HU192655B

HU192655B - Process for producing new condensed imidazol derivatives

Info

Publication number: HU192655B
Application number: HU844809A
Authority: HU
Inventors: Volkhard Austel; Norbert Hauel; Joachim Heider; Manfred Reiffen; Meel Jacobus C Van; Willi Diederen
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1983-12-23
Filing date: 1984-12-21
Publication date: 1987-06-29
Also published as: NZ210653A; DD234012A5; EP0148438A2; JPS60169480A; PT79739A; FI845086L; IL73899A0; ES8600297A1; ES8603890A1; ES543285A0; AU3704484A; NO845170L; DK610084D0; PT79739B; DE3346640A1; US4746658A; ES543286A0; ES537959A0; FI845086A0; EP0148438A3

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az A-0 024 290 számú európai szabadalmi leírás ismertetett már 2-fenil-imidazol-származékokat, amelyek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.

Az találtuk, hogy az új (I) általános képletű imidazol-származékok, ezek tautomerjei és savaddíciós sói, elsősorban szervetlen és szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói, amelyek az eddigi irodalomból ismert vegyületektől az A, B, C, D, Rí, Rz és R3 csoportokban különböznek, előnyösebb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, főképpen a szívizom összehúzó képességére gyakorolt hatással.

Az (I) általános képletben

A, B és D nitrogénatom, C -^H-csoport, vagy

A és D nitrogénatom, B és C -^H-csoport, vagy

B és C nitrogénatom, A és D -CH-csoport, vagy

I

C es D nitrogénatom, A es B -CH-csoport; Rí 1-3 szénatomos alkoxiesoport;

Rz halogénatom, alkil-, alkoxi-, benziloxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil-, dialkil-amino-szulfonil-, alkil-szulfonil-oxi-, alkil-szulfonil-amino-, amino- vagy amino-karbonil-csoport, és az említett csoportokban az alkilrész 1-3 szénatomos, vagy 3-5 szénatomos alkinil-oxi-csoport és

Ra amino-szulfonil-csoport vagy hidrogénatom is lehet, amennyiben Rí és Rz a fenti jelentésű, A, B és D nitrogénatom, C -CH-csoporl vagy C és D nitrogénatom, A és B pedig -CH-csoport; vagy ha Rí a fenti jelentésű, A és D nitrogénatom, B és C -CH-csoport vagy B és C nitrogénatom, A és D -CH-csoport, Rz pedig a fenti jelentésű, de alkoxi-, alkiltio-, alkil-szulfinil- és alkiniloxi-csoportoktól eltérő.

A találmány tárgya tehát az új (I) általános képletű imidazo[4,5-b]pirazinok, imidazo[4,5-c]piridazinok, imidazof 4,5-d]piridazinok és imidazo[4,5-e]-l,2,4-triazinok, ezek tautomerjei, savaddíciós sói, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.

A találmány szerint az (I) általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű diamino-vegyületet - A, B, C és D az előzőkben meghatározottak

- vagy savaddíciós sóját egy (III) általános képletű benzoesav-származékkal - Rí a fenti jelentésű, R’z jelentése azonos Rz fenti jelentésével, de ciano- vagy klór-szulfonil-csoport is lehet, R’j jelentése azonos Rj fenti jelentésével, de klór-szulfonil-csoportot is jelenthet, Z hidroxil- vagy merkaptocsoport - vagy reakcióképes származékával az egyik aminocsoporton acilezünk és egyidejűleg ciklízáljuk.

A monoacilezést és egyidejű ciklizálást célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, ez lehet etanol, izopropanol, jégecet, benzol, klór-benzol, toluol, xilol, glikol, glikol-monometiléter, dietilénglikol-dimetiléter, szulfolán, dimetil-formamid, tetralin; vagy végezhetjük a ciklizálást az acilezőszer feleslegében is, például a megfelelő nitrilben, anhidridben, savhalogenidben, észterben, amidban vagy metojodidban, például 0-250 °C hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakciókeverék forráei hőmérsékletén, adott esetben kondenzálószer, igy foszfor-oxiklorid, tionil-klorid, szulfuril-klorid, kénsav, p-toluolszulfonsav, sósav, foszforsav, polifoszforsav, ecetsavanhidrid vagy adott esetben bázis, így kálium-etilét vagy kálium-terc-butilát jelenlétében is. A ciklizálás azonban elvégezhető oldószer és/vagy kondenzálószer nélkül is. Az acilezést savmegkőtő jelenlétében is megvalósíthatjuk.

Ha a képződött, (I) általános képletnek megfelelő vegyületben Rí helyén cianocsoport áll, ezt közvetlenül amino-karbonilcsoporttá hidrolizáljuk.

Ha a képződött, (1) általános képletnek megfelelő vegyületben Rí és/vagy R3 helyén klór-szulfonil-csoport, az intermedier egy (VII) általános képletű aminnal - Rs és Re egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben Rz amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil- vagy dialkil-amino-szulfoníl-csoport és/vagy Ra amino-szulfonil-csoport.

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rz alkil— -szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rz alkil-tio- vagy alkil-szulfinil-csoport, oxidálhatunk is.

Az oxidációt előnyösen oldószerben vagy oldószerelegyben például vízben, viz-piridin-keverékben, acetonban, jégecetben, hígított kénsavban vagy trifluor-ecetsavban végezzük, az alkalmazott oxidálószertói függően, célszerűen -80-100 °C hőmérsékleten.

Egy (I) általános képletű alkil-szulfinilvegyűlet előállításához az oxidációt célszerűen az alkalmazott oxidálószer 1 ekvivalens mennyiségével végezzük, például hidrogén-peroxiddal jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 0-20 °C-on vagy acetonban 0-60 ®C-on, egy persawal, igy perhangyasavval jégecetfcen vagy trifluor-ecetsav3 bán 0-50 °C-on vagy m-klór-perbenzoesavval metilén-dikloridban vagy kloroformban -20 -60 °C-on, nátrium-metaperjodáttal vizes metanolban vagy etanolban -15 -25 °C-on, brómmal jégecetben vagy vizes ecetsavban, adott esetben bázis, Így nátrium-acetát jelenlétében, N-bróm-szukcinimiddel etanolban, terc-butil-hipokloriddal metanolban -80 -30 °C-on, jöd-benzodikloriddal vizes piridinben 0-50 °C-on, salétromsavval jégecetben 0-20 °C-on, krómsavval jégecetben vagy acetonban 0-20 °C-on és szulfuril-kloriddal metilén-dikloridban -70 °C-on, az ily módon kapott tioéter-klór-koraplexet célszerűen vizes etanollal hidrolizáljuk.

Egy (I) általános képletű alkil-szulfonil-vegyület előállítása céljából az oxidációt célszerűen az alkalmazott oxidálószer 1, illetve 2 vagy több ekvivalens mennyiségével végezzük, például hidrogén-peroxiddal jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 20-100 °C-on vagy acetonban 0-60 i°C-on, egy persavval, így perhangyasavval, vagy m-klór-perbenzoesavval jégecetben, trifluor-ecetsavban, metilén-dikloridban vagy kloroformban 0-60 °C hőmérsékleten, salétromsavval jégecetben 0-20 °C-on, krómsawal vagy kálium-permanganáttal jégecetben, viz-kénsav keverékben vagy acetonban 0-20 °C-on.

- Olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí benziloxi-csoport, olyan, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületté alakíthatunk, amelynek képletében Rz hidroxilcsoport.

Az Rz helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet vagy alkálifémsóját egy 1-3 szénatomos alkánszulfonsavval vagy reakcióképes származékával olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelyben Rí alkil-szulfonil-oxi-csoport.

Az Rz aminocsoportot tartalmazó vegyületet egy 1-3 szénatomos alkánszulfonsavval vagy reakcióképes származékával alakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben Rí alkil-szulfonil-amino-csoport.

A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldöszerelegyben Így metilén-dikloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, vízben vagy benzolban végezzük, adott esetben savelvonószer, Így nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amikoris a két utóbbi vegyület egyidejűleg oldószerként is használható, továbbá a savat aktiváló szer vagy vizelvonószer, Így tionilklorid vagy foszfor-pentaklorid jelenlétében, előnyösen a sav egy reakcióképes származékával, például anhidridjével vagy halogenidjével, Így metánszulfonsav-kloriddal vagy etánszulfonsav-kloriddal, előnyösen 0-100 °C hőmérsékleten, például szobahőfok és 50 °C közötti hőmérsékleten.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 alkoxi- vagy alkinil-oxicsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy, az (I) általános képletnek megfelelő interme4 dier vegyületet - Rí hidroxilcsoport - egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben Rí 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-5 szénatomos alkinilcsoport és U nukleofil kilépő csoport, Így halogénatom, szubsztituált szulfonil-oxicsoport vagy alkoxi-szulfonil-oxicsoport - reagáltatunk.

A reakciót egy megfelelő alkilezőszerrel, így metil-jodiddal, etil-jodiddal, dietil-szulfáttal, dimetil-szulfáttal, klór-acetonitrillel vagy propargil-bromiddal, célszerűen oldószerben vagy oldószerkeverékben, így metilén-kloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, vízben vagy benzolban, adott esetben savelvonószer, Így nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, trietil-amin vagy piridin jelenlétében végezzük, amikoris a két utóbbi vegyület egyidejűleg oldószerként is használható. A reakciót 0-100 °C hőmérsékleten, például szobahöfok és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rz aminocsoport, diazóniumsóján keresztül olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk, amelynek képletében Rz halogénatomot jelent.

A benzilcsoport utólagos eltávolítását előnyösen oldószerben, Így vízben, víz-etanol-keverékben, metanolban, jégecetben, etil— -acetátban vagy dimetil-formamidban, célszerűen hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, így Raney-nikkel, platina vagy pallédium/szén jelenlétében, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

A diazóniumsó utólagos reakcióját, például a fluoroborátét, a fluoridét 40%-os hidrogén-fluoridban, a hidrogén-szulfátét kénsavban vagy a hidrokloridét szükség esetén réz vagy egy megfelelő réz(I)-só, így réz(I)-klorid/eósav vagy réz(I)-bromid/hidrogénbromid jelenlétében végezzük, kissé magasabb hőmérsékleten, például 15-100 °C-on. A szükséges diazóniumsót célszerűen megfelelő oldószerben, például víz-sósav-, metanol-sósav-, etanol-sósav- vagy dioxán-sósav-keverékben, egy megfelelő aminovegyületnek egy nitrittel, például nátrium-nitrittel vagy a salétromossav egy észterével végzett diazotálásával, alacsony hőmérsékleten, például Í.0 -5 °C hőmérsékleten állítjuk elő.

Az előállított (I) általános képletű vegyületek ezután kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiásán elviselhető savaddiciós sókká alakíthatók. Ilyen savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, tejsav, maleinsav vagy metánszulfonsav.

A kiindulási vegyületekként használt (II) általános képletű vegyületek részben ismertek a szakirodalomból, illetve az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók. (810 545 számú belga szabadalmi leírás és az A-0 024 290 számú európai szabadalmi leírás)

Amint azt a bevezetésben már említettük, az új (I) általános képletű vegyületek, ezek tautoraerjei és fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói kiváló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban vérnyomáscsökkentő és/vagy pozitív inotrop hatásúak.

A kővetkező vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgáltuk:

A 2-(2-metoxi-4-metánszulfoniloxi-fenil)-imidazo[4,5-b]pirazin, és

B 2-(2-metoxi-4-metánszulfoniloxi-fenil)-imidazo[4,5—d ] piridazin.

A vérnyomáscsökkentő hatás és a pozitív inotrop hatás meghatározása narkotizált macskán:

A kísérletek :t pentobarbitál-nátriuramal (40 mg/kg i.p.) narkotizált macskákon végeztük. Az állatok spontán lélegeztek. Az artériás vérnyomást az aorta abdominalis-ban ₅ Statham-Druckwandler (P 23 De) segítségével mértük. A pozitív inotrop hatás megállapítása céljából a nyomóst a bal szivkamrában . katétertipmanométerrel · (Millar PC-350 A) mértük. Ebből analógdifferenciálóval kaptuk a dp/10 dtux ősezehúzódási paramétert A vizsgálandó anyagokat egy véna femoralisba injekcióztuk. Az oldószer polidiol 200 volt. Mindegyik anyagot legalább három macskán vizsgáljuk meg.

Az alábbi táblázat az eredmények középértékét szemlélteti:

Anyag	Dózis mg/kg	A dp/dteax növekedése X-ban	Vérnyomáscsökkentő hatás, mmHg	A hatás időtartama (félértékidó) percekben
A	0,6	54	-24/-21	20
B	0,3	36	-31/-18	38

Az új vegyületek jól elviselhetők, az A vegyület vizsgálatánál semmiféle szivre toxikus hatást, illetve keringési károsodást nem észleltünk.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóik farmakológiai tulajdonságaik alapján különböző eredetű szívelégtelenségek kezelésére alkalmasak, mivel a szív összehúzódó képességét fokozzák, illetve járulékos vérnyomáscsökkentéssel a szív kiürülését megkönnyítik.

Az új vegyületek és fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóik, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva a szokásos gyógyszerészeti felhasználási formákká, igy tablettákká, drazsékká, porokká, kúpokká, szuszpenziókká, ampullákká vagy cseppekké feldolgozhatok. Az egyszeri dózis 1-4-szer naponta 0,1-5 mg/kg testsúly, előnyösen 0,5-2,0 mg/kg testsúly.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik.

1. példa

2-(2,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridazin-hidroklorid

2,7 g 3,4-diamino-piridazin-hidrokloridot 0,5 órán át 10 ml trietil-aminban forralunk. Ezután a feleslegben lévő trietil-amint ledesztilláljuk, a maradékot 15 ml glikolban feloldjuk, 4,1 g S-metil-2,4-dimetoxi-tiobenzoesav-morfolid-jodidot adunk hozzál és 2 órán át 120 °C-on melegítjük. Az igy képződött metil-merkaptánt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó oldathoz vizet adunk és kloroformmal többször extraháljuk. A kloroformos fázist bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk. Az eluens kloroform-metanol 100:0-100:3. A ter30 méket kevés 2 n sósavban feloldjuk és a hidrokloridot tömény sósavval kicsapjuk.

A kitermelés 0,21 g (7%).

Az olvadáspont bomlás közben 245-246 °C.

2. példa

2-(2-Metoxi-4-benziloxi-fenil)-imidazo[4,5-b]pirazin

2,2 g 2,3-diamino-pirazin és 5,16 g 2-metoxi-4-benzil-oxi-benzoesav keverékét dörzstálban finomra eldörzsöljük és 80 ml foszforoxikloridban szuszpendáljuk. A szusz45 penziót 1,5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd a reakciókeveréket lehűtjük és jeges vízzel keverjük. Az így kapott oldatot ammóniával semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist bepárol50 juk, és a maradékot acetonnal eldörzsőljük, ekkor a termék tiszta formában marad viszsza. Az acetonos fázist bepároljuk és a maradékot kovasavgélen, metiléndiklorid-etanol 100:0-100:4 eluenssel tisztítjuk, igy egy második frakciót kapunk.

A kitermelés 3,2 g (48%).

Olvadáspont: 178-180 °C.

3. példa

2-{2-Metoxi-4-metánszulfoniloxi-fenil)-imidazo[4,5-b] pirazin

a) 2-(2-Metoxi-4-hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-b]pirazin

3,15 g 2-(2-metoxi-4-benziIoxi-fenil)-imidazo[4,5-b]pirazint 100 ml metanolban feloldunk és az oldathoz 2,6 g 10%-os palládium/szén katalizátort adunk. Az elegyet 5 bar nyomáson, szobahófokon 15 órán át hidrogénnel hidrogénezzük. A kivált terméket a katalizátorral együtt kiszűrjük. A szilárd maradékot egyenlő részarányú víz és dimetil-formamid keverékével extraháljuk. Az extraktumot a fenti anyalúggal egyesítjük, bepároljuk és a kristályos maradékot éter-aceton-keverékkel eldörzsöljűk és leszivatjuk.

A kitermelés: 1,45 g (63 %).

Az olvadáspont 250 °C felett van. '

b) 2-(2-Metoxi-4-metánszulfoniloxi-fenil)-imidazo(4,5-b Jpirazin

1,4 g 2-(2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-b]pirazint 40 ml piridinben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 10 ml piridinben oldott 1,4 g metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet rövid időre 40 °C-ra felmelegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az_ etil— -acetátos fázist bepároljuk és a maradékot 2 n sósavval keverjük. Az így kapott szilárd terméket 95 ml etanolos sósav és 5 ml víz keverékéből átkristályosítjuk.

A kitermelés: 1,25 g (68%).

Az olvadáspont: 207-209 °C.

0,7 g 2-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-imidazo[4,5-b]pirazint 28 ml 90%-os ecetsavban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0,45 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk. A reakciókeverékhez ezután sósavat adunk, addig amíg tiszta oldat képződik. A reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük. A terméket metanolos sósavval felforraljuk, leszivatjuk és acetonnal és éterrel mossuk.

A kitermelés: 0,42 g (58%).

Az olvadáspont: 273-276 °C.

6. példa

2-(2-Metoxi-4-metil-fenil)-imidazo[4,5-bJpiridazín-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan, 4,5-diamino-piridazinböl és S-metil-2-metoxi-4-metil-tiobenzoesav-morfolidból állítjuk eló.

Az olvadáspont bomlás közben 216-218 °C.

7. példa

2-(2-Metoxi-4-metánszulfonilamino-fenil)-imidazo[4,5-b Jpirazin

A 2. példa szerint állítjuk elő 2,3-diamino-pirazinból és 2-metoxi-4-metánszulfonilamino-benzoesavból.

Az olvadáspont: 263-265 °C.

4. példa

2-{2,4-Dimetoxi-5-aminoszulfonil-fenil)- imidazo[4,5-b Jpirazin

a) 2-(2,4-Dimetoxi-5-klórszulfonil-feniiJ-imidazo[4,5-b Jpirazin

2,3-diamino-pirazinból és 2,4-dimetoxi-5-klórszulfonil-benzoil-kloridból a 2. példa ezerint állítjuk elő.

Olvadáspont: 294-296 °C.

b) 2-(2,4-Dimetoxi-5-aminoszulfonil-fenil)-imidazo(4,5-b jpirazin

1,4 g 2-(2,4-dimetoxi-5-klórszulfonil-fenil)-imidazo[4,5-b]pirazint 25 ml tömény ammónia-oldattal 1 órán át keverünk. A képződött csapadékot egyenlő részarányú aceton és etanol keverékével kiforraljuk.

A kitermelés: 0,95 g (71%).

Az olvadáspont: 250-252 °C.

5. példa

2-(2-Metoxi-4-metilszulfonil-fenil)-imidazo[4,5-b]pirazin

8. példa

2-(2-Metoxi-4-meténszulfoniloxi-fenil)-imidazo[4,5-e]-l,2,4-triazin

0,75 g 2-(2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-e]-l,2,4-triazint és 1 ml metánszulfonsav-kloridot 25 ml piridin és 2 ml 2 n nátrium-hidroxid keverékében 10 órán át 50 °C-on melegítve állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. A reakclókeverék feldolgozása céljából az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot jeges vízhez adjuk és a kivált nyers terméket kovasavgélen, metiléndiklorid-etanol 50:1-25:1 eluenssel tisztítjuk.

A kitermelés: 0,08 g (21%).

Az olvadáspont: 217-219 °C.

9. példa

2-( 2-Metoxi-4-propargiloxi-fenil )-imidazo(4,5-e]-l,2,4-tríazin

A cím szerinti vegyületet a 2-(2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-imidazo(4,5-e)-l,2,4-triazin káliumsójából és propargil-bromidból állítjuk eló.

-511

Az olvadáspont: 227-230 °C.

10. példa

2-(2-Metoxi-4-metánszulfoniloxi-f enil)-imidazo[4,5-d]piridazin

A cím szerinti vegyületet 2-(2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-imidazo(4,5-d]piridazinböl a

3. b) példa szerint állítjuk elő.

Az olvadáspont bomlás közben 202-204 °C.

11. példa

2-(2-Metoxi-4-metánszulfonilamino-fenil)-imidazo[4,5-d]piridazÍn

A cím szerinti vegyületet 2-(2-metoxi-4-amÍno-fenil)-Ímidazo[4,5-d]pirÍdazinból a

3. b) példa szerint állítjuk elő.

Az olvadáspont bomlás közben 253-254 °C.

12. példa

2-(2-Metoxi-4-metiIszulfoníl-fenil)-imidazo[4,5-d]piridazin

A cím szerinti vegyületet 2-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-imidazo(4,5-d] piridazin jégecetben hidrogén-peroxiddal végzett oxidációjával állítjuk elő.

13. példa

2-(2-Metoxi-4-arainoszulfonil-fenil)-imidazo[4,5~d]piridazin

A cím szerinti vegyületet 2-(2-metoxi-4-klörszulfonil-fenil)-imidazo[4,5-d}piridazinból a 4. b) példa szerint állítjuk elő.

Az olvadáspont: 228-230 °C.

14. példa

2-(2-Metoxi-4-metilaminoszulfonil-fenil)-imidazo[4,5-d]piridazin

A cím szerinti vegyületet 2-(2-metoxi-4-klórszulfonil-fenil)-imidazo[4,5-d]piridazinból és vizes metil-amin-oldatból a 4. b) példa szerint állítjuk elő.

Az olvadáspont: 245-246 °C.

15. példa

2~(2-Metoxi-4-dimetilaminoszulfonil-fenil)-imidazo[4,5-d]piridazin

A cím szerinti vegyületet 2-(2-metoxi-4-klórszulfonil-fenil)-imidazo[4,5-d]piridazinból és vizes dimetil-amin-oldatböl a 4. b) példa szerint állítjuk elő.

Az olvadáspont: 219-220 °C.

16. példa

2-(2-Metoxi-4-aminokarbonil-fenil)-imidazo[4,5-d ] piridazin

A cím szerinti vegyületet 2-(2-metoxi-4-ciano-fenil)-imidazo[4,5-d]piridazinból állítjuk elő, lúgos hidrogén-peroxiddal végzett részleges elszappanosítással.

17. példa

2-(2-Metoxi-4-metiltio-fenil)-imidazo[4,5-cjpiridazín

3,4-Diamino-piridazinból és 2-metoxi-4-metiltio-benzoesavból a 2. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont bomlás közben: 190-192 °C.

18. példa

2-(2-Metoxi-4-metilszulfinil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridazin

2-(2-Metoxi-4-raetiltio-fenil)-imidazo[4,5-c]piridazinból a 12. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Az olvadáspont bomlás közben: 213-215 °C.

19. példa

2-(2-Metoxi-4-metilszulfonil-fenil)-imidazo[ 4,5-c]piridazin

A cím szerinti vegyületet 2-(2-metoxi-4-raetiltio-fenil)-imidazo[4,5-c]piridazinból a 12. példa szerint állítjuk elő.

Az olvadáspont bomlás közben: 196-198 °C.

20. példa

2-(2-Metoxi-4-metánszulfoniloxi-fenil)-imidazo[4,5-c] piridazin

0,28 g 2-(2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridazint és 0,52 g metánszulfonsav-kloridot 0,21 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatában szobahőmérsékleten keverve állítjuk elő a cim szerinti vegyületet.

A kitermelés: 0,2 g (55%).

Az olvadáspont bomlás közben: 215-217 °C·

-613

21. péida

2-(2-Metoxi-4-klór-fenil)-imidazo[4,5-e]- 1,2,4-triazin-hidroklorid

0,2 g 5,6-diamino-l,2,4-triazin-hidrokloridot és 0,25 g 2-metoxi-4-klór-benzoesavat 25 g polífoszforsavban 105-120 °C-on 3 őrén ét melegítve állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

A kitermelés: 0,65 g (16X).

Az olvadáspont: 220-222 °C.

22. példa

2-(2-Metoxi-4-metiltio-fenil)-imidazo(4,5-e]-l,2,4-triazin

5,6-Diaraino-l,2,4-triazinból és 2-metoxi-4-metiItio-benzoesavból a 2. példa szerint állítjuk elő a cim szerinti vegyületet.

Az olvadáspont: 240-241 °C.

23. példa

2-(2-Metoxi-4-metilszulfinil-fenil)-imidazo( 4,5-e]-1,2,4-triazin

2-(2-Metoxi-4-metiltio-fenil)-imidazo[4,5-e]-l,2,4-tnazinból, brómmal ecetsavban, nátrium-acetát jelenlétében végzett oxidációval állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

24. példa

2-(2-Metoxi-4-metilszulfonil-fenil)-imidazo[4,5-e]-l,2,4-triazin

2-(2-Metoxi-4-raetiltio-fenil)-imidazo[4,5-e]-l,2,4-triazinból a 12. példa szerint állítjuk eló a cim szerinti vegyületet.

Az olvadáspont: 261-264 °C.

25. példa

2-(2-Metoxi-4-dimetilaminoszulfonil-fenil)-imidazo(4,5-c]piridazin

3,4-Diamino-piridazin-hidrokloridból és

2-metoxi-4-dimetilaminoszulfonil-benzoesavból a 21. példa szerint állítjuk elő a cim szerinti vegyületet.

Az olvadáspont: 220-225 °C.

26. példa

2-(2-Metoxi-4-benziloxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridazin

3,4-Diamino-piridazin-hidrokloridból és

2-rnetoxi-4-benzilooö-ien»oesavból a 2. pélc i szerint állítjuk elő ε rím szerinti vegyületet. Az olvadáspont: 196-_}7 ~C.

27. példa

2-(2-Metoxi-4-amno—fen£j-imidazol4,5-djpiridaz in

4,5-Diamino-piricaziiiból és 2-metoxi-4-amino-benzoesavbö. i 2- példa szerint állítjuk elő a cim szerina vegyük tét.

Az olvadáspont: 270-1*1

28. példa

2-(2-Meto xi-4-kar- fenil Hmidazo[4,5-d ]piridazin

2-(2-Metoxi-4-amno—íen£ -iinidazo[4,5-d]piridazint tömény icsarvbar. diazotálunk és a diazóniumcsoporto: réx(I)-rlorid jelenlétében kicseréljük.

Az olvadáspont: 260-52 “C.

29. példa

2-(2-Metoxi-4-pr:par-gilcjz-fenil)-imÍdazo[4,5-ej-l,2,4-r-_azrn

2-Metoxi-4-prope-giIoxi-ienzoesavból és

5,6-diamino-l,2,4-trÍEnnbc3 a 2. példa szerint állítjuk elő a cím szemtá vegyületet.

Az olvadáspont: 227-50

30. példa

2-(2-Metoxi-4-amnolcarbcnil-fenil)-imidazo[4,5-c] piridann

3,4-Diamino-piriszim-hidroklorid ból és 2-metoxi-4-ciano-ben-:essrvbcl a 21. példa szerint állítjuk elő ε ::m szerinti vegyületet. Az olvadáspont bomss közien: 275-285 °C, ezután az anyag újra megszaárdul és bomlás közben 315-323 °C-oi megolvad.

Az alábbi példa: raéháry gyógyszerkészítmény összetétele: és előállítását szemléltetik.

.A' példa

Tabletták

100 mg 2-(2-metoxd-^-netáns:ulfoniloxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piraz:rr:al összetétel:

tabletta tartalma:

hatóanyag 100,0 mg

-715

tejcukor	50,0	mg
polivinilpirrolidon	5,0	mg
karboximetilcellulóz	19,0	mg
magnézium-sztearát	1,0	mg
	175,0	mg
A nedves szitálást 1,5	ram lyukbőségü
szitán végezzük, a szárítást	keringtető	szel-
lözésú szárítószekrényben 50	°C-on. A .	száraz

Witepsol W 45) 1625,0 mg

3zitálást 1 mm lyukbőségü szitán végezzük·

A granulátumhoz keverjük a maradék segédanyagokat, és a végső keveréket tablettákká préseljük.

Egy tabletta súlya: 175 mg A tabletták átmérője: 8 mm.

1700,0 mg

Előállítási eljárás:

a kúpmasszát megolvasztjuk és a megőrölt hatóanyagot az olvadékban 38 °C-on homogénen diszpergáljuk. A keveréket 35 °C-ra lehűtjük és előhűtött kúpformákba kiőntjük. Egy kúp súlya: 1,7 g.

D példa

Ampullák

B példa

Drazsék mg 2-(2-metoxi-4-metánszulfoniloxi-fenil)50 mg 2-(2-metoxi-4-metánszulfoniloxi-fenil)-imidazo[4,5-b]pirazinnal 1 ampulla tartalma:

hatóanyag 50,0 mg etoxilezett hidroxi-sztearinsav 750,0 mg

1,2-propilén-glikol 1000,0 mg desztillált viz 5,0 ml-re

-imidazo[4,5-b ] pirazinnal Összetétel:

drazaémag tartalma:

hatóanyag	50,0 mg
kukoricakeményitő,
szárított	20,0 mg
oldható keményítő	2,0 mg
karboximetilcellulóz	7,0 mg
magnézium-sztearát	1,0 mg

80,0 mg

Előállítási eljárás:

a hatóanyagot az 1,2-propilén-glikolban és az etoxilezett hidroxi-sztearinsavban feloldjuk, majd a vízzel a megadott térfogatra feltöltjük és sterilre szűrjük.

Töltési mennyiség: ampullánként 5 ml. Sterilizálás: 120 °C-on 20 percig.

A hatóanyagot és a keményítőt az oldható keményítő vizes oldatával egyenletesen átnedvesítjük. A nedves szitálást 1,0 mm lyukbőségü szitán, a száraz szitálást is 1,0; mm lyukbőségü szitán végezzük. A szárítást keringtető szellőzésű szárítószekrényben végezzük 50 °C-on.

A granulátumot és a maradék segédanyagokat összekeverjük é3 ebből a keverékből drazsémagokat préselünk.

Egy drazsémag súlya: 80 mg

A drazsémagok átmérője: 6 mm

A domborulat rádiusza: 5 mm

A kész magokat a szokásos módon dra2sírozó üstben cukorbevonattal látjuk el.

Egy drazsé súlya 120 mg.

E példa

Cseppek

100 mg 2-(2-metoxi-4-metánszulfoniloxi-fenil)-imidazo[4,5-b]pirazinnal összetétel:

hatóanyag 1,0 g p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,035 g p- hidroxi-benzoesav-propilészter 0,015 g ánizsolaj 0,05 g mentol 0,06 g szacharin-nátrium 1,0 g glicerin 10,0 g etanol 40,0 g desztillált viz 100,0 ml-re

C példa

Kúpok mg 2-(2-metoxi-4-metánszulfoniloxi-fenil)-imidazo[4,5-b]pirazinnal 1 kúp tartalma:

hatóanyag 75,0 mg kúpmassza (pl.

Witepsol H 19 és

Előállítási eljárás:

a benzoesav-észtereket az etanolban feloldjuk és az oldathoz adjuk az ánizsolajat és a mentolt. Ezután a keverékhez adjuk a hatóanyagot, a glicerint és a vízben oldott szacharin-nátriumot, majd az oldatot tisztára szűrjük.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű itnidazol-származékok - a képletben _t ii

A, B és D nitrogénatom, C -CH-csoport, vagy

A és D nitrogénatom, B és C -<?H-csoport, vagy , II

B es C nitrogénatom, A és D -CH-csoport, vagy

C es D nitrogénatom, A es B -CH-csoport; Rl 1-3 szénatomos alkoxicsoport;

Rz halogénatom, alkil-, alkoxi-, benzil-oxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil-, dialkil-amino-szulfonil-, alkil-szulfonil-οχϊ-, alkil-szulfonil-amino-, amino- vagy amino-karbonil-csoport, és az említett csoportokban az alkilrész 1-3 szénatomos, továbbá 3-5 szénatomos alkinil-oxi-csoport és

R3 amino-szulfonil-csoport vagy hidrogénatom is lehet, amennyiben Rí és Rz a fenti, A, B és D nitrogénatom C -CH-csoport vagy C és D nitrogénatom, A és B pedig -CH-csoport; vagy ha Rí a fenti jelentésű, A és D nitrogénatom, B és C -CH-csoport vagv B és C nitrogénatom, A és D -CH-csoport, Rz pedig a fenti jelentésű, de alkoxi-, alkiltio-, alkilszulfinil- és alkiniloxi-csoportoktól eltérő jelentésű valamint savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű diamino-vegyületet - A, B, C és D a fenti jelentésűek - vagy savaddiciós sóját egy (III) általános képletű benzoesav-származékkal Rl a fenti jelentésű, R’z jelentése azonos Rz fenti jelentésével, de ciano- vagy klór-szulfonil-csoportot is jelenthet, R’z jelentése azonos R3 fenti jelentésével, de klót—szulfonil-csoportot is jelenthet, Z hidroxil- vagy merkaptocsoport - vagy reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével, alkiiészterével monoacilezünk és ciklizálunk, miközben az Rz helyen adott esetben jelenlévő cianocsoportot amino-karbonil-csoporttá hidrolizáljuk, és egy olyan kapott, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében Rz és/vagy Rz helyén klör-szulfonil-csoport van, egy (VII) általános képletű aminnal - Rs és Re egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rz amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil- vagy dialkil-amino-szulfonil-csoport és/vagy Rz amino-szulfonil-csoport, kívánt esetben egy olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rz alkil-tio- vagy alkil-szulfonil-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelynek képletében Rz alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-ceoport; vagy kívánt esetben egy olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rz benziloxi-csoport, olyan, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rz hidroxilcsoport; és egy igy kapott vegyületet - adott esetben alkálifémsója alakjában - egy 1-3 szénatomos alkánszulfonsawal vagy reakcióképes származékával, előnyösen halogenidjével olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rz alkil-szulfonil -oxi-csoport, vagy egy (IX) általános képletű vegyülettel - Rt 1-3 szénatomos alkilvagy 3-5 szénatomos alkinilcsoport és U nukleofil kilépőcsoport, előnyösen halogénatom - olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rz alkoxivagy alkinil-oxi-csoport; vagy kívánt esetben egy olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rz aminocsoport, egy 1-3 szénatomos alkánszulfonsawal vagy reakcióképes származékával, előnyösen halogenidjével olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rz alkil-szulfonil-amino-csoport, vagy diazóniumsóján keresztül olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rz halogénatom, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sójává alakítunk.

(Elsőbbsége: 1984.12.21.)

2. Eljárás az (I) általános képletű imidazol-szárraazékok - a képletben «

A, B es D nitrogénatom, C -CH-csoport, vagy n

A és D nitrogénatom, B és C -CH-csoport, vagy , ϊ

B és C nitrogénatom, A és D -CH-csoport, vagy

C és D nitrogénatom, A és B -CH-csoport; Rí 1-3 szénatomos alkoxicsoport;

Rz halogénatom, alkil-, alkoxi-, benziloxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil-, dialkil-amino-szulfonil-, alkil-szulfonil-oxi-, alkil-szulfonil-amino-, amino- vagy amino-karbonil-csoport, és az említett csoportokban az alkilrész 1-3 szénatomos, továbbá 3-5 szénatomos alkinil-oxi-csoport és

Ra amino-szulfonil-csoport vagy hidrogénatom is lehet, amennyiben Rí

-919 és Rí a fenti jelentésű, A, B és D nitrogénatora C -CH-csoport vagy C és p nitrogénatom, A és B pedig -CH-csoport; vagy ha Rí a fenti jelentésű, .A és D nitrogénatom, B és C -CH-csoport vagy B és C nitrogénatom, A és D -CH-csoport, Rz pedig a fenti jelentésű, de halogénatomtól, amino-, alkoxi-, alkiltio-, alkiiszulfinii- és alkiniloxi-csoportoktól eltérő jelentésű -, valamint savaddiciós sóik előállítására,' azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű diamino-vegyületet - A, B, C és D a fenti jelentésűek - vagy savaddiciós sóját egy (III) általános képletű benzoesav-származékkal Rí a fenti jelentésű, R’z jelentése azonos R2 fenti jelentésével, de ciano- vagy klór-szulfonil-csoportot is jelenthet, R’z jelentése azonos Ra fenti jelentésével, de klór-szulfonil-csoportot is jelenthet, Z hidroxil- vagy merkaptocsoport - vagy reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével, alkilészterével monoacilezünk és ciklizálunk, miközben az R2 helyen adott esetben jelenlévő cianocsoportot amino-karbonil-csoporttá hidrolizáljuk, és egy olyan kapott, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében R2 és/vagy Ro helyén klór-szulfonil-csoport van, egy (VII) általános képletű aminnal - Rs és Re egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rz amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil- vagy dialkil-amino-szulfonil-csoport és/vagy Rs amino-szulfonil-csoport, kívánt esetben egy olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 alkil-tio- vagy alkil-szulfinil-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelynek képletében R2 alkil-szulfiníl- vagy alkil-szulfonil-csoport; vagy kívánt esetben egy olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rz benziloxi-csoport, olyan, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületté alaki-; tünk, amelynek képletében Rz hidroxilcsoport.· és egy igy kapott vegyületet - adott esetben alkálifémsója alakjában - egy 1-3 szénatomos alkánszulfonsavval vagy reakcióképes származékával, előnyösen halogenidjével olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R2 alkil-szulfonil-oxi-csoport; vagy kívánt esetben egy olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rz aminocsoport, egy 1-3 szénatomos alkánszulfonsavval vagy reakcióképes származékával, előnyösen halogenidjével olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R2 alkil-szulfonil-amino-csoport, vagy diazóniumsóján keresztül olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R2 halogénatom, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sójává alakítunk.

(Elsőbbsége: 1983.12.23.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben végezzük.

(Elsőbbsége: 1984.12.21.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást acilezöszer, kondenzálószer vagy bázis jelenlétében végezzük.

(Elsőbbsége: 1984.12.21.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást 0-250 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén végezzük.

(Elsőbbsége: 1984.12.21.)

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt -80 -100 °C, előnyösen 0-60 °C hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1984.12.21.)

7. Az 1. vagy 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy egy mólegyenérték oxidálószert alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.12.21.)

8. A 2. igénypont szerinti eljárás 2—(2— -metoxi-4-metánszulfoniloxi-fenil)-imidazo[4,5~ -d]piridazin előállítására azzal jellemezve, hogy 2-(2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-djpiridazint metán-szulfonsav-halogeniddel reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983.12.23.)

9. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű imidazol-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját - A, B, C, 0, Rí, Rz és R3 az 1. igénypontban meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előáll!tására, azzal jellemezve, hogy az

1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.