HU192236B - Process for producing 4,5,6,7-tetrahydrofuro- or -1h-pyrrolo/2,3-c/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 4,5,6,7-tetrahydrofuro- or -1h-pyrrolo/2,3-c/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU192236B
HU192236B HU852509A HU250985A HU192236B HU 192236 B HU192236 B HU 192236B HU 852509 A HU852509 A HU 852509A HU 250985 A HU250985 A HU 250985A HU 192236 B HU192236 B HU 192236B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
salt
ethyl
added
Prior art date
Application number
HU852509A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38345A (en
Inventor
Alexander Wick
Jonathan Frost
Patrick Lardenois
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT38345A publication Critical patent/HUT38345A/hu
Publication of HU192236B publication Critical patent/HU192236B/hu

Links

Classifications

    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F21—LIGHTING
    • F21V—FUNCTIONAL FEATURES OR DETAILS OF LIGHTING DEVICES OR SYSTEMS THEREOF; STRUCTURAL COMBINATIONS OF LIGHTING DEVICES WITH OTHER ARTICLES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F21V7/00—Reflectors for light sources
    • F21V7/04—Optical design
    • F21V7/08—Optical design with elliptical curvature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

WICK Alexander, vegyész, St Nom-La-Breteche, FROST Jonathan, vegyész, Wissous, LANDENOIS Patrick, vegyész, Bourg-La-Reine,
Szabadalmas: (73)
Synthelabo S. A., Párizs, FR
FR (54)
ELJÁRÁS 4,5,6,7-TETRAHIDROFURO- VAGY -1H-PIROLO|2.3-C|PIRIDIN-SZÁRMAZÉKOK ÉS AZ EZEKET A VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol
X jelentése oxigénatom, vagy —NH csoport, R, jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, egy metil-, etil-, trifluor-metil-, metoxi- vagy fenilcsoporttal, vagy - amikor R2 benzilcsoportot jelent - aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy naftilcsoport, vagy benzodioxanilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, vagy ha X oxigénatomot jelent, metil- vagy etilcsoportot is jelenthet.
Az új (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sói antianoxiás hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
(I) (II)
(V)
OH (VI)
192 236
A találmány tárgya eljárás 4,5,6,7-tetrahidrofuro- vagy -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-származékok előállítására.
A találmány szerinti vegyületek I általános képi letűek, ahol X oxigénatomot vagy—NH csoportot jelent, Rj jelentése adott esetben egy vagy két halogénatomot vagy egy metil-, etil-, trifluor-metil-, metoxi-, fenilcsoportot, vagy - amikor R2 nem benzilcsoportot jelent - aminocsoportot hordozó fenilcsoport, vagy naftilcsoport, vagy benzodioxanilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, vagy ha X oxigénatomot jelent, R2 metilvagy etilcsoportot is jelenthet.
Az I általános képletű vegyületek szabad bázisok vagy savakkal képzett gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sók alakjában fordulhatnak elő; az utóbbiak előállítása is a találmány körébe tartozik.
Előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R2 jelentése hidrogénatom.
Az előnyben részesített vegyületek másik csoportját azok képezik, melyekben X oxigénatomot és R2 metil- vagy etilcsoportot jelent.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az eljárás első műveletében egy (II) képletű diészteren, előnyösen dietil-észteren gyűrűzárást hajtunk végre alkálifémhidrid jelenlétében, oldószer, mint toluol visszafolyatási hőmérsékletén. A kapott (III) képletű intermediert azután egy labilis csoportot, mint brómatomot hordozó, megfelelően szubsztituált (IV) általános képletű acetofenon-származékkal. E reakciót környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyülettől függően, azaz aszerint, hogy X oxigénatomot vagy—NH csoportot jelent, a kapott (V) általános képletű vegyületen kétfajta reakciót hajthatunk végre.
Az a) eljárás szerint, ha pirrolopiridinszármazékot (X = —NH) akarunk előállítani, először gyűrűzárást hajtunk végre ammónium-acetát és ecetsav jelenlétében, majd dekarboxilezést végzünk és a képződött (VI) általános képletű vegyületet dehidratáljuk előbb nátrium-hidroxiddal, majd sósavval kezelve.
A b) eljárás szerint, ha furopiridinszármazékot (X = O) akarunk előállítani, az (V) általános képletű vegyületet erősen savas közegben ciklizáljuk.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületek szükségszerűen benzilcsoportot jelentő R2 szubsztituenst viselnek. Ezért kívánt esetben debenzilezést hajthatunk végre olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, ahol R2 jelentése hidrogénatom; így például katalitikus hidrogénezést végezhetünk, vagy először a benzilezett (I) általános képletű vegyületet. 2,2,2-triklór-etil-klór-formiáttal reagáltatjuk és a kapott karbamátot ecetsav jelenlétében cinkkel elbontjuk.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol Rj jelentése amino-fenil-csoport, olyan (IV) általános képletű acetofenont használunk, ahol Rj nitro-fenil-csoportot jelent. Az így bevitt nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk a katalitikus hidrogénezés útján végrehajtott utólagos debenzilezés során (az R2 benzilcsoportot hidrogénatommal helyettesítjük).
A kiindulási (II) képletű vegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy etil-4-bróm-butanoátot etil-N(fenil-metíl)-amino-acetáttal reagáltatunk bázis, mint 2,6-dimetil-piridin jelenlétében.
Olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, ahol X oxigénatomot és R2 hidrogénatomot jelent, a (II) képletű benzilezett kiindulási vegyület helyett a megfelelő N-benzoilezett vegyületet alkalmazhatjuk. A benzoilcsoport azután eliminálódik a megfelelő (azaz benzilezett helyett benzoilezett) (V) általános képletű vegyület savas közegben végzett gyűrűzárási reakciója során, és utólagos debenzilezésre nincs szükség.
Végül azok az I általános képletű vegyületek,' ahol R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, olyan vegyületekből, melyekben R2 hidrogénatomot és X oxigénatomot jelent, alkilezéssel állíthatók elő, például metil- vagy etil-halogenid, vagy hangyasav és formaldehid (metilcsoport esetében) segítségével, vagy acetilezés, majd redukció (etilcsoport esetében) útján.
A következő példák bemutatják a találmányt.
Az előállított vegyületek szerkezetét mikroanalizis, és infravörös és mágneses magrezonanciaspektrumok alapján azonosítjuk.
1. példa
2-Fenil~6~fenilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirro~ lo[ 2,3-c]piridin hidrokloridja
a) 20 g (0,065 mól) etil-4-[N-(2-etoxi-2-oxo-etil)N-fenilmetil-amino]-butanoátot 440 ml toluolban oldunk és ásványolajjal készült 50% nátriumhidrid-szuszpenzió 3,25 g-ját (0,065 mól) adjuk az oldathoz. Visszafolyásig melegítjük és néhány csepp vízmentes etanolt adunk hozzá. A reakció exoterm. A kapott oldatot még 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük.
b) A fentebb előállított oldathoz 14 mg (70 millimól) 1-bróm-acetofenont adunk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 200 ml vizet adunk hozzá, keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt
24,6 g olajat a kapott formában használjuk a következő műveletben.
c) A fenti olaj 24,6 g-jához (65 millimól) 120 ml ecetsavban oldott 15 g (0,195 mól) ammóniumacetátot adunk és az elegyet környezeti hőmérsékleten 5 óráig keverjük. Ezután 300 ml víz és jég, 160 ml tömény ammóniaoldat és 50 ml etil-acetát keverékébe öntjük. 10 percig környezeti hőmérsékleten keverjük, a kivált csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk, 10,4 g szilárd terméket kapunk.
d) A fenti szilárd anyag 10,4 g-ját 200 ml víz, 200 ml etanol és 200 ml nátronlúgoldat elegyébe öntjük és környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük. A kissé zavaros oldatot jeges fürdőn átszűrjük és a szűrlethez cseppenként 200 ml tömény sósavoldatot adunk. 2 óráig környezeti hőmérsékleten kever-21
192 236 jük, majd a csapadékot leszűrjük, vízzel és etanollal mossuk, szárítjuk, 95% etanolból átkristályositjuk és megszárítjuk, 5,88 g szilárd terméket kapunk. Olvadáspont: 236-238’C.
2. példa
2- ( 4-Metoxi-fenil) -6~fenilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin hidrokloridja
a) 0,1 mól etil-3-oxo-l-fenilmetil-4-piperidinkarboxilát-anionból 700 ml toluollal oldatot készítünk, a fenti la) példa szerint.
b) Az előállított oldathoz 22,9 (0,1 mól) 1-bróm4'-metoxi-acetonfenont adunk és környezeti hőmérsékleten éjszakán át keverjük. Utána 100 ml vizet adunk hozzá, 15 percig keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A visszamaradt 3,88 g olajat a kapott formában használjuk a következő műveletben.
c) A fenti olaj-26,6 g-jához (65 millimól) 120 ml ecetsavban oldott 15 g (0,195 mól) ammóniumacetátot adunk. A preparálást a fenti le) példa szerint fejezzük be és a képződött 8,4 g szilárd anyagot a kapott formában használjuk.
d) A fenti szilárd anyag 8,4 g-ját (20,5 millimól) 170 ml víz, 170 ml etanol és 170 ml nátronlúgoldat elegyéhez adjuk és az elegyet környezeti hőmérsékleten 3,5 óráig keverjük. Jeges fürdőben lehűtjük és cseppenként 170 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá, majd környezeti hőmérsékleten éjszakán át reagálni hagyjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk, szárítjuk 5,58 g szilárd anyagot kapunk, amelyet etanol/víz elegyből átkristályosítunk. Szárítás után enyhén kékeszöld színű, 2,9 g kristályt kapunk. Olvadáspont: 237-238 ’C.
3. példa
2-(4-Bróm-fenil)-6-fenilmetil~4,5,6,7-tetrahidro-IH-pirrolo{2,3-c/piridin hidrokloridja
a) 0,2 mól etil-3-oxo-l-fenilmetil-4-piredinikarboxilát-anionból oldatot készítünk a fenti la) példa szerint.
b) A fenti oldathoz 55,6 g (0,2 mól) l,4'-dibrómacetofenont adunk és éjszakán át reagálni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 200 ml vizet, keverjük, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. 9,17 g olaj marad vissza.
c) 45,8 g (0,1 mól) fenti olajat 23 g (0,3 mól) ammónium-acetát és 180 ml ecetsav oldatához adunk és környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük. Ezután hűtés közben a keveréket 600 ml víz és jég, 280 ml tömény ammóniaoldat és 50 ml etilacetát oldatára öntjük. Néhány percig keverjük, a csapadékot leszűrjük, petroléterrel mossuk, megszárítjuk és 18,9 g terméket kapunk. Olvadáspont: körülbelül 160’C.
d) A fenti anyag 18,7 g-ját (41 millimól) 180 ml etanol, 180 ml víz és 180 ml nátronlúgoldat elegyéhez adjuk, a keveréket 6 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, a kissé zavaros oldatot leszűrjük, a keveréket lehűtjük és cseppenként 180 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá. 45 perc keverés után a csapadékot leszűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk, megszárítjuk, etanol/víz (50 : 50) elegyből átkristályosítjuk és megszárítjuk. Olvadáspont: 264-266 ’C (bomlás).
4. példa
2- (4-Fluor-fenil) -6-fenilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin hidrokloridja
a) Etil-3-οχο-1 -fenilmetil-4-piperidin-karboxilátból oldatot készítünk 30,7 g (0,1 mól) etil-4-[N(2-etoxi-2-oxo-etil)-N-fenilmetil-amino]-butanoátbóí kiindulva, a fenti la) példában leírt módon.
. b) A fenti lehűtött oldathoz 21,7 g (0,1 mól) l-bróm-4'-fluor-acetofenont adunk és környezeti hőmérsékleten éjszakán át reagálni hagyjuk. Utána a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt 39,8 g olajat a kapott formában használjuk.
c) A fenti olaj 19,9 g-ját (0,05 mól) 95 ml ecetsavban oldott 11,5 g ammónium-acetáthoz adjuk, és az elegyet 3,5 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük. Utána 300 ml jég, 140 ml tömény ammóniaoldat és 25 ml etil-acetát keverékére öntjük. Hűtés közben 15 percig keverjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk, megszárítjuk és 10,6 g szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 176’C.
d) A fenti szilárd anyag 10,5 g-ját (26,4 millimól) 100 ml etanol, 100 ml víz és 100 ml nátronlúg oldatához adjuk és környezeti hőmérsékleten éjszakán át reagálni hagyjuk. A kapott oldathoz cseppenként 100 ml tömény sósavoldatot adunk és még 2 óráig keverjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk, szárítjuk, 6,5 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 350 ml etanol/víz eleggyel (amely 2% tömény sósavolBatot tartalmaz) mosunk, megszárítjuk és 4,87 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 246-248 ’C.
5. példa
2- (4-Metoxi-fenil) -4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin hidrokloridja
A 2. példa szerint kapott vegyület 7,1 g-jából (0,02 mól), 70 ml ecetsavból, 70 ml vízből és 0,7 g 10% Pd/C katalizátorból keveréket készítünk és 50 °C-on 0,35 MPa nyomáson 7 óráig hidrogénezzük. Éjszakán át állni hagyjuk, majd a hidrogénezést azonos körülmények között 5 órán át folytatjuk. A katalizátort elválasztjuk, a szűrletet bepároljuk, a kristályos maradékot felvesszük 10% tömény sósavoldatot tartalmazó 10 ml etanolban, jeges fürdőn 15 percig keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk, 1 % tömény sósavoldatot tartalmazó 100 ml etanolból átkristályositjuk, szárítjuk és 0,7 g terméket kapunk. Olvadáspont: 235 ’C (bomlás).
-3192 236
6. példa
2-Fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo-[ 2,3-c Jpiridin és hidrokloridja
Az 1. példa szerint kapott 1 g (3 millimól) hidrokloridhoz 10 ml ecetsavat, 10 ml vizet és 100 mg 5% Pd/C katalizátort adunk és a keveréket 0,35 MPa nyomáson, 50’C-on 7 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a szilárd maradékot 1 % tömény sósavoldatot tartalmazó 10 ml etanolban felvesszük, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk, a bázist etilacetátban ammónia segítségével felszabadítjuk és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk kloroform/ metanol (8 :2) eluenst használva, 2,0 g terméket kapunk.
A hidrokloridsót etanolban állítjuk elő. Olvadáspont: 249-251°C.
7. példa
2- (4-Metoxi-fenil) -6-fenilmetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-cJpiridin hidrokloridja
a) Etil-3-oxo-l-fenilmetil-4-piperidinkarboxilátaniont állítunk elő az la) példa szerint.
b) Etil-4-[2-(4-metoxí-fenil)-2-oxo-etil]-3-oxo-1 fenilmetiI-4-piperidinkarboxilátot állítunk elő a 2b) példa szerint.
c) A fenti olaj 18 g-ját (44 millimól) 18 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 270 ml tömény sósavoldatot, visszafolyatás közben 1,5 óráig forraljuk, majd a keveréket jégen lehűtjük. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel, éterrel és kloroformmal mossuk, etanol/víz (75 : 25) elegyből átkristályosítjuk és megszárítjuk, 5,6 g terméket kapunk. Olvadáspont: 252-253 °C.
8. példa
2. (4-Metil-fenil) -6~fenilmetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-cJpiridin hidrokloridja
a) Etil-3-oxo-l -fenilmetil-4-piperidinkarboxilátaniont állítunk elő az la) példa szerint.
b) A kapott oldatot lehűtjük, hozzáadunk 50 ml toluolban oldott 1,3 g (0,1 mól) l-bróm-4'-metilacetofenont és éjszakán át környezeti hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Hozzáadunk 100 ml vizet, keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A képződött olajat a kapott formában használjuk.
c) Az olajat 40 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 500 ml tömény sósavoldatot, visszafolyatás közben
1,5 óráig forraljuk és a keveréket jégen lehűtjük. A képződött csapadékot leszűrjük, kloroformmal, majd éterrel mossuk, megszárítjuk, 7,5 g terméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk és ekkor 6,23 g cim szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 251-253 °C.
9. példa
2-(4-Bróm-fenil)-6-fenilmetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2 3-cJpiridin hidrokloridja
a) Etil-3-οχο-1 -fenilmetil-4-piperidinkarboxilátanion-oldatot állítunk elő az la) példában leírt eljárás szerint.
b) Etil-4-[2-(4-bróm-fenil)-2-oxo-etil]-3-oxo-1fenilmetil-4-piperidinkarboxilátot állítunk elő a 3b) példa eljárása szerint.
c) A kapott olaj 45,8 g-ját (0,1 mól) 40 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 500 ml tömény sósavoldatot és visszafolyatás közben 2,5 óráig forraljuk.
A keveréket lehűtjük, a gesztenyebama csapadékot leszűrjük, kloroformmal és éterrel mossuk, szárítjuk, 16,5 g terméket kapunk, ezt etanol/víz (1 : 1) elegyből átkristályosítjuk és megszárítjuk, ehhez
13,5 g cim szerinti fehér terméket kapunk. Olvadáspont: 263-265 °C (bomlás).
10. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-cJpiridin és hidrokloridja g (0,309 mól), 7. példa szerint előállított vegyületet 100 ml ecetsavban és 100 ml vízben oldunk, hozzáadunk 250 mg 5% Pd/C katalizátort és a keveréket körülbelül 0,35 MPa nyomáson 50 ’Con 7 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a kristályos maradékot felvesszük 1 % tömény sósavoldatot tartalmazó 25 ml etanolban és a felszabadított bázist szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk kloroform/metanol (8 : 2) eluenst használva. A tiszta bázis olvadáspontja 112 ’C. A hidrokloridsót 1 % tömény sósavoldatot tartalmazó 100 ml etanolban állítjuk elő, a só átkristályosítása céljából visszafolyásig forraljuk, szűrjük és megszárítjuk, 3,8 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 226-228 °C..
11. példa
2- ( 4-Bróm-fenil) -4,5,6,7-tetrahidrofurol2,3-cJpiridin és hidrokloridja
A 9. példa szerint előállított vegyület 5,8 g-ját (15,7 millimól) 120 ml toluolban oldjuk, hozzáadunk 6,35 ml (47,1 millimól) (2,2,2-triklór-etil)klór-formiátot és visszafolyatás közben 12 órán át forraljuk. Éjszakán át állni hagyjuk, ismét hozzáadunk 2,2,2-triklór-etiI-klór-formiátot (2 ml) és visszafolyatás közben 4 óráig forraljuk. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradt (2,2,2-triklóretil)-2-(4-bróm-fenil)-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3c]piridin-6-karboxilátot felvesszük 75 ml ecetsavban, hozzáadunk 5 g cinkport, 7 óráig keverjük, majd állni hagyjuk. Leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 100 ml vízben oldjuk és ammóniaoldat hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat bepároljuk, szilikagélen tisztítjuk kloroform/metanol (8 : 2) eleggyel, a kapott 0,8 g tisztított bázist 5 ml etanolban oldjuk és hozzáadunk néhány csepp tömény sósavoldatot. A csapa-41
192 236 dékot átszűrjük 10,25 g terméket kapunk. Ezt követően 1 % tömény sósavoldatot tartalmazó etanolból átkristályositjuk, 0,12 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 274-275 ’C.
12. példa
2-(4~Metil-fenil) -4,5,6,7-tetrahidrofuroj 2,3-c]piridin és hidrokloridja
A 8. példa szerint előállított vegyület 8,5 g-ját (25 millimól) 100 ml ecetsavban és 100 ml vízben oldjuk, hozzáadunk 250 mg 5% .Pd/C katalizátort és a keveréket körülbelül 0,35 MPa nyomáson 50 ’Con 7 órán át hidrogénezzük. A katalizátort elválasztjuk, a szűrletet bepároljuk, a maradékból a bázist etil-acetátban In ammóniaoldattal felszabadítjuk, a szerves fázist dekantáljuk és bepároljuk, a bázist szilikagélen tisztítjuk kloroform/metanol eleggyel. feloldjuk 40 ml etanollal és hozzáadunk 1 % tömény sósavoldatot tartalmazó 40 ml etanolt. A csapadékot átkristályositjuk és megszárítjuk, 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 250-252 ’C.
13. példa
2-(4~Amino-fenil)-4,5,6,7-tetrahidrofuro[ 2,3-c]piridin és hidrokloridja
a) Etil-3-οχο-1 -fenilmetil-4-piperidinkarboxilátaniont állítunk elő a fenti la) példa szerint, 700 ml toluolban oldott etil-4-[N-(2-etoxi-2-oxo-etil)-Nfenilmetil-aminoj-butanoátból (30,7 g; 0,1 mól) és 50% nátrium-hidridből (5 g; 0,1 mól) kiindulva.
b) A kapott oldatot lehűtjük és hozzáadunk 24,4 g (0,1 mól) l-bróm-4'-nitro-acetofenont, és a keveréket környezeti hőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután 200 ml vízzel mossuk, a könnyű csapadékot leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. Olaj marad vissza.
c) Az olajhoz 40 ml etanolt és 500 ml tömény sósavoldatot adunk, a keveréket 1,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és a csapadék első frakcióját izoláljuk. Az anyalúgot visszafolyatás közben ismét 1 óráig forraljuk és a csapadék második frakcióját izoláljuk, majd harmadik melegítés után egy harmadik frakciót gyűjtünk öszsze. A három sarzsot egyesítjük, acetonnal, majd éterrel mossuk és megszárítjuk, 5,7 g szilárd terméket kapunk. Olvadáspont: 254’C.
d) A fenti vegyület 5,6 g-ját 55 ml ecetsav és 55 ml víz elegyében oldjuk, hozzáadunk 560 mg 5% Pd/C katalizátort és 0,35 MPa nyomáson, környezeti hőmérsékleten 15 percig, majd 50 °C-on 1 óráig hidrogénezzük. A katalizátort feszüljük, a szürletet bepároljuk és a maradékot 100 ml éterben oldjuk. A bázis felszabadítása céljából ammóniát adunk hozzá, a szerves fázist összegyűjtjük, szárítjuk, bepároljuk és a kapott 5,0 g maradék-olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, diklór-metán/ metanol eleggyel eluálva. A kapott 1,3 g tisztított bázis 160 ’C-on olvad meg. 30 ml etanol és 20 ml éter keverékében újra feloldjuk, a kissé zavaros oldatot leszűrjük, hozzáadunk 0,5 ml tömény sósavoldatot és 15 percig keverjük. A képződött 1,7 g csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és 40 ml etanol és 15 ml víz elegyéből (amely 1 % tömény sósavoldatot tartalmaz) átkristályositjuk. A képző5 dött kristályokat összegyűjtjük és szárítjuk, 0,65 g cím szerinti kristályos terméket kapunk. Olvadáspont: 258-260 ’C.
14. példa
2-(4-Klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidrofuro[ 2,3-cJpiridin hidrokloridja
a) 85,1 g (76 ml; 1 mól) 2-pirrolidont 700 ml 15 toluolban oldunk és jeges fürdőn, 10 g-os részletekben hozzáadunk 50 g (1 mól) nátrium-hidridet ásványolajjal készült 50% szuszpenzió formájában. Környezeti hőmérsékleten 1 óráig továbbkeverjük, majd jeges fürdőn lassan, 30 perc alatt hozzáadunk
200 ml toluolban oldott 106 ml (1 mól) etil-klóracetátot. 1 óráig keverjük, majd 300 ml vizet adunk hozzá. Keverés után a szerves fázist elválasztjuk, 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 110 g olaj marad vissza.
b) A fenti olaj 110 g-ját 250 ml tömény sósavoldattal és 250 ml vízzel 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Éjszakán át állni hagyjuk, majd 8 órán át ismét visszafolyatás közben forraljuk, és a keveréket 2 napig állni hagyjuk. Az oldatot pet30 roléterrel mossuk, bepároljuk és szárítjuk. A maradékot 400 ml etanolban oldjuk, hidrogén-kloridgázzal telítjük és visszafolyatás közben 5 óráig forraljuk. Éjszakai állás után az alkoholt lepároljuk. Szirupszerű olaj alakjában etil-N-(2-etoxi-2-oxo35 etíl)-4-amino-butanoát marad vissza.
c) 200 ml vízben oldott 150 g kálium-karbonátot jeges fürdőn élénken keverünk, és lassan a fentebb kapott olajhoz öntjük. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá és a felszabadult bázist kétszer 200 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, mossuk, szárítjuk és az étert lepároljuk. A maradékolajat 200 ml piridinben oldjuk és a hőmérsékletet 30 ’C alatt tartva cseppenként 40 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. Utána a keveréket 80 ’C-on 1
45 óráig melegítjük, a keveréket bepároljuk és a maradékot felvesszük 200 ml In sósavoldatban és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázis mosása, szárítása és bepárlása után 101 g etil-4-[N-(2-etoxi-2oxo-etil)-N-(fenil-karbonil)-amino]-butanoát ma5θ rád vissza olajként.
d) A fenti vegyület 16 g-ját 160 ml vízmentes toluolban oldjuk, hozzáadunk 2,5 g olajos 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót és visszafolyásig melegítjük. 10 perc múlva cseppenként hozzáadunk 10 55 ml vízmentes etanolt, az oldatot visszafolyatás közben 7 óráig forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük. Ekkor hozzáadunk 11,7 g l-bróm-4'-klór-acetofenont és éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A keveréket 30 ml vízzel mossuk, a szerves 60 fázist elválasztjuk, bepároljuk, a maradékot felvesszük 20 ml etanollal és 250 ml tömény sósavoldattal, és 2,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Utána jeges fürdőben lehűtjük és keverés közben gesztenyebama csapadék képződik. A csapadékot
192 236 leszűrjük, felvesszük 50 ml acetonnal és jég között keverjük. A szilárd anyagot elválasztjuk, az acetont lepároljuk a szürletből, a maradékot 50 ml etilacetáttal felvesszük, elválasztjuk és hozzáadjuk az összegyűjtött első szilárd frakcióhoz. Megszárítjuk és a kapott 2,55 g terméket 1 % tömény sósavoldatot tartalmazó 98% etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk, 1,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 267-269’C.
75. példa
2- ( 4-Metil-fenil) -6-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin és hidrokloridja
A 12. példa szerint előállított vegyület 4 g-ját etil-acetát és ammóniaoldat keverékéhez adjuk, és a bázis felszabadítása céljából az elegyet keverjük, a szerves fázist izoláljuk és az oldószert lepároljuk. A maradék 1,75 g-ját 3 ml hangyasav és 3 ml 40% formaldehid elegyéhez adjuk, és olajfurdőn 100 ’Con 30 percig melegítjük. Lehűlni hagyjuk, a keveréket 100 ml jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Mosás, szárítás és az oldószer lepárlása után olaj marad vissza, melyet szilikagéloszlopon tisztítunk acetonnal eluálva. A tiszta bázist 40 ml éterben oldjuk, a könnyű csapadékot szűréssel elválasztjuk és a szürlethez hidrogén-kloridgázzal telített etanolt adunk. 10 percig környezeti hőmérsékleten keverjük, a csapadékot leszűrjük és 40 ml etanolból
- melyhez teljes oldódásig cseppenként vizet adunk
- átkristályosítjuk. Az átkristályositott terméket éterrel mossuk és megszárítjuk, 0,73 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 270-272 ’C.
76. példa
2-(4~Bróm-fenil)-6-etil~4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c] piridin és hidrokloridja
All. példa szerint előállított vegyületekből felszabadítjuk a bázist, 2,2 g-ját hozzáadjuk a 25 ml esetsavanhidridhez és környezeti hőmérsékletével éjszakán át keverjük. A kapott szuszpenziót 150 ml jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist ammóniaoldattal, majd vízzel mossuk, bepároljuk és a maradékot toluollal azeotroposan ledesztilláljuk.
0,25, g alumínium-kloridot és 0,5 g lítium-alumínium-hidridet 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, jeges fürdőben lehűtjük és cseppenként a fentebb kapott száraz maradék 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készül oldatát adjuk hozzá. A hozzáadás után még 15 percig keverjük, majd lassan 5 ml vizet és 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezután kis adagokban lítium-alumíniumhidroxid kiválásig vizet adunk hozzá, a szerves fázist szűréssel elválasztjuk és bepároljuk. Szilárd anyag képződik, melyet toluollal azeotroposan lepárolunk. A száraz anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk diklór-metán/metanol (8 :2) eleggyel eluálva. A tisztított bázist 50 ml éterben oldjuk és hozzáadunk hidrogén-kloridgázzal telített 3 ml etanolt. 10 percig keverjük, a csapadékot leszűrjük, abszolút etanolból átkristályosítjuk, éterrel mossuk és szárítjuk, 1,03 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 262-264 ’C.
Az alábbi táblázat különféle találmány szerinti vegyületek szerkezetét és fizikai tulajdonságait ismerteti. _
Táblázat (I) általános képlet
Vegyü- let Példa X R. Rj Bázis Só Op. (’C)
1. 1. 1 —NH CeHs- —CHj—CeHs HC1 236-238
2. 2. 1 —NH 4—CH3O—CeH4— —CHj—CöH5 HC1 237-238
3. 1 —NH 4-CH3-C6H4— —CHj—CöHj HC1 246-248
4. 3. —NH 4—Br—CeH4— —CHj—C6Hs HC1 264-266
5. 1 —NH 3—CH3O—C6H4— —CHj—CeHs HC1 216-218
6. 1 —NH 4—Cl—C6H4— -CHj—CeH5 HC1 257-259
7. 4. I —NH 4—F—CÖH— —CHj—CeHs HC1 246-248
8. 1 —NH naftil-2 —CHj—C6Hs HC1 236-238
9. 5. 1 —NH 4—CH30—CeH4 H HC1 235
10. 6. . 1 —NH CeH,- H Bázis HC1 179-181 249-251
11. O CeHs— —CHj—C6H5 HC1 244-245
12. 7. O 4—CH3O—CeH4— —CHj—CeH5 HC1 252-253
13. 8. O 4—CH3—CeH4— —CHj—C#Hj HCI 251-253
14. O 3—CHSO—C6H4— —CHj—CeHs HC1 219-221
,192 236
Táblázat folytatása
Vegyü- let Példa X R, Bázis Só Op. (’C)
15. 9. O 4—Br—C6H4— —ch2—c6h, HCI 263-265
16. O 4—Cl—C6H4— —CH2—CeHs HC1 265-267
17. O 4—F—C«H4— -CH2-C6H5 HCI 248-250
18. O CeH - H HCI 255-257
19. O 4—C6Hj—C6H4— —ch2—c6h5 HCI 270-272
20. 10. O 4—CHjO—C6H4— H HCI 226-228
21. 11. O 4—Br—C6H4— H HCI 274-275
22. 12. O 4—CH,—C6H4— H HCI 250-252
23. O naftil-2 —CH2-C6H5 HCI 249-251
24. 25. O O 3,4—Cl2—CeH3— naftil-2 H H HCI HCI 261-263 265-267
26. O 4—F—CeH4— • H HCI 254-255
^27. O 3—CHj—CeH4— H HCI 257-259
28. O 2—CHj—C’6H4— H HCI 245-247
29. O 3—CFj—C6H4— H HCI 273-275
30. O 2—F—C6H4— H HCI 284-286
31. O 3—F—C6H4— H HCI 258-260
32. 14. O 4—Cl—C6H4— H HCI 267-269
33. O a képlet H HCI 260-262
34. 0 4—C2Hj—C6H4— H HCI 235-237
35. 13. o 4—NH2—CöH4— H HCI 258—260
36. 0 3—C2Hj—C6H4— H HCI 225-226
37. o 3—NH2—C6H4— H 2HC1 300
38. 15. 0 4—CH3—C6H4— -ch3 HCI 270-272
x39.> 0 4-CH3-C6H4- —ch2ch3 HCI 250-252
40. 0 c6h5— -ch3 HCI 263-265
41. 0 c6hs- —ch2ch3 HCI 237-239
42. o 4—F—C6H4— —CH3 HCI 250-252
43. o 4—F—C6H4— —CH2CH3 HCI 263-265
44. 0 4—Br—CeH4— -ch3 HCI 291-293
45. 16. o 4—Br—C6H4— —ch2ch3 HCI 262-264
A találmány szerinti vegyületeken farmakológiai próbákat végzünk.
A vegyületek toxicitását (LDS0, a halálos dózis 50%-a) CDI törzsű egéren határozzuk meg grafikus eljárással. Az LDS0 értékek 100-1000 mg/kg közé esnek intraperitoneális úton alkalmazva a vegyületeket.
A találmány szerinti vegyületeken végrehajtjuk a teljes agyi vértelenség próbáját. Az isémiát a szívműködés leállása okozza, melyet magnéziumklorid gyors, intravénás injekciójával idézünk elő. E próbában minden egérnél meghatározzuk a „túlélési időt”, vagyis a magnézium-klorid injekció beadásának pillanata és az utolsó megfigyelhető légzőmozgás közötti időközt. Ezen utolsó mozgást a központi idegrendszer működése utolsó jelének tekintjük. A légzés megszűnése a magnézium-klorid-injekció után körülbelül 19 másodperc múlva következik be.
Hím egerek (Chalrles River CDI) 10-es csoportjait vizsgáljuk. Az egereket a kísérlet előtt ad hbitum tápláljuk és itatjuk. A túlélési időt a találmány szerinti vegyületek intraperitoneális beadása után 10 perc múlva mérjük. Az eredményeket a kezel 10-es egércsoport és a folyékony segédanyagot kapott 10es egércsoport (kontroll) túlélési idejének különbségeként adjuk meg. A túlélési idők változásának és a vegyület adagjának összefüggését szemilogaritmusos görbe alapján grafikusan határozzuk meg.
E görbe alapján kiszámítható a 3 másodperces hatásos dózis (EDr), vagyis az az adag (mg per kg-ban), amely 3 másodperccel meghosszabbítja a túlélési időt a 10 egérből álló kezeletlen kontroll csoporthoz viszonyítva. A túlélési idő 3 másodperces meghosszabbodása statisztikusan is szignifikáns és reprodukálható. A találmány szerinti vegyületek EDj. értéke 6-60 mg/kg intraperitoneális adás esetén.
A találmány szerinti vegyületeken elvégezzük a hipobar anoxia (alacsony nyomás okozta oxigénhiány) próbáját is.
CDI törzsű egereket oxigénszegény atmoszférában tartunk, melyet részleges vákuummal hozunk létre (2,53.10* Pa nyomás, amely 5,25% oxigéntartalomnak felel meg). Feljegyezzük az állatok túlélési idejét. A túlélési időt meghosszabbítják azok a szerek, melyek a szövetek, különösen az agyszövet oxigénellátásának fokozására képesek. A vizsgált vegyületeket többszöri dózisban intraperitoneálisan alkalmazzunk, 10 perccel a próba előtt. Kiszámítjuk a kezelt állatok túlélési idejének a kontroll állatokéhoz viszonyított %-os meghosszabbodását. Az átlagos hatásos adagot (EDM), amely a túlélési időt 100%-kal növeli, grafikusan határozzuk meg.
236
Az EDM körülbelül 10-32 mg/kg intraperitoneális alkalmazás esetén.
A találmány szerinti vegyületeken meghatározzuk a 3H-imipramin kötődését is a patkány teljes kortexén (agykéreg).
A szövetet a következőképpen preparáljuk:
a) Homogenizálás 50 térfogat (per gramm szövet) inkubáló pufferben, majd centrifugálás 10 percig 20 000 ford/perc sebességgel.
b) A centrifugálás után kapott üledéken megismételjük a fenti műveletet.
c) A végső üledéket felvesszük 33 térfogat (per gramm szövet) inkubáló pufferben (30 mg szövet per ml szuszpenzió).
Az inkubáló puffer literenként 120 millimól nátrium-kloridot, 50 millimól Triszt [trisz(hidroximetil)-amino-metán] és 5 millimól kálium-kloridot tartalmaz, és 0 °C-on pH-ja 7,4. A teljes kötődés meghatározása céljából minden inkubációs csőbe bemérünk
100 μΐ puffért és 50 μΐ 3H-imipramint.
A nem-specifikus kötődés meghatározásához minden inkubációs csőbe bemérünk 100 μΐ kortex-membránt (30 mg per ml),
140 μΐ puffért, μΐ dezipramint (30.10 4 mól per liter) és 50 μΐ JH-imipramint.
A vizsgálandó vegyületek általi kiszorítás vizsgálatához a 3H-imipramin koncentrációja 2,5 nM és a hatóanyagoké 0-100 μΜ.
Az inkubálás 0 ’C-on 1 óráig tart.
A találmány szerinti vegyületek aktivitásának értékelése céljából a 3H-imipramin specifikus kötődésének gátlási %-át a kiszorító hatóanyag koncentrációjának függvényében ábrázoljuk. Az IC50 az a kiszorító hatóanyagkoncentráció, amely 50 %kai gátolja a JH-imipramin specifikus kötődését (grafikus meghatározás) 2,5 nM 3H-imipraminkoncentrácíónál.
A találmány szerinti vegyületek IC50 értéke legtöbbször 100 μΜ alatt van, és közülük egyeseknél lemegy egészen 0,01 μΜ-ig.
Végül a találmány szerinti vegyületeknek a noradrenalin- és szerotoninfelvételt gátló képességét vizsgáljuk patkány hipotalamuszából származó nem tisztított szinaptoszóma preparátumban, Ross
S. B. és Rényi A. L. eljárás szerint [Acta Pharmacol. Toxicol. 36, 382-394 (1975)].
Mindegyik inkubációs keverék 0,1 nanomól 3Hnoradrenalint, 0,1 nanomól 14C-szerotonint, 100 μΐ nem tisztított szinaptoszóma preparátumot (ez megfelel 10 mg kiindulási agyszövetnek), vizsgálandó vegyületet és 1,8 ml Krebs-Hanseleit-puffert (pH 7,4; 1,25 mikrontól nialamid, 114 mikrontól aszkorbinsav, 59,5 mikrontól EDTA-Na2 és 1111 mikrontól glükóz per 100 ml puffer) tartalmaz. A felvétel folyamatát a jelzett aminok hozzáadásával indítjuk meg, és az inkubálást 5 percig folytatjuk 37 °C-on tartott centrifugacsövekben. A reakció leállítása céljából az inkubációs közeget 0,45 pm (ref. HAWP 02500) pórusméretű „Millipore MF” szűrőn (cellulóz-észterek keveréke) átszüljük, majd 2,5 ml fiziológiás konyhasóoldattal átöblítjük. Ezután a száraz szűrőket - melyek a színaptoszómákat visszatartják - szcintillációs küvettákba helyezzük és 10 ml szcintillációs folyadékot adunk hozzájuk (Aquasol-NEN). 2 óráig állni hagyjuk őket. Ezalatt a szűrők anyaga feloldódik, majd a radioaktivitást lemérjük.
A tényleges felvételt úgy kapjuk meg, hogy levonjuk az azonos körülmények, de jég között végbement passzív felvételt.
A felvétel gátlását a tényleges felvétel %-ában határozzuk meg a vizsgálandó vegyülettel és nélküle, ugyanabban a próbában. Az IC50 koncentrációt, azaz az 50% gátlást előidéző koncentrációt (μΜban) logaritmikus görbe alapján határozzuk meg, ahol a választ a koncentráció függvényében ábrázoltuk.
A találmány szerinti vegyületek IC50 koncentrációja 0,23-10 μΜ noradrenalin esetében és 0,08-10 μΜ szerotonin esetében.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálata azt mutatja, hogy antianoxiás hatással rendelkeznek és a gyógyászatban kóros éberség kezelésére, különösen az agyi erek károsodásának és a geriátriában az agyi érelmeszesedésnek tulajdonítható magatartásbeli zavarok, valamint koponyasérülések okozta emlékezetkihagyások, metabolikus agybetegségek és depressziós állapotok kezelésére használhatók.
A találmány körébe ezért beletartozik mindazon gyógyszerkészítményeknek az előállítása is, melyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületek és/ vagy sóik hatásos mennyiségét tartalmazzák, az alkalmazásukhoz, különösen orális vagy parenterális alkalmazáshoz megfelelő segédanyagokkal együtt.
A vegyületek orális vagy parenterális úton alkalmazhatók. A napi dózis parenterális alkalmazáskor 1-100 mg és orális alkalmazáskor 5-500 mg lehet.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, ahol X jelentése oxigénI atom vagy—NH csoport, Rt jelentése adott esetben egy vagy két halogénatomot vagy egy metil-, etil-, trifluor-metil-, metoxi-, fenilcsoportot, vagy - amikor R2 nem benzilcsoportot jelent - aminocsoportot hordozó fenilcsoport, vagy naftilcsoport, vagy benzodioxanilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, vagy ha X oxigénatomot jelent, R2 metil- vagy etilcsoportot is jelenthet, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű vegyületet alkálifém-hidrid jelenlétében ciklizálunk, majd a kapott (III) képletű intermediert egy (IV) általános képletű acetofenonnal reagáltatjuk, ahol Rx jelentése a fenti, kivéve az aminofenil-csoportot, vagy nitrofenilcsoport is lehet, és így (V) általános képletű vegyületet állítunk elő; majd - az előállítandó vegyűlettől függően a) egy (V) általános képletű vegyületet ammónium-acetát és ecetsav jelenlétében ciklizálunk, és a képződött (VI) általános képletű vegyületet először nátronlúggal, majd sósavval kezeljük, vagy
    192 236
    b) egy (V) általános képletű vegyületet erős sav jelenlétében ciklizálunk, az (V) és (VI) általános képletekben Rj az utóbb megadott jelentésű, végül kívánt esetben - egy a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyület sóját debenzilezzük és így olyan (I) általános képletű vegyületet, illetve sóját állítjuk elő, ahol R2 hidrogénatomot jelent és X és Rj a tárgyi körben megadott jelentésű; és kívánt esetben - egy így kapott olyan (I) általános képletű vegyületen, ahol X oxigénatomot jelent, alkilezést végzünk és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 jelentése metil- vagy etilcsoport; kívánt esetben egy hidrokloridsóból a bázist felszabadítjuk, és/vagy egy bázisból sót képezünk. (Elsőbbsége: 1985. 06. 26.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, - ahol X jelentése oxigénatom vagy —NH csoport, Rj jelentése adott esetben egy vagy két halogénatomot, égy metil- vagy etil-, trifluor-metil-, metoxi-, fenilcsoportot, vagy - amikor R2 nem benzilcsoportot jelent - aminocsoportot hordozó fenilcsoport, vagy naftilcsoport, vagy benzodioxanilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű vegyületet alkálifém-hidrid jelenlétében ciklizálunk, majd a (III) képletű intermediert egy (IV) általános képletű acetofenonnal reagáltatjuk, ahol R, jelentése a fenti, kivéve az aminofenilcsoportot, vagy nitrofenilcsoport is lehet, és így (V) általános képletű vegyületet állítunk elő; majd - az előállítandó vegyülettől függően a) egy (V) általános képletű vegyületet ammónium-acetát és ecetsav jelenlétében ciklizálunk és a 5 képződött (VI) általános képletű vegyületet először nátronlúggal, majd sósavval kezeljük, vagy
    b) egy (V) általános képletű vegyületet erős sav jelenlétében ciklizálunk, az (V) és (VI) általános képletekben Rj az utóbb megadott jelentésű, és 10 kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyület sóját debenzilezzük és így olyan (I) általános képletű vegyületet, illetve sóját állítjuk elő, ahol R2 hidrogénatomot jelent, kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű ve15 gyület hidrokloridsójából a bázist felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 06. 27.)
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddí20 ciós sóját - ahol X, R, és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985. 06. 26.)
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására,
    25 azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - ahol X, Rj és R2 jelentése a 2. igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógy szerkészít30 mennyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 06. 27.)
    2 oldal rajz
    -9192 236
    NSZ04: C 07 D 471/04 C 07 D 491/048 A 61 K 31/44 (I) (II)
HU852509A 1984-06-27 1985-06-26 Process for producing 4,5,6,7-tetrahydrofuro- or -1h-pyrrolo/2,3-c/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU192236B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8410108A FR2566775B1 (fr) 1984-06-27 1984-06-27 Derives de tetrahydro-4,5,6,7 furo ou 1h-pyrrolo(2,3-c)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38345A HUT38345A (en) 1986-05-28
HU192236B true HU192236B (en) 1987-05-28

Family

ID=9305484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852509A HU192236B (en) 1984-06-27 1985-06-26 Process for producing 4,5,6,7-tetrahydrofuro- or -1h-pyrrolo/2,3-c/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4621087A (hu)
EP (1) EP0170549B1 (hu)
JP (1) JPS6118778A (hu)
KR (1) KR860000283A (hu)
AR (1) AR240820A1 (hu)
AT (1) ATE40367T1 (hu)
AU (1) AU573856B2 (hu)
CA (1) CA1273340A (hu)
DE (1) DE3567869D1 (hu)
DK (1) DK158952C (hu)
ES (1) ES8604583A1 (hu)
FI (1) FI82052C (hu)
FR (1) FR2566775B1 (hu)
GR (1) GR851567B (hu)
HU (1) HU192236B (hu)
IL (1) IL75632A0 (hu)
MX (1) MX156795A (hu)
NO (1) NO161742C (hu)
NZ (1) NZ212556A (hu)
PT (1) PT80718B (hu)
ZA (1) ZA854827B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2635977B1 (fr) * 1988-09-07 1992-05-15 Synthelabo Utilisation de derives de tetrahydro-4,5,6,7 furopyridines pour obtenir des medicaments destines au traitement de l'obesite
CA1337695C (en) * 1988-09-23 1995-12-05 Jacques Gosteli Process for the production of 4,5,6,7-tetrahydrothieno-¬3,2-c|-pyridines
JP2002535334A (ja) 1999-01-19 2002-10-22 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 縮合ヘテロ環状化合物及びこれを神経変性疾患の治療に使用する方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2215948B1 (hu) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
US4075215A (en) * 1973-02-01 1978-02-21 Centre D'etudes Pour L'industrie Pharmaceutique Thieno-pyridine derivatives
GB1484140A (en) * 1974-04-24 1977-08-24 Wyeth John & Brother Ltd Pyrrolopyridine derivatives
US4520025A (en) * 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
IL71661A0 (en) * 1983-04-27 1984-07-31 Boehringer Ingelheim Kg 4-phenyl-tetrahydro-furano-pyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2570701B1 (fr) * 1984-09-27 1987-05-22 Synthelabo Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
HUT38345A (en) 1986-05-28
EP0170549B1 (fr) 1989-01-25
DK288685D0 (da) 1985-06-26
FR2566775B1 (fr) 1986-10-31
FI82052B (fi) 1990-09-28
EP0170549A1 (fr) 1986-02-05
FR2566775A1 (fr) 1986-01-03
ATE40367T1 (de) 1989-02-15
AU4417785A (en) 1986-01-02
AR240820A2 (es) 1991-02-28
DK288685A (da) 1985-12-28
FI852523L (fi) 1985-12-28
NO852563L (no) 1985-12-30
IL75632A0 (en) 1985-10-31
ES544564A0 (es) 1986-02-01
FI82052C (fi) 1991-01-10
ZA854827B (en) 1986-02-26
AR240820A1 (es) 1991-02-28
JPS6118778A (ja) 1986-01-27
AU573856B2 (en) 1988-06-23
DK158952B (da) 1990-08-06
NO161742C (no) 1989-09-20
US4621087A (en) 1986-11-04
MX156795A (es) 1988-10-04
FI852523A0 (fi) 1985-06-26
PT80718A (fr) 1985-07-01
ES8604583A1 (es) 1986-02-01
GR851567B (hu) 1985-11-25
KR860000283A (ko) 1986-01-27
CA1273340A (en) 1990-08-28
DE3567869D1 (en) 1989-03-02
NZ212556A (en) 1987-10-30
DK158952C (da) 1991-01-21
NO161742B (no) 1989-06-12
PT80718B (fr) 1987-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
NL1028598C2 (nl) Imidazoolverbindingen voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten.
JP2550456B2 (ja) 縮合ピラジン誘導体
CA2012628C (fr) Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0258755B1 (en) Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH04506222A (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
JP2013531644A (ja) βセクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤として有用な５−アミノ−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン誘導体
CH661924A5 (de) 1,2,4-triazolon-verbindungen mit antidepressiver wirkung.
JPH0655728B2 (ja) ヒスタミン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬
US6689808B2 (en) Substituted phthalides, a process for their preparations and pharmaceutical compositions containing them
CZ199992A3 (en) 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
NZ229144A (en) Substituted pyrimidinedione derivatives and pharmaceutical compositions, and 1-(1-piperazinyl) isoquinoline as an intermediate reagent
RU2102392C1 (ru) Пиперидилметилзамещенные производные хромана и их соли с неорганическими кислотами
FR2862971A1 (fr) Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
HU192236B (en) Process for producing 4,5,6,7-tetrahydrofuro- or -1h-pyrrolo/2,3-c/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RU2685501C1 (ru) Амидсодержащие производные 2-оксиндола, способ их получения и применения
JPS60208957A (ja) ピロリドン誘導体の製造方法
JPH0215067A (ja) イソキノリンスルホンアミド誘導体
AU641960B2 (en) Pyrimidine derivatives
HU206097B (en) Process for producing new aminotriazines and pharmaceutical compositions comprising same
EP0463970A1 (fr) Nouveaux dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IE970704A1 (en) N-2-(Phthalimido) ethyl trans-piperidine-2,5-dicarboxylates as intermediates in the preparation of perhydro-1 H-pyrido [1,2-a] pyrazines
ES2247107T3 (es) Nuevos indanilimidazoles policiclicos con actividad adrenergica.
RU2057754C1 (ru) Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
GB2051054A (en) Pyrazolo (1,5-c) quinazoline derivatives and a process for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628