FI82055C - Foerfarande foer framstaellning av 7-/2- aminotiazol-4-yl)-2-syn-substituerad hydroxiiminoacetamido/-3-/ substituerad 1-pyridiniometyl/cef-3-em-4-karboxylatderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7-/2- aminotiazol-4-yl)-2-syn-substituerad hydroxiiminoacetamido/-3-/ substituerad 1-pyridiniometyl/cef-3-em-4-karboxylatderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82055C FI82055C FI841764A FI841764A FI82055C FI 82055 C FI82055 C FI 82055C FI 841764 A FI841764 A FI 841764A FI 841764 A FI841764 A FI 841764A FI 82055 C FI82055 C FI 82055C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- syn
- general formula
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- -1 HYDROXYIMINOACETAMIDO Chemical class 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical group C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- DDDIFPOANXPRMN-UHFFFAOYSA-N iodosilyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[SiH2]I DDDIFPOANXPRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQPKEOYPPMVGQ-UHFFFAOYSA-N 1-methylquinolin-1-ium Chemical group C1=CC=C2[N+](C)=CC=CC2=C1 RTQPKEOYPPMVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMCMGDGYNQUQEX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol;4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1.OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O GMCMGDGYNQUQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N Lepidine Natural products C=1C=CC(CC=2NC=CN=2)=CC=1OC=1C(OC)=CC=CC=1CC1=NC=CN1 YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical group C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N dehydroglycine Chemical compound OC(=O)C=N TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical class CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N triethyl(iodo)silane Chemical compound CC[Si](I)(CC)CC PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 82055
Menetelmä 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-substituoitu hydroksi-iminoasetamido]-3-[substituoitu 1-pyridiiniome-tyyli]kef-3-eemi-4-karboksylaattijohdannaistenvalmistamiseksi 5
Keksinnön kohteena on menetelmä 7-[2-(2-aminotiat-sol-4-yyli)-2-syn-substituoitu hydroksi-iminoasetamido]-
3-[substituoitu1-pyridiiniometyyli]kef-3-eemi-4-karboksy-laattijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen 10 kaava I
R1 S
R-C-CONH = ^ " Γ—f I (1) \r2 15 C02® jossa R merkitsee tiatsolyyliryhmää ^S^r3 tai 1,2,4-tiadiatsolyyiiryhmää 25 30 joissa R3 merkitsee vetyä ja B merkitsee aminoryhmää, ja jossa R1 merkitsee vetyä, R2 merkitsee metyyliryhmää.
2 82055 A merkitsee kinoliniumryhmää 5 \) isokinoliniumryhmää 10 15 metyylikinoliniumryhmää tai pyridiniumryhmää
*Q
20 syklopenteno- tai sykloheksenopyridiniumryhmää tai metyy-lipyridiniumryhmää ja ryhmä R20 on syn-asemassa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-25 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdisteen, jolla on yleinen kaava II
R1
30 R8NH-^-'N
0J^^-CH2r7 (II)
COOH
11 3 82055 jossa R^llä on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, R7 on asetoksiryhmä ja
R8 merkitsee vetyä tai aminosuojaryhmää, annetaan reagoida aproottisessa liuottimessa lämpötilassa 10 - 80°C emäksen 5 kanssa, joka on kaavan I yhteydessä määritellyn tähteen A perustana, ja tri-C1.4-alkyylijodisilaanin läsnäollessa, jolloin emästä lisätään stökiometrisessä määrässä, tai kaksikymmenkertaiseen ylimäärään asti ja jolloin muodostuu yhdistettä, jolla on yleinen kaava III
10
a r1 S
R-NH —::-^ N.
J Nv^s'CH A
15 f 2 <JII> CO 2 jossa R1:llä, R8:lla ja A:11a on edellä mainitut merkityk-20 set ja a) mahdollisesti läsnäoleva aminosuojaryhmä lohkaistaan pois sinänsä tunnetulla tavalla ja b) yhdisteen III, jossa R8 merkitsee vetyä, joko sellaisenaan tai reaktiokykyisen johdannaisen muodossa, 25 annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla 2-syn-oksi-
imino-etikkahapon kanssa, jolla on yleinen kaava IV
R-C-COOH
II
N (IV) 30 ^ OR2 jossa R:llä ja R2:lla on edellä mainitut merkitykset, tai tämän yhdisteen johdannaisen kanssa, jonka karbonyyliryhmä on aktivoitu.
35 4 82055
Erityisen suositeltavaa on käyttää trimetyylijodi-silaania.
Lähtöyhdisteet ovat tunnettuja kirjallisuuden perusteella tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuuden pe-5 rusteella tunnettujen menetelmien mukaisesti (vrt. esim. DE-OS 27 16 707, DE-OS 31 18 732, saksalaiset patenttihakemukset P 32 07 840, P 32 47 613, P 32 47 614).
Patenttijulkaisun EP 64 740 ja patenttihakemuksen P 32 07 840.4 perusteella on tunnettua, että yleisen kaa-10 van I mukaisilla yhdisteillä, joissa R merkitsee 2-amino-tiatsol-4-yyli-ryhmää, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on erinomainen bakteerien vastainen vaikutus. Näitä yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi yleisen kaavan II mukaisista yhdisteistä ylei-15 sen kaavan III mukaisten yhdisteiden kautta, joita saadaan yhdisteistä II antamalla niiden reagoida suoraan vastaavien emästen kanssa, ensisijaisesti vedessä tai käyttämällä liuottimina vesipitoisia seoksia, ja asyloimalla sen jälkeen kaavan IV mukaisilla hapoilla.
20 Nyt on keksitty, että keksinnön mukaisella menetel mällä yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan yllättävän suurin saannoin jos yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden nukleofiilinen vaihtoreaktio suoritetaan siten, että reaktio suoritetaan alusta alkaen käyttämällä ylimää-25 rin vastaavia, kaavan I ryhmän A perustana olevia emäksiä ja tri-C1.4-alkyyli-, edullisesti trimetyylijodisilaania, ja muodostuneet yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet asyloi-daan sen jälkeen yleisen kaavan IV mukaisilla yhdisteillä.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan siten, 30 että liuokseen tai suspensioon, jossa on yhdistettä II sopivassa liuottimessa, lisätään ryhmää A vastaavaa emästä, ja sen jälkeen trimetyylijodisilaania. Trimetyylijodi-silaanin asemesta reaktiossa voidaan käyttää myös esimerkiksi jodin ja heksametyylidisilaanin muodostamaa reaktio-35 seosta, jonka on annettu edeltä käsin reagoida kirjalli-
II
5 82055 suuden perusteella tunnetulla tavalla noin 60-120° olevissa lämpötiloissa, jolloin muodostuu trimetyylijodisilaania. Trimetyylijodisilaanin asemesta yhtä hyvin tuloksin voidaan käyttää myös trietyylijodisilaania, jota voidaan val-5 mistaa kirjallisuuden tuntemalla tavalla.
Reaktio suoritetaan lämpötiloissa noin -5° - +100°C, ensisijaisesti välillä +10° - +80°C.
Sopivia neutraaleja aproottisia liuottimia ovat esim. klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, klo- 10 roformi, dikloorietaani, trikloorietaani, tetrakloorime- taani, tai alempialkyylinitriilit, kuten asetonitriili tai propionitriili tai frigeeni; erinomainen liuotin on erityisesti metyleenikloridi.
Ryhmää A vastaavaa emästä lisätään vähintään stö-15 kiometrisin määrin - enintään kaksikymmenkertaisin ylimäärin, ensisijaisesti työskentely tapahtuu sellaisin määrin, että vapautuva jodivetymäärä sitoutuu ja substituoitumi-seen on käytettävissä vielä vähintään 1 mooli, ensisijaisesti 2-5 moolia emästä.
20 Koska R7 edustaman asetoksiryhmän lisäksi lähtöyh- disteessä II olevat muutkin reaktiokykyiset ryhmät, kuten esim. karboksyyliryhmä, reagoivat trimetyylijodisilaanin kanssa, jälkimmäistä lisätään vähintään kaksinkertainen -enintään viisitoistakertainen määrä, ensisijaisesti kolme 25 - kymmenkertainen ylimäärä.
Nämä reaktiokykyiset ryhmät voidaan myös silyloida etukäteen lisäämällä silylointiainetta kuten esim. bis-trimetyylisilyyliasetamidia, bis-trimetyylisilyylitri-fluoriasetamidia, trimetyylikloorisilaania, heksametyyli-30 disilatsaania, bis-trimetyylisilyyliureaa, joko siten, että läsnä ei ole emästä tai siten, että läsnä on ensisijaisesti ryhmän A perusteena olevaa emästä edellä selostetuin määrin. Tämän jälkeen lisätään trimetyylijodisilaania vähintään stökiometrisin määrin tai myös ylimäärin, ensi-35 sijaisesti kaksinkertaisin - enintään kymmenkertaisin yli määrin.
6 82055
Kun kaavan I ryhmän A perustana olevassa emäksessä on reaktiokykyisiä ryhmiä, kuten esim. hydroksiryhmiä ja näiden kaltaisia ryhmiä, nämä ensisijaisesti silyloidaan ensin jollakin edellä mainituista silylointiaineista ja 5 käytetään sen jälkeen reaktiossa.
Kaavan III mukaiset reaktiotuotteet voidaan eristää vesifaasista tavalliseen tapaan esimerkiksi lisäämällä vettä tai vesipitoisia epäorgaanisia happoja, esim. laimennettuja happoja HC1, HBr, HJ tai H2S04, esim. jäädytys-10 kuivaamalla vesifaasi, kromatografioimalla, seostamalla lisäämällä orgaanisia liuottimia tai saostamalla vesi-liuoksesta vaikealiukoisena suolana, esimerkiksi hydrojo-didisuolana.
Sen jälkeen yleisen kaavan III mukainen yhdiste 15 asyloidaan yleisen kaavan IV mukaisilla karboksyylihapoil-la, jolloin mahdollisesti vaihtoreaktion suorituksen edistämiseksi läsnäoleva aminosuojaryhmä R8, esim. tert.-butyy-li-, bentsyyli-, trityyli-, bentshydryyli-, formyyli-, triklooriasetyyli-, trifluoriasetyyli-, sulfo- tai dime-20 tyyliaminometyleeniryhmä lohkaistaan ensin sinänsä tunne tulla tavalla.
Jos asylointiaineina käytetään yleisen kaavan IV mukaisia karboksyylihappoja sinänsä, työn suoritus tapahtuu tarkoituksenmukaisesti kondensointiaineen, esim. kar-25 bodi-imidin, kuten esim. N,N'-disykloheksyylikarbodi-imi- din läsnäollessa.
Yleisen kaavan IV mukaisten karboksyylihappojen aktivointi voi tapahtua erityisen edullisella tavalla käsittelemällä määrättyjen karboksyylihappoamidien ja esi-30 merkiksi fosgeenin, fosforipentakloridin, tosyylikloridin, tionyylikloridin tai oksalyylikloridin kanssa, kuten DE-patenttijulkaisussa 28 04 040 selostetaan.
Yleisen kaavan IV mukaisten karboksyylihappojen aktivoiduiksi johdannaisiksi soveltuvat erityisesti myös 35 halogenidit, ensisijaisesti kloridit, joita saadaan sinän- I! 7 82055 sä tunnetulla tavalla käsittelemällä halogenointiaineiden, kuten esim. fosforipentakloridin, fosgeenin tai tionyyli-kloridin kanssa kefalosporiinikemian kirjallisuuden perusteella tunnetuissa lievissä reaktio-olosuhteissa.
5 Yleisen kaavan IV mukaisten karboksyylihappojen aktivoiduiksi johdannaisiksi soveltuvat edelleen anhydri-dit ja seka-anhydridit, atsidit ja aktivoidut esterit ja tioesterit, ensisijaisesti p-nitrofenolin 2,4-dinitrofe-nolin, metyleenisyaanihydriinin, N-hydroksisukkiini-imidin 10 ja N-hydroksiftaali-imidin, erityisesti 1-hydroksibentso- triatsol.in, 6-kloori-l-hydroksibentsotriatsolin ja 2-mer-kaptobentstiatsolin kanssa. Seka-anhydrideiksi soveltuvat erityisesti alempien alkaanihappojen, kuten esim. etikka-hapon, ja erityisen ensisijaisesti substituoitujen etikka-15 happojen, kuten esim. trikloorietikkahapon, pivaliinihapon tai syaanietikkahapon kanssa valmistetut. Erityisen sopivia ovat kuitenkin myös seka-anhydridit hiilihappopuolies-terien kanssa, joita saadaan esim. antamalla kaavan IV mukaisten karboksyylihappojen, joissa aminoryhmä on suo-20 jattu, reagoida kloorimuurahaishappobentsyyliesterin, -p- nitrobentsyyliesterin, -iso-butyyliesterin, -etyyliesterin tai -allyyliesterin kanssa. Aktivoitujen johdannaisten voidaan antaa reagoida eristettyinä aineina, mutta myös in situ.
25 Yleisen kaavan III mukaisten kefeemijohdannaisten reaktio yleisen kaavan IV mukaisen karboksyylihapon tai sen aktivoidun johdannaisen kanssa tapahtuu yleensä neutraalin liuottimen läsnäollessa. Erityisen sopivia ovat klooratut hiilivedyt, kuten ensisijaisesti metyleeniklori-30 di ja kloroformi, eetterit, kuten esim. dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja dioksaani; ketonit, kuten ensisijaisesti asetoni ja butanoni; amidit, kuten ensisijaisesti dimetyyliformamidi ja dimetyyliasetamidi tai pyridiini. Edulliseksi voi myös osoittautua käyttää mainittujen 35 liuottimien seoksia. Näin on usein asianlaita siinä ta- 8 82055 pauksessa, että yleisen kaavan III mukaisen kefeemiyhdis-teen annetaan reagoida in situ valmistetun kaavan IV mukaisen karboksyylihapon aktivoidun johdannaisen kanssa.
Kaavan III mukaisen kefeemiyhdisteen reaktio kaavan 5 IV mukaisten karboksyylihappojen tai niiden aktivoitujen johdannaisten kanssa voi tapahtua lämpötila-alueella noin -80 - noin +80°C, ensisijaisesti välillä -30 - +50°C, erityisesti kuitenkin noin -20°C:n ja huoneen lämpötilan välillä.
10 Reaktioaika riippuu reagensseista, lämpötilasta ja liuottimesta tai liuotinseoksesta ja on normaalisti välillä noin 1/4 - noin 72 tuntia.
Vapautuvan halogeenivedyn sitomiseksi reaktio hap-pohalogenidien kanssa voidaan suorittaa mahdollisesti myös 15 happoa sitovan aineen läsnäollessa. Sellaisiksi soveltuvat erityisesti tertiääriset amiinit, kuten esim. trietyyli-amiini tai dimetyylianiliini, epäorgaaniset emäkset, kuten esim. kaliumkarbonaatti tai natriumkarbonaatti, alkyleeni-oksidit, kuten esim. propyleenioksidi.
20 Myös katalyytin, kuten esim. dimetyyliaminopyridii- nin läsnäolo voi mahdollisesti olla edullista.
Jos yleisen kaavan III mukaisissa yhdisteissä ami-noryhmä on reaktiokykyisen johdannaisen muodossa, kyseessä voi olla kirjallisuudessa tunnettu amidointeihin käytet-25 tävä yhdiste. Siten kysymykseen tulevat esimerkiksi silyy-lijohdannaiset, joita muodostetaan antamalla yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden reagoida silyyliyhdisteen, kuten esim. trimetyylikloorisilaanin tai bis-(trimetyyli-silyyli)asetamidin kanssa. Jos reaktio suoritetaan tällai-30 sen aminoryhmän osalta aktivoidun yhdisteen kanssa, reaktio on tarkoituksenmukaista suorittaa neutraalissa liuot-timessa, kuten esim. metyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliformamidissa.
Seuraavien suoritusesimerkkien, jotka kuvaavat kek-35 sinnön mukaisella menetelmällä valmistettavien yhdisteiden
II
9 82055 valmistusta, tarkoituksena on valaista edelleen keksintöä, niiden kuitenkaan rajoittamatta tätä.
Esimerkki 1 7- [ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-syn-metoksi-imino-5 asetamido] -3-[ (2,3-syklopenteeno-l-pyridiinio )me- tyyli]-kef-3-eemi-4-karboksylaatti-dihydrojodidi 2,72 g (10 mmoolia) 7-aminokefalosporaanihappoa suspendoidaan 160 ml:aan kuivaa metyleenidikloridia, seokseen lisätään 7,1 ml (60 mmoolia) 2,3-syklopenteenopyri-lO diiniä, sitten seokseen lisätään 7,1 ml (50 mmoolia) tri-metyylijodisilaania ja sitä keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Punaisenruskeaksi värjäytynyt liuos jäähdytetään 0°:seen ja 2 tunnin kuluessa lisätään annoksittain 4,77 g (15 mmoolia) 2-(2-amino-1,3-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-15 iminoetikkahapon aktiiviesteriä 1-hydroksibentsotriatsolin kanssa. Seosta sekoitetaan 17 tuntia 20°C:ssa ja sitten siihen lisätään liuos, jossa on 25 g kaliumjodidia 200 mlrssa 2-norm. HCl:a 0°:ssa. Seoksen oltua 3 tuntia 0°:ssa sakka suodatetaan erilleen, pestään peräkkäin metyleeni-20 kloridilla, jäävedellä, asetonilla ja eetterillä ja kuivataan P205:n päällä vakuumissa. Saadaan 5,35 g (68 %) otsikon yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä, joiden hajaan-tumispiste on 179-181°C.
C22H22N605S2 x 2 HJ x H20 (788,43) 25 laskettu: C, 33,51; H, 3,32; J, 32,19; N, 10,66; S, 8,13; H20 2,3 %; saatu: C, 33,6; H, 3,6; J, 31,3; N, 10,7; S, 7,1; H20 2,5 %.
I„ (KBr): 1785 cm"1 (laktaami-CO) 30 1H-NMR (CF3C02D): δ = 2,30-2,85 (m, 2H, syklopenteeni-H); 3,10-4,05 (m, 6H, 4 syklopenteeni-H ja SCH2); 4,41 (s, 3H, OCH3); 5,21-6,23 (m, 4H, CH2py ja 2-laktaami-H); 8,11 (s, 1H, tiatsoli); 7,65-8,70 ppm (m, 3H, py).
10 82055
Esimerkki 2 a) 7-amino-3-[(2,3-syklopenteeno-l-pyridiinio)me-tyyli]-kef-3-eemi-4-karboksylaatti-hydrojodidi Muunnelma 1 5 Suspensioon, jossa on 13,6 g (0,05 moolia) 7-ami- nokefalosporaanihappoa 500 ml:ssa kuivaa metyleenidiklo-ridia, lisätään peräkkäin ensin 35,7 g (35 ml, 0,3 moolia) 2.3- syklopenteenopyridiiniä ja sitten 36 ml (0,25 moolia) trimetyylijodisilaania. Seosta lämmitetään 2 tuntia palau- 10 tusjäähdyttäen, jäähdytetään ja sekoittaen lisätään tiputtamalla seos, jossa on 350 ml etanolia ja 50 ml vettä. Tiputuksen aikana muodostuu sakkaa, joka yön ajan jääkaapissa pitämisen jälkeen suodatetaan erilleen, pestään peräkkäin kaksi kertaa 80 ml:n erillä isopropanolia, 80 15 ml:11a asetonia sekä 100 ml:11a eetteriä. P205:n päällä vakuumissa kuivaamisen jälkeen saadaan 19,5 g (82 % teoreettisesta) ruskehtavaa hienokiteistä tuotetta, jonka hajaantumispiste on 160-165°C. c16H17N3°3S X HJ x H20 (477,3) 20 laskettu: C, 40,26; H, 4,22; J, 26,59; N, 8,80; S, 6,72 % saatu: C, 38,7; H, 4,2; J, 26,6 ; M, 8,5; S, 6,4 %.
IR (KBr): 1785 cm-1 (laktaami-CO) 1H-NMR: (CF3C02D); δ = 2,3-2,8 (m, 2H, syklopenteeni-H); 3,1 -3,9 (m, 6H, 4 syklopenteeni-H ja SCH2); 25 3,1-3,9 (m, 6H, 4 syklopenteeni-H ja SCH2); 5.3- 6,3 (m, 4H, CH2 py ja 2-laktaami-H); 7,6-8,8 ppm (m, 3H, py).
Muunnelma 2 70-75°C:ssa olevaan 43,8 grammaan (0,30 moolia) hek-30 sametyylidisilaania lisätään annoksittain 63,5 g (0,5 moolia) jodia ja liuosta lämmitetään lisäyksen jälkeen tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Seos jäähdytetään, laimennetaan litralla metyleenidikloridia ja siihen lisätään kerralla 71 ml (0,6 moolia) 2,3-syklopenteenopyridiiniä ja sitten 35 27,2 g (0,1 moolia) 7-aminokefalosporaanihappoa. Seosta
II
li 82055 lämmitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia, sitten jäähdytetään 0-5°:seen ja jatkokäsitellään edellä (muunnelma 1) selostetulla tavalla. Saadaan 39,6 g (83 % teoreettisesta) vaaleanruskeita kiteitä. Yhdiste on kaikilta ominaisuuk-5 siltaan identtinen edellä selostetun kanssa.
b) 7-12-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi- iminoasetamido]-3-[2,3-sykiopenteeno-1-pyridii-nio)metyyli]-kef-3-eemi-4-karboksylaatti-dihyd-rojodidi 10 2 grammasta (10 mmoolia) 2-(2-amino-l,3-tiatsol-4- yyli)-2-syn-metoksi-iminoetikkahappoa, 1,7 grammasta (11 mmoolia) 1-hydroksibentsotriatsolihydraattia ja 2,3 grammasta (11 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä valmistetaan 30 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia aktiiviesterin 15 liuosta. Seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen disykloheksyyliurea suodatetaan erilleen ja liuos lisätään tiputtamalla 0-5°:ssa liuokseen, jossa on 2,4 g (5 mmoolia) vaiheen a) hydrojodidia ja 0,4 ml (5 mmoolia) pyridiiniä 5 ml:ssa vettä ja 40 ml N,N-dimetyyli-20 formamidia. Seoksen oltua 17 tuntia huoneen lämpötilassa liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännöstä digeroidaan 20 ml:n kanssa vettä. Vähäinen liukenematon osa suodatetaan pois, suodokseen lisätään liuos, jossa on 3,3 g (20 mmoolia) kaliumjodidia 10 ml:ssa 2-norm HCl:a ja muodostunut 25 sakka suodatetaan yön yli jääkaapissa seisottamisen jälkeen erilleen. Se pestään pienellä määrällä jäävettä ja kuivataan P205:n päällä. Saanto 1,9 g (48 % teoreettisesta) vaaleankeltaisia kiteitä. Yhdiste on kaikilta ominaisuuksiltaan identtinen esimerkin 1 yhdisteen kanssa.
30 Esimerkki 3 7 - [2-( 2-aminotiatsol-4-yyli )-2-syn-metoksi-imino-asetamido] -3- [ (2,3-syklopenteeno-l-pyridiinio)me-tyyli]-kef-3-eemi-4-karboksylaatti-monohydrojodidi Seosta, jossa on 1,1 g (5,5 mmoolia) 2-(2-amino-35 l,3-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoetikkahappoa, 0,9 g i2 82055 (5,9 mmoolia) 1-hydroksibentsotriatsolihydraattia ja 1,2 g (5,8 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä 50 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Disykloheksyyliurea suodatetaan pois ja aktiivies-5 terin liuos jäähdytetään 0°C:seen. Sitten siihen lisätään 2,33 g (4,9 mmoolia) 7-amino-3-[(2,3-syklopenteeno-l-pyri-diinio)metyyli]-kef-3-eemi-4-karboksylaattihydrojodidia (esimerkki 2a) ja 2,5 ml vettä ja seosta sekoitetaan 17 tuntia huoneen lämpötilassa. Vähäinen liukenematon aines 10 suodatetaan pois ja liuotin poistetaan suodoksesta vakuu-mipyöröhaihduttimessa. Öljymäinen jäännös sekoitetaan 30 ml:aan etanolia, muodostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään useaan kertaan etanolilla ja kuivataan vakuumissa. Saanto: 2,7 g (86 % teoreettisesta)
15 C22H22N605S2 x HJ
laskettu: C, 41,13; H, 3,61; N, 13,08; S, 9,98; J, 19,75%; saatu: C, 40,6; H, 3,9; N, 12,5; S, 10,5; J, 16,8 %.
1H-NMR (CD3C02D): δ = 2,3-2,85 (m, 2H, syklopenteeni-H); 3,15-3,95 (m, 6H, 4 syklopenteeni-H ja SCH2); 4,42 (s, 3H, 20 OCH3); 5,2-6,2 (m, 4H, CH2py ja 2 laktaami-H); 8,13 (s, 1H, tiatsoli); 7,65-9,0 ppm (m, 3H, py).
Esimerkki 4 7—[2—(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido]-3-[(2,3-syklopenteeno-l-25 pyridiinio)metyyli]-kef-3-eemi-4-karboksylaatti
Seosta, jossa on 0,2 g (1 mmooli) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-syn-metoksi-iminoetikkahappoa, 140 mg (1,04 mmoolia) 1-hydroksibentsotriatsolihydraattia ja 206 mg (1 mmooli) disykloheksyylikarbodi-imidiä 3 ml:ssa N,N-30 dimetyyliformamidia, sekoitetaan 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos suodatetaan, disykloheksyyliurea pestään 0,5 ml:11a dimetyyliformamidia. Suodokseen lisätään liuos, jossa on 365 mg (1,1 mmoolia) 7-amino-3-[(2,3-syklopenteeno-l-pyridiinio)metyyli] -kef-3-eemi-4-karboksy-35 laattia 4 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia ja 0,4 ml vettä li i3 82055 ja seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan vakuumipyöröhaihduttimessa, jäännös liuotetaan 5 ml:aan vettä ja kromatografioidaan Lobar-B-Kiesel-gel-pylväässä (Fa. Merck, Darmstadt, Art. 10401) asetoni-5 vesi-seoksella (2:1). Tuotefraktiot haihdutetaan kuiviin ja jäädytyskuivataan. Saanto: 284 mg (55 % teoreettisesta) väritöntä amorfista tuotetta.
IR (KBr): 1770 cm'1 (laktaami-CO).
1H-NMR (CF3C02D): 6 = 2,25-2,85 (m, 2H, syklopenteeni-H); 10 3,1-4,05 (m, 6H, 4 syklopenteeni-H ja SCH2); 4,30 (s, 3H, 0CH3); 5,2-6,2 (m, 4H, CH2py ja 2 laktaami-H); 7,66-8,0 (m, 1 Py-H), 8,16-8,7 ppm (m, 2H, py).
Analogisesti esimerkin 2a kanssa saadaan seuraavia yleisen kaavan III' mukaisia yhdisteitä 15
S
Η2Ν~ργ" > ^—NS^CH A III'
20 0 I O
co2^ i4 82055 7-aminokefalosporaanihaposta ja vastaavista ryhmän A perustana olevista emäksistä.
Taulukko 1 5 Yhdisteet
S
H2N-|-f" ^
Jy—N 'y^"'CH2A 0 ' Ώ
10 C02U
Esimerk- A Saanto, % 1H-NMR CF3C02D:ssä ki*’ teorettisesta 6 (ppm) 15---- 3.3- 3,75 (AB, 2H, SCH2); I © -NM 36 5,3-6,6 (m, 4H, CH2Py '-' ja 2 laktaami-H); 7,9- 9,45 (m, 5H, py).
20---- 3.4- 3,9 (AB, 2H, SCH2); II 16 5,2-6,4 (m, 4H, CH2Py 8 ja 2 laktaami-H); 7,9- 8,8 (m, 5 kinoliini-H); 8,85-9,2 (m, 2 kinoliini-H) .
3,5-4,0 (AB, 2H, SCH2) ; III q 35 5,1-6,6 (m, 4H, CH2Py 30 ja laktaami-H); 7,9-8,8 (m, 6 isokinoliini-H ); 9,8-9,95 (bs, 1 isokinoliini-H).
35
II
Esimerk- A Saanto, % 1H-NMR CF3C02D:ssä ki#) teorettisesta 6 (ppm) is 82055 1,7-2,4 (m, 4H, syklo- 5 IV 38 hekseeni-H); 2,7-3,95 8(m, 6H, 4 syklohek- seeni-H ja SCH2); 5,35- 6,25 (m, 4H, CH2Py ja 2 laktaami-H); 7,75-8,65 10 (m,3H, py).
8 3,15 (s, 3H, CH3); 3,2- 53 4,0 (AB, 2H, SCH2); CH3 5,1-6,8 (m, 4H, CH2Py j-w. ja 2 laktaami-H); 7,8- x HJ 9,3 (m, 6H, kinoliini ).
2,69 (s, 3H, CH3); 3,66 CH
VI I 3 67 (s, 2H, SCH2); 5,25- 20 6,39 (m, 4H, CH2Py ja 2 laktaami-H); 7,83-9,03 x HJ (m, 4 py-H).
25 *' Esimerkkien I-IV yhdisteitä saadaan epäpuhtaista hydro- jodidisuoloista kromatografioimalla amorfisessa muodossa olevalla silikageelillä, esimerkkien V ja VI yhdisteet eristetään suoraan hydrojodidisuoloina.
i6 82055
Esimerkki 5 7- [2-( 2-aminotiatsol-4-yyli )-2-syn-metoksi-imino-asetamido] -3- [ (2,3-syklopenteeno-l-pyridiinio)me-tyyli]-kef-3-eemi-4-karboksylaatti 5 5°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 1,02 g (2,5 nunoolia) 7-amino-3-[(2,3-syklopenteeno-l-pyridiinio)-metyyli]-kef-3-eemi-4-karboksylaatti-dihydrokloridia 12,5 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia ja 1,25 ml vettä, lisätään 1,05 g (3 mmoolia) 2-(2-amino-l,3-tiatsol-4-yyli)-2-syn-10 metoksi-imino-tioetikkahappo-S-2-bentsotiatsolyyliesteriä ja sekoitetaan 3 tuntia 5-10°C:ssa. Liuotin poistetaan va-kuumissa, jäännös liuotetaan 5 ml:aan vettä, pH säädetään natriumvetykarbonaatilla arvoon 6 ja liuos kromatografioi-daan silikageelillä (Lobar C-Säule, Fa. Merck, Art.
15 10402) asetoni/vesi-seoksella (2:1). Tuotefraktiot jäädy- tyskuivataan ja saadaan 0,86 g (66 % teoreettisesta) vaaleankeltaista tuotetta.
1H-NMR (CF3C02D): 6 = 2,40-2,75 (m, 2H, syklopenteeni-H); 3,22-4,23 (m, 6H, 4 syklopenteeni-H ja SCH2); 4,26 (s, 3H, 20 OCH3); 5,25-6,36 (m, 4H, CH2py ja 2 laktaami-H); 7,38 (s, 1H, tiatsoli); 7,66-8,58 ppm (m, 3H, py).
Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan seuraavia yleisen kaavan 1' mukaisia yhdisteitä esimerkkien I-VI yhdisteistä (taulukko 1) ja 2-(2-amino-l,3-tiatsol-4-yy-25 li)-2-syn-metoksi-iminoetikkahapon 2-merkaptobentstiatso- liaktiiviesteristä.
Il i7 82055
Taulukko 2 Yhdisteet irr«"C0NH- Η2^5^ *i^ocH3 0^γ^Η2Α r ci2e 10
Esimerk- A (lähtöyhdis- Saanto, ^-NMRrin CF3C02D:ssä ki teen esimerkin teoreet- 6 (ppm) no) tisesta 15---- 3,52 ja 3,96 (AB, J = 6 Q ff—\ 71 19Hz, 2H, SCH2); 4,26 -N y (I) (s, 3H, OCH3); 5,2-6,45 '-' (m, 4H, CH2Py ja 2-lak- 20 taami-H); 7,43 (s,ti- atsoli-H); 7,9-9,2 (m, 5H, Py).
3,40 ja 3,80 (AB, J = 25 7 62 19Hz, 2H, SCH2); 4,21 8 (s, 3H, OCH3); 5,30- 6,50 (m, 4H, 3-CH2 ja laktaami-H,molemmissa 1 d kohdalla 5,41 ja 6,10, J = 5Hz, C6 tai (II) C7H); 7,42 (s, 1H, tiatsoli); 7,95-8,65 (m, 5H, kinoliini-H); 8,95-9,40 ppm (m, 2H, 35 kinoliini-H).
Esimerk- A (lähtöyhdis- Saanto, % 1H-NMR:in CF3C02D:ssä ki teen esimerkin teoreet- δ (ppm) no) tisesta ie 8 2055 5 3,45 ja 3,93 (AB, J = 8 “Ν^ΊΤ^Ί 58 18Hz' 12H' 8CH2) / 4,21 Φ (s, 3H, OCH3); 5,25- (III) 6,50 (m, 4H, 3-CH2 ja laktaami-H); 7,41 (s, 10 1H, tiatsoli); 7,95- 8,80 (m, 6H, isokino-liini-H); 9,79 ppm (bs, 1H, isokinoliini- H).
15---- 1,7-2,4 (m, 4H, syklo- 9 66 hekseeni-H); 2,7-3,5 (m, 4H, syklohekseeni- 8H); 3,50 ja 3,70 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2); 4,25 (s, 3H, 0CH3); 5,38 (d, J = 5Hz, C6-H); 5,55 ja 5,80 (IV) (AB, 2H, CH2Py); 6,08 25 (d, J = 5Hz, C7-H); 7,39 (s, 1H, tiatsoli); 7,65-8,58 (m, 3H, Py).
a 3,15 (s, 3H, CH3); 3,3 61 ja 3,7 (AB, 2H, SCH2); 4,25 (s, 3H, 0CH3); 5,1-CH3 6,7 (m, 4H, CH2Py ja laktaami-H); 7,4 (s, 1H, tiatsoli); 7,8-9,2 35 (m, 6H, lepidiini).
Esimerk- A (lähtöyhdis- Saanto, % 1H-NMR:in CF3C02D:ssä ki teen esimerkin teoreet- 6 (ppm) no) tisesta 19 82055 5 2,60 (s, 3H, PyCH3); 11 72 3,63 ja 3,86 (AB,
Ln o Q _1 J = 19Hz, 2H, SCH2); _NVS 4,24 (s' 3H' och3)'' \s=J 5,15-6,55 (m, 4H, 10 CH2Py ja laktaami-H ) ; (VI) 7,42 (s, 1H; tiat- soli; 7,75-9,05 (m, 4H, Py).
15
Claims (2)
1. Menetelmä 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-substituoitu hydroksi-iminoasetamido]-3-[substituoitu 1-5 pyridiiniometyyli]kef-3-eemi-4-karboksylaatti johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I R1 R-C-CONH Ξ \
10 N ' (I) \r2 CH2A CO© 15 jossa R merkitsee tiatsolyyliryhmää N—-n tai 1,2,4-tiadiatsolyyliryhmää 25 N—n B_V 30 joissa R3 merkitsee vetyä ja B merkitsee aminoryhmää, ja jossa R1 merkitsee vetyä, R2 merkitsee metyyliryhmää, A merkitsee kinoliniumryhmää 35 2i 82055 5 isokinoliniumryhmää ®rp 10 metyylikinolinitimryhinää tai pyridiniumryhmää 15. sr\ Λ=7 syklopenteno- tai sykloheksenopyridiniumryhmää tai metyy-20 lipyridiniumryhmää ja ryhmä R20 on syn-asemassa, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on yleinen kaava II R1
25 R8NH -4-J^s \ 0J~*^-CH2r7 (II) COOH 30 jossa Rx:llä on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, R7 on asetoksiryhmä ja R8 merkitsee vetyä tai aminosuojaryhmää, annetaan reagoida 35 aproottisessa liuottimessa lämpötilassa 10 - 80eC emäksen kanssa, joka on kaavan I yhteydessä määritellyn tähteen A 22 82055 perustana, ja tri-C1.4-alkyylijodisilaanin läsnäollessa, jolloin emästä lisätään stökiometrisessä määrässä, tai kaksikymmenkertaiseen ylimäärään asti ja jolloin muodostuu yhdistettä, jolla on yleinen kaava III 5 o r1 S R -NH _Ji_^ \ 10 COψ jossa R^llä, R8:lla ja A:11a on edellä mainitut merkityk-15 set ja a) mahdollisesti läsnäoleva aminosuojaryhmä lohkaistaan pois sinänsä tunnetulla tavalla ja b) yhdisteen III, jossa R8 merkitsee vetyä, joko sellaisenaan tai reaktiokykyisen johdannaisen muodossa, 20 annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla 2-syn-oksi- imino-etikkahapon kanssa, jolla on yleinen kaava IV R-J-COOH N (IV) 25 >Ns‘ OR2 jossa R:llä ja R2:lla on edellä mainitut merkitykset, tai tämän yhdisteen johdannaisen kanssa, jonka karbonyyliryhmä on aktivoitu.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että tri-C1.4-alkyylijodisilaani on tri-metyylijodisilaani. Il 23 820 55
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833316798 DE3316798A1 (de) | 1983-05-07 | 1983-05-07 | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| DE3316798 | 1983-05-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841764A0 FI841764A0 (fi) | 1984-05-03 |
| FI841764A FI841764A (fi) | 1984-11-08 |
| FI82055B FI82055B (fi) | 1990-09-28 |
| FI82055C true FI82055C (fi) | 1991-01-10 |
Family
ID=6198462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841764A FI82055C (fi) | 1983-05-07 | 1984-05-03 | Foerfarande foer framstaellning av 7-/2- aminotiazol-4-yl)-2-syn-substituerad hydroxiiminoacetamido/-3-/ substituerad 1-pyridiniometyl/cef-3-em-4-karboxylatderivat. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4667028A (fi) |
| EP (1) | EP0124889A3 (fi) |
| JP (1) | JPS6034972A (fi) |
| KR (1) | KR910004332B1 (fi) |
| AU (1) | AU575825B2 (fi) |
| CA (1) | CA1224457A (fi) |
| CS (1) | CS247081B2 (fi) |
| DD (1) | DD251133A5 (fi) |
| DE (1) | DE3316798A1 (fi) |
| DK (1) | DK166282C (fi) |
| ES (1) | ES532183A0 (fi) |
| FI (1) | FI82055C (fi) |
| HU (1) | HU191683B (fi) |
| IL (1) | IL71771A (fi) |
| MA (1) | MA20110A1 (fi) |
| MT (1) | MTP947B (fi) |
| MX (1) | MX168599B (fi) |
| NO (1) | NO841792L (fi) |
| NZ (1) | NZ208064A (fi) |
| OA (1) | OA07766A (fi) |
| PH (1) | PH19554A (fi) |
| PT (1) | PT78544B (fi) |
| YU (1) | YU45965B (fi) |
| ZA (1) | ZA843343B (fi) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| IL74822A (en) * | 1984-04-17 | 1989-06-30 | Daiichi Seiyaku Co | Cephalosporin derivatives and salts thereof and their preparation |
| US4788185A (en) * | 1984-04-23 | 1988-11-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephalosporin compounds |
| ATE121746T1 (de) * | 1984-11-23 | 1995-05-15 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung bissilylierter 3- iodmethylcephalosporinderivaten. |
| ATE89826T1 (de) * | 1985-03-01 | 1993-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
| US4703118A (en) * | 1985-04-08 | 1987-10-27 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 3-iodomethyl cephalosporins |
| GB8519606D0 (en) * | 1985-08-05 | 1985-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3 7-d substituted-3-cephem compounds |
| US4714760A (en) * | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
| US4749522A (en) * | 1985-10-31 | 1988-06-07 | Angio-Medical Corporation | Supercritical fluid extraction of animal derived materials |
| DE3542644A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim |
| DE3775798D1 (de) * | 1986-03-19 | 1992-02-20 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel. |
| US4868294A (en) * | 1986-07-11 | 1989-09-19 | Bristol-Myers Company | Process for preparing cephalosporin intermediates |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| TWI335332B (en) * | 2001-10-12 | 2011-01-01 | Theravance Inc | Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics |
| CN102002058B (zh) * | 2010-11-05 | 2012-04-04 | 山东鲁抗立科药物化学有限公司 | 硫酸头孢喹肟的合成方法 |
| WO2013036783A2 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating intrapulmonary infections |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| KR102329764B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-11-23 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 세프톨로잔 항균성 조성물 |
| US20140274991A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| CN103601738A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-02-26 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法 |
| CN105646543B (zh) * | 2016-03-17 | 2018-03-27 | 天津大学 | 一种头孢喹肟晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| US4266049A (en) * | 1980-02-20 | 1981-05-05 | Eli Lilly And Company | Process for 3-iodomethyl cephalosporins |
| US4367228A (en) * | 1980-10-29 | 1983-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compound and composition |
| US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5823698A (ja) * | 1981-07-17 | 1983-02-12 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | セフアロスポリン化合物 |
| ZA826538B (en) * | 1981-09-08 | 1984-04-25 | Lilly Co Eli | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives |
| US4396620A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin quinolinium betaines |
| US4396619A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin betaines |
| US4402955A (en) * | 1981-10-02 | 1983-09-06 | Eli Lilly And Company | Dioximino cephalosporin antibiotics |
-
1983
- 1983-05-07 DE DE19833316798 patent/DE3316798A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-04-27 YU YU76684A patent/YU45965B/sh unknown
- 1984-05-02 HU HU841704A patent/HU191683B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-03 FI FI841764A patent/FI82055C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-03 MT MT947A patent/MTP947B/xx unknown
- 1984-05-03 MA MA20331A patent/MA20110A1/fr unknown
- 1984-05-04 DK DK224284A patent/DK166282C/da active
- 1984-05-04 CA CA000453602A patent/CA1224457A/en not_active Expired
- 1984-05-04 MX MX007999A patent/MX168599B/es unknown
- 1984-05-04 AU AU27705/84A patent/AU575825B2/en not_active Ceased
- 1984-05-04 US US06/607,403 patent/US4667028A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-04 EP EP84105025A patent/EP0124889A3/de not_active Withdrawn
- 1984-05-04 PT PT78544A patent/PT78544B/pt unknown
- 1984-05-04 DD DD84262706A patent/DD251133A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 KR KR1019840002447A patent/KR910004332B1/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-05-04 NZ NZ208064A patent/NZ208064A/en unknown
- 1984-05-04 NO NO841792A patent/NO841792L/no unknown
- 1984-05-04 ZA ZA843343A patent/ZA843343B/xx unknown
- 1984-05-04 ES ES532183A patent/ES532183A0/es active Granted
- 1984-05-04 CS CS843303A patent/CS247081B2/cs unknown
- 1984-05-06 IL IL71771A patent/IL71771A/xx unknown
- 1984-05-07 JP JP59090842A patent/JPS6034972A/ja active Pending
- 1984-05-07 OA OA58291A patent/OA07766A/xx unknown
- 1984-05-07 PH PH30651A patent/PH19554A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82055B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-/2- aminotiazol-4-yl)-2-syn-substituerad hydroxiiminoacetamido/-3-/ substituerad 1-pyridiniometyl/cef-3-em-4-karboxylatderivat. | |
| KR880001541B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH0326197B2 (fi) | ||
| KR20030078882A (ko) | 티아졸릴 아세트산의 신규 티오에스테르 유도체 및세팔로스포린 화합물의 제조에서 그의 용도 | |
| EP1575913A1 (en) | Novel intermediates for synthesis of cephalosporins and process for preparation of such intermediates | |
| KR870001986B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| IL118221A (en) | Transformed cephalosporins, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them | |
| CS248714B2 (en) | Production method of new 7-(2 syn-oxomino-(5 amino-1,2,4-thiadiazol-3-y)cefeme derivatives | |
| CA1288764C (en) | Cephalosporin compounds | |
| FI82056B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-/ (2-aminotiazolyl- och tiadiazolyl)-2-oximinoacetamido/-3-/pyridiniometyl) cef-3-em-4-karboxylatderivat. | |
| EP0175814B1 (en) | Process for preparing cephem derivatives | |
| CS249132B2 (en) | Method of new 7-(2-oximino-2-/2-aminothiazol-4yl/acetamido)cephaeme derivatives' production | |
| KR100249581B1 (ko) | 7-알파-아미노아실-세팔로스포린의 제조방법 | |
| FI119811B (fi) | 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetyylikloridihydroksikloridin syn-isomeeri ja menetelmä sen valmistamiseksi | |
| EP0097961B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| FI75348B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 7-mandelamid-3-cefem-4-karboxylatderivat. | |
| JP2662176B2 (ja) | ３−ビニルセファロスポリンの製造法 | |
| AU734897B2 (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino -3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates | |
| KR930007260B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US5091382A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CA2100623A1 (en) | Cephem compounds, their production and use | |
| JPH0215073A (ja) | チアゾール酢酸誘導体 | |
| JPH0546354B2 (fi) | ||
| EP0228906A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DK151027B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxy-7beta-(2-aminothiazol-4-ylacetamido)cephalosporiner eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |