HU195424B - Process for the production of medical solutions containing l-3,4-dihydroxi-phenil-alpha-methil-alanine - Google Patents
Process for the production of medical solutions containing l-3,4-dihydroxi-phenil-alpha-methil-alanine Download PDFInfo
- Publication number
- HU195424B HU195424B HU86268A HU26886A HU195424B HU 195424 B HU195424 B HU 195424B HU 86268 A HU86268 A HU 86268A HU 26886 A HU26886 A HU 26886A HU 195424 B HU195424 B HU 195424B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- solution
- alpha
- methyl
- dopa
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000008155 medical solution Substances 0.000 title 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical class OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 abstract description 21
- 239000013522 chelant Substances 0.000 abstract description 3
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 17
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- -1 alkyl p-hydroxybenzoate Chemical compound 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás L-3,4-dihidroxi-fenil-alfa-mctil-alanint (alfa-metil-DOPA-t) tartalmazó, előnyösen intravénásán befecskendezhető, infúzióban beadható vagy perorálisan adagolható gyógyászati oldat előállítására.The present invention relates to a process for preparing a pharmaceutical solution containing L-3,4-dihydroxyphenyl-alpha-methyl-alanine (alpha-methyl-DOPA), preferably by intravenous injection, infusion or oral administration.
Az alfa-mctil-DOPA ismert vérnyomácsökkentő hatású vegyület [3 344 023 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], amelyet kiterjedten alkalmaznak a magas vérnyomás kezelésére. A vegyületet többnyire tabletta formájában adják be a magas vérnyomásban szenvedő bertegeknek, egyes esetekben azonban perorálisan beadható oldatok vagy intravénás injekció, esetleg infúzió alkalmazására is szükség van.Alpha-methyl-DOPA is a known antihypertensive compound [No. 3,434,023]. U.S. Pat. The compound is usually administered in the form of tablets to patients with hypertension, but in some cases oral solutions or intravenous injection or infusion may be required.
A 3 526 698 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert egy alfa-metil-DOPA-taríalmú stabil vizes szuszpenzió. Ez csak perorális beadásra alkalmas, s a felszívódása kedvezőtlenebb, mint az oldaté.No. 3,526,698. A stable aqueous suspension containing alpha-methyl-DOPA is known from U.S. Pat. It is for oral administration only and its absorption is less favorable than that of the solution.
A 3 230 143 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert oldat hatóanyagként az alfa-metil-DOPA etilészterének hidrokloridját tartalmazza, amely beadás után a szervezetben alakul át a hatékony vegyületté. Ez az ismert oldat beadható ugyan intravénásán, azonban csak nagy hígításban.No. 3,230,143. The solution known from U.S. Pat. No. 4,800,198 contains the hydrochloride of the ethyl ester of alpha-methyl-DOPA as an active ingredient, which, upon administration, is converted into the active compound in the body. This known solution can be administered intravenously, but only at high dilution.
A T/35954 számon 1985. augusztus 28-án közzétett, 4440/83 sz. magyar szabadalmi bejelentés olyan mind intravénásán, mind perorálisan beadható vizes oldatot ismertet, amely 1—5% alfa-metil-DOPA-t, 15-75 % szolubilizálószert, 20—80% vizet és 0,1-1095 adalékanyagot tartalmaz, s a pH-értéke 3-5 közötti. Szolubilizálószerként polivinilpirrolidont vagy glicerint alkalmaznak.No. 4440/83, published Aug. 28, 1985, under T / 35954. Hungarian patent application discloses an aqueous solution, both intravenously and orally, containing 1-5% alpha-methyl-DOPA, 15-75% solubilizing agent, 20-80% water and 0.1-1095% additive. its value is 3-5. Polyvinylpyrrolidone or glycerol are used as solubilizers.
A fenti ismert készítmény viszonylag erős savassága azonban hátrányos az intravénás beadáshoz. Ezért a találmány célja köze] semleges kémhatású gyógyászati oldatok biztosítása.However, the relatively strong acidity of the above known formulation is disadvantageous for intravenous administration. Therefore, it is an object of the present invention to provide neutral pharmaceutical solutions.
Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük, ha a gyógyászati oldat tömegére számított 0,2-3,0% bórsav vizes oldatához 1-15% L-3,4-diirídroxi-fenil-alfa-metíl-alanint és 0,1—2% adalékanyagot adunk — ahol a feltüntetett mennyiségek a gyógyászati oldat végső tömegére vonatkoznak —, bázis hozzáadásával 7-8,5 közötti pH-értéket állítunk be, a kapott oldathoz kívánt esetben vizet és/vagy fiziológiás nátriumklorid-oldatot és/ vagy vízzel elegyedő, gyógyászatilag elfogadható szerves oldószert adunk a végső oldattömeg eléréséig, és az oldatot szűrésnek, előnyösen ultraszűrésnek vetjük alá.It has been found that the above object is achieved if 1-15% of L-3,4-di-hydroxy-phenyl-alpha-methylalanine and 0.1-% of an aqueous solution of 0.2-3.0% by weight of the pharmaceutical solution of boric acid. Addition of 2% additive, where indicated amounts are based on the final weight of the pharmaceutical solution, to a pH of 7-8.5 by addition of base, water and / or saline and / or water miscible, if desired. a pharmaceutically acceptable organic solvent is added up to the final weight of the solution and the solution is subjected to filtration, preferably ultrafiltration.
A találmány alapja az a felismerés, hogy az alfa-metil-DOPA bórsavval komplex vegyületeket képez, amelyek oldószerekben, így vízben jól oldódnak.The present invention is based on the discovery that alpha-methyl-DOPA forms complexes with boric acid which are highly soluble in solvents such as water.
E gyűrűs kelátkomplexek képződése az A. és B. reakcióvázlattal szemléltethető. Ekvimoláris mennyiségű bórsavval az (I) általános képletű vegyület, míg ennél kevesebb bórsavval a (II) általános képletű vegyület vagy az (I) és (II) általános képletű vegyületek keveréke képződik. A képletekben X jelentése hidrogénion vagy szerves vagy szervetlen kation. Vizsgálataink szerint az X helyén hidrogéniont tartalmazó (I) és (II) általános képletű vegyületek középerősségü savak, amelyek sói elkülöníthetők — erre a találmány szerinti eljárásnál általában nincs szükség - és vízben jól oldódnak. Oldalban természetesen egyensúly áll fenn a komplex vegyületek, a bórsav és az alfa-metil-DOPA között.The formation of these cyclic chelate complexes is illustrated in Schemes A and B. With an equimolar amount of boric acid, the compound of formula (I) is formed, with less boric acid, the compound of formula (II) or a mixture of the compounds of formula (I) and (II) is formed. In the formulas, X is a hydrogen ion or an organic or inorganic cation. It has now been found that compounds of Formula I and Formula II wherein X is a hydrogen ion are medium-acidic salts which are separable, generally not required in the process of the present invention, and highly soluble in water. On the side, of course, there is a balance between complex compounds, boric acid and alpha-methyl-DOPA.
A találmány szerinti eljárásnál bázisként mind szervetlen, mind szerves bázisokat alkalmazhatunk. Célszerűen olyan bázist használunk, amely vízben jól oldódik n és fiziológiailag elviselhető. Előnyösen nátriumhidioxiJot és káliumhidroxidot használunk.The base of the process of the invention may be both inorganic and organic bases. Preferably, a base which is well soluble in water and physiologically tolerable is used. Sodium hydroxide and potassium hydroxide are preferably used.
Az adalékanyag például antioxidáns — így nátriumpiroszulfit, nátriumbiszulfit vagy nátriumliidrogénszulfit —, baktériumölő hatású anyag — így p-hidroxi-benzoesav-alkilészter — stb. lehet. Egynél több adalékanyagot is alkalmazhatunk.The additive is, for example, an antioxidant such as sodium pyrosulfite, sodium bisulfite or sodium bisulfite, a bactericidal agent such as alkyl p-hydroxybenzoate, and the like. may. More than one additive may be used.
Vízzel elegyedő, gyógyászatilag elfogadható szerves oldószerként például etanolt, izopropanolt, etiíénglikolt, glicerint stb. alkalmazunk.Examples of the water-miscible pharmaceutically acceptable organic solvent are ethanol, isopropanol, ethylene glycol, glycerol and the like. employed.
Intravénásán beadható oldat előállítása esetén e végső oldattömeg beállításához célszerűen vizet vagy fiziológiás nátriumklorid-oldatot használunk, s a pH-t általában 7,0-7,6 közötti értékre állítjuk be.In preparing an intravenous solution, water or physiological saline is preferably used to adjust this final weight and the pH is generally adjusted to 7.0-7.6.
Perorálisan beadható oldat készítése esetén a végső oldattömeget vízzel és/vagy vízzel elegyedő, gyógyászatilag elfogadható szerves oldószerrel is beállíthatjuk. Az oldat ízének javítására erre a célra vizes szorbit-oldatot is használhatunk. A pH-t 7-8,5 közötti értékre állítjuk be. Mivel a perorális beadás esetén az oldat pH-értéke nem olyan kritikus, mint az intravénás befecskendezésnél, 8-8,5 közötti pH-érték is elfogadható.When preparing a solution for oral administration, the final weight of the solution may be adjusted with water and / or a water-miscible pharmaceutically acceptable organic solvent. An aqueous sorbitol solution may also be used for this purpose to improve the taste of the solution. The pH is adjusted to 7-8.5. Since the pH of the solution for oral administration is not as critical as for intravenous injection, a pH of 8-8.5 is acceptable.
A találmány szerinti eljárásnál az adalékanyagot a pH-beállítás után is hozzáadhatjuk az oldathoz, s a pHbeállítást a végső oldattömeg beállítása után megismételhetjük.In the process according to the invention, the additive may be added to the solution after the pH adjustment and the pH adjustment may be repeated after the final solution weight has been adjusted.
Az intravénásán, illetve infúzióban történő beadáshoz a célszerűen 7,0-7,6 közötti pH-értékű oldatot önmagában ismert módon steril oldattá alakítjuk, például mikropórusú szűrőn való átvezetéssel és/vagy hősterilezéssel. A steril oldatot felhasználásig a levegőtől kizártán tartjuk, például leforrasztott üvegampullákban.For intravenous or infusion administration, the solution, preferably pH 7.0-7.6, is converted into a sterile solution in a manner known per se, for example by passing through a microporous filter and / or by heat sterilization. The sterile solution is kept out of the air until use, for example in sealed glass ampoules.
Meghatároztuk a 2. példa szerinti befecskendezhető készítmény akut toxicitását CFLP törzstenyészetből származó, 18-22 g tömegű fehér egereken, dózfeonként 5 hímből és 6 nőstényből álló 10 állaton. A vizsgálandó oldatot intravénásán adagoltuk az állatoknak. A kezelés után 14 napos megfigyelést végeztünk. Az állatok csapvizet és standard egértápot ad libitum fogyaszthattak. Összehasonlításul alfa-metil-DOPA-ból fiziológiás sóoldattal készült 1%-os oldattal is elvégeztük a fenti vizsgálatot. (Ez utóbbival kapcsolatban megjegyzendő, hogy kristályos alfa-metil-DOPA-ból készíthető ugyan 1%-os vizes oldat, ez azonban nem stabil, 1—2 óra alatt elbomlik. A frissen készült oldat azonban vizsgálati célokra felhasználható.)The acute toxicity of the injectable formulation of Example 2 was determined in 10 mice of 5 males and 6 females from CFLP strain white mice weighing 18-22 g. The test solution was administered intravenously to the animals. After treatment, a 14-day follow-up was performed. The animals were fed tap water and standard mouse food ad libitum. By comparison, the above assay was also performed with 1% saline in alpha-methyl-DOPA. (For the latter, it should be noted that although a 1% aqueous solution can be prepared from crystalline alpha-methyl-DOPA, it is unstable and decomposes within 1-2 hours. However, the freshly prepared solution can be used for testing purposes.)
A kapott LD5o értéket az 1. táblázat tartalmazza.The LD 5 o values included in Table 1.
Az 1. táblázatból jól látható, hogy a találmány szerinti készítmény toxicitása gyakorlatilag azonos azalfa-metil-DOPA frissen készült oldatának toxicitásával és összhangban van az irodalmi LD50-értékkel, amely 1700 mg/kg.As can be seen from Table 1, the toxicity of the composition according to the invention is practically the same as that of a freshly prepared solution of azalamphyl-DOPA and is consistent with the literature LD 50 of 1700 mg / kg.
A 2. példa szerinti készítmény vérnyomáscsökkentő hatását altatott, 200—250 g tömegű, Wistar patkányokon végeztük. Az artériás vérnyomást az artéria carotisba kötött polietilén kanülön keresztül elektromanométer segítségéve] mértük. A vizsgált anyagot 20 mg/kg dózisban adagoltuk a véna jugularis externába kötött kanülön keresztül és közvetlenül a beadás előtt, majd 5, 15, 30 és 60 perccel a beadás után mértük a vérnyomást. Összehasonlításul az 1% alfa-metil-DOPA-t tartalmazó, fiziológiás sóoldattal frissen készített oldattal is meghatároztuk a vérn5'omáscsökkenést. A 2. táblázatban tüntetjük fel a vérnyomásértékeket, a beadás előtt mért vérnyomásértékhez viszonyított változást ts aThe antihypertensive effect of the formulation of Example 2 was performed on anesthetized Wistar rats weighing 200-250 g. Arterial blood pressure was measured through an arterial carotid polyethylene cannula using an electromometer. The test substance was administered at a dose of 20 mg / kg via a cannula connected to the jugular vein of the vein and immediately prior to administration, and blood pressure was measured 5, 15, 30 and 60 minutes after administration. For comparison, blood pressure depression was also determined with freshly prepared saline containing 1% alpha-methyl-DOPA. Table 2 shows the blood pressure values, the change from the pre-dose blood pressure values.
195 424195,424
1. táblázatTable 1
Akut toxicitás egéren ír.Acute toxicity in mouse.
szignifikanciára jellemző p értékeket. A mért vérnyo- tott átlagot adjuk meg a standard szórással együtt, másértékeknél és a számított változásoknál a számi- A 2. táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerintip values of significance. The measured blood pressure average is given together with the standard deviation, for other values and for the calculated changes.
Vérnyomáscsökkentő hatás patkányon iv. 2. táblázatAntihypertensive effect in rat iv. Table 2
készítmény a beadást követően 5 perc múlva már jelentősen csökkentette az altatott patkányok vérnyomását. 35 s ez a hatás a vizsgálat 60 perces időtartama alatt stabilizálódott. A vérnyomácsökkenés statisztikailag szignifikáns volt. Megfigyelhető, hogy a vérnyomás csökkenése rövidebb idő alatt bekövetkezik és nagyobb mértékű, mint az összehasonlításul alkalmazott, egyébként 43 nem stabil 1%-os oldatnál. Hasonló mértékű vérnyomáscsökkenést perorális beadás esetén 250 mg/kg dózisban, azaz a vizsgált iv. dózis 12,5-szeresében hoz létre az alfa-metil-DOPA.5 minutes after administration, the blood pressure of anesthetized rats was significantly reduced. At 35 s, this effect stabilized over a 60-minute study period. The decrease in blood pressure was statistically significant. It is observed that the decrease in blood pressure occurs within a shorter period of time and is greater than that of the comparatively otherwise unstable 43% 1% solution. Similar reductions in oral blood pressure were observed at a dose of 250 mg / kg, ie. 12.5 times the dose of alpha-methyl-DOPA.
A 2. példa szerinti oldat és a fenti összehasonlító ol- 45 dat adrenerg receptor hatását izolált patkány vas deferensen vizsgáltuk, elektromos ingerléssel.The adrenergic receptor activity of the solution of Example 2 and the above comparative solutions was tested in isolated rat iron deferens by electrical stimulation.
140-180 g tömegű patkányokból vas deferenst különítettünk el Henderson és munkatársai [Br. J. Pharm., 46, 764-766 /1972/], valamint Hart és mun- 50 katársai [Br. J. Pharm., 66, 361—363 /1979/] módszerével. A szervet 4 ml térfogatú szervedényben felfüggesztve folyamatosan ingereltük Benett és Stoekley szerint [Br. J. Pharm., 50, 453 /1974/]. Az ingerléshez használt áramimpulzusok jellemzői a következők vol- 55 tak: 50 V feszültség, 0,1 Hz frekvencia, 1 ms időtartam. Amikor az elektromos ingerlésre bekövetkezett összehúzódások nagysága már nem változott, kumulatív dózis-hatás görbét vettünk fel a 2. példa szerinti oldat, illetve az 1% alfa-metil-DOPA-t tartalmazó, fizi- 60 ológiás sóoldattal frissen készült oldattal. Az adagolást közvetlenül megelőző kontrakció nagyságát alapul véve, kiszámítottuk a gátlás mértékét és meghatároztuk az 50%-os gátlást biztosító konccntrációértéket (IC50).Iron deferens were isolated from rats weighing 140-180 g, according to Henderson et al., Br. J. Pharm., 46, 764-766 (1972)] and Hart et al., Br. J. Pharm., 66, 361-363 (1979)]. The organ was continuously suspended in a 4 ml organ vessel according to Benett and Stoekley [Br. J. Pharm., 50, 453 (1974)]. The current pulses used for the pacing were as follows: 50 V voltage, 0.1 Hz frequency, 1 ms duration. When the magnitude of the electrical stimulation contractions did not change, a cumulative dose-effect curve was obtained with the solution of Example 2 or with fresh saline containing 1% alpha-methyl-DOPA. Based on the size of the contraction immediately preceding dosing, the degree of inhibition was calculated and the concentration providing 50% inhibition was determined (IC 50 ).
A kétféle vizsgált oldatra kapott !C50-értékeket a 3. 65The C50 values obtained for the two types of test solutions are shown in Figure 3.65
A 3. táblázat adataiból kitűnik, hogy a találmány szerinti oldat kisebb koncentrációban biztosítja ugyanazt a hatást, mint az összehasonlításul használt, fiziológiás sóoldattal készült oldat.It is apparent from the data in Table 3 that the solution according to the invention at lower concentrations provides the same effect as the saline solution used for comparison.
Vizsgáltuk az 1. példa szerint készített oldat stabilitását 25 ± 2 °C hőmérsékleten fehér üvegben 90 napig történő tárolás során. A vizsgálat kezdetén, majd meghatározott időközökben mértük az oldat kémhatását és fajlagos forgatóképességét, kiértékeltük az oldat színét és vékony-rétegkromatográfiás analízist is végeztünk. Ez utóbbihoz Kieselgel GF2S4 réteget (gyártó: Merck) használtunk, a vizsgált oldatból 5 μΐ menynyiséget cseppentettünk rá, s oldószerként 60 tf% n-butanolból, 15 tf% jégecetből és 25 tV/r vízből álló elegyet alkalmaztunk.The stability of the solution prepared in Example 1 at 25 ± 2 ° C in a white vial for 90 days was tested. At the beginning of the test, and at regular intervals, the pH and specific rotation of the solution were measured, the color of the solution was evaluated, and TLC analysis was also performed. For the latter, a Kieselgel GF 2S 4 layer (manufactured by Merck) was added dropwise with 5 μΐ of the test solution and a mixture of 60% v / v n-butanol, 15% v / v glacial acetic acid and 25 v / v water was used.
Az oldatszint, a fajlagos forgatóképességet és a kémhatást a VI. Magyar Gyógyszerkönyv előírásai szerint határoztuk meg közvetlen beméréssel. A kapott eredményeket a 4. táblázat tartalmazza.The solution level, specific rotation and pH are shown in Table VI. It was determined by direct measurement according to the Hungarian Pharmacopoeia. The results are shown in Table 4.
A 4. táblázatból világosan kitűnik, hogy az 1. példa szerinti oldat a 90 napos tárolás során nem változott.It is clear from Table 4 that the solution of Example 1 did not change over the 90 days of storage.
A találmány szerint előállított gyógyászati oldatok megfelelő stabilitással rendelkeznek. Jó felszívódásuk 3The pharmaceutical solutions of the present invention have sufficient stability. Good absorption 3
-3195 424-3195424
4. táblázatTable 4
Az 1. példa szerinti oldat stabilitása 25 ±2°C-onStability of the solution of Example 1 at 25 ± 2 ° C
folytán a beadást követően rövidebb időn belül biztosítják a vérnyomáscsökkentő hatást, mint az alfa-metil-DOPA-tartalmú tabletták.therefore, the antihypertensive effect is shorter after administration than the tablets containing alpha-methyl-DOPA.
Az oldatokban jelenlevő (I), illetve (II) általános képletű komplex vegyületek toxieitása megegyezik az alfa-metil-DOPA toxicitásával. Az intravénás befecskendezésre alkalmas oldatok közel semleges kémhatásúak, így a szervezet számára kedvezőek.The complex compounds of formulas I and II present in solutions have the same toxicity as alpha-methyl-DOPA. Solutions for intravenous injection have a near neutral pH and are therefore beneficial to the body.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.The invention is illustrated in detail by the following examples.
1. példa ml desztillált vízben melegítés közben 0,6 g bórsavat oldunk, majd állandó keverés közben 0,02 g nátriumpiroszulfitot és 2,26 g kristályos alfa-metil-DOPA-t (amely 1,5 mól kristályvizet tartalmaz) adunk az oldathoz. 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal 7,4 ± 0,2 pH-értéket állítunk be, miközben a pH-t elektromos pH-mérő segítségével mérjük. Az oldat térfogatát ezután desztillált vízzel 100 ml-re egészítjük ki, a pH-t ismét ellenőrizzük, ha szükséges, beállítjuk az oldatot mikropórusú szűrőn vezetjük át, 10 ml-es ampullákba töltjük, le forrasztjuk és 100 °C-on 30 percig sterilezzük. Ilyen módon 2% hatóanyagot tartalmazó .intravénásán befecskendezhető oldatot kapunk.Example 1 0.6 g of boric acid is dissolved in 1 ml of distilled water with heating, and 0.02 g of sodium pyrosulfite and 2.26 g of crystalline alpha-methyl-DOPA (containing 1.5 mol of crystalline water) are added under constant stirring. Adjust the pH to 7.4 ± 0.2 with 5% sodium hydroxide solution while measuring the pH with an electric pH meter. The solution is then made up to 100 ml with distilled water, the pH is checked again, adjusted if necessary, passed through a microporous filter, filled into 10 ml ampoules, sealed and sterilized at 100 ° C for 30 minutes. In this way, a solution containing 2% of the active ingredient is injected intravenously.
2. példaExample 2
Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1,14 g bórsavat és 4,28 g kristályos alfa-metil-DOPA-t használunk fel. 3,8% hatóanyagot tartalmazó, intravénásán befecskendezhető oldatot kapunk.The procedure described in Example 1 was followed except that 1.14 g of boric acid and 4.28 g of crystalline alpha-methyl-DOPA were used. An intravenous injection solution containing 3.8% of the active compound is obtained.
3. példa ml desztillált vízben 2,7 g bórsavat oldunk melegítés közben, majd állandó keverés közben 0,2 g nátriumpiroszulfitot és 16,95 g kristályos alfa-metil-DOPA-t (amely 1,5 mól kristályvizet tartalmaz) adunk az oldat10 hoz. 107?-os nátrium-hidroxid-oldat adagolásával a pH-t 8 + 0,5 értékre állítjuk be, és az oldat térfogatát desztillált vízzel 100 ml-re egészítjük ki. Ilyen módon 15% hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk, amely perorálisan beadható. Az oldatot felhasználásig lezárt üveg15 edényben vagy műanyag flakonban tartjuk.Example 3 2.7 g of boric acid are dissolved in 1 ml of distilled water and 0.2 g of sodium pyrosulphite and 16.95 g of crystalline alpha-methyl-DOPA (containing 1.5 mol of crystalline water) are added to the solution with stirring. . The pH is adjusted to 8 + 0.5 by the addition of 10 7 N sodium hydroxide solution and the solution is made up to 100 ml with distilled water. This gives a solution containing 15% of the active ingredient which can be administered orally. The solution is kept in a stoppered glass vial or plastic bottle until use.
4. példaExample 4
A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az ehé20 léssel, hogy az oldat térfogatát 50%-os vizes etanollal egészítjük ki 100 ml-re. Perorálisan beadható oldatot kapunk.The procedure described in Example 3 was followed by the addition of 50% aqueous ethanol to 100 ml. An oral solution is obtained.
Claims (4)
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU86268A HU195424B (en) | 1986-01-21 | 1986-01-21 | Process for the production of medical solutions containing l-3,4-dihydroxi-phenil-alpha-methil-alanine |
| DE19873701461 DE3701461A1 (en) | 1986-01-21 | 1987-01-20 | MEDICINE SOLUTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| IT19118/87A IT1201174B (en) | 1986-01-21 | 1987-01-21 | PHARMACEUTICAL SOLUTION INCLUDING L-3,4-DIHYDROXYPHENYL-ALPHA-METHYLALANINE CHELATES AND PROCEDURE FOR ITS PREPARATION |
| JP62012184A JPS62228013A (en) | 1986-01-21 | 1987-01-21 | Drug and manufacture |
| FR878700637A FR2597341B1 (en) | 1986-01-21 | 1987-01-21 | PHARMACEUTICAL SOLUTION CONTAINING L-3,4-DIHYDROXYPHENYL-ALPHA-METHYLALANINE CHELATES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF. |
| GB8701281A GB2185975B (en) | 1986-01-21 | 1987-01-21 | A pharmaceutical solution comprising chelates of l-3,4-dihydroxyphenyl-alpha-methylalanine and a process for the preparation thereof |
| AT0010587A AT389227B (en) | 1986-01-21 | 1987-01-21 | METHOD FOR PRODUCING A CHELATE COMPLEX OF L-3,4-DIHYDROXYPHENYL-ALPHA-METHYL-ALANINE-CONTAINING PHARMACEUTICAL SOLUTION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU86268A HU195424B (en) | 1986-01-21 | 1986-01-21 | Process for the production of medical solutions containing l-3,4-dihydroxi-phenil-alpha-methil-alanine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42947A HUT42947A (en) | 1987-09-28 |
| HU195424B true HU195424B (en) | 1988-05-30 |
Family
ID=10948826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU86268A HU195424B (en) | 1986-01-21 | 1986-01-21 | Process for the production of medical solutions containing l-3,4-dihydroxi-phenil-alpha-methil-alanine |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62228013A (en) |
| AT (1) | AT389227B (en) |
| DE (1) | DE3701461A1 (en) |
| FR (1) | FR2597341B1 (en) |
| GB (1) | GB2185975B (en) |
| HU (1) | HU195424B (en) |
| IT (1) | IT1201174B (en) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL124121C (en) * | 1960-04-08 | |||
| US3526698A (en) * | 1968-04-11 | 1970-09-01 | Merck & Co Inc | Stabilization of levo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine with sodium bisulfite and sorbitol |
| CH552567A (en) * | 1970-10-30 | 1974-08-15 | Hoffmann La Roche | PROCESS FOR PRODUCING PHENYLALANINE DERIVATIVES. |
| CH545280A (en) * | 1970-10-30 | 1973-12-15 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of phenylalanine derivatives |
-
1986
- 1986-01-21 HU HU86268A patent/HU195424B/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-20 DE DE19873701461 patent/DE3701461A1/en active Granted
- 1987-01-21 GB GB8701281A patent/GB2185975B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-21 FR FR878700637A patent/FR2597341B1/en not_active Expired
- 1987-01-21 AT AT0010587A patent/AT389227B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 IT IT19118/87A patent/IT1201174B/en active
- 1987-01-21 JP JP62012184A patent/JPS62228013A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT42947A (en) | 1987-09-28 |
| GB2185975A (en) | 1987-08-05 |
| IT1201174B (en) | 1989-01-27 |
| ATA10587A (en) | 1989-04-15 |
| FR2597341B1 (en) | 1989-05-12 |
| GB8701281D0 (en) | 1987-02-25 |
| DE3701461C2 (en) | 1992-06-04 |
| JPH0314808B2 (en) | 1991-02-27 |
| IT8719118A0 (en) | 1987-01-21 |
| FR2597341A1 (en) | 1987-10-23 |
| GB2185975B (en) | 1990-03-21 |
| AT389227B (en) | 1989-11-10 |
| JPS62228013A (en) | 1987-10-06 |
| DE3701461A1 (en) | 1987-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4161595A (en) | Levulinic acid salt | |
| US4628053A (en) | Stabilized injectable solutions of piroxicam | |
| US5589491A (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
| KR101202649B1 (en) | Injectable pharmaceutical compositions comprising sodium diclofenac and ß clodextrin | |
| EP1386606B1 (en) | Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative | |
| CA1052270A (en) | Oxytetracycline solution for parenteral peroral and local administration and processes for the production thereof | |
| US5169847A (en) | Drug solutions of increased stability and without tissue-damaging effect and process for preparing same | |
| HUT67672A (en) | Sparfloxacine solution and process for producing that | |
| JP3146218B2 (en) | Eye drops | |
| IE50016B1 (en) | Oxytetracycline compositions | |
| CA1160571A (en) | Antitumor compositions | |
| EP0048944B1 (en) | An antimicrobial preparation | |
| US20040092587A1 (en) | Freeze-dried preparation of n[o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino) benzoyl] glycine monosodium salt tetrahydrate and process for producing the same | |
| EP1039905B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer | |
| HU195424B (en) | Process for the production of medical solutions containing l-3,4-dihydroxi-phenil-alpha-methil-alanine | |
| US5084276A (en) | Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation | |
| HU199289B (en) | Process for production of liofilized medical compositions containing derivatives of phenil-quinoline-carbonic acid | |
| HU179989B (en) | Process for preparing pharmacological compositions containing r-/+/-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-imidazol-5-carboxylic acid ethyl ester for intravenous administration | |
| JP3668225B2 (en) | OCT formulation | |
| HU191538B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres | |
| HU181940B (en) | Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application | |
| CA1095416A (en) | Pharmaceutical compositions comprising substituted phenyl-amino-alcohol and process for preparing these compositions | |
| US4322424A (en) | Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same | |
| US5484785A (en) | Salts of a quinolone-carboxylic acid | |
| US4089968A (en) | Stable solutions of ipronidazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |