HU193784B

HU193784B - Process for producing dihydro-pyridine derivatives

Info

Publication number: HU193784B
Application number: HU852464A
Authority: HU
Inventors: Roland Jaunin; Henri Ramuz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1984-06-27
Filing date: 1985-06-24
Publication date: 1987-11-30
Also published as: HUT37923A; ES551817A0; DK288085D0; NO852576L; MC1675A1; EP0166422A1; IL75595A0; ES8705388A1; ES544558A0; GR851554B; FI852359A0; US4742069A; FI852359L; JPS6118762A; PH21510A; AU4399185A; CN85105335A; ES8609253A1; PT80719A; PT80719B

Description

Találmányunk új dihidro-piridin-származékok előállítására vonatkozik.

Szimmetrikus és aszimmetrikus 1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-észterek és a keringésre kifejtett erős hatásuk az irodalomból jólismert (pl. az 1 670 827 és 2 117 571 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokból). Jelen találmányunk első ízben bocsájt a gyógyítás rendelkezésére szulfamoil-acetil-oldalláncot tartalmazó dihidro-pirid in-származékokat.

Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű dihidro-piridin-származékok — a képletben ₇ (E)

A jelentése -CH(R⁷)-CO- vagy -CH=CHképletü csoport;

R jelentése halogénatommal, nitrocsoporttal,

1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal legfeljebb kétszeresen helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport vagy imidazolilcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1 -4 szénatomos) -a lka noil-oxi-meti besöpört;

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ciano-(2-5 szénatomos alkil)-, halogén-(2-5szénatomos alkil)-, hidroxi-(2-5 szénatomos alkil)-, ω,ω,ω-trif luor-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-5 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-(1-4 szénatomos alkil)-, benzil-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos a 1k i I)-csoport;

R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsopot,; R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport és

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy

R⁶ R⁷ együtt - (CH₂)„-csoportot képez, ahol n értéke 2 vagy 3 — izomerek, izomerkeverékek, racemátok és optikai antipódok alakjában történő előállítására.

A fenti új vegyületek értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek.

Találmányunk az (I) általános képletű új vegyületek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A gyógyászati készítményeket betegségek kezelésére és megelőzésére, valamint az egészségi állapot javítására — különösen Angina pectoris, iskémia, magasvérnyomás és migrén kezelésére és megelőzésére — alkalmazhatjuk.

A leírásban használt „alkilcsoport kifejezésen — önmagában vagy kombinációkban — egyenes- vagy elágazóláncú, telített, a megadott számú szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butilcsoport stb.). Az „alkoxicsoport kifejezés a fenti „alkilcsoportokat tartalmazó alkil-éter-csoportokat 'jelöl. A „2-5 szénatomos alkenilcsoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, 2-5 szénatomos, egy szén-szén kettőskötést tartalmazó szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (pl. allil-, butenilcsoport stb.). A „3-6 szénatomos cikloalkilcsoport kifejezésen telített, 3-6 szénatomos, gyűrűs szénhidrogéncsoportok értendők (pl. ciklopropil-, ciklohexilcsoport stb.). Az „1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport kifejezés 1-4 szénatomos alkánkarbonsavak acil-oxi-maradékát jelöli (pl. formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-csoport stb.). A „halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel. A „kilépő csoport kifejezés ismert csoportokat jelöl és pl. halogénatomot (előnyösen jód- vagy brómatomot) vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot (pl. tozil-oxi- vagy bróm-benzol-szulfonil-oxi-csoportot) vagy alkil-szulfonil-oxi-csoportot (pl. mezil-oxi-csoportot) jelöl.

Az (I) álafános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, ciano-(2-5 szénatomos alkil)-, halogén-(2-5 szénatomos alkil)-, hidroxi- (2-5 szénatomos alkil)-, to,to,u>-trifluor-(1 -4 szénatomos alkil)-, (1-5 szénatomos alkoxi)-( 1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkanoil-oxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, benzil-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben halogén-helyettesítőt hordozó fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénaíomos alkenil- vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy R⁶ és R⁷ együtt -(CH₂)„-csoportot képeznek, amelyben π értéke 2 vagy 3; és R jelentése naftilcsoport; adott esetben

1- 4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatomTial, triflour-metil- vagy nitrocsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport; halogénatomokkal, illetve halogénatommal és nitrocsoporttal kétszeresen helyettesített fenilcsoport; imidazolil- vagy piridilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyek A jelentése -CH(R⁷)-CO- csoport. Előnyösek továbbá azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, halogén-, trifluor-metil\agy nitrohelyettesítőt hordozó fenilcsoport. R jelentése különösen előnyösen 3-nitro-fenil-,

2- klór-5-nitro-fenil- vagy 2,5-diklór-feni 1 -csoport. R¹ előnyösen metilcsoportot képvisel. R² jelentése előnyösen hidrogénatom. R³ előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metilcsoportot képvisel.

-3193784

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁴ jelentése

1-6 szénatomos alkil-, ciano-(2-5 szénatomos alkil)-, halogén-(2-5 szénatomos alkil)-, hidroxi-(2-5 szénatomos alkil)-, ω,ω,ω-trifluor-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-5 szénatomos alkoxi)- (1 -4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkanoil-oxi)-(1-4 szénatomos alkil)-, benzil-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben halogénhelyettesítőt hordozó Fenil-(1 -4 szénatomos al kil)-csoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-, ω,ω,ω-trifluor(1-4 szénatomos alkil)-, (1-5 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)- vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, különösen előnyösen izopropil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-propoxi-etil- vagy I-fenil-etil-csoport. R⁵ előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoportot — különösen metil-, etil- vagy izopropilcsoportot — képvisel. R⁶ és R⁷ jelentése előnyösen hidrogénatom.

Fentiekből következik, hogy az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben

A jelentése -CH(R⁷)-CO- csoport;

R jelentése 3-nitro-fenil-, 2-klór-5-nitro-fenilvagy 2,5-d i klór-fen il-csoport;

R¹ ésR³ jelentése metilcsoport;

R², R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom;

R⁴ jelentése izopropil-, 2,2,2-trifluor-etil-,

2-propoxi-etil- vagy 1-fenil-etil-csoport és R⁵ jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek legelőnyösebb tulajdonságokkal rendelkező képviselői az alábbi származékok:

5- [ (etil-szulfamoil) -acetil] -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav-izopropil-észter;

1,4-dihidro-2,6-dimetil-5- [ (metil-szulfamoil) -acetil) -4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav-izopropil -észter;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-5- [ (metil-szul famoil)aceti 1)-4- (3-nitro-fenil)-nikotinsa v-2,2,2-trifluor-etil-észter;

4- (2-klór-5-nitro-fenil)-1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil)-acetil] -2,6-dimetil-nikotinsav-ízopropil-észter;

4- (2,5-di klór-feni I) -1,4-dihid ro-5- [ (izopropil-szulfamoil) - acetil] -2,6-dimetil-nikotinsav-izopropil-észter;

1.4- dihid ro-5- [ (izop ropil-szül íamoil) -acetil ] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav-2-propoxi-etil-észter és (S) -1,4-dihid ro-5- [ (izopropil-szül famoil) -acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav- (S) -1 - feni 1 -etil-észter.

A találmányunk tárgyát képező eljárás az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy

a) A helyén -CH(Rj-CO- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — azaz (la) általános képletű vegyületek (a képletben R, R', R², R³, R⁴, R\ R⁶, és R⁷ jelentése a fent megadott) — előállítása esetén, valamely (II) általános kép4 letű enamint (a képletben R’, R², R⁵, R⁶és R⁷ jelentése a fenti megadott) egy (III) általános képletű il idén vegyü lettel reagáltatunk (a képletben R, R³ és R⁴ a fenti jelentésű); és kívánt esetben (E)

i) A helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — azaz (lb) általános képletű vegyületek (a képletben R, R', R², R³, R⁴, R⁵, R⁶és R⁷ jelentése a fent megadott) — előállítása esetén. R⁷ helyén hidrogénatomot tartalmazó, az a) eljárás szerint előállított (la) általános képletű vegyületet nátrium-bór-hidriddel reagáltatunk; vagy;

ii) R⁴ helyén (1-4 szénatomos a!kanoil)-oxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R⁴ helyén halogén-(2-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a halogén-alkil-csoportot (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(2-4 szénatomos alkil)-,-csoporttá alakítjuk, előnyösen a megfelelő alkánkarbonsav alkálifémsójával történő reagáltatás útján; vagy iií) R⁴ helyén hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő R⁴ helyén (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálhatjuk; vagy iv) kívánt esetben egy kapott izomerkeveréket az izomerekre szétválasztunk.

