HU194528B - Process for preparing terphenyl derivatives and pharmaceuticals comprising the same - Google Patents
Process for preparing terphenyl derivatives and pharmaceuticals comprising the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU194528B HU194528B HU842402A HU240284A HU194528B HU 194528 B HU194528 B HU 194528B HU 842402 A HU842402 A HU 842402A HU 240284 A HU240284 A HU 240284A HU 194528 B HU194528 B HU 194528B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- preparation
- phenyl
- dimethoxy
- formula
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
- C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C45/66—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by dehydration
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány olyan új vegyületekkel foglalkozik, melyeknek prosztaglandin-szintetáz gátló, fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, köszvényellenes, lázcsillapító és trombózisellenes hatásuk van, és fototoxikus mellékhatások kiváltása csekély.
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű — ahol
R jelentése trifluor-metilcsoport, fenilcsoport vagy jód-, bróm-, klór-, fluoratommal vagy trifluormetilcsoporttal helyettesített fenilcsoport — vegyületek előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak emlősöknél a fájdalom, láz, trombózis, gyulladás és köszvény kezelésére. Kémiailag e vegyületek: ^-helyen szubsztituált 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’,1 ” - terfenilek. Előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése trifluor metilcsoport vagy bróm-, klór- vagy fluoratommal szubsztituált fenilcsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, melyeknél a halogén szubsztituens a fenilcsoport 4-cs szénatomén helyezkedik el.
A (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket az
1. reakcióvázlat szerint készíthetjük el, ahol a képletekben Q jelentése 4 - metoxi - fenil - csoport és R’ jelentése fenilcsoport vagy jód-, bróm-, klór-, fluoratommal vagy trifluor - metil - csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Az 1. reakcióvázlat szerint, az 1,2 - bisz - (4 - metoxi
- fenil) - etanont (II) dimetil-aminnal vagy bármilyen más megfelelő szekunder aminnal reagáltatjuk, hogy a megfelelő, (111) képletű enaminhoz jussunk. Az enamin előállítását előnvösen nem-reaktív oldószerben végezzük, például dietil-éterben vagy toluolban, egy Lewis-sav, például titán-tetraklorid, jelenlétében
- 20 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten.
Az enaminnal és metil-vinil-ketonnal Michael reakciót lejátszatva, a megfelelő (IV) képletű diketont kapjuk meg. Ezt a reakciót legmegfelelőbben úgy végez.hetjük el, ha a két reagenst egyszerűen melegítjük - előnyösen refluxáló hőmérsékleten - egy nemreaktív oldószerben, például acetonitrilben.
A diketont (IV) úgy ciklizáljuk az V képletű szubsztituált 2-ciklohexanonná, hogy sav - például foszforsav — vagy bázis — például káfium-hidroxid — jelenlétében melegítjük — előnyösen refluxálódó hőmérsékleten - a reakcióelegyet az aldol kondenzáció szokásos körülményei között.
Az (V) ciklohexenon származékot aztán LiR vagy RMgX képletű lítiumot illetve magnéziumot tartalmazó fémorganikus vegyülettel reagáltatjuk 0 ’C és
- 78 ’C közötti hőmérsékleten, alacsony olvadáspontú, nem reaktív oldószerben, például tetrahidrofuránban, hogy a 2 - ciklobexén - 1 - ol származékhoz jussunk, amit savval, például p - toluolszulfonsavval benzolban vagy toluolban 30 ’C és az oldat refluxációja közötti hőmérsékleten melegítve, megkapjuk a (VI) képletű ciklohexadién származékot. Ezt a köztiterméket aztán benzolban vagy toluolban 30 ’C és az oldat rcfluxálódása közötti hőmérsékleten dchidrogcnező reagenssel, például csontszenes palládiummal, magnézium-dioxiddal, kloranillal vagy különösen DDQ-val melegítve, megkapjuk a kívánt, (I) általános képletű triaril benzolszármazékot.
Az (I) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése trifluor - metil - csoport, a 2. reakcióvázlat szerint készítjük ei. Á reakcióvázlatban szereplő képletekben Q jelentése 4 - metoxi - fenilcsoport.
Az 1, reakcióvázlat szerint előállított (V) ciklohexenon származékot a 2. reakcióvázlat szerint nem-reaktív oldószerben, például egy alkoholban hidroxiiaminnal melegítve, megkapjuk h megfelelő, (VII) általános képletű származékot.
A (VÍI) oximot ecetsawal, ecetsavanhidriddel és hidrogén-kloriddal melegítve, a kívánt, N-acetil anilinszármazékhoz jutunk, melyet lúgos hidrolízissel a megfelelő, (VIII) képletű anilin köztitermékké alakítunk.
A (Vili) anilin köztiterméket Sendmeyer reakcióval a megfelelő (IX) képletű jódozott közti termékké alakítjuk. Ezt az aril-jodidot bisz(trifluor - metil) higannyal, rézzel és N - metil - 2 - pirrolidinonnal melegítve, a kívánt (I) általános képletű trifluor-metil származékká alakítjuk.
Azokat a vegyületeket, melyekben R jelentése trifluor - metil - csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ugyancsak előállíthatjuk a megfelelő jód-fenil származékokból a fent említett bisz(triíluor - metil) - higany/ réz eljárást követve.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű — ahol
R jelentése trifluor-metil-csoport, fenilcsoport vagy jód-, bróm-, klór-, fluoratommal vagy trifluor metil - csoporttal helyettesített fenilcsoport — vegyületek előállítására, mely magába foglalja:
a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyek képle tében R jelentése a fenti, de trifluor - metil - csoporttól eltérő oly módon, hogy egy (VI) általános képletű - ahol R’ jelentése fenilcsoport, vagy jód-, bróm-, klór-, fluoratommal vagy trifluor metil - csoporttal helyettesített fenilcsoport — vegyület dehidrogénezzük; vagy
b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyek képletében R jelentése trifluor - metil
- csoport oly módon, hogy egy (IX) általános képletű -•ahol R” jelentése jódatom - vegyületnek biszftrifluor - metil) - higannyal, rézzel és N - metil - 2 pirrolidinonnal való reagáltatását.
A kiindulási anyagok és az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges reagensek kereskedelemből beszerezhetők vagy ismert módon előállíthatok.
A találmányban szereplő vegyületek különböző módon juttathatók be a szervezetbe, úgymint szájon át, végbélen keresztül, bőrön keresztül, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intranazálisan, rendszerint gyógyszerkészítmény formájában, noha sajátságos tulajdonsága e vegyüieteknek, hogy szájon keresztül bevive is hatásosak. A gyógyszerkészítményeket az ismert eljárások szerint állítjuk elő, és legalább egy aktív hatóanyagot tartalmaznak. A találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is, melyek (I) általános képletű aktív komponensekből és gyógyászati szempontból alkalmazható hordozóanyagokból állnak.
E készítmények elkészítésénél az aktív hatóanyagot rendszerint a hordozóanyaggal elkeverjük vagy abban hígítjuk vagy a hordozóba zárjuk, ami lehet kapszula, tasak, papír vagy más. Ha a hordozóanyag hígítóként szolgál, az lehet szilárd, félfolyékony vagy folyékony anyag, s mint ilyen a hatóanyagnak vivő-23
194 523 anyaga, hordozója vagy közege. A készítmény lehet! tabletta, pilula, vagy pasztilla, aerosol (szilárd anyag-i ként vagy folyékony közegben), maximálisan 10 súly- í százalék hatóanyagot tartalmazó kenőcs, kúp, elixír, { szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, steril injektálható, oldat, sterilen csomagolt por formájában, tasakba, lágy vagy kemény zselatin kapszulába zárva.
Alkalmas hordozóanyag például a laktóz, dextróz, szukróz, szorbit, mannit, keményítők, akácmézga, kálcium-foszfát, alginátok, tragantmézga, zselatin,: kálcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-: pirrolidon, cellulóz, víz, szirup, metil-cellulóz, metilés propil - hidroxi - benzoát, talkum, magnézium-sztearát vagy ásványi olaj. Ezen kívül síkosító-, nedvesítő-, emulgeáló-, szuszpendáló-, tartósító-, édesítő-, és ízesítőszereket is tartalmaznak a készítmények. A gyógyszerkészítményeket ismert módon úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyag gyorsan, hosszú időn keresztül vagy késleltetve jusson a szervezetbe a beadagolást követően.
Emlősöknél a találmányban szereplő vegyületek orális felszívódását nagymértékben fokozza, ha az (I) általános képletű hatóanyagokat lipidtartalmú vivőanyagokban juttatjuk be. Ilyen lipid vivőanyagok az olajok, olajos emulziók, szterolészterek, viaszok, Avitamin - észterek, növényi olajok, mint például a kukoricaolaj, kókuszolaj, napraforgóolaj, állati olajok mint például a disznózsír és cetvelő, foszfolipidek, szintetikus trigliceridek, mint például a Médium Chain -Trigliceridek (MCT - C8 - C10 láncok) és Long - Chain - Trigliceridek (LCT - CI6 - C18 láncok).
Ugyancsak adhatunk a készítményekhez hordozóanyagokat, amik lehetnek glikolok, például polietilénglikol és polipropilénglikol, cellulóz, keményítő stb.
Noha olajat egymagában használhatunk a hatóanyag beviteléhez, az emlősök gyorsan megemésztik és felszívják az olajat, ezért előnyösebb módszer az olajemulzió alkalmazása. Előnyös olajemulziós készítmény a kukoricaolaj, akácmézga emulzió, amit úgy készítünk, hogy a vegyületet a kukoricaolajban okijuk cs ezt keveréssel emulgcáljuk 10 %-os akácmézga oldatban.
Emulgeálószereknek használhatunk természetes anyagokat — például akácmézga-, foszfolipideket — például lecitin-, zselatint, koleszterolt; szintetikus cmulgálószereket, úgy mint glicerinésztereket - például gliceril-monosztearát -, szorbitán zsírsavésztereket — például szorbitán-monopalmitát (Span 40)-, polioxietilén - szorbitán - zsírsavésztereket - például polioxietilén - szorbitán - monopalmitát (Tween 40) és polioxietilén - szorbitán - monooleát (Tween 80)-, valamint polioxietilén - glikolésztereket, például polioxietilén - glikol - monosztearát.
Történhet a bevitel folyékony vagy szilárd egységnyi dózisok formájúban, például kapszulában, pépként, szuszpenzióként stb. Egyik módja például a kemény zselatin kapszula, ami a hatóanyagot zsírban oldva tartalmazza. Először feloldjuk a vegyületet folyékony állapotban levő zsírban, majd ezt hagyjuk megszilárdulni, egy homogén, amorf oldatot nyerve. Ezt aprítjuk és bétől tjük a kemény zselatin kapszulákba. Ha szükséges, cmulgeálószert is adhatunk a keverékhez.
Folyékony dózisokban is adagolhatunk, például lágy zselatin kapszulákban. Ezeket a kapszulákat a hatóanyag és egy alkalmas lipid vivőanyag pépének gépi kapszulázásával készítjük. A pépet magát is használhatjuk a beadáshoz kapszulázás nélkül.
További folyékony dozírozási forma a szuszpenzió, amit szuszpendálószer, például akácmézga, tagantmézga, metilcellulóz stb. segítségével készült szirup vivőanyagban készítünk el.
Emlősöknél a szájon keresztül történő bevitel történhet zsíros eleség előzetes etetésével, amikoris az elfogyasztott eleség zsírja szolgál lipidtartalmú vivőanyagként. Mielőtt a vegyületet beadnánk, aprítjuk és felületaktív anyaggal, például akácméggával bevonjuk.
A találmány egyik tárgya az (l) általános képletű vegyületből és egy gyógyászatilag alkalmazható lipidtartalmú vivőanyagból álló gyógyszerkészítmény. Felületaktív anyagot és emulgeálószert szintén adhatunk a készítményhez.
A találmány egy másik tárgya azok a gyógyszerkészítmények, melyek (I) általános képletű hatóanyagból és egy gyógyászati szempontból alkalmazható felületaktív anyagú vivőanyagból állnak. Ezt a készítményt az emlősöknek zsí ros táplálékkal vagy az ilyen táplálék megetetése után adjuk be.
A készítményeket előnyösen egységnyi dózisokat tartalmazó formákban szereljük ki, melyek 5-500 mg, leggyakrabban 25-300 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak. Az „egységnyi dózisokat tartalmazó forma” kifejezés alatt olyan fizikailag elkülönített egységeket értünk, melyek alkalmasak arra, hogy a gyógyszert embernek és emlősöknek dozirozhassuk. Ezek az egységek a kívánt terápiás hatásra kiszámított, előre meghatározott mennyiségű aktív anyagot tartalmaznak, a szükséges vivőanyagokkal együtt.
A hatóanyagok széles dózistartományon belül hatásosak. A napi adag általában 0,5 és 300 mg közé esik testsúlykilogrammonként. Felnőtt emberek kezeléséhez előnyösen 1 - 50 mg/kg hatóanyagot adagolunk naponta, egyszeri vagy elosztott dózisban. Magától értetődik, hogy a beviendő hatóanyag mindenkori mennyiségét az orvos határozza, meg, az adott körülmények figyelembevételével, ideértve a kezelendő betegséget, a beviendő hatóanyag milyenségét, a bevitel módját, a beteg korát, súlyát, egyéni reagálását, tüneteinek súlyosságát, és ezért a fent említett dózistartoínányok a találmány oltalmi körét semmiképpen nem korlátozzák.
Az alábbiakban példákat adunk meg a kiindulási anyagok, köztitermékek és a találmány termékeinek előállítására. A példák kizárólag szemléltető jellegűek és a találmány oltalmi körét semmiképpen nem korlátozzák.
!. példa
A 4' - (4 - fluor - fenil) - 4,4” - (fimetoxi - 1,1' : 2’,Γ
- terfcnil előállítását az alábbi reakciólépésekcn keresztül valósítjuk meg.
a) Az N,N - dimetil · 1,2 - bisz - (4 - metoxi - fenti)
- etenil - amin előállításához 307,56 g 1,2 - bisz - (4 metoxi - feni!) - etanort három liter dietil-éterben készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük külső jeges3
194 528 alkoholos hütőfürdő alkalmazásával. Nitrogéngáz alatt 441 ml dimetil-amint adunk kevertetés mellett az oldalhoz. 79 ml titán-tetraklorid 500 ml toluolban készült oldatát adjuk 90 perc alatt a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a csapadékot kiszűrjük és két liter dieti 1-éterrel mossuk. Az éteres szűrletet és mosót egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot éter/Skelly B elegyében kristályosítjuk, 272,2 g cim szerinti amint nyerve; Op.: 67 — 69°.
b) Az 1,2 - bisz(4 - metoxi - fenil) - 1,5 - hexándion előállításához 268,77 g N,N - dimetil - 1,2 - bisz(4 metoxi - fenil) - etenil - amin és 231 ml metil - vinil keton egy liter acetonitrilben készült oldatát egy éjszakán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, cs csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 2 liter 2N sósavhoz öntjük, és 4* 1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetáíos extraktumokat ötször vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 2,5 liter dietil-éterben oldjuk, és ciklohexánnal 4 liter végső térfogatra töltjük. Az oldatot forró melegítőn kb. 2,5 literre pároljuk, lehűtjük, kaparjuk és kristályosításhoz beoltjuk. Szűréssel 251,5 g dión köztiterméket kapunk. Op.: 62 — 65 ”C.
c) A 3,4 - bisz(4 - metoxi - fenil) - 2 - ciklohexen 1 - on előállításához 212,0 g 1,2 - bisz(4 - metoxi fenil) - 1,5 - hexándion és 650 ml 2N kálium-hidroxid 3 liter 2R etanolban készült oldatát 2 órán keresztül refluxáljuk. Az oldatot lehűtjük, és 110 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az oldatot csökkentett nyomáson töményítjük. Egy liter vizet és 1,5 liter etil-acetátot adunk a maradékhoz. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 3 * 800 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat négyszer vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 195,6 g ciklohexanon köztiterméket nyerve olaj formájában,
d) Az 1 - [4,5 - bisz(4 - metoxi - fenil) - 1,5 eiklohexadien - 1 - il] - 4 - fluor - benzol előállításához 6,11 ml 4 - bróm - fluor - benzol 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -60°C hőmérsékletűre hűtjük külső hűtőfürdő segítségével. Nitrogéngáz alatt 33,75 ml 1,6M hexános n - buti! - lítium oldatot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet - 65’ es - 55 °C között tartsuk. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet 20 percen keresztül kevertetjük. Egy óra alatt 15,11 g 3,4 - bisz(4 - metoxi feni!) - 2 - ciklohexen - 1 - on 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet három óra alatt hagviuk 0 °C hőmérsékletűre felmelegedni. 60 ml vizet adunk cseppenként hozzá. Az oldatot 3 liter dictil-éterhez öntjük, és a szerves fázist néhányszor vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml toluolban oldjuk és 2,5 g p-toluolszulfonsaval adunk hozzá. Az oldatot egy éjszakán át rcfluxáltatjuk. Az oldószert elpároljuk, cs a maradékot kromatografálással tisztítva 13,98 gdien köztiterméket nyerünk.
e) A 4’ - (4 - fluor - fenil) - 4,4” - dimetoxi 1,1' : 2’,1” - terfenil előállításánál 13,91 g 1 - [4,5 bisz(4 - metoxi - fenil) - 1,5 - eiklohexadien - 1 - il] ι
- fluor - benzol 500 ml toluolban készült oldatához 9,08 g 2,3 - diklór - 5.6 -diciáno - 1,4 - benzokinont (DDQ) adunk. Az oldatot nitrogéngáz alatt 20 órán keresztül refluxáljuk egy Dean-Stark vízcsapdát alkalmazva. Miután lehűlt, a reakciókeveréket leszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatográfiával tisztítjuk. A megfelelő frakcióka t egyesítjük, bepároljuk és éter/ Skelly B elegyében kristályosítjuk, 6,08 g 4’ - (4 - fluor - fenil) - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2,1” - terfenilt nyerve sárga szilárd anyagként. Op.: 107- 110’C.
Analízis a C26H2,FC2 képlet alapján:
számított: C: 81,23; H: 5,51 %;
mért: C: 80,95; H: 5,33 %.
— 5. példa
Az 1. példa d) és e) eljárásai szerint a megfelelő bróm - benzol - származékokból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
2. 4’ - fenil - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’,1” - terfenil Op.: 106—108 ”C.
Analízis a C26H22O2 képlet alapján:
számított: C: 85,22; H:6,05%;
mért: C: 85,29; H:6,09%.
3. 4’ - (4 - klór - fenil) - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’, 1 ”
- terfenil
Op.: 143-144 °C.
Analízis a C26H21C!O2 képlet alapján:
számított: C: 77,90: H: 5,28 %;
mért: C: 77,71; H:5,ll%.
4.4’- (4 - bróm - feni!) - 4,4” - dimetoxi -1,1’ : 2’,1”
- terfenil
Op.: 152-154 °C
Analízis a C26H2iBrO2 képlet alapján: számított: C: 70,12; H: 4,75 %;
mért: C: 70,38; H: 4,84 %.
5.4’ - (3 - fluor - fenil) - 4,4” - dimetoxi -1,1’ : 2’,l”
- terfenil
Op.: 127-129 °C.
Analízis a C26H2lFO2 képlet alapján:
számított: C: 81,23; H: 5,51 %;
mért: C: 81,16; H: 5,53 %.
6. példa
A 4’ - trífluor - metil - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2',1”
- terfenilt az alábbi reakciólépéseken keresztül állítjuk elő:
a) A 3,4 - bisz(4 - metoxi - fenil) - 2 - ciklohexen 1 - on - oxim előállításához 188,6 g 3,4 - bisz(4 metoxi - fenil) - 2 - ciklohexen - 1 - on és 84,8 g hidroxil - amin - hidroklorid 1,5 liter metanolban készült oldatát 3 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 1 liter ctil-acetátot és 600 ml vizet adunk. A fázisokat szétválasztjuk, a szer,vés fázist 3 x 500 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 192,59 g kívánt oxim köztiterméket nyerve.
b) A 4’ - acetamido - 4.4” - dimetoxi - Ι,Γ : 2’,l”
- terfenil előállításához három órán keresztül hidro4
194 528 gén-klorid gázt buborékoltatunk át 61,0 g 3,4 - bisz(4
- metoxi - fenil) - 2 - ciklohexen - 1 - on 300 ml ecetsavban és 215 ml ecetsavanhidridben készült oldatán. A hőmérséklet kb. 70 °C-ra emelkedik, és amikor csökkenni kezd, külső melegítéssel biztosítjuk a visszafolyatást. A gázáram leállításakor a melegítést is befejezzük, és egy éjszakán kevertetjük még a reakcióelegyet. Csökkentett nyomáson bepárolva az oldatot 61,86 g kívánt acetamido köztitermékhez jutunk. Op.: 142-145’C.
c) A 4’ - amino - 4,4” - dimetoxí - 1,1’ : 2’,1” terfenil előállításakor 10,0 g 4’ - acetamido - 4,4” dimetoxi - 1,1’ : 2’, 1” - terfenil 250 ml 2B etanolban készült oldatát és 30 ml 5N nátrium-hidroxid oldatot refluxálunk egy éjszakán át. Újabb 30 ml 5N nátriumhidroxidot adunk hozzá, és további 24 órán át refluxáljuk az oldatot. Ezután 23 ml sósavval reagáltatunk, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 ml dietil-éter és 500 ml etil-acetát elegyében felvesszük. A szerves oldószeres oldatot vízzel semleges kémhatásúra mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, 6,42 g kívánt amino köztiterméket nyerve. Op : 115-117 °C.
d) A 4’ - jód - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’,1” - terfenil előállításához 53,9 g 4’ - amino - 4,4” - dimetoxi 1,1’ : 2’,1” - terfenil 79 ml sósavban és 120 ml vízben készült oldatát külső jeges fürdővel 0 °C hőmérsékletűre hütjük. 10 perc alatt 13,11 g nátrium-nitrit 100 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. További tízperces kevertetés után 29,9 g kálium-jodid 100 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá 30 perc alatt. Az oldatot egy éjszakán keresztül hagyjuk állni keverés nélkül, majd 30 percen keresztül gőzfürdőben melegítjük. Lehűlés után 2 liter etil-acetátot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 4 x 500 ml etilacetáttai extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 4 x 250 ml 10 %-os vizes nátrium-tioszulfát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilíkagélen kromatografálva tisztítjuk. 35,12 g kívánt iódozott köztiterméket kapva.
e) A 4’ - trifluor - metil - 4,4” - dimetoxi -1,1 ’: 2’, 1 ”
- terfenil előállításánál 135,4 g bisz(trifluor - metil) higany és 101,4 g rézpor 600 ml N - metil - 2 - pírrolidinonban készült szuszpenzióját 140’C hőmérsékleten melegítünk 140 percen keresztül. 4’ - jód - 4,4” dimetoxi - 1,1’ : 2’,1” - terfenil 500 ml N - metil - 2 pirrolidinonban készült oldatát adjuk hozzá 90 perc alatt. A reakciókeveréket 150 °C hőmérsékleten melegítjük egy éjszakán át. Lehűlés után a reakciókeverékét 3 liter dietil-éterhez öntjük. A szerves oldatot 4 x 500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett száritjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatográfiával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, szárazra pároljuk, és a maradékot Skelly B oldószerben kristályosítjuk, 27,15 g 4’ - difluor - metil - 4,4” - dimetoxi -: 1,1’ : 2', 1 ’’ - tcrfcnilt nyerve. Op.: 82-84’C.
Analízis a C2|H17F3O2 képlet alapján: számított: C: 70,38; H:4,78%;
mért: C: 70,62; H:4,50%.
Az alábbiakban felsorolt példákban a készítményekhez a találmány bármelyik aktív hatóanyagát felhasználhatjuk.
7. példa
A kemény zselatin kapszulákat a következő alkotó részekből állítjuk össze:
mennyiség (mg kapszulánként) aktív hatóanyag 250 szárított keményítő 200 magnézium-sztearát 10
Az alkotórészeket összekeverjük és 460 mg keveréket töltünk a kemény zselatin kapszulába.
8. példa
A tablettát az alábbi alkotórészekből készítjük:
mennyiség (mg tablettánként) aktív hatóanyag 250 cellulóz, mikrokristályos 400 szilicium-dioxid, kolloidális 10 sztearinsav 5
Az alkotórészeket összeőröljük, és 665 mg súlyú tablettákká préseljük.
9. példa
Az aerosol oldatot az alábbi alkotórészekből készítjük :
súlyszázalék aktív hatóanyag 0,25 etanol -29,75
Propellant 22 (klór-difi uor-metán) 70
Az aktív hatóanyagot az etanollal összekeverjük és a keveréket a - 30 °C hőmérsékletre hűtött Propellant 22 egy részéhez töltjük, majd a töltőkészülékbe viszszük. A kívánt mennyiséget betöltjük a rozsdamentes acélpalackba, és a maradék vivőanyagot utána töltjük. Ezt követően felhelyezzük a palackokra a szelepet.
10. példa
A 60 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következő módon állítjuk össze:
194 528
| aktív hatóanyag | 60 mg |
| keményítő | 45 mg |
| mikrokristályos cellulóz polivinil-pírrolidon | 35 mg |
| (mint 10 %-os vizes oldat) | 4 mg |
| nátrium-karboxi-metil keményítő | 4,5 mg |
| magnézium-sztearát | 0,5 mg |
| talkum | 1 mg |
| összesen: | 150 mg |
| Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt U.S. 45 mesh-számú szitán átengedjük és alaposan összekeverjük. A kapott port elkeverjük a polivinilpírrolidon oldattal, és átengedjük egy U.S. 14 meshszámú szitán. Az így nyert granulátumot 50-60’C hőmérsékleten szárítjuk és U.S. 18-mesh-számú szitán visszük keresztül. Az előzőleg egy U.S. 60 meshszámú szitán átszitált nátrium - karboxi - metil kémé- | |
| nyitót, magnézium-sztearátot és talkumot hozzáadjuk a granulátumhoz, és elkeverés után 150 mg súlyú | |
| tablettákká sajtoljuk. | |
| ll. példa | |
| A 80 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az | |
| alábbi módon készítjük el: | |
| aktív hatóanyag | 80 mg |
| keményítő | 59 mg |
| mikrokristályos cellulóz | 59 mg |
| magnézium-sztearát | 2 mg |
összesen : 200 mg
Az alkotórészeket összeöröljük, U.S. 45 meshszámú szitán átszitáljuk és 200 mg-t töltünk a kemény zselatin kapszulába.
A hatóanyagot U.S. 45 mesh-számú szitán átszitáljuk, és a nátrium - karboxi - metil - cellulózzal és a sziruppal elkeverve, egy egyenletes pépet kapunk. A benzoesav oldatot, ízesítő- és színezőanyagokat valamennyi vízben hígítjuk és keverés közben a péphez adjuk. Kellő mennyiségű vízzel beállítjuk a kívánt térfogatot.
A találmányban szereplő vegyületeket prosztaglandin-szintetáz gátló, fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, köszvényelleni, lázcsillapító és trombóziselleni hatóanyagokként használhatjuk. A vegyületek különösen hatásosak mint érzéstelenítő- és gyulladásgátló szerek. Ezenkívül kimutattuk, hogy fototoxikus mellékhatások kiváltására való képességük alacsony.
A találmányban szereplő számos vegyület fájdalomcsillapító hatását az egerek szabványos vonaglási tesztjében vizsgáltuk. A vonaglást, mely az abdominális izomzat összehúzódásából, a hátsólábak kinyúlásából és a törzs forgatásából áll, Cox fehér egerek standard törzsének hím egyedein váltottuk ki. A 18 — 24 grammos egereket egy éjszakán keresztül éheztettük, és a hatóanyagot kukoricaoiaj - akácmézga emulzióban (5 %) gyomorszondán át adtuk be, 3 órával a yonaglás kiváltása előtt, amit 0,6 százalékos ecetsav intraperitoneális bevitelével értük el. Mindegyik vizsgálati csoport öt egérből állt. A rángások számát az ecetsav beadása után 5 perccel kezdődő 10 perces időtartam alatt határoztuk meg. A kontroll csoportnál a megfigyelési időtartam alatt a rángások száma 40 - 60. Az egyes vegyületekre ily módon kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. Az egerek vonaglási tesztjével kapott eredményeket oly módon fejezzük ki, hogy mennyi az a szájon keresztül (p.o.) bevitt hatékony dózis mg/kg-ban kifejezve. ami a kiváltott rángásokat 50 %-ban gátolta (ED50),
I. táblázat
12. példa
A 225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat az alábbi módon készítjük el:
aktív hatóanyag 225 mg telített zsírsav-gliceridekkel 2000 mg-ra kiegészítve.
A hatóanyagot U.S. 60 tnesh-számú szitán átszitáljuk, és a minimális hőmérsékleten megolvasztott gliceridben szuszpendáljuk. A keveréket 2 g névleges kapacitású öntőformákba öntjük és hagyjuk kihűlni.
13. példa
Az 5 ml-ként 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziót az alábbiak szerint készítjük el:
aktív hatóanyag 50 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg szirup 1,25 ml benzoesav oldat 0,10 ml ízesítőanyag tetszés szerint színezőanyag tetszés szerint tisztított vízzel feltöltve 5 ml-re.
Vegyületek példaszáma ED50 (mg/kg.p.o) “l|,8* *
14,6
14,2
72,8
8,9
5,6 *egy négyórás utóadagolásnál az ED50 értéke 3,9 mg/kg p.o. volt.
A találmányban szereplő bizonyos vegyületeknéi megvizsgáltuk, milyen hatással vannak a patkányoknál az adjuváns indukálta ödémából adódó hátsó mancs duzzanatra és csontkárosodásra. Hogy menynyiségi megállapításokat tehessünk azt illetően, hogy a vegyület mennyire gátolja az adjuváns indukálta köszvényből adódó hátsó mancs duzzadást, a gyulladásnak két szakaszát határoztuk meg;
1. primer és szekunder tünetek az injektált hátsó mancson;
2. szekunder tünetek a nem-injektált hátsó mancson, ami rendszerint az injektált mancs gyulladásindukcióját követő tizenegyedik napon kezd kialakulni.
-611
194 528
Egy öttagú csoport nem kapott kezelést (kontroll csoport). Az adjuváns köszvényt 200 - 210 grammos hím Lewis-Wistor patkányoknál váltottuk ki az első vizsgálati napon, a hővel elölt, liofilizált Mycobacterium tuberculosis (Calbíochem-Perrigen-C) ásványi 5 olajban készített 0,5 %-os szuszpenziójából 0,1 ml-t a talp alá egyszer befecskendezve a jobb hátsó mancsba , (Winter és munkatársai által leírt módszer — Arth. j Rheum. 9, 394-397 (1966) - módosított változata.) 1 A további vizsgálatokhoz csak azokat az állatokat j használtuk fel, melyeknél a nem-injektált mancs térfo-1 gata a 14. napon legalább 0,5 ml-rel nagyobb volt a kontroll állatokéhoz viszonyítva. Egy tíztagú csoport nem kapott további kezelést („TB kontroll”). Minden vizsgálandó vegyülethez öttagú csoportot használtunk. A vegyületeket kukoricaolaj-akácmézga elegyében készült szuszpenzióként adtuk be a patkányoknak (csoportonként öt) gyomorszondán keresztül napi adagokban, az adjuváns befecskendezését követő 15 naptól kezdve a 29. napig (15 dózis). A mancs térfogatának mérését higany kiszorítással mértük Statham nyomásátvivő és számkijelzős voltmérő segítségével. Az injektált hátsó mancs térfogatát a 14., 16.,
18., 21., 23., 25., 28. és 30. napon mértük. A TB kontroll, a kontroll és a hatóanyaggal kezelt állatok nem-injektált mancsának térfogatát a 14. és 30. nap között mérve, számítógéppel kirajzoltattuk az adatokat, és meghatároztuk a görbék alatti területeket (TB : kontroll értékből levonva a kontroll érték, és a ható-: anyaggal kezelt állatok értékéből levonva a kontroll érték). Az eredményeket a II. táblázatban foglaljuk; össze. :
II. táblázat
A nem-injektált mancs gyulladásának gátlása a 14. és 30. nap között
| Vegyület példaszáma | Dózis (mg/kg.p.o. x 15) | Százalékos gátlás* |
| 1 | 25 | 55 |
| 2 | 25 | 13 |
| 3 | 25 | 52 |
| 10 | 31 | |
| 4 | 25 | 34 |
| 5 | 25 | 40 |
| 6 | 10 | 48 |
* A százalékos gátlást az alábbi képlet szerint számítjuk ki a nem injektált mancsok térfogatának 14., 16., 18., 21., 23., 25., 28. és 30. napon mért átlagértékeiből felrajzolt görbék görbe alatti területeinek (GAT) felhasználásával:
gátlási százalék = (hatóanyag kezelt GAT) - (kontroll GAT) 1 (TBTotüroirGAT) - (kontroll GAT)
Claims (8)
1. Eljárás az (I) általános képletű - ahol R jelentése triflúor - metil - csoport, fenilcsoport, vagy jód-, bróm-, klór-, fluoratommal vagy trifluor - metil - csoporttal helyettesített fenilcsoport — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R a fenti, de triflúor - metil - csoporttól eltérő, egy (VI) általános képletű - ahol R’ jelentése fenilcsoport vagy jód-, bróm-, klór-, fluoratommal vagy triflúor - metil - csoporttal helyettesített fenilcsoport — vegyületet dehidrogériezzük; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításá15 ra, ahol R triflúor - metil - csoport - egy (IX) általános képletű — ahol R” jelentése jódatom- vegyületet bisz(trifluor - metil) - higannyal, rézzel és N - metil 2 - pirrolidinonnal reagáltatjuk.
2. Az 1.· igénypont szerinti b) eljárás 4’ - triflúor 20 metil - 4,4” - dimetoxi - 1,1' : 2’, 1 - tcrfcnil előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 4' jód - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’, 1 ” - terfenilt alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 4’ - (4 - fluor
25 - fenil)4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’, 1 ” - terfenil előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1 [4,5 - bisz(4 - metoxi - fenil) - 1,5 - ciklohexadien - 1
- il] - 4 - fluor - benzolt alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4’ - (4 - klór 30 fenil) - 4,4” - dimetoxi -1,1’ : 2’,1” - terfenil előállitá sára, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1 [4,5 - bisz - (4 - metoxi - fenil) - 1,5 - ciklohexadien 1 - il] - 4 - klór - benzolt alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4’ - (4 - bróm 35 fenil) - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’, 1” - terfenil előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1 [4,5 - bisz - (4 - metoxi - fenil) - 1,5 - ciklohexadien 1 - il] 4 - bróm - benzolt alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4’ - (3 - fluor 40 fenil) - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’, 1 ” - terfenil előállítására, azzal ^jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1 [4,5 - bisz - (4 - metoxi - fenil) - 1,5 - ciklohexadien 1 - il] - 3 - fluor - benzolt alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4’ - fenil - 4,4” 45 dimetoxi - 1,1’ :2’,1”‘- terfenil előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként I - [4,5 - bisz(4
- metoxi - fenil) - 1,5 - ciklohexadien - 1 - il] - benzolt alkalmazunk.
8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására,
50 azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R az 1. igénypontban megadod - gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/506,931 US4495202A (en) | 1983-06-22 | 1983-06-22 | Terphenyl derivatives and pharmaceutical uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36075A HUT36075A (en) | 1985-08-28 |
| HU194528B true HU194528B (en) | 1988-02-29 |
Family
ID=24016546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842402A HU194528B (en) | 1983-06-22 | 1984-06-21 | Process for preparing terphenyl derivatives and pharmaceuticals comprising the same |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4495202A (hu) |
| EP (1) | EP0130045B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6013730A (hu) |
| KR (1) | KR870000199B1 (hu) |
| AT (1) | ATE25072T1 (hu) |
| AU (1) | AU566411B2 (hu) |
| CA (1) | CA1246621A (hu) |
| DD (1) | DD217799A5 (hu) |
| DE (1) | DE3462129D1 (hu) |
| DK (1) | DK300684A (hu) |
| ES (1) | ES533553A0 (hu) |
| FI (1) | FI842477A (hu) |
| GB (1) | GB2142024B (hu) |
| GR (1) | GR82376B (hu) |
| HU (1) | HU194528B (hu) |
| IL (1) | IL72146A (hu) |
| NZ (1) | NZ208582A (hu) |
| PH (1) | PH21108A (hu) |
| PT (1) | PT78760A (hu) |
| ZA (1) | ZA844604B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5593994A (en) * | 1994-09-29 | 1997-01-14 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Prostaglandin synthase inhibitors |
| US5686470A (en) * | 1995-02-10 | 1997-11-11 | Weier; Richard M. | 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation |
| DK0933346T3 (da) | 1996-07-31 | 2004-03-29 | Shionogi & Co | Nye p-terphenylforbindelser |
| CN1537091A (zh) * | 2001-08-03 | 2004-10-13 | 石原产业株式会社 | 2-苯基苯乙酮衍生物的制造方法及其制造用前体 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1572204A1 (de) * | 1965-07-20 | 1969-05-29 | Merck Ag E | Organische Szintillatoren |
| US4197306A (en) * | 1977-06-30 | 1980-04-08 | Uniroyal, Inc. | Aryl-substituted thiazoles |
| US4153703A (en) * | 1977-06-30 | 1979-05-08 | Uniroyal, Inc. | Method of controlling insects and acarids with certain aryl-substituted thiazoles |
| US4168315A (en) * | 1977-09-28 | 1979-09-18 | The Upjohn Company | Dianisyl thiazole compound, compositions and method of antithrombotic treatment |
| DE2960506D1 (en) * | 1978-04-24 | 1981-10-29 | Dumex Ltd As | Arylimidazoles, their synthesis and pharmaceutical or veterinary preparations containing them |
| US4322428A (en) * | 1980-04-02 | 1982-03-30 | Eli Lilly And Company | 2(4-Fluorophenyl)-4,5,-bis(4-methoxyphenyl)thiazole and method of use |
| US4330552A (en) * | 1980-11-06 | 1982-05-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-arylthioimidazoles |
-
1983
- 1983-06-22 US US06/506,931 patent/US4495202A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-06-18 PT PT78760A patent/PT78760A/pt unknown
- 1984-06-18 ZA ZA844604A patent/ZA844604B/xx unknown
- 1984-06-18 CA CA000456818A patent/CA1246621A/en not_active Expired
- 1984-06-18 IL IL72146A patent/IL72146A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-06-18 GR GR75046A patent/GR82376B/el unknown
- 1984-06-19 PH PH30837A patent/PH21108A/en unknown
- 1984-06-19 FI FI842477A patent/FI842477A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-19 ES ES533553A patent/ES533553A0/es active Granted
- 1984-06-19 NZ NZ208582A patent/NZ208582A/en unknown
- 1984-06-20 DK DK300684A patent/DK300684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-20 DD DD84264312A patent/DD217799A5/de unknown
- 1984-06-21 JP JP59129068A patent/JPS6013730A/ja active Pending
- 1984-06-21 EP EP84304187A patent/EP0130045B1/en not_active Expired
- 1984-06-21 DE DE8484304187T patent/DE3462129D1/de not_active Expired
- 1984-06-21 HU HU842402A patent/HU194528B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 AT AT84304187T patent/ATE25072T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 GB GB08415820A patent/GB2142024B/en not_active Expired
- 1984-06-21 AU AU29734/84A patent/AU566411B2/en not_active Ceased
- 1984-06-22 KR KR1019840003524A patent/KR870000199B1/ko active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ208582A (en) | 1986-07-11 |
| EP0130045A1 (en) | 1985-01-02 |
| EP0130045B1 (en) | 1987-01-21 |
| GB8415820D0 (en) | 1984-07-25 |
| ATE25072T1 (de) | 1987-02-15 |
| JPS6013730A (ja) | 1985-01-24 |
| GR82376B (hu) | 1984-12-13 |
| FI842477A0 (fi) | 1984-06-19 |
| DK300684A (da) | 1984-12-23 |
| IL72146A (en) | 1987-08-31 |
| PT78760A (en) | 1984-07-01 |
| GB2142024B (en) | 1986-12-10 |
| HUT36075A (en) | 1985-08-28 |
| AU566411B2 (en) | 1987-10-22 |
| DE3462129D1 (de) | 1987-02-26 |
| ES8601083A1 (es) | 1985-10-16 |
| DK300684D0 (da) | 1984-06-20 |
| ES533553A0 (es) | 1985-10-16 |
| AU2973484A (en) | 1985-01-03 |
| KR870000199B1 (ko) | 1987-02-16 |
| ZA844604B (en) | 1986-02-26 |
| KR850000380A (ko) | 1985-02-27 |
| IL72146A0 (en) | 1984-10-31 |
| US4495202A (en) | 1985-01-22 |
| DD217799A5 (de) | 1985-01-23 |
| FI842477A (fi) | 1984-12-23 |
| GB2142024A (en) | 1985-01-09 |
| PH21108A (en) | 1987-07-16 |
| CA1246621A (en) | 1988-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2835701C2 (de) | Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JPH02117664A (ja) | ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体 | |
| DE2513157A1 (de) | Aromatische ketosaeuren und deren derivate | |
| EP0022078B1 (de) | Pyrazolochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| DE2362409B2 (de) | NJ4'<m-Phenylen)-dioxamidsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DE2836742C2 (hu) | ||
| EP0058341B1 (de) | Azepinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3027075A1 (de) | Benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| US4533666A (en) | 6-Phenyl-2,3-bis-(4-methoxyphenyl)-pyridine derivatives having anti-inflammatory activity | |
| US3991212A (en) | Anti-inflammatory agents | |
| DE2931418C2 (hu) | ||
| DE1543639B2 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten phenylessigsaeuren und deren salzen sowie genannte verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| HU194528B (en) | Process for preparing terphenyl derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
| DK154136B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider | |
| DE3132915A1 (de) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2521920A1 (de) | Neue derivate von 1h-triazolo(4,5-c) pyridin-7-carbonsaeuren und -saeureestern | |
| US4301313A (en) | Halogenated ethynyl biphenyls | |
| DE2435816B2 (de) | Substituierte nitrobenzophenonderivate, ihre salze, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel | |
| US4224341A (en) | 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives | |
| CS235057B2 (en) | Method of arylphenylnaphtalen derivatives production | |
| DE2741009A1 (de) | 4-styryl-4-indolinol-derivate, ihre verwendung und herstellung | |
| DE1543639C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäure!! und deren Salzen sowie genannte Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US4181677A (en) | 2-Benzoyl-3-alkoxy-2-alkenonitriles | |
| JPS59130245A (ja) | ジベンゾシクロヘプテノン誘導体とその製法および医薬としての利用法 | |
| KR790001356B1 (ko) | 아릴아세틸렌의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ROUSSEL UCLAF, FR |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |