HU194222B - Process for producing ergolinyl- thiourea derivatives - Google Patents

Process for producing ergolinyl- thiourea derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU194222B
HU194222B HU863375A HU337586A HU194222B HU 194222 B HU194222 B HU 194222B HU 863375 A HU863375 A HU 863375A HU 337586 A HU337586 A HU 337586A HU 194222 B HU194222 B HU 194222B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
hydrogen
diethyl
derivatives
ergolinyl
Prior art date
Application number
HU863375A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41776A (en
Inventor
Helmut Biere
Gregor Haffer
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT41776A publication Critical patent/HUT41776A/hu
Publication of HU194222B publication Critical patent/HU194222B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás 8cirergolinil-tiokarbamid-származékok előállítására ergolinil-karbamidszármazékok karbonil-oxigénatomjának kénatomra való kicserélésével.
A találmány különösen az (I) általános képletű amely képletben
R* jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkiltiocsoport;
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom;
Rs és R® azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
n jelentése 0, 1 vagy 2; és jelentése a 9- és 10-helyzetfl szénatomok közötti egyes- vagy kettőskötés ergolinil-tiokarbamid-származékok előállítására alkalmas.
A találmány szerint előállítható (I) általános képletű tiokarbamid-származékok vagy önmaguk is hatásosak farmakológiailag (32 40 272 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat, 82 808 számú európai szabadalmi leírás, utóbbi megfelel a 191 623 sz. magyar szabadalmi lefrásnak), vagy közbülső termékekként használhatók értékes gyógyszerek előállításához.
Az (I) általános képletben a rövidszénláncú alkilcsoport fogalom 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, izobutü-csoportot jelent.
Halogénatomon klóratom, brómatom vagy jódatom értendő.
A rövidszénláncú alkiltiocsoport előnyösen 1-2 szénatomot tartalmaz, például metiltio- vagy etiltio-csoport.
Amennyiben a 9-és 10-helyzetű szénatomok közötti egyeskötést jelent, úgy a 10-helyzetben lévő hidrogénatom o-téráUású.
Az eddig ismert eljárások szerint ergolinil-tiokarbamid-származékok előállítására a nehezen hozzáférhető 8-amino-ergolin-származékokat használták. A 8helyzetben aminocsoportot tartalmazó 9,10-didehidroergolin-származékok viszont csak a sokfokozatú Curtius-lebontással hozzáférhetők, ennek során 8aj3-sztereoizomerkeverék keletkezik, amelyet további munkaráfordítással kell szétválasztani, ami kitermelési veszteséget is okoz (A. Hofmann.Helv. 30.44 (1947)].
A 9,10-helyzetben egyeskötést tartalmazó 8-amino-ergolin-származékok is csak többlépéses szintézissel, rossz kitermeléssel állíthatók elő (48 659 számú európai szabadalmi leírás).
Az igy előállított 8-amino-ergolin-származékokat tiokarbamid-származékok előállítása céljából eddig vagy izotioclanátokkal vagy 1,1 -tiokarbonil-diimldazollal reagáltatták.
Amennyiben izotiocianátokkal végezzük a reakciót, úgy egy reakciólépésben tiokarbamid-származékokhoz jutunk. Ily módon azonban nem állíthatók elő
1,1-dialkil-tiokarbamid-származékok, amelyek farmakológiailag különösen értékesek.
... Olyan esetben, ha 1,1-dialkil-tiokarbamld-származékokat kell előállítani, 8-amino-ergolin-származékokát 1,1 -tiokarbonll-dilmidazollal reagáltatunk, és ezt követően a keletkező reakcióképes köztiterméket valamilyen primer vagy szekunder aminnal reagáltatva alakítjuk át a kívánt tiokarbamid-származékká.
Ehhez az előállításhoz tehát nagyon mérgező és drág^, és ezért iparilag kedvezőtlen „tiofoszgén reagenst kell használni.
A jelen találmány feladata ezért az, hogy ergolinil-tiokarbamid-származékok előállítására olyan eljárást fejlesszen ki, amely nem rendelkezik a leírt hátrányokkal, amelyek az ismert eljáráshoz kapcsolódnak, és amely az ergolinil-tiokarbamid-származékők egyszerű és gazdaságos előállítását jó kitermeléssel teszi lehetővé.
Azt tapasztaltuk, hogy a könnyen és jó kitermeléssel előállítható 8-ergolinil-karbamid-származékok (21 206 számú európai szabadalmi leírás) enyhe reakciókörülmények között konfigurációváltozás nélkül és jó kitermeléssel átalakíthatok valamilyen kénbevivő szerrel a kívánt tiokarbamid-származékokká.
A találmány szerint egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben R1, Ra, R3, R4, Rs, R6 és =« jelentése az előbb megadottakkal azonos —, foszforil-kloriddal, majd alkálifém-xantogenáttal vagy alkálifém-szulfiddal reagáltatunk.
A klórozás ellenére az indolon nem megy végbe sem konfigurációváltozás, sem reakció a kettőskötésen.
A 8-ergolinil-karbamid-származékot foszforil-kloriddal reakcióképes ergolinsóvá alakítjuk át, és ezt az említett kénbevivő reagenssel a megfelelő 8-ergolinil-tiokarbamid-származékká reagáltatjuk.
Az ergolinsóvá való átalakítást valamilyen inért, előnyösen aprotikus oldószerben végezzük, például klórozott szénhidrogénekben, így diklór-metánban, diklór-etánban, éterekben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, ketonokban, igy acetonban, metil-etil-ketonban, acetonitrilben stb. ,
A reakcióhőmérséklet —50°C-tól +8(rC-ig terjedő tartományba esik, a -20°C-tól szobahőmérsékletig terjedő tartományba eső hőmérséklet tekintendő előnyösnek.
A foszforil-kloridot 2—10 mólos feleslegben, előnyösen 2-4 mólos feleslegben használjuk a reakcióhoz.
Az igy kapott aktivált ergolinil-karbamidsók nedvesség kizárása mellett elkülöníthetők, vagy elkülönítés nélkül reagáltathatók a kénbevivőszerrel.
Kénbevivőszerként az alkálifém-xantogenát előnyösen például kálium-etíl-xantogenát, kálium-metíl-xantogenát és az alkálifém-szulfid előnyösen például nátrium-szulfid vagy kálium-$zulfid lehet.
A kénbeviteli reakcióhoz minden inért oldószer megfelel, mind az előbb említettek, mind dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és protikus oldószerek, igy alkoholok is, például etanol, metanol, propanoí stb.
A reakció mind homogén, mind heterogén fázisban alacsony hőmérsékleten gyorsan és tökéletesen végbemegy a kívánt végtermékig.
Általában a kénbevitelt -20*C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten végezzük, bár a reakció meggyorsítása is teljessé tétele céljából bizonyos esetekben magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk.
A reakció 1—5 óra elteltével befejeződik, és általában védőgáz vagy nitrogéngáz alatt hajtjuk végre.
Á végtermékek tisztítása aszokásos eljárások-szerint történik, adott esetben kromatográfiás tisztítással is.
A következő példák a hivatottak a találmány sze-21
194 222 rinti eljárást szemléltetni.
Az eddig a szakirodalomban le nem út kiindulási anyagokat a következő módon állítják elő:
1,1 -dietil-3 -(1,6-dipropil-8arergolinil)-karbamid.
g l,l-dietil-3-(6-propil-8aergolinil)-karbamidot,
2,7 g elporított kálium-hidroxidot, 217 mg (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot és 5,5 ml propil-jodidot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverünk, Hozzáadunk 50 ml vizet, utána etil-acetáttal extraháljuk, mossuk és szárítjuk. 1,8 g anyagot kapunk olajként (kitermelés az elméleti 80%-a).
[ a]D = +2,6°C (c - 0,5, kloroform)
1,1 -Dietil-3 -(9,10-didehidro-1 -etil-6-metil-8Orergolinil)- karbamid.
Az előbbihez hasonlóan Lisuridból [ 1,1 -dietil-3-(9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8Oril)-karbamid etil-jodiddal kálium-hidroxid és (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfát jelenlétében végzett N*-alkilezéssel kvantatív kitermeléssel.
1. példa
1,1 -Dietil-3-(6-metil-8arergolinil>tiokarbamid
a) 1,4 g foszforil-triklorid 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát —20°C-ra hűtjük, és nitrogéngáz alatt 1,0 g l,l-dietil-3-(6-metil-8a-ergoliniiykarbamiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 6 óra hosszat —20°C-on, majd éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A diklór-metán és a feleslegben lévő foszforil-klorid vákuumban történő eldesztillálása után a maradékot nedvesség kizárása mellett dietil-éterrel elkeverjük, és a kristályos masszát gyorsan kiszűijük, majd foszfor-pentoxid felett megszárítjuk.
A higroszkópos kristálytömeget 10 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendáljuk, lehűtjük —10°C-ra, és 1,5 g kálium-etil-xantogenáttal reagáltatjuk. A szuszpenziót nedvesség kizárása mellett nitrogéngáz alatt éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, az acetont eldesztilláljuk, a maradékot nátrium-hidrogén-karbonát oldattad és etil-acetáttal keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán/diizopropil-éter elegyből kristályosítjuk, így 0,9 g (84,2%) cím szerinti tiokarbamid-származékot kapunk, amelynek olvadáspontja 205—207°C.
[α]ο = +38°C (c = 0,5; kloroform)
b) Az 1 .a) példa szerint előállított aktivált karbamid-származékot kálium-etil-xantogenáttal dimetil-formamidban hasonló körülmények között reagáltatjuk tiokarbamid-származékká.
Kitermelés: 81%. Olvadáspont: 206°C.
c) Az 1 .a) példa szerint előállított aktivált karbamid-származékot nátrium-szulfiddal acetonitrilben reagáltatjuk a tiokarbamid-származékká.
Kitermelés: 76%. Olvadáspont: 207°C.
d) Az 1 .a) példa szerint előállított aktivált karbamid-származékot kálium-etil-xantogenáttal vízmentes etanolban -20°C-on 30 percig keverjük, majd 2 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Utána jeges hűtés közben cseppenként 4n nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, és vízzel kicsapjuk.
Kitermelés: 81,9%.
Az l.a) példához hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
1,1 -Dietil-3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-tiokarbamidot 1,1 -dietil-3-(9,10-didehidro-6-metil8aergolinil)-karbamidból;
[α]θ = +395°C (c = 0,5; piridin)
S-^-Bróm-ffmetil-Saergolinil)-1,1 -dietil-karbamidot 3-(2-bróm-6-metil-8Orergolinil)-l ,1-dietil-karbamidból;
11¾ = +46°C (c = 0,5, metanol)
1,1 -Dietil-3-ff-etil-9,10-didehidro-6-metil-8a-ergollniiy tiokarbamidot 1,1 -dietil-3-( 1 -etil-9,10-didehidro-6-metil-8Orergolinil)-karbamidból;
[a]D = 354°C (c = 0,5; kloroform)
2. példa l,l-Dietil-3-(2-jód-6-metil-8a-ergolinil)-tiokarbamld
0,17 g foszforil-triklorid 8 ml diklór-metánnal készített és -20°C-ra lehűtött oldatát nitrogéngázatmoszféra alatt 0,17 g l,l-dietil-3-(2-jód-6-metil-8<rergolinil)-karbamiddal elegyítjük, és 5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten, majd éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer eldesztillálásá után a maradékot dietil-éterrel elkeveijük, és az oldószert vákuumban újból eldesztilláljuk. A száraz maradékot elkülönítés nélkül 5 ml vízmentes acetonitrillel elegyítjük, és -10°C-ra való hűtés közben 0,18 g kálium-etil-xantogenáttal nitrogéngáz alatt 4 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten éjszakán keresztül keverjük. Az 1. példában leírtak szerinti feldolgozás után a nyersterméket szilikagélen diklórmetánnal tisztítjuk, és pentán/dietil-éter elegyből kristályosítjuk.
Kitermelés: 116 mg (64%), olvadáspont: 198°C.
[α]θ = +59°C (c = 0,5, kloroform)
Hasonló módon állítjuk elő a következő tiokarbami d-származékoka t:
3-(2-Bróm-9,10-didehidro-6-metil-8aergolinil)-1,1-dietil-tiokarbamidot 3-(2-bróm-9,10-didehidro-6-metil-8o-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamidból;
[a]™ = +385,2° (c = 0,5, piridin) ,l-Dietü-3ril ,6-dipropU-8arergolinil)-tiokarbamidot 1,1 -dietil-3 -(1,6-dipropil-8a-ergolinil)-karbamidból;
[Ο]β = +39,4°C (c = 0,5, kloroform)
1,1 -Díe t il-3 -(1 -etil-6-metil-8a-ergolinil)-tiokarbamidot l,l-dietil-3-(l-etil-6-metil-8arergolinil)-karbamidból;
[a]B = +28°C (c = 0,5, kloroform)
1,1 -Dietil-3-(6-metil-2-metiltio-8Orergolinil)-tiokarbamidot 1,1 -dietil-3-(6-metil-2-metiltio-8arergolinil)-karbamidból, [a]r) = +55°C (c = 0,5, kloroform)
1,1 -Dietil-J-[(6-metil-8cwrgolinil)-metil]-tiokarbamidot 1 ,l-dietil-3-[(6-metil-8Orergolinil)-metil]-karbamidból;
[a]n = -28° (c = 0,5, piridin)
3-[ 9,10-Didefudro-6-metiI-8arergolinil)-metil]-l ,1 dietil-tiokarbamidot 3-((9,10-didehidro-6-metil-8Óergolinil)-metil]-karbamidból;
[a]n = *264° (c = 0,5, piridin) __
Í-(9,lÖ-Didehidro-6-metil-8árergolinil)-tiokar6aml· dót 1 -(9,10-didehidro-6-me til-8oergolinil)-karbamidból. e [a]D = *398 (c = 0,25, piridin)
3-(9,10-Didenidro-6-metil-8Órergolinil)-1,1 -dietil•tiokarbamidot 3-(9,10-didehidro-6-metil-8aergolinil)-1,1 -dietil-karbamidból:
194 222 (aJD = H85°C (c = 0,25, piridin)
3(9,10-Diaehidro-6-metÍl-8Óergolinil)·1 -etil-tiokarbami dót 3(9,10-didehidro-6-metil-8Óergolinil)-1
-etil-karbamidból, [α]0·*406° (c«0,5, kloroform)

Claims (1)

  1. Eljárás (I) általános képletű ergolinil-tiokarbamid-származékok amely képletben
    R* jelentése hidrogénatom vagy rrtvidszén láncú alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkiltiocsoport;
    R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom,
    Rs és R® azonosak vagy különbözők, és jelentésűk hidrogénatom vagy rövidszíénláhcú alkilcsoport, n jelentése 0,1 vagy 2, és
    Í'elentése a 9- és 10-helyzetű szénatomok cözötti egyes- vagy kettőskötés — előállítására, azzal jel leme z v 'é, hogyegy (II) általános képletű vegyületet — amely képletben ’
    R1, R2. R3, R4, R5, R® és jelentése az előbb megadottakkal azonos foszforil-kloriddal, majd alkálifém-xantogenáttal vagy alkáli-fém-szulfiddal reagáltatunk.
HU863375A 1985-08-06 1986-08-05 Process for producing ergolinyl- thiourea derivatives HU194222B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853528576 DE3528576A1 (de) 1985-08-06 1985-08-06 Verfahren zur herstellung von ergolin-thioharnstoffen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41776A HUT41776A (en) 1987-05-28
HU194222B true HU194222B (en) 1988-01-28

Family

ID=6278094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863375A HU194222B (en) 1985-08-06 1986-08-05 Process for producing ergolinyl- thiourea derivatives

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4801714A (hu)
EP (1) EP0217730B1 (hu)
JP (1) JPS6296488A (hu)
AT (1) ATE59040T1 (hu)
CS (1) CS258487B2 (hu)
DE (2) DE3528576A1 (hu)
DK (1) DK371486A (hu)
HU (1) HU194222B (hu)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2958680A (en) * 1956-06-15 1960-11-01 Vanderbilt Co R T Chloroprene polymers containing trialkyl thiourea accelerators
DE1119843B (de) * 1960-09-07 1961-12-21 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von N,N,N',N'-tetrasubstituierten Thioharnstoffen
DE1543472A1 (de) * 1966-03-31 1972-04-20 Veba Chemie Ag Verfahren zur Herstellung von N,N'-disubstituierten aliphatischen Thioharnstoffen,cyclischen Thioharnstoffen und Polythioharnstoffen
BR6915443D0 (pt) * 1969-07-18 1973-03-13 Farmaceutici Italia Processo para a preparacao de derivados de ergolina
EP0021206B1 (de) * 1979-06-13 1983-06-22 Schering Aktiengesellschaft Neue (Ergolin-yl)-N', N'-diäthylharnstoff-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE3205169A1 (de) * 1981-02-24 1982-10-14 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen
DE3151912A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
PH21123A (en) * 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3411981A1 (de) * 1984-03-28 1985-10-10 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von 2.3-dihydroergolinen
DE3413657A1 (de) * 1984-04-09 1985-10-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergoline
DE3533675A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
DK371486A (da) 1987-02-07
HUT41776A (en) 1987-05-28
EP0217730B1 (de) 1990-12-12
CS582586A2 (en) 1987-12-17
JPS6296488A (ja) 1987-05-02
US4801714A (en) 1989-01-31
DK371486D0 (da) 1986-08-04
EP0217730A1 (de) 1987-04-08
ATE59040T1 (de) 1990-12-15
CS258487B2 (en) 1988-08-16
DE3528576A1 (de) 1987-02-19
DE3676150D1 (de) 1991-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91760C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
KR880001426B1 (ko) 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법
HU224038B1 (hu) Eljárás szubsztituált tiazolok előállítására
EP0059335B1 (en) Novel process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionic ester
HU194222B (en) Process for producing ergolinyl- thiourea derivatives
HU191515B (en) Process for the preparation of thioethers
EP0018546B1 (en) Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides
KR101266330B1 (ko) 베타-락탐 생성물의 정제
KR100543364B1 (ko) 치환알킬아민 또는 그 염의 제조방법, 및 (치환)벤젠술폰산염
IE47037B1 (en) Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them
CA2091455A1 (en) 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in medicaments
CZ282160B6 (cs) Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika
US4695635A (en) Process for the production of 2,3-dihydroergolines
CZ282602B6 (cs) Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika
US6448393B1 (en) Process for producing 3-cephem compounds
FI73438B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-acylamino-3-(tiosubstituerad)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra-1-oxid derivat.
CZ233190A3 (en) 8 alpha-acylaminoergolines, process of their preparation and their use as a medicament
CA1292479C (en) Process for the manufacture of n-(sulfonylmethyl) formamides
HU229247B1 (en) Process for manufacturing n-alk(en)oxy (or aryloxy)carbonyl-isothiocyanates and its derivatives in the presence of n,n-dialkylarylamine catalyst
HU194223B (en) Process for preparing novel 1,6-dialkyl-8 alpha ergolinyl-thiourea derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds
JP2545225B2 (ja) 光学的活性ヒダントイン化合物
EP0397212A1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds
Mashraqui et al. A ring expansion method for the preparation of 2, 3-dihydro-1, 4-benzothiazines from 2-aryl-2, 3-dihydrobenzothiazoles
KR960011779B1 (ko) 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법
US6891068B2 (en) Water as promoter in the nucleophilic substitution of chloride