A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint a (II) általános képletű enamin és a (III) általános képletű ilidénvegyület reakcióját önmagában ismert módon inért oldószer vagy oldószer-elegy jelenlétében, kb. 20 C° és kb. 150 C° közötti hőmérsékleten — előnyösen az oldószer vagy oldószer-elegy forráspontján — végezhetjük el. Oldószerként pl. alkoholokat (mint pl. metanolt, etanolt vagy izopropanolt), étereket (pl. dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt, glikol-monometil-étert vagy glikol-dimetil-étert), jégecetet, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt vagy piridint alkalmazhatunk. A nyomás nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót azonban magasabb nyomás alatt is végrehajthatjuk. Célszerűségi okokból előnyösen normál nyomáson dolgozhatunk. A két kiindulási anyagot előnyösen ekvímoláris mennyiségben alkalmazhatjuk.

A (II) általános képletű enaminok új vegyületek.

Az R^c helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű enaminokat — azaz a (Ha) általános képletű vegyületeket, ahol R¹, R², R⁵ és R⁷ a fenti jelentésű — a (IV) általános képletű 1,2-tiazin-5 (6H)-on-1,1 -dioxidokból (mely képletben R¹ és R⁵ jelentése a fent megadott és R⁷' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot állítjuk elő, valamely (V) általános képletű aminnal

-4193784 történő reagáltatással (mely képletben R²jelentése a fent megadott). A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el, inért szerves oldószer (pl. valamely alkohol, mint pl. metanol, etanol vagy propanol, előnyösen rrjetanol) jelenlétében, kb. 0-40 C°-on, előnyösen szobahőmérsékleten.

Az R⁷¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű l,2-tiazin-5(6H)-on-1,1-dioxidok ismert vegyületek vagy az irodalomban leírt eljárásokkal analóg állíthatók elő.

Az R⁷¹ helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R⁷¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet — azaz egy (IVa) általános képletű 1,2-tiazin-5(6)-on-l,l-dioxidot, ahol R' és R⁵ a lenti jelentésű — valamely (VI) általános képletű vegyülettel alkilezünk (mely képletben R⁷²jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és X kilépő csoportot képvisel).

A (VI) általános képletű vegyületekkel .történő alkilezést önmagukban ismert módszerekkel, pl. bázis (pl. nátrium- vagy kálium-karbonát vagy kálium-tercier butilát) jelenlétében, oldószerben (pl. tercier butanolban, benzolban, toluolban, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban stb.), kb. 0-50 C°-on, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. Az R⁷² helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot és X helyén halogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű alkil-halogenidek felhasználása esetén az alkilezést kétfázisú rendszerben, bázis és íázistranszfer-katalizátor jelenlétében (pl. alkil-jodiddal, metilén-klorid) vizes nátrium-hidroxid rendszerben, tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát jelenlétében) kb. 10-20 C°-on hajthatjuk végre.

Az R⁶ helyén 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (II) általános képletű enaminokat oly módon állíthatunk elő, hogy a megfelelő (Ila) általános képletű enamint valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (a képletben R⁶¹ jelentése

1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenilvagy fenil-(1 -4 szénatomos alkil)-csoport és X jelentése a fent megadott). A reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az X helyén halogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű .vegyületet alkalmazunk és bázis (pl. kálium-karbonát) jelenlétében, inért oldószerben (pl. dimetil-formamidban) szobahőmérsékleten dolgozunk.

Azokat a (II) általános képletű enaminokat, amelyekben R⁶ és R⁷ együtt -(CH₂)„-csoportot képeznek, a (Ha) és (VII) általános képletű vegyületek reakciójával analóg módon, a (Ila) általános képletű enaminok és (VIII) általános képletű vegyületek reakciójával állíthatjuk elő. A képletben X és n jelentése a fent megadott.

A (III) általános képletű ilidinvegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő, pl. oly módon, hogy egy (IX) általános képletű β-keto-karbonsav-észtert (ahol R³ és R⁴ jelentése a fent megadott) valamely (X) általános képletű aldehiddel reagáltatunk (a képletben R a fenti jelentésű).

A kapott (III) általános képletű ilidénvegyületet a (II) általános képletű e'naminnal való reagáltatás előtt nem kell izolálni, hanem előnyösen oly módon állíthatjuk elő az (la) általános képletű vegyületeket, hogy a (II), (IX), (X) általános képletű vegyületeket — előnyösen ekvimoláris mennyiségben — a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán leírt reakciókörülmények között reagáltatjuk, és ekkor közvetlenül a kívánt (la) általános képletű vegyülethez jutunk.

A (IX) és (X) általános képietű kiindulási anyagok ismertek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő.

A találmányunk szerinti i) eljárás során az R⁷ helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) általános képletű vegyület és nátrium-bór-hidrid reakcióját önmagában ismert módon hajthatjuk végre. A reakció során egyidejű redukció és dehidratálás játszódik le. A reakciót célszerűen szerves oldószerben (pl. valamely alkoholban, mint pl. etanolban, propánéiban, izopropanolban stb.; vagy egy alkohol és dimetil-formamid vagy 1,2-dimetoxi-éter elegyében) kb. 0-50 C°-on — előnyösen szobahőmérsékleten — végezhetjük el.

Az ii) eljárás szerint egy R⁴ helyén halogén-(2-4 szénatomos a 1 kiI)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő, R⁴ helyén (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk. A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az átalakításhoz a megfelelő alkánkarbonsav alkálifémsóját alkalmazzuk.

Az iii) eljárás szerint egy R⁴ helyén (1-4 szénatomos aikanoil)-oxi- (2-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolízissel á megfelelő, R⁴helyén hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk. A hidrolízist önmagában ismert módon hajthatjuk végre. Előnyösen alkálifém-hidroxid (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid) segítségével végezhetjük el a hidrolízist.

Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriacentrumot (a 4-helyzetben) tartalmaznak, és ezért optikai antipódok vagy racemátok alakjában lehetnek jelen. Az egynél több aszimmetricentrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek különböző diasztereoizomer formákban lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges sztereoizomerjének és összes lehetséges diasztereoizomer keveréké5

-5193784 nek és recemátjának előállítására, valamint e diasztereoizomer keverékek önmagukban ismert módszerrel történő szétválasztására kiterjed.

Az (I) általános képletű vegyületek kifejezett kálcium-antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek és a gyógyászatban alkalmazhatók — különösen Angina pectoris, iskémia, magasvérnyomás és migrén kezelésére és megelőzésére.

Az (I) általános képletű vegyületek kálcum-antagonista és vérnyomáscsökkentő tulajdonságait az alábbi tesztekkel igazoljuk:

A/ ³H-nifedipin-megkötés meghatározása

A meghatározást nyúl- és tengerimalacszív homogenizátumán vagy részlegesen tisztított membránjain végezzük el. A reakcióelegy (0,3 ml) 0,2-0,8 mg membránfehérjéből, 1 nm ³H-nifedipinből (vagy 0,25 nm ³H-nitrendipinből) és különböző koncentrációban alkalmazott teszt-vegyületből áll. Az inkubálást 25 C°-on vagy 37 C°-on 30 percen át végezzük, majd az inkubációs pufferrel történő hígítással leállítjuk; ezután szűrés következik. A szűrőhöz kötött radioaktivitást szcintillációs számlálóval mérjük. Fajlagos megkötésnek (azaz receptorhoz való kötődésnek) a teljes és nem specifikus radioaktivitás különbséget tekintjük. A nem specifikus megkötést fölös mennyiségű nem radioaktív nifedipin (1 jjM) jelenlétében határozzuk meg.

A teszt-vegyület hatékonyságát az IC₅₀ és %-os maximális gátlási értékekkel (% max. gátlás) határozzuk meg. IC₅₀ értéknek a tesztvegyület azon koncentrációját tekintjük (mól/1), amely a specifikus ³H-nifedipin (illetve ³H-nitrendipin) megkötést a maximális érték felének megfelelő mértékben gátolja. A fajlagos megkötés maximális gátlást a %-os maximális gátlási értékkel fejezzük ki; a referensvegyületként felhasznált nifedipin megfelelő értéket 100 %-nak tekintjük. Mindkét paramétert a koncentráció-megkötés-görbéből extrapoláljuk.

B/ Kutya-artéria-csíkok

A teszt során kutya-koronáriaartériákból spirális csíkokat (2-2,5 mm széles és 10 mm hosszú csíkokat) vágunk ki és szervkamrában 1,5 g előfeszítés mellett felfüggesztjük. A csíkokat kb. 1-2 órán át Krebs-Henseleit pufferoldatban előinkubáljuk; az oldatba 37 C°-on oxikarbon gázt (95% oxigén és 5% széndioxid elegye) vezetünk. Ezután a teszt-vegyület KCl (84,7 millimól) ősszehú8 zódásra kifejtett relaxáló hatását meghatározzuk oly módon, hogy a teszt-vegyületet növekvő koncentrációban adjuk a szerv-kamrába. A teszt-vegyületek kalcium-csatorna-blokkoló hatását azért határozhatjuk meg, mert a kálcium-klorid összehúzódás a feszüléstől függő kalciumcsatornán keresztül kizárólag kalcium-beáramlás közvetítésével megy végbe.

A teszt-vegyület hatékonyságát az IC₆₀érték segítségével fejezzük ki. IC₅₀ értéknek a teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük (mól/1), amely a kálcium-klorid összehúzódás maximális relaxációja felének megfelelő relaxációt idéz elő. Az 1C_5O értéket a kapott koncentrációhatás görbéből extrapoláljuk.

C/ Hemodinamiás hatás narkotizált kutyán

A hemodinamiás kísérletek négy legfontosabb mérési paramétere (illetve mérési egysége) a következő:

1/ CBF: koronária vérátáramlás (ml/perc); a koronária-artérián átáramló vér átfolyási sebessége.

2/ HR: szívfrekvencia (verés/perc); a szívműködés üteme.

3/ BP: vérnyomás (Hgmm) — a vérnyomás. 4/ dp/dt: bal kamrai nyomás emelkedésének mértéke (Hgmm/mp); a balkamrás nyomás növekedési sebességét tekintik a szív összehúzóereje mértékének.

A fenti értékeket a kiindulási értéktől való maximális %-os eltérésben (Δ%) fejez kí, és ezen eltéréshez szükséges időtartamot (t) a beadagolt dózisra adják meg.

A fenti adatok nem csupán a teszt-vegyület hatásáról adnak teljes képet, hanem a teljes szervezet keringési rendszerének meghatározott részén mutatott potenciális szelektivitásáról is bizonyos tájékoztatást nyújtanak. Egy anesztetikum beadása után a kutyát inkubáljuk és mesterségesen lélegeztetjük. A vér pH, pCO₂, pO₂ és hemoglobin értékét vér-gáz-analizátorban óránként mérjük. A vérnyomást (szisztólás és diasztóíás) szondával az aorta abdominalisban mérjük. A szívfrekvenciát a nyomáspulzusról leoldott tachométer segítségével határozzuk meg. A többi méréshez a szivet előbb felszabadítjuk és a nyomás megmérése céljából (dp/dt) a bal kamrába (szívkamra) szondát vezetünk. A koronáira átáramlást a bal koronáriaartériában (deszcendens) átmenő szonda segítségével mérjük.

A kapott eredményeket az I. Táblázatban foglaljuk össze.

-6193784

I, Táblázat

5eszt- -vegyü· let	A	ε [MJ	CBP ml/min.t	HR szívverés min. t	C BP Hgnin t	— dp/dt Hgnsa/seo. t	Dózis mg/kg p.o.
^IC50 [MJ	% msx. gátlás
A	3,0-10^-8	100	6,8-10-		98(90’)		-11(60’)	-13( >60·)	37{ 90 )	0,03
B	6,4·10^-8	94	1,6-10^-6	120(>90’)		0	-8( >90’)	io(>9O’)	0,03
C	4,2-IC^-8	100	9,5-10“-		88(180’)		-*2(120’)	-16(>180’)	33( 180’)	0,1
D	1,5-10^-7	100	S,2-10^-T°	68(>120’		-5( 60’)	-9(?60’)	75( 90’)	0,03
E	2,9-10^-8	100	6,6-lC^-'		104( 70’)		-14(120’)	-16(>120’)	65( 90’)	0,03
P	2,7^10^-9	99	6,0-10^-W	56( 120’	)	-5( 16’)	-11(>60’)	34( 60’)	0,03
G	4*1O^-9	100	7,4-10^-9		570120’)	-13(>120’)	-36 (>120’)	29(>120’)	0,03

Az alábbi, teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A = 5- [(etil-szulfamoil)-acetil]-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) - ni kotinsav-izopropil-észter;

B = 1,4-dihidro-2,6-dimetil-5-[ (metil-szulfamoil)- acetil]-4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav-izopropil-észter;

C = l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-[(metil-szulfamoil) -acetil] -4-(3-nitro-fenil)-ni kotinsav-2,2,2-trif 1 uor-eti 1 -észter;

D = 4-(2-k I ór-5-n it ro-fen i 1) -1,4-d i h i d rö-5[(izopropil-szulfamoil)-acetil]-2,6-dimetil-mkotinsav-izopropil-észter;

E = 4-(2,5-diklór-fenil)-1,4-dihidro-5-[ (izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetil-nikotinsav- izopropil-észter;

F = 1,4-dihídro-5- [ (izopropil-szulfamoil)-acetil] -2,6-dimetil-4-(3-n i tro-íenil)-nikotinsav-2-propoxi-etil-észter;

G — (S)-l,4-dihidro-5-[ (ízopr'opil-szulíamoil) -acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav - (S) -1 -feni 1 -éti 1 -észté r.

Az (I) általános képletíí vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képlett! vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A gyógyászati készítményeket orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta drazsé, kemény- vagy lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolására alkalmas formában állíthatjuk elő.

A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zseíatinkapszulák készítése során az (I) általános képletíí vegyületet inért, szervetlen vagy szerves excipiensekkel keverjük össze. Excipiensként pl. a tabletták, drazsék és kemény zseíatinkapszulák készítésénél laktózt, kukoricakeményitőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatjuk.

A lágy zselatinkapszulák excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.

Az oldatok és szirupok készítésénél exci25 piensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk.

Az injekciós oldatok excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak.

A kúpok készítésénél excipiensként pl. természetes vagy kéményített olajokat, viaszokat. zsírokat féligfolyékony vagy folyékony poliolokat alkalmazhatunk.

A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, édesítőanyagokat, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózis40 nyomás változását előidéző sókat, puffereket, bavonatanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá adott esetben gyógyászati értékes további anyagokat is tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket Angina pectoris, iskémia- magasvérnyomás és migrén kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A dozírozás tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset egyedi körülményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 10-100 mg (1) általános képletű hatóanyag, azonban a fenti tartománytól adott esetben mindkét irányban el is térhetünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1.példa θθ 4,88 g (0,02 mól) 3-nitro-benzilidén-acetecetsav-metil-észternek 20 ml izopropanol és 10 ml dimetil-formamid elegyével képezett oldatát argon-atmoszférában 3,84 g (0,02 mól) 4-amino-N-metil-2-oxo-3-pentén-szulfomiddal elegyítjük, majd a reakcióelegyet 8 órán át visszafolytató hűtő alkalmazása mellett for7

-7193784 raljuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó sárga olajat 500 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. 3,8 g 1,4-dihidro-2,6-dimetil-5- [ (metil-szulfamoil) - acetil] -4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav-metilésztert kapunk, kitermelés: 45%. A sárga,kristályos 173—176°C-on olvad. Az olvadáspont etanolos átkristályosítás után nem változik.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-amino-N-metil-2-oxo-3-pentén-szu lfonam időt a következőképpen állítjuk elő:

g 2,3-dimetil-1,2-tiazin-5(6) -on-1,1 -dioxid és 100 ml metanol szuszpenziójába 20— 25°C-on közepes erősségű áramban vízmentes ammóniát vezetünk. Mintegy 10—15 perc elteltével átlátszó világossárga oldat képződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A kristályosán kiváló terméket szűrjük és kevés metanollal mossuk.

9,8 g 4-amino-N-metil-2-oxo-3-pentén-szulfonamidot kapunk, 158—162°C-on olvadó színtelen kristályok alakjában. A szűrletet kb. 50 ml-re bepárolva további 2,2 g terméket kapunk, amely 158—162 C°-on olvad, összkitermelés: 12 g (94%).

2. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

3-n itro-benzil idén-acetecetsav-2-klór-et il-észter és 4-amino-N-metil-2-oxo-3-penten-szulfonamid reakciójával 1,4-dihidro-2,6-dimetil-5- [ (metil-szulfamoil)-acetil] -4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav-2-klór-etil-észter (op.: 101-105 C°);

3-nit ro-ben zil idén-acetecetsav-2-propoxi-etil-észter és 4-amino-N-metil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 1,4-dihidro-2,6- dimetil-5- [ (meti l-szulf amoil) - acetil] -4-(3- nitro-fen il)-nikotinsav-2-propoxi-etil-észtert (op.: 106-110°C);

3-n itro-benzi lidén-acetecetsav-3-klór-propil-észter és 4-amino-N-metil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 1,4-dih id ro-2,6-dimetil - 5- [ (metil-szu Ifamoil-acetil] -4- (3-nit ro- fenil) -nikotinsav-3-klór-propil-észtert (op.: 96-106 C°; 0,5 mól etanollal kristályosodik);

3-nitro-benzilidén-acetecetsav-izopropil-észter és 4-amino-N-metil-2-oxo-3-penténszulfonamid reakciójával 1,4-dihidro-2,6-dimetil-5- [ (meti l-szulf amoil) -acetil] -4-(3-nitro-fenil)-nikotinsav-izopropil-észtert (op.: 177-180 C°);

3-nitro-benzilidén-acetecetsav-2,2,2 - trifluor-etil-észter és 4-amino-N-metil-2-oxo-3pentén-szulfonamid reakciójával 1,4-dihidro2,6-dimetil-5- [ (metil-szuIfamoil) - acetil] -4-(3-nitro-fenil) -nikotinsav-2,2,2-tirf luor-etil-észtert (op.: 135-140 C°, 0,5 mól etanollal kristályosodik); és

2-n itro-benzil idén-acetecetsav-izopropil -észter és 4-amino-N-metil-2-oxo-3-pentén8

-szulfon-amid reakciójával 1,4-dihidro-2,6-dimetil-5- [metil-szulfamoil)-acetil] -4-(2-nitro-fenil)-nikotinsav-izopropil-észtert (op.: 156— 158°C, 0,5 mól etanollal kristályosodik) állítunk elő.

3. példa

5,54 g (0,02 mól) 3-nitro-benzilidén-acetecetsav-izopropil-észter, 20 ml izopropanol és 10 ml dimetil-formamid oldatához argon-atmoszférában 4,12 g (0,02 mól) N-etil-4-amino-2-oxo-3-pentén-szulfonamidot adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazása mellett 8 órán át forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 500 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A homogén frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó olaj éterrel eldörzsölve krisátolyosodik. Etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 5,0 g 5- ((etilszul f amoil) -acetil) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)- nikotinsav-izopropil-észtert kapunk; a sárga kristályok 140-142 C°-on olvadnak, kitermelés: 54%.

A kiindulási anyagként felhasznált N-etil-4-amino-2-oxo-3-pentén-szulfonamidot a következőképpen állítjuk elő:

24,5 g (0,1 mól) 1 -metil-1,3-bisz-(trimetil szilil-oxi)-1,3-butadién, 10,1 g (0,1 mól) trietil-amin és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán -75 C°-ra hűtött oldatát -80 C° és -70 C° közötti hőmérsékleten 14,4 g (0,1 mól) N-etilszultamoil-klorid és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatával cseppenként elegyítjük, majd a reakcióelegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, egy órán át keverjük, 110 ml 2 n sósavval 15-20 C°-on megsavanyítjuk és további 15 percen át keverjük. Az elegyet éterrel extraháljuk, a nátrium-szulfát felett szárított extraktumokat szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 250 ml toluolban oldjuk, 0,4 g metán-szulfonsavat adunk hozzá és 15 percen át vízelválasztó mellett visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük, vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó olajat 280 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradék éterrel történő eldörzsölése után csaknem színtelen kristályok alakjában 13,8 g

2-etil-3-metil-1,2-tiazin-5(6H)-on-l ,1-dioxidot kapunk, op.: 90-92 C°. Kitermelés: 73%. Etanolos átkristályosítás után az olvadáspont nem emelkedik.

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 13 g2-etil-3-metil-l,2-tiazin-5(6H)-on-l,l-dioxid 130 ml metanollal képezett szuszpenziójába ammóniát vezetünk. A kapott sötétsárga színű oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 12,2 g N-etil-4-amino-2-oxo-3-pen-8193784 tén-szulfonamid reakciójával 1,4-dibidro-5- [ (izopropil-szülfamoil) -acetiI] -2,6-dimetil-4-(2-tolil) -nikotinsav-izopropil-észtert (op.: 163-166 C°);

3-nitro-benzil idén-acetecetsav-2-propoxi-etil-észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 1,4-dihidro-5-[ (izopropil-szu 1 famoi 1) - acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav-2-propoxi-etil-észtert (op.: 103-106 C°);

3-n itro-ben zil idén- acetecetsav-2-metoxi -etil-észter és 4-amino-N-izopropil-2-öxo-3-pentén-szulfonarnid reakciójával 1,4-dihidro-5- {(izopropil-szülfamoil) -acetiI] - 2,6-dimet i 1-4- (3-nitro-fenil) -nikotin sav-2-metoxi-etil-észtert (op.: 133-136 C°) és

2-klór-5-nit ro-ben zilidén -acetecetsav-2-ciano-etil-észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 4 (2- klór-5-nitro-fenil) - l,4-dihidro-5- [ (izopropil-szul famoil)-acetil] -2,6-dimetil-nikotinsav-2-ciano-etil-észter (Op.: 196-198 C°); állítunk elő.

6. példa

2,5 g (0,01 mól) 3-niíro-benzilidén-acetecetsav-metil-észter, 1,92 g (0,01 mól) N-etil-4-amino-2-oxo-3-butén-szulfonamid, 10 ml izopropanol és 5 ml dimetil-formamid elegyét 6 órán át melegítjük. 2,2 g 5- [ (éti 1 -szu 1 famoil) -acetil] -1 ,4-dihidro-2-meti 1-4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav-metil-észtert kapunk, kitermelés: 52%, op.: 185-187 C° (sárga kristálypor, acetonitrilből).

A kiindulási anyagként felhasznált N-etil-4-amino-2-oxo-3-butén-szulfonamidot az i. példában leírt eljárással analóg módon 5 g 2-etil-1,2-tiazin-5 (6H)-on-1,1-dioxid és ammónia 50 ml metanolban végzett reakciójával állítjuk elő. Kitermelés: 4,8 g, 88%. Op.: 96-98 C° (színtelen kristályok, éterből).

7.példa

2,5 g (0,01 mól) 3-nitro-benzilidén-acetecetsav-metil-észter, 2,06 g (0,01 mól) 4-amino-N,N-dimetil-2-oxo-3-pen tén-szulfonamid, 10 ml izopropanol és 5 ml dimetil-formamid elegyét 6 órán át főzzük. 2,3 g 1,4-dihidro-2,6-dimetiI-5- [ (dimetil-szulfamoil) -acetil] -4- (3-nitro-fenil) - nikotinsav-metil-észtert kapunk, kitermelés: 52%. Op.: 154-157 C° (sárga kristálypor, etanolból).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-amino-N,N-dimetil-2-oxo-3-pentén-szulfonamidot a következőképpen állítjuk elő:

3,8 g (0,02 mól) 4-amino-N-metil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid és 1,9 ml (0,03 mól) metil-jodid 50 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 6 g finomraőrölt, vízmentes kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 6 órán át intenzíven keverjük. A szervés sókat kiszűrjük, metilén-kloriddal mossuk, és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk, a szerves fázist telített,vizes nátrium10

-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazrapároijuk. A szilárd nyersterméket izopropanolbó! átkristályosítjuk. Színtelen, 137-140 C°-on olvadó kristályok alakjában 2,5 g 4-amino-N,N-dimetil-2-oxo3-pentén-szulfonamidot kapunk, kitermelés: 61%.

8. példa

2,5 g (0,01 mól) 3-nitro-benzilidén-acetecetsav-metíl-észter, 2,82 g (0,01 mól) 4-amino-N-benzil-N-metil-2-oxo-3-pen tén-szulfonamid, 16 ml izopropanol- és 8 ml dimetil-formamid elegyét 8 órán át főzzük. 2,7 g 5- [ (benzil-metilszulfamoil) -acetil] -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-nikotinsav-metil-észtert állítunk elő, kitermelés: 53%. Op.: 156— 159°C (sárga krístáiypor, acetonitrilből).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-aminc- N-benzil-N-metil-2-oxo-3-pentén-szulíonamidot a következőképpen állítjuk elő:

A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,8 g (0,02 mól) 4-amino-N-metil-2 oxo-3-pentén-szuIfonamid, 3,6 ml (0,03 mól) benzil bromid és 50 ml dimetil-formamid oldatához 6 g kálium-karbonátot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 9 órán át intenzíven keverjük. A nyersterméket 100 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk, majd a terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Színtelen, 115-118 C°-on olvadó kristályok alakjában 3,4 g 4-amíno-N-benzil-N-metil-2-oxo-3-pentén-szulfonamidot kapunk, kitermelés: 61%.

9. példa

2,77 g (0,01 mól) 3-niíro-benzilidén-acetecetsav-izopropil-észíer, 2,32 g (0,01 mól) N-íl lil-N-meti l-4-amtno-2-oxo-3-pentén-szu 1fonumid, 25 ml izopropanol és 12 ml dimetil-formamid elegyét 8 órán át főzzük. 1,9 g 5- [ 'allil-metil-szulfamoil)-acetil] -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav-izopropil-észtert kapunk, kitermelés: 39%. Op.: 137 140 C° (sárga kristálypor, etanolból).

A kiindulási anyagként felhasznált N-allil-N-metil-4-amino-2-oxo-3-pentén-szulfonamidot a következőképpen állíthatjuk elő:

A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,8 g (0,02 mól) 4-amino-N-metil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid, 2,5 ml (0,03 mól) allil-bromid és 50 ml dimetil-formamid olda'ához 6 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 órán át erőteljesen keverjük. A nyersterméket 300 g kovasavgélen kromatografáljuk, 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk, majd metilén-klorid és éter elegyéből átkristályosítjuk. 3,3 g N-allil-N-metil-4-amino-2-oxo-3-pentén-szulfonamidot kapunk, 86-89 C°~on olvadó színtelen kristályok alakjábar. Kitermelés: 71%.

példa

2,98 g (0,01 mól) 3-nitro-benzilidén-acetecetsav-2-klór-etil-észter, 2,18 g (0,01 mól)

-9133784 tén-szulfonamidot kapunk, op.: 112-114 C°, kitermelés: 86%.

4. példa

5,54 g (0,02 mól) 3-nitro-benzilidén-acetecetsav-izopropil-észter, 50 ml izopropanol és 24 ml dimetil-formamid oldatához argon-atmoszférában 4,40 g (0,02 mól) 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamidot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át forraljuk, vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát elegygyel eluáljuk. A homogén frakciót nyert olajos maradék éterrel történő dörzsöléskor kristályosodik. 10,8 g 1,4-dihidro-5- [ (izopropi 1 -szulíamoil) -acetil] -2,6-dimetil-4 - (3-nitro-fenil)-nikotinsav-izopropil-észtert kapunk. A sárga kristályok 119-121 C°-on olvadnak. Kitermelés: 56%. Az olvadáspont metilén-klorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után ne változik.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pen tén-szulfonamidot a következőképpen állíthatjuk elő:

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 10 g 2-izopropil-3-metil-l,2-tiazin-5(6H)-on-l,l-dioxid 100 ml metanollal képezett szuszpenziójába ammóniát vezetünk. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 10,1 g 4-amino-N-izopropil-2-oxo-penténszulfonamidot kapunk. Op.: 110-121 C°. Kitermelés: 93%.

5. példa

A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon

3-n it ro-benzíl idén -acet ecet sav- metil-ész tér és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 1-4-dihidro-5-[ (izopropil -szulíamoil) - acetil] - 2,6-dimetil-4 - (3-nitro-fenil)-nikotinsav-metil-észtert (op.: 208-212 C°);

3-trifluor-metil-benzi üdén-acetecetsav-metil-észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3- pentén-szulfonamid reakciójával 1,4-dihidro-5-[(izopropil-szulfamoil)- acetil] -2,6-dimetil-4- [ (trifluor-metil) - fenil] - nikotin sav-metilésztert (op.: 184—187°C);

3-nitro-benzilidén-acetecetsav-2-klór-etil-észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 1,4-dimetiI-díhidro-5- {(izopropil-szulfamoil)-acetil]-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -n i kot in sav-2-klór-etil-észtert (op.: 121-125 C°);

3-nitro-benzilidén-acetecetsav-izobulil-észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid .reakciójával 1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav-izobutil-észtert (op.: 75-79 C°);

2,3-diklór-benzilidén-acetecetsav-izopropil-észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-p.entén-szulfonamid reakciójával 4-(2,3-di14 klór-fenil) -1,4-d ihid ro-5- [(5-izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetil-nikotinsav-izopropil-észtert (op.: 152-154 C°);

3-n itro-benzilidén-aceteeet sav-etil-ész tér és 4-amino-N-izopropi l-2-oxo-3-pen tén-szülfonamid reakciójával l,4-dihidro-5-](izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-d imet i 1-4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav-etil-észtert (op.: 124 — — 126 C°);

3-nitro-benzilidén-acetecetsav-propi l-észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával l,4-dihidro-5-[(izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dímetil-4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav-propil-észtert (op.: 76-80°C);

3-nitro-benzilidén-acetecetsav-2- (benzil-oxi) -etil-észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 1,4-dihidro-5-[(izopropil-szulfamoil)-acetil]-2,6-dimetil-4 - (3-nitro-fenil) -ni kot in sav-2- (benzil-oxi)-etil-észtert (op.: 144-147 C^r);

3-nit ro-benzil idén -acetecetsav-2,2,2-t rifluor-etil-észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szül fa moil) - acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nít ro-fenil)- nikotinsav-2,2,2-trifluor-etil-észtert (op.: 138—141°C);

2-imÍdazolil-metilén-acetecetsav-izopropil-észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil) - acetil ] -4- (ímidazol-2-il) -2,6-dimetil-nikotinsav-izop ropil-észtert (op.: 227-229°C);

2-k lór-5-nit ro-benzil idén-acetecetsav-izopropil-észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 4-(klór-5-nitro-fenil)-] ,4-d ihid ro-5- [ (izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetil níko tinsav-izopropil-észtert (op.: 195-197°C);

2- nit ro-benzili d én-acetecetsav-izopropilészter és 4-amino-N-izopropii-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil) - acetil ] -2,6-d imet il-4- (2-nit ro-fenil) - nikotin sav -izopropil-ész tért (op.: 175-177C⁰, 0,5 mól etanollal kristályosodik) ;

-naftil-metilén-acetecetsav-izopropil-észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-penténszulfonamid reakciójával 1,4-dihidro-5-[ (izopropil-szulfamoil ) - acetil] - 2,6-dimetil-4- ( I naftil)-nikotinsav-izopropil-észtert (op.: 187-189 C°);

2,5-diklór-benzilidén-aceteceísav-izopropil-észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 4-(2,5 diklór-fenil) -1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szu Ifamoil) -acetil] -2,6-dimetil-nikotinsav-izop ropi 1-észtert (op.: 158-160 C°);

3- piridil-metilén-acetecetsav-izopropi (-észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával l,4-dihidro-5-[(izopropil-szulfamoil)-acetil] -2,6-dimetil-4- (3-piridil)-nikotinsav-izopropil-észtert (op. 179181°C);

2-metil-benzílidén-acetecetsav-izopropil -észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pen9

-10193784

5- (3-amino-krotorioil)-2-met i I-t iazo I idin-1,1-dioxid, 15 ml izopropanol és 5 ml dimetil-formamid elegyét 8 órán át főzzük. 2,85 g

1,4-dihidro-2,6-dimetil-5- [ (2’-metil-5’-tiazolidin) - karbonil] -4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav-2-klór-etil-észter-r,r-dioxidot kapunk, diasztereoizomer-keverék alakjában. Kitermelés: 57%. Op: 239-242 C° (sárga kristálypor, acetonitrinből).

A kiindulási anyagként felhasznált 5-(3amino-krotonoil}-2-metil-tiazolidin- 1,1-dioxidot a következőképpen állítjuk elő:

A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,8 g (0,02 mól) 4-amino-N-metil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid, 4ml (0,046 mól) etilén-bromid és 50 ml dimetil-formamid oldatához 12 g kálium-karbonátot adunk és a reakcióelegyet 6 órán át 80 C°-os olajfürdőn erőteljesen keverjük. A nyersterméket 300 g kovasavgélen kromatografáljuk, 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Színtelen, 113-115 C°-on olvadó kristályok alakjában 1,9 g 5- (3-amino-krotonoil)-2-metil-tiazolidin-1,1 -dioxidot kapunk. Kitermelés: 43%.

11. példa

3,2 g (0,01 mól) 3-nitro-benzilidén-acetecetsav-2-propoxi-etil-észter, 2,05 g (0,01 mól)

4-amiho-N,l-dimetil-2-oxo-3-pentén -szül fonamid, 10 ml izopropanol és 5 ml dimetil-formamid elegyét 8 órán át főzzük. 1,7 g

1,4-dihidro-2,6-dimetil-5- [2-(metil-szulfamoil) -propionil] -4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav-2-propoxi-etil-észtert kapunk, kitermelés: 34%. Op’.: 120-123 C° (sárga kristálypor, etanolból; a termék a két lehetséges racemát közül csak az egyiket tartalmazza).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-amino-N ,1 -dimetil-2-oxo-3-pentén-szulfonamidot a következőképpen állítjuk elő:

3.5 g (0,02 mól) 2,3-dimetil-1,2-tiazin-5(6H) -on-1,1-dioxid, 6,8 g (0,02 mól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, 1,9 ml (0,03 mól) metil-jodid és 40 ml metilén-klorid oldatához erős keverés közben 5-12 C°-on 1,6 g (0,04 mól) nátrium-hidroxid 20 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 15 percen át szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget kétszer 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített, szerves fázisokat telített .vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát .felett szárítjuk , és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és 10:10:1 arányú kloroform/n-heptán/etanol eleggyel eluáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. 1,8 g

2,3,6-trimetil-2H-1,2-tiazin-5 (6H) -on-1,1 -dioxidot kapunk, 73-75 C°-on olvadó, színtelen kristályok alakjában. Kitermelés: 47%.

2.5 g 2,3,6-trimetil-2H-l,2-tiazin-5(6H)-on-1,1-dioxid és 25 ml metanol oldatába 20-25 C°-on 3 órán át közepes erősségű áram18 bán vízmentes ammóniát vezetünk. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk. A kapott sötétsárga oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a kristályos maradékot etanol5 ból átkristályosítjuk. Színtelen, 140-143 C°-on olvadó kristályok alakjában 2,3g 4-amino-N,l -dimetil-2-oxo-3-pentén-szulfonamidot kapunk Kitermelés: 85%.

₁₀ 12. példa

2,8 g (0,01 mól) 3-nitro-benzilidén-acetecetsav-izopropil-észter, 2,34 g (0,01 mól) 4-amino-N-izopropil-1 -meti l-2-oxo-3-pen tén-szulfonamid, 10 ml izopropanol és 5 ml dimetil-formamid elegyét 8 órán át főzzük. 1,4 g 1,4-di⁵ hidro-2,6-dimetil-5- [2- (izopropil-szulfamoil)- propion i 1 ] -4- (3-n it ro-fenil) - nikotin sav-izopropil-észtert kapunk. Kitermelés: 28%. Op.: 155-158 C° (kristálypor, éterből; a termék _9n a két lehetséges racemát közül csak az egyikből áll).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-amitio-N-izopropil-l-metii-2-oxo-3-pentén-szulfonamidot a 11. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-izopropil-3-metil-l,2-tiazin -5(6H)-on-1,1-dioxídból állítjuk elő. Előbb a 2-izopropil-3,6-dimetil-2H-l ,2-tiazin-5 (6H) -on-l,l-dioxidot (op.: 61-65 C°, éterből) készítjük el, majd ezt a terméket 4-amino-N-izopro30 pil-l-metil-2-oxo-3-pentén-szulfonamiddá alakítjuk. Op.: 117-120 C° (etanolból).

13. példa

2,8 g (0,01 mól) 3-nitro-benzilidén-acet35 ecetsav-izopropil-észter, 2,34 g (0,01 mól) N-izopropil-4- (metil-amino) -2-oxo-3-pentén-szulfonamid, 25 ml izopropanol és 12 ml dimetil-formamid elegyét 16 órán át főzzük.

1,2 g 1,4-dihidro-5-[ (izopropil-szulfamoil)40 -acetil ] -1,2,6-trimeti 1-4- (3-nitro-fenil) - nikotinsav-izopropil-észtert kapunk, kitermelés: 23%. Op.: 67-69 C° (sárga kristálypor, éterből). A termék mikroanalízis és NMR-adatok alapján 0,5 mól étert tartalmaz.

A kiindulási anyagként felhasznált N-izopropil-4- (metil-amino) -2-oxo-3-pentén-szulfonamidot a következőképpen állíthatjuk elő:

g 2-izopropil-3-metil-l,2-tiazin-5(6H)50 -on-1,1-dioxid és 40 ml metanol oldatába 1 órán át 20-25 C°-on lassú áramban vízmentes metil-amint vezetünk. Mintegy 30 perc elteltével átlátszó sárga oldat keletkezik. A reakcióelegyet további 5 órán át szobahőmérsék₅5 létén keverjük, majd vákuumban szárazrapároljuk.és a kristályos maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 3,8 g N-izopropil-4- (metil-amino) -2-oxo-3-pentén-szul fon amidot kapunk. Kitermelés: 82%. A sárga színteθθ len kristályok 83-85 C°-on olvadnak.

14. példa

3,4 g (0,01 mól) (±)-3-nitro-benzilidén-acetecetsav-1-fenil-etíl-észter, 10 ml izopropanol és 5 ml dimetil-formamid oldatához ⁶⁵ argonatmoszférában 2,20 g (0,01 mól) 4-ami1 1

-11193784 no-N-Ízopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamidot adunk. A reakcióelegyet 8 órán át forraljuk, vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A homogén frakciókból nyert olaj (3,1 g) NMR-adatok alapján az

1,4-d ih id ro-5- [ (izopropil-szül famoil) -acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-feni 1) -nikot insav-1 -fenil-etil-észter két lehetséges racemátjának keverékéből áll.

A két racemát szétválasztása céljából az olajos nyersterméket (3,1 g) 100 ml éterben felvesszük^ és a kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A kikristályosodó terméket szűrjük, kevés éterrel mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában 0,70 g tiszta A-racemátot kapunk, kitermelés: 13%. Op.: 164-166 C°. Az éteres anyalúgot kb. 70 ml-re bepároljuk, egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és kiváló, kevés racemátkeveréket (kb. 0,2 g) leszűrjük. A szürletet kb. 50 ml-re bepároljuk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló csapadékot izopropanolból átkristályosítva sárga kristályok alakjában 0,50 g tiszta B-racemátot kapunk, kitermelés: 9%. Op.: 155-157 C°.

15. példa

3,75 g (0,01 mól) (±)-3-nitro-benzilidénacetecetsav-1 - (p-klór-fen il) -etil-észter, 2,20 g (0,01 mól) 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulíonamid, 10 ml izopropanol és 5 ml dimetil-formamid elegyét 8 órán át visszafoiyaíó hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 500 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Az 1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szülfamoil) -acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) - nikotinsav-1 - (p-klór-fenil)-etil-észter két racemátját a keverékből ily módon szétválasztjuk. Az első eluált homogén Frakciók bepárlása és a maradék etanollal történő eldörzsölése után sárga kristályok alakjában 0,70 g tiszta racemátot kapunk. Kitermelés 12%. Op.: 155-158 C°. A következő eluált homogén frakciókból a fenti kezeléssel 0,85 g tiszta másik racemátot kapunk, 148-151 C°-on olvadó sárga kristályok alakjában. Kitermelés: 15%.

16. példa

6,8 g (0,02 mól) (S)-3-nitro-benziiidén-acetecetsav-1-fenil-etil-észter, 20 ml izopropanol és 10 ml dimetil-formamid oldatához argon-atmoszférában 4,40 g (0,02 mój) 4-amino-N-izopropil - 2 - oxo-3 - pentén-szulfonamidot adunk. A reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 800 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát elegygyel eluáljuk. A két várt epimer keverékét nyerjük. A homogén frakciókból nyert olajat 12

300 ml éterben felvesszük és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kikristályosodó terméket szűrjük, kevés éterrel mossuk és etanolból átkristályositjuk. 2,3 g (R)-1,4-dihidro-5- [(izopropil-szulfamoíl)-acetil] -2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-nikotinsav- (S)-1-fenil-etil-észtert kapunk, 151-153 C°-on olvadó sárga kristályok alakjában, kitermelés: 21%, fajlagos forgatóképesség [a]M₆ ⁼= +518° (c= 1,0 súly)tf %, etanol). Á kapott termék NMR-spektrum alapján a 14. példában leírt A-racemát ( + )-enantiomerje.

A kapott éteres anyalúgot 200 ml-re bepároljuk és szobahőmérsékleten 2-3 napon át állni hagyjuk. A második epimer lassan kristályosodik. Etanolos átkristályosítás után 1,75 g (S) -1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil)-acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav- (S)-l-fenil-etil-észtert kapunk, 128-131 C°-on olvadó sárga kristályok alakjában; kitermelés: 16%, fajlagos forgatókéoesség [a]“₆ = —163 (c=l,0 súly)tf %, etanol). A termék az NMR-spektrum alapján a 14. példában leírt B-racemát (-)-enantiomerje. A 4-helyzetü szénatom kiralitására megadott (S)-konfigurációt röntgenszerke?eti analízissel határozzuk meg.

17. példa

A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-3-nitro-benzilidén-acetecetsav-1 -fenil-etil-észter és 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával az alábbi két epimert állítjuk elő.

(S)-l,4-dihidro-5- [(izopropil-szulfamoil)-acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -nikot in sav-(R)-1 -fenil-etil-észter, 151-153 C°-on olvadó sárga kristályok (etanolból), fajlagos frrgatóképesség: [a]f₄₆ = —512 (c = 1,0 súly/tf%, etanol). A termék NMR-spektrum alapján a 14. példában leírt A-racemát (—)-enetiomerje.

(R)-l ,4-dihi dro-5- [ (izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetil-4- (3-n itro- fenil)-nikotinsav- (R) -1-fenil-etil-észter, 128-131 C°-on olvadó sárga kristályok (etanolból), fajlagos fo'gatóképesség: [α]|?₆ — +165 (c = 1,0 súly/tí %. etanol). Á termék NMR-spektrum alapján a 14. példában leírt B-racemát ( + )-enantiomerje.

18, példa

2,35 g (5 millimól) 1,4-dihidro-5-[ (izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav-etil-észter, 25 ml etanol és 5 ml dimetil-formamid elegyéhez argon-atmoszférában 15-20 C°-on 0,20 g nátriu n-bór-hidridet adunk részletekben, majd a reakcióelegyet további 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő szuszpenziót óvatosan 1 n sósavval pH=4-6 értékre savanyítjuk, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó oldathoz kb. kétszeres térfogatú jeget adunk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzet mos-12193784 suk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 600 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú metiíen-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. Sárga, 191-193 C°-on olvadó kristályok alakjában

1,9 g l,4-dihidro-5-[(E)-2-(izopropil-szulfamoil) - vinil ]-2,6-dimetil-4- (3-nitro-feni!)-nikotinsav-etil-észtert kapunk. Kitermelés: 85%. Etanolos átkrístályosítás után az olvadáspont nem emelkedik.

19. példa

A 18. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,86 g (4 millimól) 5- [ (etil-szulfamoil) -acetil] -1,4-dihid ro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenilj-nikotinsav-izopropil-észtert 0,16 g (4 millimól) nátrium-bór-hidridde! reagáltatunk 20 ml izopropanol és 4 ml dimetil-formamid elegyében. Kromatografáiás és 4:1 arányú metilén-kloríd/etil-acetát elegygyel végzett eluálás után sárga, 187-189 C°-on olvadó kristályok alakjában 1,5 g 5-[(E)- (2-etil-szülfamoil) -viní 1} -1,4-dihidro-2,6~dimetil-4 - (3-nitro-fenil) -ni kot insav-izopropil-észtert kapunk, kitermelés: 83%. Metilénklorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után az olvadáspont nem emelkedik.

20. példa

A 18. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,56 g (3 millimól) 1,4-dihidro-5- [(izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-nikotinsav-2,2,2-trifluor-etil-észtert 15 ml izopropanolban 0,12 g (3 millimól) nátrium-bór-hidriddel reagáltatunk. Kromatografáiás és 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel végzett eluálás után sárga, 180-182 C°-on olvadó kristályok alakjában 1,25 g 1,4-dihidro-5- [(E)-2- (izopropil-szulfamoil) - vinil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav-2,2,2-trifluor-etil-észtert kapunk. Kitermelés: 83%. Izopropanolos átkrístályosítás után az olvadáspont nem emelkedik.

21. példa

A 18. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,02 g (2 millimól) 4-(2-klór-5-nitro-fenil) -1,4-dihid ro-5- [ (izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetil-nikoíinsav-izopropil-észtert 0,08 g (2 millimól) nátrium-bór-hidriddel reagáltatunk 10 ml izopropanol és 2 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyében. Kromatografálás és 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetáí eleggyel történő eluálás után sárga, 199-201 C°-on olvadó kristályok alakjában 0,70 g 4-(2-klór-5-nitro-fenil)-l,4-dihidro-5- [(E)-2-(izopropil-szulfamoil)-vinil] -2,6-dimetil-nikotinsav-izopropibésztert kapunk. Kitermelés: 70%.

22. példa

A 18. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,05 g (2 millimól) 1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetil22

-4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav-2-propoxi-etil-észtert 0,08 g (2 millimól) nátrium-bór-hidriddel reagáltatunk 10 ml etanol és 2 ml dimetil-formamid elegyében. Kromatografáiás és 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát elegygyel végzett eluálás után 0,90 g 1,4-dihidro-5- [ (E) -2- (izopropil-szulfamoil) - vinil J -2,6dimetil-4-(3-nitro-fenil) -nikotin sav-2-propoxi-etil-észtert kapunk. Kitermelés: 88%. A sárga kristályok 152-154 C°-on olvadnak.

23. példa

A 18. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,03 g (2 millimól) 5- [(benzilmetil-szulfamoil)-acetil] -1,4-dihid ro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav-metil-észtert 10 ml izopropanol és 4 ml dimetil-formamid elegyében 0,08 g (2 millimól) nátríum-bór-hidriddel reagáltatunk. Kromaíografálás és 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel végzett eluálás után sárga, 208-2!0C°-on olvadó kristályok alakjában 0,64 g

5- [(E) -2- (benzil-metil-szulfamoil) - vinil] -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 64%.

24. példa

A 18. példában ismertetett eljárással ana'óg módon 1,08 g (2 millimól) (S) -1,4-dihídro5- [(izopropil-szulfamoil)-acetil] -2,6-dimetί 1 -4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav- (R) -1-fenil-etil-észtert 10 ml izopropanol és 2 ml dimetil-formamid elegyében 0,08 g (2 millimól) nátrium-bór-hidriddel reagáltatunk. A terméket kromatografáljuk, 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk és etanolból átkristályosítjuk. Sárga, 198-201 C°-on olvadó kristályok alakjában 0,82 g (S)-1,4-dihidro-5- [(E)-2- (izopropil-szulfamoil)- vinil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav - (R) -1 -fenil-észtert kapunk, kitermelés: 78%, fajEgos forgatóképesség: ]a]“₆ — -—290° (c= — 1,0 súly/tf %, kloroform).

25. példa

4,12 g (0,02 mól) N-etiI-4-amino-2-oxo-3-pentén-szuIfonamid, 2,81 g (0,02 mól) 2-klór-benzaldehid és 3,76 g (0,02 mól) 4-acetoxi-acetecetsav-etil-észter 20 ml etanol és 10 ml dimetil-formamid elegyével képezett oldatát argon-atmoszférában 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A homogén frakciót egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat éteres ’ dörzsöléssel kristályosítjuk. 4,0 g 2-(acetoxi-metil)-5- [ (etil-szülfamoil)-acetil] -4-(2-klór-fenil)-1,4-dihi dro-6-metil-nikotinsav-etil-észtert kapunk. A sárga kristályok 106-108 C°-on olvadnak. Kitermelés: 40%. Etanolos átkristályosítás után a termék 109-110 C°-on olvad.

26. példa

3,0 g (6 millimól) 1,4-díhidro-5-[ (izopropil-szülfamoi 1) -aceti 1 ] -2,6-dimetil-4- (3-nitro13

-13193784

-feni!)-nikotinsav-2-klór-etil-észter es 18 ml dimetil-formamid oldatához 0,75 g (9 millimól) vízmentes nátrium-acetátot adunk majd, az elegyet 1 órán át visszafolyató h ütő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A visszamaradó olajat 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. 1,85 g 1,4-dihidro-5-[ (izoprcpil-szulfamoil)-acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav-2-acetoxi-etil-észtert kapunk. Kitermelés: 59%. A világossárga kristályok 133-136 C°-on olvadnak. A termék izopropanolos átkristályosítás után 134-137 C°-on olvad.

27. példa

2,09 g (4 millimól) 1,4-dihidro-5- [(izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitrofenil) -nikotinsav-2-acetoxi-etil-észier 20 ml etanollal képezett oldatához szobahőmérsékleten 0,36 g (9 millimól) nátrium-hidroxid és 24 ml etanol oldatát csepegtetjük, A kapott sötétnaracs-színü oldatot további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, rrajd az etanolt vákuumban 25-30 C°-on eltávolítjuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk, az oldatot 2 n sósavval óvatosan megsavanyítjuk, 9:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel többször extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepáro juk. A szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk.

1,55 g 1,4-dihidro-5-[(izopropil-szulfamoil)-acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) - nikotinsav-2-hidroxi-etil-észtert kapunk. Kitermelés: 80%. A világossárga kristályok 18(5-188 C°-on olvadnak.

28. példa

A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon

3-nitro-benzilidcn-acetecetsav ciklopentil-észter és N-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pen

4-dihidro-52,6-dimetil□pentil-észtén-szulfonamid reakciójával 1 - [ (izopropil-szulfamoil) -acetil] -4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav-cikl tért (op.: 112-115 C°);

3-nitro-benzilidén-acetecetsav-ciklopropil -metil-észter és N-amino-N-izop ropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 1,4-dihidro-5- [(izopropil-szulfamoil)-acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nit ro-fen i I) -nikotinsav-ciklopropil-meti 1 -észtert (op.: 152-154 C°) és

3-nit ro-benzilidén-acetecetsa ν-2-metil-tio-etil-észter és N-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulf amoil)-acetil] -2,6-dimetil -4- (3-nitro-fenil) - nikotinsav-2-metil-tio-etilészter (op.: 121 — 124°C) állítunfk elő.

29. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens c	Mennyiség
5 I. 1,4-Dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil)-acetil]-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav-2-propoxi-etil-észter 10 (mikronizált)	20,0 mg

Tejcukor pulv. 40,0 mg

Fehér kukoricakeményítő 24,9 mg

II. Dioktil-nátrium-szulfoszukcinát 0,1 mg

15	Fehér kukoricakeményítő	5,0 mg
	Víz	q.s.
III.	Fehér kukoricakeményítő	6,0 mg
20 IV.	Talkum	3,0 mg
	Magnézium-sztearát	1,0 mg

100,0 mg

Az I. sz. fázis komponenseit szitáljuk és 25 összekeverjük. A kapott keveréket a II. sz. kukoricakeményítő-csirízzel megnedvesítjük és összegyúrjuk. A nedves masszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságra hozzuk. A III. sz. fázist bekeverjük. A

3q keveréket rövid idő alatt a IV. sz. fázissal összekeverjük.

A kapott keverékből törőszegélyes, 100 mg súlyú tablettákat préselünk.

30. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens

Mennyiség

I. 4-(2-Klór-5-nitro-fenil)-1,4-dihidro-5- [(izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetiI-nikotinsav-izopropil-észíer 200,0 mg

Tejcukor pulvis 42,9 mg

Fehér kukoricakeményítő 50,0 mg

II. Dioktil-nátrium-szulfoszukcinát 0,1 mg

Fehér kukoricakeményítő Víz

III. Fehér kukoricakeményítő

IV. Talkum Magnézium-sztearát

20,0 mg q.s.

30,0 mg

3,5 mg 3,5 mg

350,0 mg

Az I. sz. fázis komponenseit szitáljuk és összekeverjük. A kapott keveréket a II. sz. kukoricakeményítő-csirízzel megnedvesítθθ jük és összegyúrjuk. A nedves masszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságra hozzuk. A III. sz. fázist hozzákeverjük, majd rövid idő alatt a IV.sz. fázist is bekeverjük.

A kapott keverékből 350 mg súlyú, törő⁶⁵ szegélyes tablettákat préselünk.

-14193784

31. példa

Alábbi összetételű kapszulákat	készítünk:
Komponens	Mennyiség
I. 1,4-Dihid ro-5- [ (izopropil-szül famoil) -acetil] -2,6-dimeti 1-4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav-2-propoxi-etil-észter, mikronizált Tejcukor pulvis	20,0 mg 48,0 mg
II. Kukoricakeményítő Víz	5,0 mg q.s.
III. Kristályos tejcukor Kukoricakeményítő	50,0 mg 15,0 mg
IV. Magnézium-sztearát	10,0 mg 2,0 mg 150,0 mg
Az I. sz. fázis komponenseit	szitáljuk és

összekeverjük. A kapott keveréket a II. sz. kukoricakeményítő-csirízzel megnedvesítjük és összegyúrjuk. A nedves masszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságra hozzuk. A III. sz. fázist hozzákeverjük, majd rövid idő alatt a IV. sz. fázist is bekeverjük.

A fenti keveréket 2. sz. kapszulákba töltjük; a kapszulák súlya 150 mg.

32. példa

Alábbi keveréket csepp-szuszpenziót készítünk:

Komponens Mennyiség, 5 mg/l ml

1,4-Dihid ro-5-[ (izopropil-szulfamoil) -acetil j -2,6-dimeti 1-4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav-2-propoxi-etil-észter

Nátrium-benzoát 0,035 g

Szacharin-nátrium 0,015 g

Akrilsav-p.olimer 0,1 -1,0 g

Szacharóz 3,5 g

Citromsav 0,025 g

Poli(oxi-etilén)-sztearát 0,002-0,01 g

Nátrium-hidroxid q.s.

Aromaanyag q.s.

Élelmiszerszínezék q.s.

Sómentesített víz ad 10,0 ml . 33. példa

A 29-32. példákban ismertetett eljárásokat azzal a változtatással végezzük el, hogy a tabletták, kapszulák illetve injekciós készítmények hatóanyagként alábbi vegyűleteket alkalmaznak:

1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szülfamoil) -acetil ] -2,6-dimeti 1-4- (3-n it ro-feni I) - nikotin sav-izopropil-észter;

4- (2,5-diklór-fenil) -1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetil-ni kotinsav-izopropil-észter vagy (S) -1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szül famoil) -acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-feni 1) -nikotinsav- (S) -1 - fenil-etil-észter.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képietü dihidro-piridin-származékok — a képletben (E)

A jelentése -CH(R⁷)-CO- vagy -CH=CHképletü csoport;

R jelentése halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy triflour-metil-csoporttal legfeljebb kétszeresen helyettesített fenilcsoport; naftilcsoport, piridilcsoport vagy imidazolilcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos) -alkanoil-oxi-metil-csoport;

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ciano-(2-5 szénatomos alkil)-, halogén-(2-5- szénatomos alkil)-, hidroxi-(2-5 szénatomos alkil)-, ω,ω,ω-triflour-(I-4 szénatomos alkil)-, (1-5 szénatomos alkoxi)-( 1 -4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-(1-4 szénatomos alkil)-, benzil-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos alkil) -csoport;

R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy fenil -(1-4 szénatomos alkil)-csoport és

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy

R⁶ és R⁷ együtt (CH₂)„- csoportot képez, ahol n értéke 2 vagy 3 — előállítására izomerek, izomerkeverékek, racemátok és optikai antipódok formájában, azzal jellemezve, hogy

a) A helyén -CH (R⁷) -CO- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek—azaz (la) általános képletű vegyületek (a képletben R, R¹, R², R\ R⁴, R^?, R⁶, és R⁷ jelentése a fent megadott) — előállítása esetén, valamely (II) általános képietü enamint (a képletben R', R², R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a fent megadott) egy (III) á-ltalános képietü ilidénvegyülettel reagáltatunk (a képletben R, R^es R⁴ a fenti jelentésű); és kívánt esetben (E) i/ A helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó (I) általános képietü vegyületek — azaz (lb) általános képietü vegyületek (a képletben R, R', R², R³, R⁴, R⁵, R^s, és R⁷jelentése a fent megadott) — előállítása esetén, R⁷ helyén hidrogénatomot tartalmazó, az a/ eljárás szerint előállított (la)

-15193784 általános képletü vegyületet nátrium-bórhidriddel reagáltatunk; vagy ii/ R⁴ helyén (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(2-4 szénatomos aIkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R⁴ helyén halogén-(2-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületben a halogén-alkil-csoportot (1-4 szénatomos a 1 kanoil)-oxi- (2-4 szénatomos alkil)-csoporttá alakítjuk, előnyösen a megfelelő alkánkarbonsav alkálifémsójával történő reagáltatás útján; vagy iii/ R⁴ helyén hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (1) általános képietű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R⁴ helyén (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületet hidrolizáljuk; vagy

IV/ egy kapott izomerkeveréket az izomerekre szétválasztunk.
2. Az I. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, ciano-(2-5 szénatomos alkil)-, halogén-(2-5 szénatomos alkil)-, hidroxi-(2-5szónatornos alkil)-, ω,ω,ω-trifluor-(1 -4 szénatomos alkil)-, (1-5 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkanoil-oxi)-(1-4 szénatomos alkil)-, benzil-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben halogénhelyettesítőt hordozó fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; R⁶jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy fenil-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport vagy R⁶ és R⁷ együtt -(CH₂) „-csoportot képeznek, amelyben n értéke 2 vagy 3; és R jelentése naftilcsoport; adott esetben 1-4 szénatomos alkil csoporttal, halogén atommal, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport; halogénatomokkal, illetve halogénatommal és nitrocsoporttal kétszeresen helyettesített fenilcsoport; imidazolil- vagy piridilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás A helyén -CH(R⁷)-CO-csoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése 3-nitro-fenil-, 2-klór-5-nitro-fenil- vagy 2,5-diklór-fenil-csoport; R' jelentése metilcsoport; R²jelentése hidrogénatom és R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, ciano-(2-5 szénatomos 16 alkil)-, halogén-(2-5 szénatomos alkil)-, hidroxi-(2-5 szénatomos alkil)-, ω,ω,ω-trifluor-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-5 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkanoil-oxi)-(1-4 szénatomos alkil)-, benzil-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben halogénhelyettesítőt hordozó fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; Hőnyösen 1-6 szénatomos alkil-, ω,ω,ω-triluor-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-5 szénatotios alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)- vagy •'enil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; különösen izopropil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-propoxi-etil- vagy 1 -fenil-etil-csoport; R⁵ jelentése '-5 szénatomos alkil-, előnyösen metil-, etilvagy izopropilcsoport és R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képietű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése -CH(R⁷)-CO-csoport; R jelentése 3-nitro-fenil2-klór-5-nitro-fenil- vagy 2,5-diklór-fen i I -csoport; R¹ és R³ jelentése metilcsoport; R², R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom; R⁴ jelentése izopropil-, 2,2,2-trif luor-etil-, 2-propoxi-etilvagyl-fenil-etil-csoport és R⁵ jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-[(etiL-szulfamoil) -acetil] -1,4-dihid ro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav-izopropil - észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az I. igénypont szerinti eljárás 1,4-dihidro-2,6-di metil-5- [ (metil-szulfamoil) -acetil] -4- (3-nitro-fenil)- nikotinsav-izopropil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,4-dihidro-2,6-dimetil-5-[ (metil-szulfamoil)-acetil] -4- (3-nitro-fenil) - nikotinsav-2,2,2-t rifluor-etil-észter előállítására, azzal jellemezve hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(2-klór-5-nitro-feni!)-1,4-dihidro-5- [(izopropi 1 -szulíamoil) -acetil] -2,6-dimetil-nikotinsav-izopropil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(2,5-diklór-fenil) -1,4-dihidro-5- [ (izopropi 1-szulfamoil)-acetil] -2,6-dimetil-nikotinsav-izopropil -észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,4-dihidro-5- [ (izopropil-2-propoxi-etil - észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-1,4dihi dro-5- [ (izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetil-4 - (3-nitro-fenil) - nikotinsav- (S) -1 -fenil-etil-észter előállítására, azzal jellemez-16193784 ve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
14. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen Angina pectoris, iskémia, magasvérnyomás és migrén kezelésére és megelőzésére felhasználható gyógyászati készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 17 igénypont szerinti eljárással előállított és izomer, izomerkeverék, racemát vagy optikai antipód alakjában levő (I) általános képletű vegyületet (mely képletben A, R

5 és R'-R' jelentése az 1. igénypontban megadott), mint hatóanyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.