HU191683B - Process for production of cefem compounds - Google Patents
Process for production of cefem compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU191683B HU191683B HU841704A HU170484A HU191683B HU 191683 B HU191683 B HU 191683B HU 841704 A HU841704 A HU 841704A HU 170484 A HU170484 A HU 170484A HU 191683 B HU191683 B HU 191683B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- pyridine
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- -1 cephem compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical group C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IDIOJRGTRFRIJL-UHFFFAOYSA-N iodosilane Chemical compound I[SiH3] IDIOJRGTRFRIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N triethyl(iodo)silane Chemical compound CC[Si](I)(CC)CC PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCHGDLSNQMRKGZ-UHFFFAOYSA-N [SiH4].[I] Chemical compound [SiH4].[I] JCHGDLSNQMRKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UOIWOHLIGKIYFE-UHFFFAOYSA-N n-methylpentan-1-amine Chemical compound CCCCCNC UOIWOHLIGKIYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CGUIJKJJGXAGRL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical group NC1=CSC(=O)N1 CGUIJKJJGXAGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N Lepidine Natural products C=1C=CC(CC=2NC=CN=2)=CC=1OC=1C(OC)=CC=CC=1CC1=NC=CN1 YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONTCGJXXQFZPAO-UHFFFAOYSA-N [N+]1(=CC=CC=C1)C1=CCCCC1 Chemical compound [N+]1(=CC=CC=C1)C1=CCCCC1 ONTCGJXXQFZPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N cyclobenzothiazole Natural products C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHSYJTZEZKTABB-UHFFFAOYSA-N iodomethane silane Chemical compound [SiH4].CI KHSYJTZEZKTABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- WZHFFMIYUIHVET-UHFFFAOYSA-N n,n-dicyclohexylformamide Chemical compound C1CCCCC1N(C=O)C1CCCCC1 WZHFFMIYUIHVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LCXUCRYVFHVKRP-UHFFFAOYSA-N trimethyl-$l^{3}-iodane Chemical compound CI(C)C LCXUCRYVFHVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
. Λ találmány tárgya új eljárás az ismert (I) általános képletű cefem-vcgyuletek előállítására. Az. (1) általános képletben
R jelentése amino-tiaz.olil- vagy amino-tiadiazolilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése metilcsoport,
A jelentése pindinio-, ciklopcnteno-piridino-, ciklohexeno-píridinio-, im 13 piiidinio-, kinolinio-, inelil-kinolinio- vagy i/okinoliniocsoport
A találmány szerint az. (I) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha egy (11) általános képletű vegyületet, a képletben
R1 jelenlése a fenti,
R7 egy olyan csoportot jelent, amely az A csoport jelentésébe eső bázissal kicserélhető,
R8 jelentése hidrogénatom vagy egy aminovédőcsoport, egy, az. A csoport alapját képező bázissal reagáltatunk alkilrészeiben 1-4 szénatomos trialkil-jód-szilún. előnyösen trirnetil vagy trietil-jód-szikíii jelenlétében, és a képződött (111) általános képletű vegyületen, a képletben
R1, R8 és A jelentése n fenti,
a) az, esetleg jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, cs
b) az R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (111) általános képletű vegyületet, vagy annak reakcióképes származékát egy (IV) általános kcpletű 2-szin-oxí-imino-ecetsavval, a képletben
R és R2 jelentése a fenti, vagy ennek kaibonilesoporljan aktivált származékával reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárás során különösen előnyös a trinietil-jód-s/iláu alkalmazása.
Λ kiindulási anyagként használt vegyületek az irodalomból ismertek, vagy irodalomban ismert eljárásokkal előállíthatok (lásd a 27 16 707 és 31 18 732 DE közrebocsátási iratokat, vagy a 1’ 32 07 840, P 32 47 613 és P 32 47 614 DE szabadalmi bejelentések).
Az R7 csoport jelentése előnyösen rövid szénláncú, előnyösen I 4 szénatomos, alifás karbonsavak aciloxicsoportja, például acetoxi- vagy propioniloxi-, különösen acetoxicsoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek, például klór-acctoxi- vagy acciil-aeetoxiesoport Az R7 csoport jelenthet más csoportokat is, például karbamoiloxicsoportot
Az FP 64 740 szabadalmi leírásból és a P 32 07 840.4 DE szabadalmi bejelentésből ismert, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R egy 2-amino tiazol-4-ilcsopottot jeleni, és ezek fiziológiailag elfogadható sói kitűnő antibakteriális hatással rendelkeznek mind Gram-pozitív- mind Giamncgatív bakteriális csírák ellen. Ezek a vegyületek előállíthatok például a (II) általános képletű vegyületekbői a (111) altalános képletű vegyületeken keresztül, melyek a (II) általános kcpletű vegyületekbői nyerhetők, a megfelelő bázissal végzett közvetlen átalakítással, vízben vagy vizes elegyben, majd a (IV) általános képletű savval végzett acilezéssel.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletű végtermék meglepően nagy kitermeléssel állítható elő, ha a nukleofil csereátalakítást a (II) általános képletű vegyületen úgy végezzük, hogy kezdettől fogva az (1) általános képlet A csoportjának alapját képező bázis, és egy 1 -4 szénatomos trialkil-jód-sz.ilán, előnyösen trinietil-jód-s/ilán, feleslegében dolgozunk, és a képződött (Hl) általános képletű vegyületet végül a (IV) általános képletű vegyülettel acilezzük.
Az eljárás foganatosítása során a (II) általános képletű vegyület alkalmas oldószerben felvett oldatához vagy szuszpenziójához hozzáadjuk az. A csoportnak megfelelő bázist, majd a trime(il-jód-szilánt. A trimetil-jód-szilán Helyett alkalmazhatunk például egy jódból és bexametildiszilánból álló reakcióelegyet is, melyet előzőleg mintegy 60 120°C közötti hőmérsékleten az irodalomban ismert módon reagáltatunk, melynek során tr Íme I il-jód -sziló n keletkezik. I rimelil jód szilán helyett ugy an ilyen jó eredmények érhetők el liimctil jód s/.ilánna! is, amely az irodalomban ismert módon álbllialó elö.
Λ reakció hőmérsékletéi mintegy 5°(’ és >100'C közé, előnyösen 10 80°(’ közé állítjuk be.
Alkalmas inért aprotikus oldószerek például a klórozott szénhidrogének, így a metilénklorid, kló rofonn, diklóretán, tiiklórelán. széntetraklorid, vagy rövid szénláncú alkihiitriiek, igy acetonitril, vagy propionitril, valamint a frigének, különösen a metilénklorid.
Az A csoportnak megfelelő bázis mennyisége a sztöchiometriai mennyiség és húszszoros felesleg között lehet. Előnyösen azonban olyan mennyiségben alkamazz.uk, hogy a keletkező bidrogénjodid mennyisége lekötődjön, és még legalább I mól, előnyösen 2-5 mól bázis maradjon a szubsztitúcióhoz.
Mivel a (II) általános képiéin vegyületben a kicserélendő R7 csoport mellett más funkciós csoportok, így, karboxiesoportok is reagálnak, a trimetil-jód-szilánnal, ez utóbbit legalább 2-15-szörös, előnyösen 3-10-szeres feleslegben alkalmazzuk.
Az ilyen fajta funkciócsoportok egy szililező szer, például bisz-trimetil-szilil-acetamid, bisz-trimetil-szilil-írifiuor-acetamid, trimetil-klór-szilán, bexametil-diszilazán vagy bisz-trimetil-szilil-karbamid hozzáadásával előszililezbctők, bázis, előnyösen az A csoportnak megfelelő bázis fenti mennyiségének jelen- vagy távollétében. Ezután a trimetil-jód-szilánt legalább szlöcliiometriai mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen 2-10-szeres feleslegben adjuk hozzá.
Abban az esetben, ha az (I) általános képlet A csoportjának megfelelő bázis funkciós csoporttal, például hidroxilcsoporttal, vagy ehhez hasonló csoporttal rendelkezik, ezt előnyösen a fent megnevezett szililező szerekkel előszililezzük, és ezután visszük reakcióba.
A (IH) általános képletű reakciótermékek a vizes fázisból például víz vagy vizes ásványisav, így hígított HCI, HBr, HJ vagy H2SO4, hozzáadásával a szokásos módon, például a vizes fázis fagyasztva szárításával, kromatorgráfiával, szerves oldószerrel végzett kicsapással vagy nehezen oldódó só, például hidrojodidsó formájában történő kisózással izolálhatók.
A (III) általános képletű vegyületeket végül (VI) általános képletű karbonsavakkal acilezzük, mielőtt a kicserélődési reakció előnyösebb foganatosítása céljából esetleg jelenlévő R8 aminovédőcsoportot, például a terc-butil-, benzil-, tritil-, benzhidril-, formil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, szulfo-, vagy dimetilamino-metiléncsoportot a szokásos módon eltávolítjuk.
Ha acetilező szerként magát a (IV) általános képletű karbonsavakat használjuk, úgy célszerűen kondenzáló szer, például egy karbamid, így N,N -diciklohexil-karbodiimid jelenlétében dolgozunk.
A (IV) általános képletű karbonsavak különösen előnyösen aktiválhatok bizonyos karbonsavamidokkal és például foszgénnel, foszforpentakloriddal, tozilkloriddal, tionil-kloriddal vagy oxálkloriddal kezelve, a 28 04 040 DE szabadalmi leírásban ismertettt módon.
A (IV) általános képletű karbonsavak előnyös aktivált származékai továbbá a halogenidek, különösen a kloridok, melyeket a szokásos módon, például halogénező szerrel, így foszforpentakloriddal, foszgénnel vagy tionilkloriddal állítunk elő a cefalosporinkémiában ismert kíméletes reakciókörülmények között.
A (IV) általános képletű karbonsavak aktivált származékaként alkalmazhatók a fentieken kívül az anhidridek és vegyes anhidridek, azidok, aktivált észterek és tioészterek melyek aktiválhatok, p-nitrofenollal, 2,4-dinitrofenollal, metilén-ciánhidrinnel, N-hidroxi-szukcimiddel vagy N-hidroxi-ftálimlddel, előnyösen 1-hidroxi-benzotriazollal, 6-klór-l-hidroxibenzotriazollal vagy 2-merkapto-benztiazollal. Vegyes anhidridként különösen előnyösek a rövid szénláncú alkánkarbonsavakkal, például ecetsawal, első sorban a szubsztituált ecetsawal, például triklór-ecetsawal, pivalinsawal vagy cián-ecetsawal képzett vegyes anhidridek. Különösen előnyösek továbbá az olyan szénsavfélészterek, amelyek például az aminocsoportján védett (IV) általános képletű karbonsavak és klór-hangyasav-benzilészter, -p-nitrobenzilészter, -izobutilészter, -etilészter vagy -allilészter reakciójával nyerhetők. Az aktivált származékok alkalmazhatók külön izolált vegyület formájában, vagy előállíthatók in situ is.
A (III) általános képletű cefemszármazékok és a (IV) általános képletű karbonsav vagy aktivált származéka reakcióját általában inért oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Különösen alkalmasak a klórozott szénhidrogének, előnyösen metilénklorid vagy kloroform, éterek, így dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, ketonok, így aceton vagy butanon, amidok, így dimetilformamid, dimetilacetamid vagy piridin, vagy ezek keveréke. Ez különösen akkor előnyös, ha a (III) általános képletű cefemvegyületet a (IV) általános képletű karbonsav in situ előállított aktivált származékával reagáltatjuk.
A (III) általános képletű cefemvegyületek és a (IV) általános képletű karbonsavak vagy aktivált származékai reakciója során a hőmérsékletet mintegy -80°C és mintegy +80° C közé, előnyösen —30°C és +50°C közé, különösen mintegy -20°C és szobahőmérséklet közé állítjuk be.
A reakcióidő a reagensektől, a hőmérséklettől és az oldószertől, illetve az oldószerelegytől függ, és általában mintegy 1/4 és mintegy 72 óra közé esik.
A savhalogenidekkel végzett reakciót adott esetben savmegkötő szer jelenlétében végezzük a keletkező hidrogénhalogenid megkötése céljából. Savmegkötőszerként előnyösen alkalmazhatók a tercier aminok, így trimetilamin vagy dimetilanilin, szervetlen bázisok, így káliumkarbonát vagy nátriumkarbonát, vagy alkilénoxidok, így propilénoxid. Előnyös lehet katalizátor, így a dimetilaminopiridin alkalmazása is.
Ha a (III) általános képletű vegyületek aminocsoportja reakcióképes származék formájában van jelen, úgy ez a származék az amidálási reakciók irodalomban ismert származéka lehet. Ilyenek lehetnek például a szililszármazékok, melyek a (III) általános képletű vegyületek és egy szililvegyület, így trimetilklórszilán vagy bisz-(trimetil-szilil)-acetamid reakciójával állíthatók elő. Ha az aminocsoportján aktivált vegyülettel dolgozunk, úgy a reakciót előnyösen inért oldószer, így metilénklorid, tetrahidrofurán vagy dimetilformamid jelenlétében végezzük.
A találmány szerinti eljárást a következő példák világítják meg közelebbről, anélkül azonban, hogy a találmány a megadott példákra korlátozódna.
1. példa
7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szin-metoxiimino-acetamido]-3-[2,3-ciklopenteno-l-piridino)-metil ]-cef-3 -em-4-karboxllát-dihidrojodid
2,72 g (10 mmól) 7-amino-cefalosporánsavat 160 ml száraz metilénkloridban szuszpendálunk, és hozzáadunk 7,1 ml (60 mmól) 2,3-ciklopenteno-piridlnt, majd 7,1 ml (50 mmól) trimetil-jód-szl-31 lant és 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A vöröses barna oldatot 0°C-ra hűtjük és 2 óra alatt 4,77 g (15 mmol) aktívésztert (2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-szin-n)etoxiimido-ecetsav és 1-hidroxi-benzotriazol) adunk hozzá részletekben. A reakcióelegyet 17 órán keresztül 20°C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0°C-on 25 g kaliumjodid 200 ml 2 n sósavban felvett oldatát adjuk hozzá. 3 órán keresztül (fC-on tartjuk, majd a csapadekot leszűrjük, metilénkloriddal, jeges vízzel, acetonnal, végül éterrel mossuk és P2O5 fölött vákuumban szárítjuk. Ily módon 5,35 g (az. elméleti 68%-a) cím szerinti terméket kapunk világos sárga kristályok formájában, melyek bomláspontja 179 181°C.
Elemanalizis a C22H22N6O5S2 x 2HJxtl2O összegképletre (molsúly: 788,43) számolt: C = 33,51, H = 3,32, J = 32,19, N = 10,66
S = 8,13, H2O = 2,3%.
talált: C = 33,6, H = 3,6, J = 31,3, N = 10,7,
S = 7,1, H2O = 2,5%.
ÍR (KBr): 1785 cm'1 (laktám-CO), ’H-NMR (CF3CO2D):
δ 2,30-2,85 (m, 2H, ciklopentén-H),
3,10 4,05 (τη, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2),
4,41 (s, 3H, OCH3), 5,21-6,23 (m, 411, CH2-piridiu és 2 laktárn-H), 8,11 (s, IH, tiazol), 7,65 8,70 (m, 3H, piridin) ppm
2. példa
a) 7-amino-3-[(2,3-cikIopenteno-I-piridino)-metil]-cef-3-em-4-kaiboxilát-hidrojodid
1. változat:
13,6 g (0,05 mól) 7-amino-cefalosporánsav 500 ml száraz metiléndikloridban felvett szuszpenziójához egymásután 35,7 g (35 ml, 0,3 mól), 2,3-ciklopentenopiridinj és 36 ml (0,25 mól) trimetil-jód-szilánt adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és kevertetés közben 350 ml etanol és 50 ml víz elegyét csepegtetjük hozzá. A csepegtetés közben csapadék válik le, melyet egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben tárolunk, majd leszűrjük, kétszer 80 ml izopropanollal, 80 ml acetonnal, és 100 ml éterrel mossuk. A csapadékot P2O5 fölött vákuumban szárítva 19,5 g (az elméleti 82%-a). barnás, finom kristályos anyagot kapunk, melynek bomláspontja 160 165’C. Elemanalí/'s a C16II17N3Ü3S x HJ x H2O összegképletre (mólsiíly: 477,3) számolt: C = 40,26,1, = 4,22, J = 26,59, N = 8,80,
S - 6,72 takill: C = 38.7,11 = 4,2, J = 26,6, N = 8,5
S = 6,4.
IK (KBr); 1785 cm ' (laktám-CO), ’ll NMR (CF3CO2D). = 2,3 2,8 fm, 2IÍ, ciklopentén-H), 3,1-3,9 (ιη, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 5,3-6,3 (m, 4H, CH2-piridin és 2 laktárn-H), 7,6-8,8 (m, 3H, piridin), ppm 2. változat :
43,8 g (0,30 mól) hexametilén-diszilánhoz 7075°C hőmérsékleten részletekben 63,5 g (0,5 mól) jódot adunk, majd az oldatot 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, 1 liter metilén-dikloriddal hígítjuk és 71 rnl (0,6 mól)
2,3-ciklopenteno-piridint, majd 27,2 g (0,1 mól)
7-amino-cefalosporánsavat adunk hozzá egy adagban. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 0-5°C-ra hűtjük és az 1. változatban ismertetett módon feldolgozzuk. Ily módon 39,6 g (az elméleti 83%-a) világos barna kristályt kapunk. A kapott termék minden tulajdonságban azonos a fent ismertetett vegyülettel.
b) 7-[-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxiimino-acetainido]-3-|2,3-ciklopenteno-l -piridinojmetil]-eef-3-em-4-karboxilát-didhirojodid g (10 mmol) 2J2-ainino-l ,3-tiazol-4-il)-2-szin-metoxiiniino-ecetsavból, 1,7 g (11 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátból és 2,3 g (11 mmol) diciklohexil-karbodiimidből 30 ml Ν,Ν-dirnetilformamidban aktívészteres oldatot készítünk. Az elegyet 2 órán keresztül szobahó'mérsékleten kevertetjük, majd a diciklohexil-karbanűdot leszűrjük és az oldatot cseppenként 0 5°C hőmérsékleten 2,4 g (5 mmol) a) lépés szerinti bidrojodid és 0,4 ml (5 mmol) piridin 5 ml vízben és 40 ml N,N-dimetilformamidban felvett oldatához adagoljuk. A reakcióelegyet 17 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 20 ml vízben digeráljuk. A kevés oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szűrlethez 3,3 g (20 mmol) káliumjodid 10 ml 2 n sósavban felvett oldatát adjuk. A képződött csapadékot egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben tartjuk, majd leszűrjük. Kevés jeges vízzel mossuk és P2O5 fölött szárítjuk. Ily módon 1,9 g (az elméleti 48%-a) világos sárga kristályt kapunk. A vegyület minden tulajdonságában azonos az 1. példa szerinti vegyületnj
3. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-nietoxiimiiio-acetamido]-3-[(2,3-ciklopenteno-l -piridino)-metil ]-cef-3-ein-4-karboxilát-nionoliidiOjodid
1,1 g (5,5 mmol) 2-(2-amíno-l ,3-tiazoI-4-iI)-2-szin-metoxiimino-ecetsavat 0,9 g (5,9 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 1,2 g (5,8 mmol, diciklohexil-karbodiimidet 50 ml N.N-dirnetilformamidban 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. A diciklohexil-karbamidot leszűrjük, és az aktívészteres oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. Ez4 után 2,33 g(4,9 mmol) 7-amino-3-[(2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metiIJ-cef-3-em4-karboxíIát-hidrojodidot (2a. példa) és 2,5 ml vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 17 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kevés oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szürletet forgó vákuumbepárlóban megszabadítjuk az oldószertől. Az olajos maradékot 30 ml éterrel elkeverjük, a képződött csapadékot leszűrjük, etanollal többször mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 2,7 g (az elméleti 86%-a) terméket kapunk.
Elemanalízis a C22H12N6OsS2 x HJ összegképletre számolt: C = 41,13, H = 3,61, N = 13,Ó8, S * 9,98,
J = 19,75.
talált: C = 40,6, H = 3,9, N = 12,5, S= 10,5,
J = 16,8.
’HNMR (CP3CO9D): δ 2,3- 2,85 (m, 2H, eiklopentén-H), 3,15-3,95 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 4,42 (s, 3H, OCH3), 5,2-6,2 (m, 4H, CIlj -piridin és 2 laktám-H), 8,13 (s, IH, tiazol), 7,65 - 9,0 (m, 3H, piridin) ppm
4. példa
7-[2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-szin-metoxiimino-acetamido]-3-!2,3-ciklopentato-l-piridinio)-metilJ-cef-3-em-4-karboxilát
0,2 g (1 mmol) 2-(5-amino-l,2,4-tiadlazol-3-il)-2-szín-metoxi-imino-ecetsavat, 140 mg (1,04 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 206 mg (1 mmol) diciklohexil-karbomidiimet 3 ml Ν,Ν-dinietilformamidban 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Az elegyet ezután szűrjük, és a diciklohexil-karbamidot 0,5 ml dimetilformamiddal mossuk. A szűrlethez 365 mg (1,1 mmol) 7-amino-3-[(2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-nietil]-cef-3-em-4-karboxilát 4 ml N,N-dimetilformamidban és 0,4 ml vízben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot 5 ml vízben oldjuk és egy Lebar-B-Kieselgel oszlopon (Merck, Darmstadt, cikkszám 10401) aceton/víz 2 : 1 eleggyel kromatografáljuk. A termékfrakciókat beszűkítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 284 mg (az elméleti 55%-a) színtelen amorf terméket kapunk.
IR (KBr): 1770 cm'1 (laktám-CO), ’H-NMR (CF3CO2D): δ = 2,25-2,85 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,1—4,05 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCHJ, 4,30 (s, 3H, OCH3), 5,2-6,2 (m, 4H, CHj-piridin és 2 laktám-H), 7,66-8,0 (m, 1 piridin-IÍ), 8,16-8,7 (m, 2H, piridin) ppm A 2a. példával analóg módon állíthatók elő 7-amino-cefalosporánsavból és az A csoportnak megfelelő bázisból a következő (III) általános képletű vegyületek:
| Példa A kép- Kiterszám letszá- melés | ’ü-NMR (CF3CO2D): δ (ppm) | ||
| ííL· | ma | ||
| 5. | 0) | 36 | 3.3- 3,75 (AB, 2H, SCHa), 5.3- 6,6 (m, 4H, CHjLpirídin és 2-laktám-H), 7,9-9,45 (m, 5H, piridin) |
| 6. | (2) | 16 | 3,4-3,9 (AB, 2H, SCHJ, 5,26,4 (m, 4H, CHj -piridin és 2 laktám-H), 7,9-8,8 (m, 5 klnolin-H), 8,85-9,2 (in, 2 kinolin-H), |
| 7. | (3) | 35 | 3,54,0 (AB, 2H, SCHj), 5,Ιό,6 (m, 4H, CH2 -piridin és 2 laktám-H), 7,9-8,8 (m, 6 izokinolin-H), 9,8-9,95 (bs, 1 izokinolin-H), |
| 8. | (4) | 38 | 1.7- 2,4 (ni, 4H, ciklohexén-H), 2.7- 3,95 (m, 611, 4 ciklohexénH és SCHj), 5,35-6,25 (m, 4H, CHj-piridin és 2 laktán-H), 7,758,65 (ni, 311, piridin). |
| 9. | (5)x HJ | 53 | 3,15 (s, 3H, CH3), 3,24,0 (AB, 2H, SCHJ, 5,1-6,8 (m, 4H, CII2-piridin és 2 laktám-H), 7,8-9,3 (ni, 6H, kinolin). |
| 10. | (6)x HJ | 67 | 2,69 (s, 3H, CHJ, 3,66 (s, 2H, SCHJ, 5,25-6,39 (m, 4H, CHj-piridin és 2 laktám-H), 7,83-9,03 (nr, 4 piridin-H), |
| + : Az | 5-8 példa szerinti vegyületeket a nyers hidro- |
jodidsóból állítottuk elő Kieselgel-en végzett kromatográfiával, amorf formában, míg a 9. és 10. példa szerinti vegyületeket közvetlenül hidrojodidsóként izoláltuk.
11. példa
7-[2-(2-amino-tiazol4-íI)-2-szin-metoxiimíno-acetamido]-3-[(2,3-ciklopenteno-l -piridinio)-metil]-cef-3-em4-karboxilát
1,02 g (2,5 mmól) 7-amino-3-[(2,3-ciklopenteno-1 -piridino)-metil ] -cef-3-em4-karboxilát-dihidrojodid 12,5 ml Ν,Ν-dimetilformamidban és 1,25 ml vízben felvett és 5°C-ra lehűtött oldatához 1,05 g (3 mmol) 2-(2-amino-l,3-tiazol4-il)-2-szin-metoxiimÍno-tioecetsav-S-2-benzotiazoliésztert adunk és 3 órán keresztül 5—10°C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 5 ml vízben oldjuk, nátriumkarbonáttal pH= 6-ra állítjuk és az oldatot Kieselgél-en (Lobar-Coszlop, Merck, Darmstadt, cikkszám 10402) aceton/ víz 2 : 1 eleggyel kromatografáljuk. A termékfrakciókat fagyasztva szárítva 0,86 g (az elméleti 66%-a) világos sárga terméket kapunk.
191 683 ^-NMR (CFjCOjD): δ = 2,40-2,75 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,22-4,23 (m, 6H, 4 ciklopentén- g -H és SCH2), 4,26 (s, 3H, OCH3), 5,256,36 (ni, 4H, CH2-piridin és 2 laktám-H),
7,38 (s, IH, tiazol), 7,66-8,58 (m, 3H, piridin), ppm
All. példával analóg módon állíthatók elő az 10
5-10. példa szerinti vegyületekből és a 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-szin-metoxiimino-ecetsav-2-merkapto-benzotiazol-aktívészteréből a következő (í’) általános képletű vegyületek:
Példa- A kép Akiinszám let dulási száma vegyület pél_daszáma
12. (1) 5
Kitér- 1 H-NMR (CF3CO2D) melés δ (ppm) (%)
13. (2) 6
14. (3) 7
15. (4) 8
3,52 és 3,96 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2), 4,26 (s, 3H, OCH3), 5,2-6,45 (m,4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 7,43 (s, tiazol-H), 7,9-9,2 (in, 5H, piridin)
3,40 és 3,80 (AB, J =
19Hz, 2H, SCH2), 4,21 (s, 3H, OCH3), 5,30-6,50 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktámH, 1 d 5,41 és 6,10-nái,
J = 5Hz, C6 ill. C7-H), 7,42 (s, IH, tiazol), 7,958,65 (ni, 5H, kinolin),
8.95- 9,40 (m, 2H, kinolinH).
3,45 és 3,93 (AB, J =
Hz, 2H, SCH2), 4,21 (s, 3H, OCH3), 5,25-6,50 (m,4H,3-CH2 és 2 laktámH), 7,41 (s, IH, tiazol),
7.95- 8,80 (m, 6H, izokinolin-H), 9,79 (bs, ΙΗ,ϊζοkinolin-H).
1,7-2,4 (m, 4H, ciklohexén-H), 2,7-3,5 (m,4-H, ciklohexén-H), 3,50 és 3,70 (AB, J = 19 Hz,
H, SCH2), 4,25 (s, 3H, OCH3), 5,38 (d,J = 5Hz, C6-H), 5,55 és 5,80 (AB, 2H, CH2-piridin), 6,08 (d,
J = 5Hz, C7-H), 7,39 (s, 111, tiazol), 7,65-8,58 (in, 311, piridin).
16. (5) 9 61 3,15 (s, 3H, CH3), 3,3 és 3,7 (AB, 3H, SCH2), 4,25 (s, 3H, OCH3), 5,Ιό,7 (m, 4H, CH2-piridin) és 2 laktám-H), 7,4 (s, IH, tiazol), 7,8-9,2 (m, 6H, lepidin).
17. (6) 10 72 2,60 (s, 3H, pÍridin-CH3),
3,63 és 3,86 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2), 4,24 (s, 3H, OCH3), 5,15-6,55 (m, 4H, CH2-piridin és 2-laktám-H), (7,42 s, IH, tiazol-H), (7,42 s, lH.tiazol), 7,75-9,05 (m, 4H, piridin).
Claims (3)
1. Eljárás az (I) általános képletű cefem-vegyületek előállítására, a képletben
R jelentése amino-tiazolil- vagy amino-tiadiazolilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése metilcsoport,
A jelentése piridinio-, cikiopenteno-piridino-, cikiohexeno-piridinio-, metil-piridino-, kinolinio-, metil-kinolino- vagy izokinoliniocsoport és az. -OR2 csoport szín-pozícióban áll, (11) általános képletű vegyületekből kiindulva azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyűletet, a képletben
R1 jelentése a tárgyi körben megadott, és
R7 egy olyan csoportot jelent, amely az A csoport jelentésébe eső bázissal kicserélhető,
R8 jelentése hidrogénatom vagy egy aminovédőcsoport, egy az A jelentésébe eső bázissal reagáltatunk alkilrészeiben 1-4 szénatomos trialkil-jód-szilán jelenlétében, és a képződött (III) általános képletű vegyületen, a képletben
R1, R8 és A jelentése a fenti,
a) az esetleg jelenlé : védőcsoportot eltávolítjuk, és
b) az R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyűletet, vagy annak reakcióképes származékát egy (IV) általános képletű 2-szin-oxi-imino-ecetsawal, a képletben
R és R2 jelentése a fenti, vagy ennek karboxilcsoportján aktivált származékával reagáltatjuk,
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 I επί ez v e, hogy 1-4 szénatomos trialkil-jód-szilánként trimetil- vagy trietii-jód-szilánt alkalmazunk.
3 dii rajz
-6191.683
Nemzetközi osztályjelzet :C 07 D 501/56 ( I )
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833316798 DE3316798A1 (de) | 1983-05-07 | 1983-05-07 | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34506A HUT34506A (en) | 1985-03-28 |
| HU191683B true HU191683B (en) | 1987-03-30 |
Family
ID=6198462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU841704A HU191683B (en) | 1983-05-07 | 1984-05-02 | Process for production of cefem compounds |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4667028A (hu) |
| EP (1) | EP0124889A3 (hu) |
| JP (1) | JPS6034972A (hu) |
| KR (1) | KR910004332B1 (hu) |
| AU (1) | AU575825B2 (hu) |
| CA (1) | CA1224457A (hu) |
| CS (1) | CS247081B2 (hu) |
| DD (1) | DD251133A5 (hu) |
| DE (1) | DE3316798A1 (hu) |
| DK (1) | DK166282C (hu) |
| ES (1) | ES532183A0 (hu) |
| FI (1) | FI82055C (hu) |
| HU (1) | HU191683B (hu) |
| IL (1) | IL71771A (hu) |
| MA (1) | MA20110A1 (hu) |
| MT (1) | MTP947B (hu) |
| MX (1) | MX168599B (hu) |
| NO (1) | NO841792L (hu) |
| NZ (1) | NZ208064A (hu) |
| OA (1) | OA07766A (hu) |
| PH (1) | PH19554A (hu) |
| PT (1) | PT78544B (hu) |
| YU (1) | YU45965B (hu) |
| ZA (1) | ZA843343B (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| IL74822A (en) * | 1984-04-17 | 1989-06-30 | Daiichi Seiyaku Co | Cephalosporin derivatives and salts thereof and their preparation |
| US4788185A (en) * | 1984-04-23 | 1988-11-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephalosporin compounds |
| ATE121746T1 (de) * | 1984-11-23 | 1995-05-15 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung bissilylierter 3- iodmethylcephalosporinderivaten. |
| ATE89826T1 (de) * | 1985-03-01 | 1993-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
| US4703118A (en) * | 1985-04-08 | 1987-10-27 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 3-iodomethyl cephalosporins |
| GB8519606D0 (en) * | 1985-08-05 | 1985-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3 7-d substituted-3-cephem compounds |
| US4714760A (en) * | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
| US4749522A (en) * | 1985-10-31 | 1988-06-07 | Angio-Medical Corporation | Supercritical fluid extraction of animal derived materials |
| DE3542644A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim |
| DE3775798D1 (de) * | 1986-03-19 | 1992-02-20 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel. |
| US4868294A (en) * | 1986-07-11 | 1989-09-19 | Bristol-Myers Company | Process for preparing cephalosporin intermediates |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| TWI335332B (en) * | 2001-10-12 | 2011-01-01 | Theravance Inc | Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics |
| CN102002058B (zh) * | 2010-11-05 | 2012-04-04 | 山东鲁抗立科药物化学有限公司 | 硫酸头孢喹肟的合成方法 |
| WO2013036783A2 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating intrapulmonary infections |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| KR102329764B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-11-23 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 세프톨로잔 항균성 조성물 |
| US20140274991A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| CN103601738A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-02-26 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法 |
| CN105646543B (zh) * | 2016-03-17 | 2018-03-27 | 天津大学 | 一种头孢喹肟晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| US4266049A (en) * | 1980-02-20 | 1981-05-05 | Eli Lilly And Company | Process for 3-iodomethyl cephalosporins |
| US4367228A (en) * | 1980-10-29 | 1983-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compound and composition |
| US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5823698A (ja) * | 1981-07-17 | 1983-02-12 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | セフアロスポリン化合物 |
| ZA826538B (en) * | 1981-09-08 | 1984-04-25 | Lilly Co Eli | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives |
| US4396620A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin quinolinium betaines |
| US4396619A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin betaines |
| US4402955A (en) * | 1981-10-02 | 1983-09-06 | Eli Lilly And Company | Dioximino cephalosporin antibiotics |
-
1983
- 1983-05-07 DE DE19833316798 patent/DE3316798A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-04-27 YU YU76684A patent/YU45965B/sh unknown
- 1984-05-02 HU HU841704A patent/HU191683B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-03 FI FI841764A patent/FI82055C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-03 MT MT947A patent/MTP947B/xx unknown
- 1984-05-03 MA MA20331A patent/MA20110A1/fr unknown
- 1984-05-04 DK DK224284A patent/DK166282C/da active
- 1984-05-04 CA CA000453602A patent/CA1224457A/en not_active Expired
- 1984-05-04 MX MX007999A patent/MX168599B/es unknown
- 1984-05-04 AU AU27705/84A patent/AU575825B2/en not_active Ceased
- 1984-05-04 US US06/607,403 patent/US4667028A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-04 EP EP84105025A patent/EP0124889A3/de not_active Withdrawn
- 1984-05-04 PT PT78544A patent/PT78544B/pt unknown
- 1984-05-04 DD DD84262706A patent/DD251133A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 KR KR1019840002447A patent/KR910004332B1/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-05-04 NZ NZ208064A patent/NZ208064A/en unknown
- 1984-05-04 NO NO841792A patent/NO841792L/no unknown
- 1984-05-04 ZA ZA843343A patent/ZA843343B/xx unknown
- 1984-05-04 ES ES532183A patent/ES532183A0/es active Granted
- 1984-05-04 CS CS843303A patent/CS247081B2/cs unknown
- 1984-05-06 IL IL71771A patent/IL71771A/xx unknown
- 1984-05-07 JP JP59090842A patent/JPS6034972A/ja active Pending
- 1984-05-07 OA OA58291A patent/OA07766A/xx unknown
- 1984-05-07 PH PH30651A patent/PH19554A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU191683B (en) | Process for production of cefem compounds | |
| KR20030078882A (ko) | 티아졸릴 아세트산의 신규 티오에스테르 유도체 및세팔로스포린 화합물의 제조에서 그의 용도 | |
| IE54791B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR870001986B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EP0175814B1 (en) | Process for preparing cephem derivatives | |
| HU189793B (en) | Process for producing cepheme-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4064122A (en) | Hydroxy-substituted cephalosporins | |
| EP1389187A2 (en) | Process for the preparation of cefpodoxime acid | |
| CS249132B2 (en) | Method of new 7-(2-oximino-2-/2-aminothiazol-4yl/acetamido)cephaeme derivatives' production | |
| US5608055A (en) | Beta lactam production | |
| EP0097961B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| CA2503885A1 (en) | A method for manufacture of ceftiofur | |
| EP0613480B1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| KR930007260B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| HU200184B (en) | Process for producing 3-(alkanoyloxymethyl)-3-cefem-4-carboxilic acid derivatie | |
| CA1306994C (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibacterial agents | |
| JP4616844B2 (ja) | セファロスポリン合成に使用するための中間体の生成プロセス | |
| US5162522A (en) | Method for producing cephem compounds | |
| HU192983B (en) | Process for production of cefem compounds | |
| CA1155835A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| KR870000725B1 (ko) | 세펨 화합물의 제조방법 | |
| KR900003562B1 (ko) | 실릴세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| JPH0546354B2 (hu) | ||
| CS262699B2 (cs) | Způsob výroby stabilních krystalických ceíailospoirinů obecného vzorce I, kde X je chlorovodík nebo jodbvodík, spočívající v reakci sloučeniny vzorce VL s roztokem sloučeniny vzorce IVa v 1,1,2-trichlortrifluore- thanu, v odštěpení sílyfových skupin, působením nižšího alkanolu a v okyselení produktu chlorovodíkem nebo jodovodíkem. Vyrobené sloučeniny slouží jako meziprodukty pro přípravu cefalosporinových antibiotik se širokým spektrem účinku. | |
| GB2302872A (en) | Preparation of 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido)cephem-4-carboxylic acids using a bis(1,3-dioxolan-4-ylalkyl)carbodiimide condensing agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |