HU194230B - Process for preparing 2-/2-thienyl/-imidazo/4,5-c/pyridine derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof - Google Patents
Process for preparing 2-/2-thienyl/-imidazo/4,5-c/pyridine derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU194230B HU194230B HU864223A HU422386A HU194230B HU 194230 B HU194230 B HU 194230B HU 864223 A HU864223 A HU 864223A HU 422386 A HU422386 A HU 422386A HU 194230 B HU194230 B HU 194230B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- imidazo
- thienyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képietű tiofénkarbonsavszármazékot - ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek egy sóját valamilyen szervetlen savkloriddal reagáltatva (III) általános képietű tlofénkarbonsav-kloriddá — ebben a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — alakítunk át, ezt a vegyületet egy (TV) általános képietű dlamlno-plridlnnel - a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott -, célszerűen valamilyen megfelelő szerves oldószerben erős bázis hozzáadásával, (V) általános képietű amldokból álló izomerkeverékké — ahol R1 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, A és B egyikének jelentése =N atom és a másik a ptridingyűrű =CH-gyűrűtagja - reagáltatunk, a kapott izomerkeverékben levő szabad bázisokat hidrokloridokká alakítjuk át és ezeket 1,1-5,0 mól vízelvonó szenei imidazolgyűrű képződése közben ciklizáljuk, majd kívánt esetben valamely így előállított olyan (I) általános képietű vegyületet, amelyben n értéke 0, szerves persavképletű vegyületté alakítunk át, ahol n értéke 1, és kívánt esetben a kapott (I) általános képietű vegyületet szervetlen vagy szerves savval gyógyszerészetileg elfogadható adóiciós sóvá alakítjuk át.
194 230
A találmány tárgya eljárás az 0) általános képletű új 2-(2-tienil)-lmidazo[4>5-c]pIridin-szánnazékok — a képletben
R* jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom és n értéke 0 vagy 1 valamint az 0) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sói előállítására.
Az új vegyűleteket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely 01) általános képletű tlofénkarbonsavszármazékot — ahol R1 jelentése az 0) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező vagy ennek egy sóját valamilyen szervetlen savkloriddal reagáltatva 011) általános képletű tiofénkarbonsav-klorjddá — ebben a képletben R1 jelentése az 0) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező - alakítunk át, ezt a vegyületet egy 0V) általános képletű diamnio-piridinnel — a képletben R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező - (V) általános képletű ainidokból álló izomerkeverékké — ahol R1 és R2 jelentése az 0) általános képlettel kapcsolatban megadott definícióval megegyező, A és B egyikének jelentése =N atom és a másik a piridingyűrű =CH gyűrűtagja - reagáltatunk, a kapott izomerkeverékben lévő szabad bázisokat hidrokloridokká alakítjuk át és ezeket vízelvonó szerrel imidazolgyűrű képződése közben ciklizáljuk, majd kívánt esetben valamely így előállított olyan 0) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 0, szerves persavval vagy hidrogén-peroxiddal kezelve olyan 0) általános képletű vegyületté alakítunk át, ahol n értéke 1, és kívánt esetben kapott 0) általános képletű vegyületet vagy szervetlen vagy szerves savval gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sóvá alakítjuk át.
A jelen „leírásban alkalmazott „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelöl, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, vagy terc-butil-csoportot.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportjában R1 metil- vagy etilcsoportot képvisel, mimellett R1 jelentésében a metilcsoport különösen előnyös.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek a következők:
a 2-(3-metoxi-5-metiltio-2-tíenfl)-lH-imidazo[4,5-cjplridin és a 2-(3-metoxi-5-metilszulfinfl-2-tienfl)-l-H-imidazo[4,5-c]piridin, valamint ezen vegyületek hidroklorfdjai.
A (III) általános képletű tiofénkarbonsav-kloridot az a) eljáráslépésben célszerűen úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű-tiofénkarbonsavat egy szervetlen savkloriddal - például tíonjl-kloriddaí, foszfor-triklorid-oxiddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-pentaklorjddal — reagáltatunk, alacsony hőmérsékleten, mimellett különösen előnyös, ha tionÜ-kloriddal reagáltatunk 0°C körüli hőmérsékleteken.
Egy, a fenti reakció során kapott 011) általános képletű tiofénkarbonsav-kloridot ezt követően, a találmány szerint (IV) általános képletű 3,4-dlamlno•piridinnel reagáltatunk az amidképzés számára szokásos! reakciókörülmények között, mimellett egy, az (V) általános képlettel szemléltetett amldokat tar talmazó izomerkeverék keletkezik.
A 011) általános képletű vegyűleteket a (FV) általános képletűekkel megfelelő szerves oldószerben, előnyösen piridinben reagáltatjuk, valamilyen erős bázis hozzáadása mellett; erre a célra különösen előnyösnek bizonyult a trietfl-amln alkalmazása. Az (V) általános képletű amidokat egyszerűség kedvéért szobahőmérsékleten is előállíthatjuk, azonban azok a hőmérsékletek, amelyek kevéssel e felett vagy ez alatt vannak, hasonló módon alkalmasak a reakció számára.
Az ezen reakciónál az izomerkeverékben a szabad bázisok alakjában levő (V) általános képletű vegyületeket a ciklizálás előtt hidrokloriddá alakítjuk át, amit célszerűen úgy hajtunk végre, hogy a szabad bázisok valamely Inért szerves oldószerrel készített oldatába hidrogén-klorid-gázt vezetünk, ezután a hldrokloridokat — például vízmentes dietil-éter hozzáadásával - leválasztjuk, majd az a) eljáráslépés szerint, valamilyen vízelvonó szerrel végzett kezelés útján, Imidazolgyűrű képzése közben, olyan (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk, amelynek képletében n értéke 0.
A ciklizálás az (V) általános képletű vegyületek hidrokloridjai keverékének közvetlen kezelése útján, vagy pedig előnyösen, ezek valamilyen megfelelő szerves oldószerrel vagy hígítószerrel készített szuszpenzióinak kezelésével végezhető, mimellett különösen alkalmasnak bizonyultak a hidrokloridok piridines szuszpenziói. Vízelvonó szerként az ilyen ciklizálások számára rendszerint alkalmazott reagensek jönnek számításba, így például a foszfor-oxi-klorid, a foszfor-pentaklorid vagy a tionil-klorid, valamint hasonló vegyületek.
Erre a célra a vízelvonó szer ekvivalens mennyiségben, vagy, előnyösen, feleslegben, például az (V) általános képletű vegyület 1 móljára számítva, 1,1 —
1,5 mól mennyiségben alkalmazható. A találmány szerinti vegyületek előállítására különösen előnyösnek bizonyult az a ciklizálási módszer, amelynek során lassan adjuk a foszfor-oxi-klorid 1,5-3-szoros moláris feleslegét az (V) általános képletű amidok hidrokloridjainak szuszpenziójához, szobahőmérsékleten, vagy kevéssel ez alatti vagy e feletti hőmérsékleten.
A szulfinilszármazékok, amelyek (I) általános képletében n értéke 1, a kapott (I) általános képletű metil-merkapto-származékokból, ahol n értéke 0, állíthatók elő, megfelelő oxidálószerekkel végzett parciális oxidációval. Ilyen oxidálószerként valamely szerves persav, így perecetsav, perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav és ezekhez hasonlók előnyösen mintegy ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk, a reakció szempontjából inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy kloroformban. Az oxidációt előnyösen +5°C és -50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0°C-on hajtjuk végre. Alkalmazható mintegy ekvivalens mennyiségű 30%-os hldrogén-peroxid Is, jégecetben, előnyösen szobahőmérsékleten.
A kapott (I) általános képletű vegyületek erősen bázisos tulajdonságokkal rendelkeznek és ezek szervetlen vagy szerves savval, szokásos módon, könnyen átalakíthatók kristályos, gyógyszerészetileg alkalmazható olyan savaddíciós sóvá, amelyek, mint például a hidrokloridok, átkristályosítással jól tisztíthatók. Éne a célra a nyers bázist célszerűen valamilyen meg-22
194 230 felelő oldószerben - például egy rövidszénláncú alifás alkoholban — oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk a kívánt sav ekvivalens mennyiségét, a képződött sót kicsapjuk vagy az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot metanolból vagy etanolból - adott esetben éter vagy aceton hozzáadásával - átkristályosítjuk.
Az (1) általános képletű vegyületek ilyen, gyógyszerészetileg alkalmazható sóira példaképpen - a sósavas són kívül - a kénsav, a salétromsav, a szulfonsavak, a benzoesav, a maleinsav, a borkősav, a citromsav és hasonlók sói említhetők meg, amelyek ismert vegyületek, gyógyszerészetileg használható sóinak előállításánál már alkalmazott savak.
A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárása számára kiindulóanyagként alkalmazott (II) általános képletű tiofénkarbonsav-származékok ismertek az irodalomból 0148742 sz. közzétett európai szabadalmi leírás vagy, ismert vegyületekből kiindulva, önmagukban ismert módon előállíthatok. A (IV) általános képletű diamjno-piridinek ugyancsak ismertek és kereskedelemben is kaphatók (például a Fluka AG, Buchs, svájci cégtől szerezhetők be).
Az (I) általános képletű új vegyületek és hasonló módon ezek gyógyszerészetileg alkalmazható savaddiciós sói mind in vitro, mind in vivő, állatkísérletekben rendkívül értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Különösen a szívre gyakorolt erősen pozitív inotrop hatásuk jelentős és ezért kardiotonikus tulajdonságaik következtében az embergyógyászatban szív- és keringési megbetegedések kezelésére és megelőzésére, különösen miokardiális elégtelenség és patologikus szekunder tüneteinek kezelésére alkalmazhatók.
Ezen farmakológiai tulajdonságok megállapítására a találmány szerinti vegyületeket a következő általánosan elismert farmakológiai vizsgálatoknak vettük alá:
1) Pozitív inotrop hatás izolált tengerimalac-pitvaron
Vizsgáltuk az (I) általános képletű vegyületek hatását frissen preparált, izolált tengerimalac pitvarok frekvenciájára és kontrakciós erejére. Erre a célra a tesztelt anyagokat 10’7-től 3.10'4 mól/literig terjedő koncentráció-tartományban vizsgáltuk, mimellett az első kísérletsorozatban kezeletlen állatok pitvarait és a második kísérletsorozatban rezerpinizált állatokét alkalmaztuk.
Eredmények:
Ezen standard-teszt során a találmány szerinti vegyületek az Izolált, elektromosan izgatott, baloldali tengerimalac-pitvarok kontrakciós erejének szignifikáns, dózisfüggő növekedését idézték elő. Például a 2-(3-metoxi-5-metilszulfinil-2-tienil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid, mint (I) általános képletű vegyületek körébe eső termék, 1,2—10* mól/ liter koncentrációban a kontrakciós erő 50%-os növekedését idézte elő. Így a kontrakciós erő kvalitatíve összevethető a Ouabain elnevezésű, ismert szívglikozidéval [3-(/6-dezoxi-a-L-mannoplranozfl)-oxl/-1,5-1 la, 14,19-pentahidroxi-kard-(20,22)-anolid].
A Ouabain-hoz képest a találmány szerinti vegyületek, így a 2-(3-metoxi-5-metilszulfinil-2-tienil)-lH-Iinidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid azzal az előnnyel rendelkezik, hogy a vizsgált felső koncentráció-tartományban sem jelentkezik terápiásán nem kívánt frekvencia-növekedés a spontán verő jobb tengerimáad-pitvarnál.
A rezerpjens előkezelés csak csekély mértékben károsította a vizsgált termékek hatását, így a találmány szerinti vegyületekre vonatkozóan egy közvetlen hatásmechanizmus tételezhető fel. Eszerint az (I) általános képletű vegyületek a tengerimalac izolált pitvarán jelentős, közvetlenül pozitív inotrop hatást mutatnak csupán igen gyenge pozitív kronotrop hatás mellett.
2) Vizsgálatok narkotizált kutyán q-Kloráózzá [ 1,2-0-(2,2,2-triklór-etflidén)-a-D-glükofuranóz] narkotizált beagle-kutyáknak 3— 3000 Mg/kg dózisokban kumalatív Injektáltunk találmány szerinti vegyületeket a V. jungularis-ba. Az alkalmazás után vizsgáltuk a bal-szívkamrai nyomásra [LV dp/dt], a femoralis-nyomásra és -áramlásra, valamint a szív-idő-térfogatra és a szívfrekvenciára gyakorolt hatást.
Eredmények:
Ezen vizsgálatok során a találmány szerinti vegyületek egyrészt a bal-szívkamrai nyomás, valamint a szív-ídő-térfogat szignifikáns, dózisfüggő növekedését, másrészt a bal szívkamrai vég-diasztolés nyomás, valamint a perifériás diasztolés vérnyomás csökkenését idézrék elő.
így például a 2-(3-metoxi-5-metilszulfiníl-2-tienil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid már 300 Mg/kg dózisnál a bal szívkamrai nyomás erős növekedését idézte elő [LV dp/dt = +113%], anélkül, hogy a szívfrekvenciát nem kívánt módon befolyásolta volna. Az említett vegyület ennél a dózisnál szignifikáns, erősen pozitív inotrop hatást mutatott narkotizált kutyán. A szívfrekvencia jelentős növekedése csak 1 -3 mg/kg i. v. dózis esetén lépett fel, ami jóval a terápiás alkalmazási területen kívül esik.
Pozitív inotrop hatású anyagokként eddig főképpen szív-gltkozidokat szimpatomimetikus aminokat adtak be. A szívglikozidok számos esetben mellékhatásokat idéznek elő, amelyek veszélyes szívritmus-zavarokat okoznak és nagy toxicitásuk következtében csak óvatossággal alkalmazhatók. A szimpatomimetikus aminok többek között pozitív kronotrop mellékhatásuk következtében arritmogén tulajdonságokkal és orális hatástalanságuk miatt csak korlátozott alkalmazási lehetőségekkel rendelkeznek. így a találmány szerinti vegyületek határozott és egyidejűleg igen specifikus pozitív Inoptrop hatásuk következtében az új hatóanyagok érdekes csoportját alkotják, amelyek a miokardiális elégtelenség kezelésére eddig alkalmazott készítményeket a paciensek számára igen előnyösen helyettesíthetik.
Kedvező tulajdonságaik következtében az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói gyógyszerként, például gyógyszerészeti készítmények alakjában alkalmazhatók, amelyek a találmány szerinti vegyületeket valamely, enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő, gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen hordozóanyaggá - például vízzel, zselatinná, arabmézgává, tejcukorrá, keményítővel, magnézium-sztearáttá, talkummá, növényi olajokká, növényi vagy állati zsiradékokká, pollalkflén-glikolokká, vazelinnel és ezekhez hasonlókká - összekeverve tartalmazzák, A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd készítmények, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák vagy folyékony hámazállapotúak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A gyógyszerkészítmények adott esetben sterilezettek és/vagy segédanyagokat — így konzerváó-, stabilizáló- vagy
194 230 emulgeálószereket, vagy az ozmotikus nyomás változtatására sókat — tartalmazhatnak. Különösen előnyösen adagolhatok egyéb, terápiásán értékes egyéb anyagokkal kombinálva.
A következő példák kapcsán közelebbről Is megvilágítjuk a találmányunk szerinti megoldást:
7. példa
2-(3-Metoxi-5-metfltio-2-tjeiül)-1 H-lmidazo[4,5-c]-plridln
4,0 g (19,6 mmól) 3-metoxi-5-metiltio-2-tiofén-karbonsavat Ó°C-on 40 ml tlonil-kloridba keverünk, 20 percig utánakeveijük és az oldószer feleslegét szobahőmérsékleten vákuumban ledesztiiláljuk.
A nyers savkloridot (4,3 g, olvadáspont = 98101eC, dlizoproplléterből) 25 ml vízmentes benzolban oldjuk és az oldatot 20°C-on 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,1 g (19,6 mmól) 3,4-diamino-plridin 14 inl vízmentes piridinnel készített oldatának és 10 ml trietil-amin keverékéhez. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 90 percig keverjük, erősen bepároljuk, 50 ml vízzel hígítjuk, 2 n hidrogén-klorid-oldattal pH=4-re megsavanyítjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal 7-es pH-értékre állítjuk be és összesen 200 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 50 ml térfogatra bepároljuk. A visszamaradó oldatba 30°C alatti hőmérsékleten telítésig hidrogén-klorid-gázt vezetünk, majd 250 ml vízmentes dietil-éterrel elegyítjük. A levált olajtól dekantálással elkülönítjük az étert, az olajat 100-100 ml vízmentes éterrel még kétszer mossuk és vákuumban eltávolítjuk a maradék étert.
Az amidok keverékét 50 ml vízmentes piridinben szuszpendáljuk és keverés közben, 20°C-on, 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 5,76 g (37,6 mmól) foszfor-triklorid-oxjdot. Ezt követően szobahőmérsékleten még 90 percig keveijük, majd erősen bepároljuk és a maradékot 50 ml telített nátrium-karbonát-oldat és 50 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist 40-40 ml etil-acetáttal még kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (2,8 g) 150 ml metanolban felvesszük, feleslegben alkalmazott metanolos sósavval elegyítjük, aktív szén hozzáadása után forrón szűrjük, az oldatot körülbelül 50 ml-re bepároljuk, lehűtjük és a kivált sárga hidrokloridot Ieszívatjuk, kevés hideg metanollá mossuk és végül vákuumban szárítjuk (1,6 g).
A szabad bázis előállítása céljából a hidroklorid
1,6 g-ját (5,10 mmólját) 12 ml metanolban szuszpendáljuk, feleslegben alkalmazott vizes ammónlum-hidroxid-oldattal elegyítjük és 40 ml/víz hozzáadásával kicsapjuk. A csapadékot Ieszívatjuk, vízzel mossuk és 60°C-on 20 mbar nyomáson szárítjuk. Kitermelés: 1,27 g.
Olvadáspont: 165-167eC (2-butanon/EtjO = 3:1)
2. példa
2-(3-Metoxi-5-metilszulflnfl-2-tienfl)-lH-lmidazo[4,5-c]-plrídin
0,50 g (1,80 mmól) 2-(3-metoxI-5-metiltlo-2-tienfl)-lH-imÍdazof4,5-c]plridlnt 30 ml kloroformban oldunk, az oldatot -10eC-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 10 perc alatt, keverés közben, hozzácsepegtetjük 0,40 g (1,98 mmól) 85%-os ldór-perbenzoesav 10 ml kloroformmal készített oldatát. —10°C-on további 10 percig keveijük, 8-8 ml telitett nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal kétszer extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 0,46 g (87%).
Olvadáspont: 23 5*C (metanol).
3. példa
2-(3 -Metoxi-5 -me túszul finil-2 -tienil)-1Himidazo[4,5-c]phidin
0,50 g (1,80 mmól) 2-(3-metoxi-5-metiltio-2tieníl)-lH-iinidazo[4á5-c]piridlnt 15 ml jégecettel felvesszük és 5-10“C-on lassan elegyítjük 219 mg (1,93 mmól) 30%-os hidrogén-peroxidda], ekkor átlátszó oldat keletkezik. Ezután szobahőmérsékleten még 25 percig keverjük. Ezt követően erősen bepároljuk, 100 ml vízzel meghígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal pH=7 értékre állítjuk be és 20-20 ml kloroformmal háromszor kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 0,40 g (76%).
Olvadáspont: 233—235°C (metanol).
4. példa
2-(3 -Metoxi-5 -metil-tio-2 -tienil)-1 H-imidazo[4,5 -c]-piridin -hidroklorid
1,0 g (3,6 mmól) 2-(3-metoxi-5-metiltio-2-tienjl-lH-imldazo[4,5-c]piridint 25 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenziót 7 ml 1 n metanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. Vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metanolból átkristályositjuk. Kitermelés: 1,04 g (92%).
Olvadáspont: 234-236°C bomlik; (metanol).
5. példa
2-(3 -Metoxi-5 -metflszulfinil-2-tienil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid
0,4 g (1,36 mmól) 2-(3-metoxi-5-metflszulfÍnfl-2-tIenfl-lH-lmidazo[4,5-c]piridint 13 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenziót 3 ml 1 n metanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. Ezután szárazra pároljuk és a maradékot metanol és aceton elegyéből átkristályositjuk.
Kitermelés: 0,37 g (83%).
Olvadáspont: 204—207°C (metanol/aceton).
Claims (11)
1. Eljárás az (I) általános képletü új 2-(2-tienJl)-imidazo[4,5-c]piridin-származékok - a képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom és n értéke 0 vagy 1 —, valamint az (I) általános képletü vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 01) általános képletü tiofénkarbonsav-származékot ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy ennek egy sóját valamilyen szervetlen savkloriddal reagáltatva (III) általános képletü tiofénkarbonsavkloriddá - ebben a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - alakítunk át, ezt a vegyületet egy 0V) általános képletü diamino-piridinnel — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott —
194 230 célszerűen valamilyen megfelelő szerves oldószerben erős bázis hozzáadásával, (V) általános képletü amidókból álló Izomerkeverékké — ahol R1 és R1 jelentése a tárgyi körben megadott, A és B egyikének g jelentése =N-atom és a másik a plridlngyűrű =CHgyűrűtagja - reagáltatunk, a kapott Izomerkeverékben levő szabad bázisokat hidrokloridokká alakítjuk át és ezeket 1,1-5,0 mól vízelvonó szerrel imidazolgyűrű képződése közben ciklizáljuk, majd kívánt esetben valamely így előállított olyan (I) általános 10 képletü vegyületet, amelyben n értéke 0, szerves persavval vagy hidrogén-peroxiddal kezelve olyan (I) általános képletü vegyületté alakítunk át, ahol n értéke 1, és kívánt esetben a kapott 0) általános képletü ve- _ gyiiletet szervetlen vagy szerves savval gyógyszeré- 10 szetileg elfogadható addíciós sóvá alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan 0) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése metilcsoport, R2 és n jelentése, illetve értéke az 1. igénypontban definiáltakkal 2Q megegyező, azzal jellemezve,hogy(II) általános képletü kiindulási anyagként 3-metoxi-5-(nietil-tío)-2-tiofén-karbonsavat alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 2(3-metoxi-5 -metil-tio-2-tienil)-1 H-imldazo[4,5-c]piridin és ennek hidrokloridja előállítására, azzal 25 jellemezve, hogy (II) általános képletü kiindulási anyagként 3-metoxl-5(metÍl-tio)-2-tiofén-karbonsavat és 0V) általános képletü kiindulási anyagként 2,4-diamino-piridint alkalmazunk és kívánt esetben valamely kapott szabad bázist hidrokloriddá alakítjuk át.
4. Az 1-3. Igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy 01) általános képletü tiofénkarbonsavat 0°C-on szervetlen savklorídként tionil-kloriddal reagáltatunk.
5. Az 14. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 011) általános képletü vegyületet a (IV) általános képletü vegyülettel piridinben, trietil-amin hozzáadásával, szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
6. Az 1—5. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletü izomerkeverék hidrokloridjait foszfor-oxi-klorid
1,5-3-szoros moláris feleslegének hozzáadásával, szobahőmérsékleten ciklizáljuk.
7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 2(3-metoxi-5 -metilszulfinil-2-tienil)-1 H-imidazo[4,5 -c ]-piridin és ennek hidrokloridja előállítására, azzal j ellemezve, hogy 2(3-metoxi-5-metíltío-2-tienfl-lH-imidazo[4,5-c]piridint egy szerves persavval vagy hidrogén-peroxiddal kezelünk és kívánt esetben valamely kapott szabad bázist hidrokloriddá alakítunk át.
8. Az 1., 2. vagy 7. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan 0) általános képletü vegyületeket, ahol n értéke 0, 1,0-1,1 mól mennyiségű 3-klór-perbenzoesawal, perbenzoesawal vagy perecetsawal oxidáljuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy metilén-kloridban vagy kloroformban, +5°C-tól —50°C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen +2 és -2°C közötti hőmérsékleten, előnyösen +2 és -2°C közötti hőmérsékleten oxidálunk.
10. Az 1., 2. vagy 7. Igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1,0-1,1
30 mól mennyiségű hidrogén-peroxiddal oxidálunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 30%-os hidrogén-peroxiddal, jégecetben, szobahőmérsékleten oxidálunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT291985 | 1985-10-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42093A HUT42093A (en) | 1987-06-29 |
| HU194230B true HU194230B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=3542373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864223A HU194230B (en) | 1985-10-09 | 1986-10-08 | Process for preparing 2-/2-thienyl/-imidazo/4,5-c/pyridine derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4720501A (hu) |
| EP (1) | EP0219747B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0720961B2 (hu) |
| KR (1) | KR870004031A (hu) |
| AT (1) | ATE52780T1 (hu) |
| AU (1) | AU586707B2 (hu) |
| CA (1) | CA1297107C (hu) |
| CS (1) | CS264283B2 (hu) |
| DD (1) | DD258607A1 (hu) |
| DE (1) | DE3671226D1 (hu) |
| DK (1) | DK161459C (hu) |
| ES (1) | ES2014961B3 (hu) |
| FI (1) | FI81802C (hu) |
| GR (1) | GR3000486T3 (hu) |
| HU (1) | HU194230B (hu) |
| MY (1) | MY100946A (hu) |
| NO (1) | NO164026C (hu) |
| NZ (1) | NZ217755A (hu) |
| SG (1) | SG68990G (hu) |
| SU (1) | SU1421259A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA867675B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772600A (en) * | 1986-06-09 | 1988-09-20 | A. H. Robins Company, Inc. | Fused imidazoheterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
| US4740599A (en) * | 1986-10-03 | 1988-04-26 | Eli Lilly And Company | Synthesis of alkylsulfinyl substituted 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0072926B1 (de) * | 1981-08-19 | 1986-09-24 | MERCK PATENT GmbH | 2-Aryl-imidazopyridine |
| DE3224512A1 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4533734A (en) * | 1983-11-10 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| AT379395B (de) * | 1983-11-14 | 1985-12-27 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur herstellung von neuen 2(2-thienyl)-imidazo (4,5-b) pyridin-derivaten und deren pharmazeutisch vertraeglichen saeureadditionssalzen |
| GR850426B (hu) * | 1984-02-24 | 1985-06-18 | Lilly Co Eli |
-
1986
- 1986-09-30 NZ NZ217755A patent/NZ217755A/xx unknown
- 1986-09-30 US US06/913,235 patent/US4720501A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-01 CA CA000519580A patent/CA1297107C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-02 FI FI863986A patent/FI81802C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 EP EP86113715A patent/EP0219747B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 AT AT86113715T patent/ATE52780T1/de active
- 1986-10-03 DE DE8686113715T patent/DE3671226D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-03 ES ES86113715T patent/ES2014961B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-07 NO NO863996A patent/NO164026C/no unknown
- 1986-10-07 CS CS867257A patent/CS264283B2/cs unknown
- 1986-10-08 SU SU864028328A patent/SU1421259A3/ru active
- 1986-10-08 HU HU864223A patent/HU194230B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-08 DD DD86295094A patent/DD258607A1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-08 AU AU63601/86A patent/AU586707B2/en not_active Ceased
- 1986-10-08 DK DK479386A patent/DK161459C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-08 ZA ZA867675A patent/ZA867675B/xx unknown
- 1986-10-08 JP JP61238186A patent/JPH0720961B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-08 KR KR1019860008443A patent/KR870004031A/ko not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-07-29 MY MYPI87001174A patent/MY100946A/en unknown
-
1990
- 1990-05-17 GR GR90400040T patent/GR3000486T3/el unknown
- 1990-08-21 SG SG689/90A patent/SG68990G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4720501A (en) | 1988-01-19 |
| FI81802C (fi) | 1990-12-10 |
| DK479386D0 (da) | 1986-10-08 |
| MY100946A (en) | 1991-05-31 |
| KR870004031A (ko) | 1987-05-07 |
| FI863986A (fi) | 1987-04-10 |
| DD258607A1 (de) | 1988-07-27 |
| DK479386A (da) | 1987-04-10 |
| NO863996D0 (no) | 1986-10-07 |
| NO863996L (no) | 1987-04-10 |
| NO164026B (no) | 1990-05-14 |
| FI81802B (fi) | 1990-08-31 |
| FI863986A0 (fi) | 1986-10-02 |
| SU1421259A3 (ru) | 1988-08-30 |
| SG68990G (en) | 1990-12-21 |
| HUT42093A (en) | 1987-06-29 |
| AU6360186A (en) | 1987-04-16 |
| DK161459C (da) | 1991-12-16 |
| ZA867675B (en) | 1987-06-24 |
| EP0219747A1 (de) | 1987-04-29 |
| CA1297107C (en) | 1992-03-10 |
| CS725786A2 (en) | 1988-05-16 |
| EP0219747B1 (de) | 1990-05-16 |
| JPS62116581A (ja) | 1987-05-28 |
| NO164026C (no) | 1990-08-22 |
| ES2014961B3 (es) | 1990-08-01 |
| DE3671226D1 (de) | 1990-06-21 |
| GR3000486T3 (en) | 1991-06-28 |
| CS264283B2 (en) | 1989-06-13 |
| ATE52780T1 (de) | 1990-06-15 |
| JPH0720961B2 (ja) | 1995-03-08 |
| AU586707B2 (en) | 1989-07-20 |
| DK161459B (da) | 1991-07-08 |
| NZ217755A (en) | 1989-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6436953B1 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| AU655634B2 (en) | New active compounds | |
| KR100523422B1 (ko) | 테트라히드로피리도 화합물 | |
| HU220066B (hu) | Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JP2002528548A (ja) | イミダゾナフチリジン | |
| HU179029B (en) | Process for preparing new oxadiazolo-pyrimidine derivatives | |
| HU194244B (en) | Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof | |
| HU194230B (en) | Process for preparing 2-/2-thienyl/-imidazo/4,5-c/pyridine derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| US4942143A (en) | Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments | |
| CS221810B2 (en) | Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur | |
| US3963740A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides | |
| FI77863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-tienyl)-imidazo/4,5-b/pyridinderivat och farmaceutiskt laempliga syraadditionssalter daerav. | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| US4026899A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides | |
| US4978671A (en) | Thieno (3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazole derivatives, a process for their preparation and their use in medicaments | |
| HU193072B (en) | Process for preparing new 2-phenyl-imidazo/4,5-c/pyridinone derivatives | |
| CN118234716A (zh) | 艾地苯醌衍生物及其在治疗植物中的用途 | |
| FR2640975A1 (hu) | ||
| CS241081B2 (en) | Method of 1,3-bis/)dimethylamino/(-2-propyl-4-chlorophenoxyacetate production | |
| EP0145304A1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| CS262445B2 (cs) | Způsob výroby nového lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolového derivátu | |
| JPH09227559A (ja) | スピロ置換三環性複素環式化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: CHEMISCHE PHARMAZEUTISCHE FORSCHUNGSGESELLSCHAFT M |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |