HU190546B - Process for preparing n-/3-trifluoro-methyl-phenyl/-n'propargil-piperazine - Google Patents
Process for preparing n-/3-trifluoro-methyl-phenyl/-n'propargil-piperazine Download PDFInfo
- Publication number
- HU190546B HU190546B HU84771A HU77184A HU190546B HU 190546 B HU190546 B HU 190546B HU 84771 A HU84771 A HU 84771A HU 77184 A HU77184 A HU 77184A HU 190546 B HU190546 B HU 190546B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- trifluoromethylphenyl
- piperazine
- propargyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárwa eljárás az (Q képletű új vegyűletnek, az N-(3-trirluor-metÍl-fenfty-N -propargil-piperazinnak és fiziológiásep elviselhető sóinak, valamint a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az elállítására.
Az új vegyületet előállíthatjuk úgy, hogy a piperazingyűrűt felépítjük, Megy a kész N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazinba a propargil-szubsztítuenst bevezetjük, illetve a vegyületet átalakítással állítjuk elő.
A találmány szerint az új vegyületet a következő eljárásokkal állítjuk elő:
a) egy (11) általános képletű vegyületet - a képletben X anionosan könnyen lehasítható csoport, igy halogénatom vagy alkil-, iHetve aril-szulfoniloxicsoport — szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten a (Hl) képletű N-propargil-aminnal reagáltatunk,
b) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a fenti — szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten az (V) képletű 3-trifluor-metil-anilinnal reagáltatunk,
c) a (VI) képletű vegyületet szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben X a fenti jelentésű - reagáltatjuk,
d) az N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin vegyületbe a propargilcsoportot a szokásos propargilezési eljárások egyikével, így egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben Y a fenti jelentésű — szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten kezelve, bevezetjük,
e) a (IX) képletű diont körülbelül 0°C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten redukáló hidriddel kezeljük,
f) a (X) képletű diont körülbelül 0°C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten redukáló hidriddel kezeljük,
g) a (XI) képletű diont körülbelül 0°C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten redukáló hidriddel kezeljük.
Az említett eljárásokat önmagukban ismert módon végezzük. Reakcióközegként célszerűen a reakciókörülmények között iners oldószert használunk, az a) és b) eljárásokhoz például egy rövidszénláncú alifás alkoholt, így butanolt, a c) eljáráshoz például toluolt. A d) eljáráshoz oldószerként az acetonitril bizonyult alkalmasnak, míg az e), f) és g) eljárásokhoz főképpen egy éter, így dietil-éter vagy tetrahidrofurán használható.
Ha a reakció során sav szabadul fel, akkor a savat megfelelő adalékkal leköthetjük. Ehhez például nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát (a), b), d) eljárás) vagy szerves bázisok, így trietil-amin (főképpen a c) eljárásnál) vehetők figyelembe.
Az e), f) és g) eljárásokhoz alkalmas redukálószerek a hidridek, így a íitium-alumínium-hidrid vagy valamely bórhidrid.
A (II)-(XI) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy a szokásos eljárásokkal könnyen előállíthatók. Ezzel kapcsolatban utalunk a 2 442 158 számú német szövetségi köztársaság-beli szabadalmi leírásban közelebbről ismertetett eljárásokra. A d) eljáráshoz használt N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin a 28 880 számú ir szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítható elő.
Az e)-g) eljárások kiindulási vegyületei az (A), (B), illetve (C) reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Az (I) képletű N-aril-piperazin a szokásos eljárásokkal fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóivá alakítható,
A találmány szerint előállított vegyület megfelelő sói például a szervetlen savakkal képezett sók, ilyenek például a hidrogén-klorid, hidrogén-brotnid, foszfátvagy szulfátsók, vagy a szerves savakkal képezett sók, ilyenek például a metánszulfonát, maleinát, acetát, oxalát, laktát, tartarát, 8-klór-teofillinát, szalicilét, citrát, 0-naftoát, adipát, 1,1-metilén-bisz-(2-hidroxi-3-naftoát) vagy valamely savas szintetikus gyantából, például egy szulfonált polisztirolgyantából levezethető só.
Az (I) képletű vegyület, illetve fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói állatkísérletekben értékes terápiás, elsősorban fájdalomcsillapító tulajdonságokat mutatnak. Az ismert fájdalomcsillapító szerekhez, például a metamizol-nátriumhoz hasonlítva, az új vegyület és sói a mellékhatások hiánya miatt messzemenően előnyösebbek. Az elvégzett farmakológiai kísérletek alapján kijelenthetjük, hogy újtípusú fájdalomcsillapító szerről van szó.
Az alábbi táblázatban feltüntetett farmakológiai adatok a talájmány szerint előállított N^(3-trifluor-metil-fenil)-N -propargil-piperazin-hidroklorid előnyös tulajdonságait szemléltetik az ismert, Metamizol (Novalgiri ) fájdalomcsillapító szerhez hasonlítva.
| Vegyület Writhing- | Gait- | Nyúl |
| teszt | teszt | fogbél- |
| ed50 | ED5o | teszt |
| (s.c./p.o.) | (s. c.) | (s. c.) |
| (mg/kg) | (mg/kg) | EDjv |
| A. Találmány szerinti N-(3-trif)uor-metil-fenil)-N -propargil-piperazin-HCl 5,3/43 | 2,8 | kb. 10 |
| B. összehasonlító MetamizoLnátrium (Novalgin8) 25/80 | 97 | kb. 560 |
| Irodalom: · 1. WritHing-tes'zt Linné: Ph. J. Pharmacol. | (Paris) 3,4 | 513—515. |
(1972).
2. Gait-teszt
Atklnson, D. C. és Cowan, A. J.: Pharm. Pharmacol. 26. 727-728. (1974).
3. Nyúl fogbél-teszt
Hoffmeister, F.: Arzneimíttelf. 16 (pótfüzet) (1968).
A találmány szerint előállított vegyület egyszeri dózisa 50-500 mg, előnyösen 75-200 mg (orálisan), illetve 15-150 mg, előnyösen 25-75 mg (parenterálisan).
A találmány szerint előállított vegyületek és sóik a szokásos galenusi készítmények, így tabletták, drazsék, oldatok, emulziók, porok, kapszulák vagy késleltetett hatású készítmények formájában alkalmazhatók. Ezek előállításához a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok, valamint a szokásos kikészítési eljárások használhatók.
Megfelelő tablettákat készíthetünk például úgy, hogy a hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, igy kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, a szétesést elő-22
190 546 segítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsawal, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, sikosító anyagokkal, így magnézium-sztcaráttal vagy talkummal és/vagy a késleltetett hatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxipolimetilénnel, karboximetilcellulózzal, cellulózacetát-ftaláttal vagy polivinilacetáttal keveijük.
A tabletták több rétegből Is állhatnak. Drazsékat megfelelő módon előállíthatunk úgy, hogy a tablettákhoz hasonló módon készített magokat bevonjuk a drazsék bevonásához általában használatos szerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral. A késleltetett hatás elérése vagy az inkompatibilitás elkerülése céljából a mag is több rétegből állhat. Hasonlóképpen a drazsébevonat is több rétegből állhat a késleltetett hatás elérése céljából, amihez a tablettáknál említett segédanyagok használhatók.
A találmány szerint előállított hatóanyagokból, illetve hatóanyagkombinácíókból készített kanalas orvosságok tartalmazhatnak, még édesítőszert, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító anyagot, például aromát, így vanillint vagy narancskivonatot.
A készítmények tartalmazhatnak még szuszpendáló segédanyagokat vagy sűrítőszereket, így nátrium-karboximetilcellulózt, nedvesítőszereket, például alifás alkoholok és etűénoxid kondenzációtermékeit vagy konzerváló anyagokat, így p-hidroxi-benzoátokat.
Az injekcióoldatokat a szokásos módon állítjuk elő, például konzerváló anyagok, így p-hidroxi-benzoátok vagy stabilizátorok, így komplexionok hozzáadásával, és az oldatokat injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük.
A hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó kapszulákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat iners hordozókkal, így tejcukorral, vagy szorbittal keverjük, és a keveréket zselatinkapszulákba töltjük.
Megfelelő kúpokat előállíthatunk például úgy, hogy a választott hatóanyagokat vagy hatóanyagkombinációkat a szokásos hordozóanyagokkal, így semleges zsiradékokkal vagy polietilénglikollal, illetve ennek származékaival keverjük.
A találmány szerint előállított vegyületek más, farmadinamikusan hatékony anyagokkal, így például nyugtatókkal is kombinálhatok.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét azokra korlátoznánk.
!. péld^
N (3-Trifluor-metil-fenil)-N -propargfl-piperazin-hidro klorid (az a) eljárással)
28,6 g (0,1 mól) N,N-bisz(2-klór-etil)-3-(trifluor-metilj-analinhoz n-butanolban lassan 16,5 g (0,3 mól) propargil-amint csepegtetünk. Az elegyet 100°C-ra melegítve a reakciót vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés mellett végrehajtjuk, majd az n-butanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A desztillációs maradékot vízben ekvivalens mennyiségű pátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. Az N-propargil-N -<3-triíluor-metil-feni!)-piperazint éterrel extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bázist a szokásos módon, sztöchiometrikus mennyiségű sósav alkalmazásával hidrokloriddá alakítjuk. Már kis mennyiségű dihidroklorid is befolyásolja az olvadáspontot. Acetonltrilből kristályosítva fehér kristályokat kapunk, a termék olvadáspontja bomlás közben 218-219°C. Kitermelés 20,2 g (66%).
Hasonló módon elvégezhető a reakció N,N-bisz-(2-metil-szulfoniloxi-etil)-3-(trifluor-metil)-anilinnal Is [Mertes, Μ. P. és mások: J. Med. Chem. 12, (5), 825-28(1969)].
2. péld^
N-(3Trifluor-metil-fenil)-N -propargil-piperazinhidroklorid (a b) eljárással)
16,1 g (0,1 mól) 3-{trifiuor-metil)-anilin és 21,6 g (0,1 mól) N, N-bisz(2-klór-etil)-N-propargi]-amin-hidroklorid keverékét 150 ml n-butanolban visszafolyatással melegítjük. A reakció során fellépő savas hatást nátrium-hidrogén-karbonáttal pufferoljuk. Az eközben képződő vizet azeotrop eltávolítjuk. A kromatográfiásan ellenőrzött reakció során szükség lehet arra, hogy a 3-(trifluor-metil)-anilint feleslegben alkalmazzuk,
A reakció befejeződése után a szuszpenziót 10°Cra lehűtjük, a szilárd terméket kiszűijük és leszivatjuk. A n-butanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a leszívatott terméket és a desztillációs maradékot vízben feloldjuk és éterrel többször extraháljuk. A vizes fázist ekvivalens mennyiségű nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és a reakcióterméket éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó bázist a szokásos módon, sztöchiometrikus mennyiségű sósavval hidrokloriddá alakítjuk. Acetonitrilből kristályosítva fehér kristályokat kapunk, a termék olvadáspontja bomlás közben 218—219°C. Kitermelés 18,7 g (61%).
3. példái
N-(3-TrifluoT-nietil-fenil)-N -propargil-piperazin-hidroklond (a c) eljárással)
3.1 N-(2-Klór-etil)-3-(trifiuor-metil)-anilin-hldroklorid
20.5 g (0,1 mól) N (2-hidroxi-etil)-3-(trifluor-metil)-anilint 100 ml abszolút metilén-dikloridban felveszünk és 0°C-ra lehűtünk. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten 14,3 g (0,12 mól) tionil kloridot csepegtetünk. A reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben hagyjuk szobahőfokra emelkedni, majd visszafolyatássaí addig melegítjük kromatográfiás ellenőrzés mellett, amíg a reakció befejeződik. Az oldószert és a maradék tionü-kloridot eltávolítjuk, és az így kapott nyersterméket tovább reagáltatjuk.
3.2 N-Propargil-N’-(3-trlfluor-metil-fenil)-etÍlén-dlamin
16.5 g (0,3 mól) propargil-amint 100 tnl abszolút metilén-dikloridban feloldunk, és az oldatot az előző művelet szerint előállított N-(2-klór-etil)-3-(trifluor-metílj-anöin.'üi .okloriddal fokozatosan összekeverjük. A reakciókeveréket kromatográfiás ellenőrzés mellett addig melegítjük, amíg a reakció végbemegy.
A reakció befejeződése után a reakcióoldatot a számított mennyiségű nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomásón bepároljuk. Az így kapott olajos bázist tovább reagáltatjuk. (Erős szennyeződés esetén ajánlatos a terméket dihidroklorid ^lakjábap átkristályosítani).
3.3. N-Propargil N /3 trifluor-metfl-fenil)-piperazinhidroklorid
Kz előző művelet szeaint előállított N-propargil-N-(3-trifluor-metil-fenil)-etilén-diamtn és 20,2 g (0,2 mól) trietil-amin keverékét 500 ml abszolút toluolban 100°C-ra melegítjük, miközben 18,8 g (0,1 mól) dibróm-etánt csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet addig melegítjük, amíg a kromatográfiás ellenőrzés szerint a reakció végbemegy.
A reakció befejeződése után a reakcióoldatot a számított mennyiségű nátrium-karbonát hozzáadásával extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó bázist a szokásos módon, sztöchiometrikus mennyiségű sósavval hidrokloriddá alakítjuk. Acetonitrilből kristályosítva fehér kristályokat kapunk, a tennék olvadáspontja bomlás közben 218-219°C. Kitermelés: 14,4 g (47%) a N-(2-hidroxi-etil)-3-(trifluor-metil)-anilinra vonatkoztatva.
4. péld^
N-(3-Trifluor-metil-fenil)-N -propargil-piperazin-hidroklorid (a d) eljárással)
4.1. N-(3-Trifluor-metil-fenil)-piperazin-hidrokÍorid
71,4 g (0,4 mól) bisz(2-klór-etil)-amin-hidrokloridot és 64,4 g (0,4 mól) 3-tifluor-metil-anilint 500 ml n-butanolban szuszpendálunk és a szuszpenziót visszafolyatással melegítjük. A reakció során fellépő savas hatást nátrium-hidrogén-karbonáttal pufferoljuk. Az eközben képződő vizet azeotrop eltávolítjuk. Ezt az eljárást még kétszer megismételjük, mindkét esetben 24 óra múlva, 12,9 g (0,08 mól) 3-trifIuor-metil-anilin hozzáadásával.
A reakció befejeződése után a szuszpenziót 10 Cra lehűtjük, és a kristályokat kiszűrjük. A n-butanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kiszűrt kristályokat és a desztillációs maradékot vízben feloldjuk és éterrel többször extraháljuk. A vizes fázist nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és éténél alaposan extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó bázist a szokásos módon hidtokloriddá alakítjuk. Etanolból kristályosítva fehér kristályokat kapunk. A termék olvadáspontja bomlás közben 236-237°C. A kiterrpelés 65,2 g (61,1%).
4.2 N-(3-Trifluor-metiI-fenil)-N -propargil-piperazin-hidroklorid
3,2 g (0,012 mól) N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin-hidrokloridot, 0,9 g (0,012 mól) propargilkloridot és 2,5 g (0,024 mól) nátrium-karbonátot 50 ml abszolút acetonitrilben keverés közben 60°Cra felmelegítünk. A reakcíóelegyhez 15 óra alatt további 0,34 g (0,0046 mól) propargil-kloridot és 0,5 g (0,0046 mól) nátrium-karbonátot adagolunk.
A szervetlen sókat kiszűijük, és a reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A desztillációs maradékot toluolban feloldjuk, és a terméket a számított mennyiségű hígított sósavval extraháljuk.
A vizes fázist nátrium-karbonáttal meglúgositjuk, és a bázist éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a bázist a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. Acetonitrilből kristályosítva fehér kristályokat kapunk. A tennék olvadáspontja bomlás közben 218—219°C. A kitermelés 2,7 g (73,8%).
A vegyületek szerkezetét az elemanalízis és a spektrum igazolta.
5. péld^
N-(3-T rifluor-metiI-fenil)-N -propargil-piperazin-hidroklorid (az e) eljárással)
5.1 3(Trifluor-metü-fenil)-imino-diecetsav
A 3-(trifluor-metil-fenil)-imino-diecetsavat 3-(trifluor-metil)-anilinből állítjuk elő. A. Reissert [Bér. dtsch chem. Ges. 57, 993 (1924)], illetve Ν. B. Tien [J. Org. Chem. 23. 186 (1958)] eljáráshoz hasonlóan.
5.2 1 Propargil-4-(3-trifluor-metil-fenil)-pÍperazín-2,6-dion
Az 5.1. művelet szerint kapott vegyületet előbb savanhidriddé, majd propargil-aminnal l-propargil-4-(3-triíluor-metil-fenil)-piperaz.in-2,6-dionná alakítjuk.
5.3 Redukció a végtermékké
Az 5.2. művelet szerint kapott diont boránnal tetrahidrofuránban vagy litium-alumínium-hidriddel éterben, mindkét esetben a visszafolyatás hőmérsékletén a végtermékké redukáljuk [analóg D. W. Henry:
J. Hét. Chem. 3, 503 (1966), illetve G. Cignarella: J. Med. Chfem. 7. 242 (1964) eljárásához). A termék hldrokloridját az 1. példa szerint állítjuk elő, olvadáspontja bomlás közben 218-219°C. Kitermelés 8,3 g (27%) 16,1 g (0,1 mól) 3-(trifluor-metil)-aníIinból. »
6. péld^
N-(3-Trifluor-metil-fenil)-N -propargil-piperazin-hidroklorid (az f) eljárással)
6.1 Propargil-iininodiecetsavanhidrid
Először propargil-aminból klór-ecetsawal elkészítjük a pröpargil-imino-diecetsavat, majd ezt anhidriddé alakítjuk.
6.2 4-Propargil-l-(trif]uor-metil-fenil)-piperazin-2,6-dion
A 6.1. művelet szerint előállított savanhldridet
3-(trifluor-metil)-anilinnel reagáltatva állítjuk elő a cím szerinti diont.
6.3 Redukció a végtermékké
A 6.2 művelet szerint előállított diont boránnal tetrahidrofuránban vagy litium-alumínium-hidriddel szobahőfok és a visszafolyatás hőmérséklete közötti hőmérsékleten redukáljuk. Az eljárást az 5. példa szerint végezzük. A tennék olvadáspontja bomlás közben 218—219°C. Kitermelés 8,9 g (29%) 16,1 g (0,1 mól) 3-(trifluor-metil)-anilinből.
7. péld^ ·
N-(3-Trifluor-metil-fenil)-N -propargil-piperazín-hidroklorid (a g) eljárással) ,
A 3.2 művelet szerint előállított N-propargil-N -(3-trifluor-metil-fenil)-€tilén-diamint oxálsav-dietllészterrel kondenzáljuk, így kapjuk az 1-propargil-4-(3-trifluor-meti]-fenil)-piperazln-2,3-dlont. Ezt a ve-42
190 546 gyületet lítium-alumínium-hidriddel vagy boránnal az 5. példa szerint a cím szerinti vegyületté redukáljuk és feldolgozzuk. Fehér kristályos terméket kapunk, olvadáspontja bomlás közben 218-219°C.
A szabad bázis sósav helyett például hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, ecetsawal és más savakkal is átalakítható a megfelelő sókká.
4. Tabletták
N-(3-Trifluor-metil-fenil)-N’-propargil75,0 mg
164,0 mg 240,0 mg _ 1,0 mg
Készítmények
1. Tabletták
N-(3-Trifluor-metíl-fenil)-N -propargfl-piperazin hidroklorid kukoricakeményítő szek-kalcium-foszfát magnézium-sztearát
480,0 mg
Előállítás: az egyes komponenseket egymással alaposan elkeveijük, és a keveréket a szokásos módon granuláljuk. A granulátumból 480 mg súlyú tablettákat préselünk, amelyek mindegyike 75 mg hatóanyagot tartalmaz.
2. Zselatin-kapszulák
A kapszulák tartalma a következő összetételű: N-(3-Trifiuor-metil-fenil)-N -propargil
-piperazin-hidroklorid 50,0 mg kukoricakeményítő 200,0 mg
250/5 mg
Előállítás: a kapszulák tartalmának komponenseit egymással alaposan elkeverjük, és a keverék 250 mg-os részleteit megfelelő nagyságú zselatinkapszulákba töltjük. Minden egyes kapszula 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
3. Késleltetett hatású drazsék
A mag összetétele:
N-(3-Trifiuor-meti1-fenil)-N -propargil-piperazin-hidroklorid 60,0 mg
Karboximetilcellulóz 295,0 mg
Sztearinsav 40,0 mg
Cellulózacetát-ftalát 40,0 mg —440,0 mg
Előállítás: a hatóanyagot, a karboximetilcellulózt és a sztearinsavat alaposan összekeveijük, és a keveréket a szokásos módon granuláljuk. A ceÚulóz-acetát-ftalátot 200 ml etanol-etilacetát-keverékben feloldjuk, és ezt az oldatot használjuk a granuláláshoz. A granulátumból ezután 440 mg súlyú magokat préselünk, amelyeket cukortartalmú 5%-os vizes polivinilpirrolidon-oldattal a szokásos módon bevonunk. Minden egyes drazsé 60 mg hatóanyagot tartalmaz.
-piperazin-hidroklorid 75,0 g
Diazepam 10,0 mg
Tejcukor 164,0 mg
Kukoricakeményitő 194,0 mg
Kolloid kovasav 14,0 mg
Polivinilpirrolidon 6,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
Oldható keményítő 10,0 mg
Előállítás: a hatóanyagot a tejcukorral, a kukoricakeményítővel, a kolloid kovasavval és a polivinilpirrolidonnal alaposan elkeveijük, és a keveréket a szokásos módon granuláljuk, a granulátumot a magnézium-sztearáttal elkeverjük, és a keverékből 1000 darab, egyenként 475 mg súlyú tablettát préselünk, amelyek mindegyike 75 nrg-ot tartalmaz az első és 10 mg-ot a második hatóanyagból.
Claims (1)
- ,1. Eljárás az (I) képletű N-(3-trifluor-metil-fenil)-N -propargil-piperazin és fiziológiásán elviselhető savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy25 a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X anionosan könnyen lehasítható csoport — a (III) képletű N-propargil-aminnal reagáltatunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a fenti - az (V) képletű 3-trifluor__ -nietíi-ainlinnal reagáltatunk, vagy6^ c) a (VI) képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben X a fenti jelentésű — reagáltatjuk, vagyd) az N-(3-trifluor-metil-feníl)-piperazin vegyületbe egy (Vili) általános képletű vegyülettel — a képletig ben X a fenti jelentésű - a propargilcsoportot bevezetjük, vagye) a (IX) képletű diont redukáljuk, vagy fj a (X) képletű diont redukáljuk, vagyg) a (XI) képletű diont redukáljuk, és az a)—g) eljárások szerint előállított vegyülete40 két kívánt esetben savaddiciós sókká vagy - ha a vegyületeket sóformában állítottuk elő — szabad aminná alakítjuk.,2. Eljárás az (I) képletű N-(3-trifluor-metil-feni])-N -propargil-piperazint hatóanyagként tartalmazó fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények előállítására,45 azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító- töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt elkészítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833306964 DE3306964A1 (de) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | Neues n-arylpiperazin und verfahren zu seiner herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190546B true HU190546B (en) | 1986-09-29 |
Family
ID=6192038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84771A HU190546B (en) | 1983-02-28 | 1984-02-27 | Process for preparing n-/3-trifluoro-methyl-phenyl/-n'propargil-piperazine |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4699910A (hu) |
| EP (1) | EP0117531B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59210074A (hu) |
| KR (1) | KR910005413B1 (hu) |
| AT (1) | ATE22289T1 (hu) |
| AU (1) | AU562643B2 (hu) |
| CA (1) | CA1240327A (hu) |
| CS (1) | CS240997B2 (hu) |
| DD (1) | DD218096A5 (hu) |
| DE (2) | DE3306964A1 (hu) |
| DK (1) | DK158729C (hu) |
| ES (7) | ES8504754A1 (hu) |
| FI (1) | FI77658C (hu) |
| GB (1) | GB2135997B (hu) |
| GR (1) | GR79822B (hu) |
| HU (1) | HU190546B (hu) |
| IE (1) | IE56938B1 (hu) |
| IL (1) | IL71068A (hu) |
| NO (1) | NO158803C (hu) |
| NZ (1) | NZ207289A (hu) |
| PH (1) | PH21982A (hu) |
| PL (1) | PL141275B1 (hu) |
| PT (1) | PT78155B (hu) |
| SU (1) | SU1223844A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA841418B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03176457A (ja) * | 1989-12-04 | 1991-07-31 | Nippon Paint Co Ltd | 新規プロパルギル化合物、その製法ならびに該化合物を含む被覆材 |
| JPH05255089A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
| US5661163A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-26 | Merck & Co., Inc. | Alpha-1a adrenergic receptor antagonists |
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| EA027748B1 (ru) | 2012-04-04 | 2017-08-31 | Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх | Применение придопидина в комбинации с тетрабеназином для лечения двигательных нарушений и ожирения |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2993899A (en) * | 1958-03-31 | 1961-07-25 | Miles Lab | Acetylenically unsaturated piperazine derivatives |
| NL6607959A (hu) * | 1965-06-10 | 1966-12-12 | ||
| DE1545561A1 (de) * | 1965-08-23 | 1969-12-11 | Acraf | Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven N,N-disubstituierten 1-Aryl-3-aminopropinen |
| FR2187311B1 (hu) * | 1972-06-02 | 1975-06-20 | Bouchara Emile | |
| GB1560271A (en) * | 1977-01-14 | 1980-02-06 | Joullie International Sa | Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives |
| US4180574A (en) * | 1978-12-26 | 1979-12-25 | Abbott Laboratories | Certain ovicidal piperazines |
| US4518712A (en) * | 1980-06-30 | 1985-05-21 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same |
-
1983
- 1983-02-28 DE DE19833306964 patent/DE3306964A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-23 DE DE8484101894T patent/DE3460733D1/de not_active Expired
- 1984-02-23 EP EP84101894A patent/EP0117531B1/de not_active Expired
- 1984-02-23 GR GR73907A patent/GR79822B/el unknown
- 1984-02-23 AT AT84101894T patent/ATE22289T1/de active
- 1984-02-23 FI FI840743A patent/FI77658C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-23 CS CS841274A patent/CS240997B2/cs unknown
- 1984-02-24 DK DK102084A patent/DK158729C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 DD DD84260319A patent/DD218096A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 CA CA000448370A patent/CA1240327A/en not_active Expired
- 1984-02-27 ZA ZA841418A patent/ZA841418B/xx unknown
- 1984-02-27 PL PL1984246418A patent/PL141275B1/pl unknown
- 1984-02-27 NO NO840732A patent/NO158803C/no unknown
- 1984-02-27 ES ES530073A patent/ES8504754A1/es not_active Expired
- 1984-02-27 IL IL71068A patent/IL71068A/xx unknown
- 1984-02-27 IE IE460/84A patent/IE56938B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 AU AU25085/84A patent/AU562643B2/en not_active Ceased
- 1984-02-27 SU SU843706206A patent/SU1223844A3/ru active
- 1984-02-27 PT PT78155A patent/PT78155B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 JP JP59035872A patent/JPS59210074A/ja active Granted
- 1984-02-27 NZ NZ207289A patent/NZ207289A/en unknown
- 1984-02-27 PH PH30304A patent/PH21982A/en unknown
- 1984-02-27 HU HU84771A patent/HU190546B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-28 KR KR1019840000990A patent/KR910005413B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-28 GB GB08405113A patent/GB2135997B/en not_active Expired
- 1984-10-01 ES ES536412A patent/ES8601174A1/es not_active Expired
- 1984-10-01 ES ES536414A patent/ES536414A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536416A patent/ES536416A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536415A patent/ES536415A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536411A patent/ES536411A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536413A patent/ES536413A0/es active Granted
-
1985
- 1985-11-22 US US06/800,525 patent/US4699910A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0502169B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| EP0376607B1 (en) | Piperazinyl derivatives | |
| US7718670B2 (en) | Quinuclidine amide derivatives | |
| US9440959B2 (en) | Process for the preparation of nilotinib | |
| US4767759A (en) | Piperazinyl and morpholinyl substituted 1-(benzyl or pyridylmethyl)-4-or-5-aminomethyl-pyrrolidin-2-ones and their nootropic use | |
| JP3834098B2 (ja) | ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類 | |
| AU664102B2 (en) | 4-substituted 1,2,4-triazole derivatives | |
| HU211737A9 (en) | Piperazine derivatives | |
| HU190546B (en) | Process for preparing n-/3-trifluoro-methyl-phenyl/-n'propargil-piperazine | |
| TW454005B (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| EP0233413B1 (en) | 3-(2-aminoethyl)indole and -indoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH08508031A (ja) | ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体 | |
| JPH05502897A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| JPS6257606B2 (hu) | ||
| JPH04288073A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| US4954516A (en) | Use of 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones as antidepressants | |
| JPS61249970A (ja) | 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体 | |
| CS209944B2 (en) | Method of making the cyclododecan derivatives | |
| US5149808A (en) | N-heterocyclic substituted -pyrrolidin-2-ones | |
| CZ289526B6 (cs) | (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |