg a 23. példa 1. lépése szerint előállított acetecetsav-3-[4-£2-( 1 -imidazolilj-etoxi J-benzoil-oxi^-propil ]-észtert feloldunk 3 ml etanolban. majd az oldathoz 139 mg 3-nitro-benzaldehidet, 0.12 ml acetecetsav-etil-észtert és 0,075 ml koncentrált vizes ammóniaoldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten, 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd további 0,05 ml koncentrált vizes amnióniaoldaíot adunk hozzá. Az elegyet még egy órán át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. Vákuum alkalmazásával bepároljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 292 mg a 6. példa szerint előállított vegyülettel azonos vegyületet kapunk, sárgás por formájában (hozam: 57%). A kapott vegyület IR- és NMR-spektrum adatai a 6. példánál ismertetett adatokkal azonosak.

382 mg a 23. példa 2.lépése szerinti eljárással előállító 11 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-4-[4-£2-( 1 -imidazolil)-etoxi(-benzoil-oxij-propilj-észtert feloldunk 4 ml izopropanolban, majd az oldathoz 0,11 ml acetecet- 60 sav-etil-észtert és 0,06 ml koncentrált vizes ammónia oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3,5 órán át 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután hagyjuk lehűlni, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, kromatográfiás módszer- 65

Claims

1. Eljárás (1) általános képletű 1,4-dihidropiridin3,5-dikarbonsav-észter-származékok és gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sóik előállítására, a képletben

R jelentése imidazolil-, vagy piridilcsoport,

R, jelentése halogénatom, vagy nitro-, vagy trifluor-metil-csoport

R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése-CH= vagy-N=,

A jelentése 3—12 szénatomos alkiléncsoport, (1) általános képletű csoport, a képletben B jelentése 1-^4 szénatomos alkiléncsoport, vagy -0-(1-8 szénatomos alkilén)-csoport, (2) általános képletű csoport, a képletben R₄jelentése hidrogénatom, vagy' 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy (3) képletű csoport, m értéke 1, 2 vagy 3, n értéke 0, 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy

-12195 500

a) egy (II), egy (III) és egy (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk ammónia jelenlétében, a képletekben R ι, R₂. X. n, A, R és m jelentése a tárgyi körben megadott,

b) egy (II), egy (VI) és egy (IV) általános képletű ve- 5 gyületet reagáltatunk, a képletekben R|, R₂, X, n,

A. R és m jelentése a tárgyi körben megadott,

c) egy (VIII), egy (III) általános képletű vegyületet és NH₃-t reagáltaatunk, a képletekben Rj, R, A, X,

Rj. m és n jelentése a tárgyi körben megadott, 10

d) egy (Vili) és egy (VI) általános képletű vegyületet reagáltatunk, a képletekben R]. R, A, X, Rj n és m jelentése a tárgyi körben megadott,

e) egy (IX) általános képletű vegyületet, amelynek nitrogénatomja adott esetben védett, és egy (X) általa- 15 nos képletű vegyületet reagáltatunk, a képletekben

Rj, Rj, X, A, R, n és ni jelentése a tárgyi körben ' megadott, majd a kapott vegyületből az adott esetben jelenlevő védőcsoportot eltávolítjuk,

f) egy (XI) általános képletű vegyületet, amelynek nit- 20 rogénatomja adott esetben védett, és egy (XII) általános képletű vegyületet reagáltatunk, a képletekben

R, R,. Rj, A, X, n és m jelentése a tárgyi körben megadott, majd a kapott vegyületből az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk. 25

g) egy (XIII) általános képletű vegyületet, amelynek nitrogénatomja adott esetben védett, és egy RH általános képletű vegyületet reagáltatunk, a képletekben R,. Rj, R, X, A, m és n jelentése a tárgyi körben megadott és Hal jelentése halogénatom, majd a ka- 30 pott vegyületből az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sóvá alakítunk. 35 (Elsőbbsége: 1985. 08. 12.)

2. Eljárás (1) általános képletű 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-észter-származékok és gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sóik előállítására, a képletben 40

R jelentése imidazolil-, vagy piridilcsoport,

Rj jelentése lialogénatom, vagy nitro-, vagy trifluor-metil-csoport,

Rj jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése -CH= vagy -N=,

A jelentése 3 - 1 2 szénatomos alkiléncsoport, (1) általános kcpletű csoport, a képletben B jelentése 1 4 szénatomos alkiléncsoport vagy -O-( 1 -8 szénatomos alkilén)-csoport, (2) általános képletű csoport, a képletben R₄ jelentése hidrogénatom, vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, vagy (3) képletű csoport, ni értéke 1,2 vagy 3, n értéke 0, 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy

e) egy (IX) általános kcpletű vegyületet, amelynek nitrogénatomja adott esetben védett, és egy (X) általános képletű vegyületet reagáltatunk. a képletekben Rí, R₂, X, A, R, n és m jelentése a tárgyi körben megadott, majd a kapott vegyületből az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk,

f) egy (XI) általános képletű vegyületet, amelynek nitrogénatomja adott esetben védett, és egy (Xll) általános képletű vegyületet reagáltatunk, a képletekben R, Rj, R₂, A, X, n és m jelentése a tárgyi körben megadott, majd a kapott vegyületből az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk,

g) egy (XIII) általános képletű vegyületet, amelynek nitrogénatomja adott esetben védett, és egy RH általános képletű vegyületet reagáltatunk, a képletekben R], Rj, R, X, A, m és n jelentése a tárgyi körben megadott és Hal jelentése halogénatom, majd a kapott vegyületből az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sóvá alakítunk, (Elsőbbsége: 1984.08. 14.)

3. Eljárás értágító hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóját - a képletben R, Rj, R₂. X, A, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerészetben alkalmazott segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.

(Elsőbbsége: 1985. 08. 12.)

4 db ábra