FR2515187A1 - STEROID INCLUSION COMPLEXES WITH G-CYCLODEXTRIN, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME - Google Patents
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- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
Abstract
L'INVENTION CONCERNE DES COMPLEXES D'INCLUSION DE STEROIDES PEU SOLUBLES DANS L'EAU AVEC LA G-CYCLODEXTRINE. ON PREPARE DES COMPLEXES D'INCLUSION DE STEROIDES PEU SOLUBLES DANS L'EAU ET DE G-CYCLODEXTRINE, EN MELANGEANT UNE SOLUTION DE STEROIDES DANS DES ALCANOLS A UNE SOLUTION AQUEUSE DE G-CYCLODEXTRINE, EN REFROIDISSANT ET EN ISOLANT LE COMPLEXE APRES PRECIPITATION. L'INVENTION TROUVE SON APPLICATION PRINCIPALE DANS L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE.THE INVENTION RELATES TO COMPLEXES FOR INCLUDING STEROIDS THAT ARE NOT SOLUBLE IN WATER WITH G-CYCLODEXTRIN. COMPLEXES INCLUDING SLIGHTLY WATER-SOLUBLE STEROIDS AND G-CYCLODEXTRIN ARE PREPARED BY MIXING A SOLUTION OF STEROIDS IN ALCANOLS WITH AN AQUEOUS SOLUTION OF G-CYCLODEXTRIN, COOLING AND INSULATING THE COMPLEX AFTER PRECIPITATION. THE INVENTION FINDS ITS MAIN APPLICATION IN THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY.
Description
COMPLEXES D'INCLUSION DE STEROIDES AVEC DE LA y-CYCLODEXTRINE,COMPLEXES FOR INCLUSION OF STEROIDS WITH γ-CYCLODEXTRIN,
PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
CONTENANT.CONTAINER.
L'invention concerne des complexes d'inclusion de stéroldes peu solubles dans l'eau avec de la y-cyclodextrine, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les The invention relates to inclusion complexes of water-insoluble steroids with γ-cyclodextrin, a process for their preparation and pharmaceutical compositions of the invention.
contenant en tant que principe actif. containing as an active ingredient.
Les cyclodextrines sont formées à partir de l'amidon par Cyclodextrins are formed from starch by
l'enzyme cyclodextrine transglycolase Les molécules de cyclo- the cyclodextrin transglycolase enzyme.
dextrine comprennent 6, 7 ou 8 unités de glucopyrannose formant des unités C-1,4-glucose Elles sont structuralement caractérisées par un arrangement spécial des groupes hydroxyle Tous les hydroxyles secondaires sont situés sur une arête du noyau,l tandis que tous les hydroxyles primaires sont placés sur l'autre arête de ce noyau En conséquence, la surface extérieure du dextrin include 6, 7 or 8 units of glucopyranose forming C-1,4-glucose units They are structurally characterized by a special arrangement of hydroxyl groups All secondary hydroxyls are located on a core edge, while all primary hydroxyls are placed on the other edge of this core As a result, the outer surface of the
noyau est essentiellement hydrophile, ce qui a pour consé- nucleus is essentially hydrophilic, which results in
quence que les cyclodextrines sont solubles dans l'eau Par ailleurs, la surface interne des noyaux présente un caractère hydrophobe car, dans cette partie de la molécule, on ne trouve that the cyclodextrins are soluble in water Furthermore, the inner surface of the nuclei is hydrophobic because, in this part of the molecule, we find
que des atomes d'hydrogène et des ponts oxygène glucosidiques. as hydrogen atoms and glucosidic oxygen bridges.
En conséquence, des molécules apolaires de forme et de dimen- As a result, apolar molecules of shape and size
sions appropriées pénètrent dans l'espace libre se trouvant à appropriate areas enter the free space at
l'intérieur de la cyclodextrine pour former des complexes d'inclu- the interior of the cyclodextrin to form complexes for inclusion
sion de la cyclodextrine, qui peuvent être isolés sous une forme cyclodextrin, which can be isolated in a form
microcristalline.microcrystalline.
251518 '251518 '
La formation de complexes d'inclusion améliore considérable- The formation of inclusion complexes considerably improves
ment la stabilité physique et chimique des molécul hôtes et, dans de nombreux cas, on a observé qu'il en résultait aussi une the physical and chemical stability of the host molecules, and in many cases it has been observed that
augmentation de la solubilité.increased solubility.
Pour ce qui est de l'a-cyclodextrine, on trouve dans les With regard to a-cyclodextrin, we find in
publications, les effets suivants d'augmentation de la solubi- publications, the following effects of increased solubility
lité: Lautsch, Rauchut, Grimm et Broeser (Z Naturforsch, 12.b, 307-314 ( 1957)) -indiquent que la solubilité de l'acétylène dans une solution aqueuse d'a-cyclodextrine augmente jusqu'à 1,2 fois sa valeur originale; selon Cohen et Lach (J Pharm Sci, 52, 132-136 ( 1963)), la solubilité des acides hydroxybenzoiques et des parabènes augmente à 1,25 à 6 fois sa valeur originale; Lach et Cohen (J Pharm Sci, 52, 137 ( 1963)) ont observé, dans le cas de 11 composés de structure différente, une augmentation de 1,1 à 3,4 fois de la solubilité dans une solution aqueuse d'a-cyclodextrine; selon Lach et Chin (J Pharm Sci, 53, 69-73 ( 1964)), l'augmentation a été de 1,1 à 10 fois pour les acides benzoîques substitués; Uekama, Hirayama, Matsuo et Koinuma (Chem Lett, 1978, 703-706) ont indiqué que la solubilité du tolbutamide dans une solution d'acyclodextrine augmentait Lautsch, Rauchut, Grimm and Broeser (Z Naturforsch, 12.b, 307-314 (1957)) indicate that the solubility of acetylene in an aqueous solution of α-cyclodextrin increases up to 1.2 times. its original value; according to Cohen and Lach (J Pharm Sci, 52, 132-136 (1963)), the solubility of hydroxybenzoic acids and parabens increases to 1.25 to 6 times its original value; Lach and Cohen (J Pharm Sci., 52, 137 (1963)) observed, in the case of 11 compounds of different structure, an increase of 1.1 to 3.4 times the solubility in an aqueous solution of cyclodextrin; according to Lach and Chin (J Pharm Sci, 53, 69-73 (1964)), the increase was 1.1 to 10 times for substituted benzoic acids; Uekama, Hirayama, Matsuo and Koinuma (Chem Lett, 1978, 703-706) indicated that the solubility of tolbutamide in an acyclodextrin solution increased.
jusqu'au double de sa valeur initiale; Uekama et Hirayame (Chem. up to twice its initial value; Uekama and Hirayame (Chem.
Bull, 26, 1195-1200 ( 1978)) ont indiqué une augmentation de la Bull, 26, 1195-1200 (1978)) indicated an increase in
solubilité à 2,8 fois sa valeur initiale pour la prostaglandine- solubility at 2.8 times its initial value for prostaglandin-
F 2-alpha tandis que, selon Yamada, Inaba et Ikeda (J Pharm Sci, 68, 1059 ( 1979)), l'utilisation d'a-cyclodextrine a permis F 2-alpha while, according to Yamada, Inaba and Ikeda (J Pharm Sci, 68, 1059 (1979)), the use of a-cyclodextrin allowed
d'obtenir dans le cas des esters méthyliques de la prostaglan- in the case of methyl esters of prostaglandin
dine-E 1 une multiplication de la solubilité par 27,5. dine-E 1 a multiplication of the solubility by 27.5.
Il a aussi été mentionné que la 0-cyclodextrine possédait des propriétés analogues Par exemple, Lautsch, Bandel et Broeser (Z Naturforsch, 11 b, 282-291) ont multiplié la solubilité d'un It has also been mentioned that 0-cyclodextrin has similar properties. For example, Lautsch, Bandel and Broeser (Z Naturforsch, 11b, 282-291) have increased the solubility of a
colorant azoique par 6; Cohen et Lack (J Pharm Sci 52, 132- azo dye by 6; Cohen and Lack (J Pharm Sci 52, 132-
136 ( 1963)) ont pu multiplier la solubilité par 1,1 à 2 dans le cas des acides hydroxybenzoiques et des parabènes; Lach et 136 (1963)) were able to multiply the solubility by 1.1 to 2 in the case of hydroxybenzoic acids and parabens; Lach and
Cohen (J Pharm Sci, 52, 137 ( 1963)) ont indiqué une multipli- Cohen (J Pharm Sci, 52, 137 (1963)) indicated a multiplicity
cation de la solubilité par 1,03 à 3,6 pour de nombreux composés structuralement différents, en présence de -cyclodextrine; selon Lach et Chin (J Pharm Sci, 53, 924-927 ( 1964)) la solubilité de la benzocaine a été multipliée par deux par rapport cation solubility of 1.03 to 3.6 for many structurally different compounds in the presence of -cyclodextrin; according to Lach and Chin (J Pharm Sci, 53, 924-927 (1964)) the solubility of benzocaine has been doubled compared to
à sa valeur initiale; Thakkar, Kuehn, Perrin et Wilham (J. at its initial value; Thakkar, Kuehn, Perrin and Wilham (J.
Pharm Sci, 61, 1841-1843 ( 1972)) ont indiqué une multiplication de la solubilité par 1,3 à 3,3 pour les barbitals, Uekama, Matsuo, Hirayama, Yamaguchi, Imamura et Ichibagase (Chem Pharm. Pharm Sci, 61, 1841-1843 (1972)) reported solubility multiplication by 1.3 to 3.3 for barbitals, Uekama, Matsuo, Hirayama, Yamaguchi, Imamura and Ichibagase (Chem Pharm.
Bull, 27, 398-402 ( 1972)) ont observé dans le cas de l'acéto- Bull, 27, 398-402 (1972)) have observed in the case of aceto
hexamide une multiplication de la solubilité par trois; selon Uekama et Otagiri (Chem Pharm Bull, 23, 201-208 ( 1975)), la e-cyclodextrine a pu multiplier par 6,6 la solubilité de l'acide hexamide a multiplication of solubility by three; according to Uekama and Otagiri (Chem Pharm Bull, 23, 201-208 (1975)), e-cyclodextrin was able to multiply by 6.6 the solubility of the acid.
flufénamique; selon Uekama, Hirayama, Matsuo et Koinuma (Chem. flufenamic; according to Uekama, Hirayama, Matsuo and Koinuma (Chem.
Lett, 1978, 703-706), on a pu multiplier par 2,75 la solubilité du tolbutamide dans une solution de -cyclodextrine; Frank et Cho (J Pharm Sci, 67, 1-665-1668 ( 1978)) ont pu augmenter la solubilité de la prostaglandine-E 2 jusqu'à quatre fois sa valeur originale; Uekama et Hirayama (Chem Bull, 26, 1195-1200:( 1978)) Lett., 1978, 703-706), the solubility of tolbutamide in a solution of -cyclodextrin could be multiplied by 2.75; Frank and Cho (J Pharm Sci, 67, 1-665-1668 (1978)) were able to increase the solubility of prostaglandin-E 2 up to four times its original value; Uekama and Hirayama (Chem Bull, 26, 1195-1200 :( 1978))
ont pu multiplier par 3,8 la solubilité de la prostaglandine-F 2- multiplied by 3.8 the solubility of prostaglandin-F 2-
alpha; Uekama, Hirayama, Yamada, Inaba et Ikeda (J Phar Sci, 68, 1059 ( 1979)) ont indiqué qu'il était possibie de multiplier par 7,5 la solubilité, dans l'eau, des esters méthyliques de la prostaglandine-E 1; Pauli et Lach (J Pharm Sci, 54, 1745-1750 ( 1965)) ont multiplié de 1,05 à 4,2 la solubilité de sept acides carboxyliques aromatiques différents dans une solution alpha; Uekama, Hirayama, Yamada, Inaba, and Ikeda (J Phar Sci, 68, 1059 (1979)) indicated that it was possible to multiply by 7.5 the solubility in water of methyl esters of prostaglandin-E. 1; Pauli and Lach (J Scharm Sci., 54, 1745-1750 (1965)) multiplied the solubility of seven different aromatic carboxylic acids in a solution from 1.05 to 4.2.
aqueuse de -cyclodextrine.aqueous cyclodextrin.
Parmi les stéroldes, seuls ont fait l'objet d'essais la testostérone et l'acétate de cortisone (Lach et Pauli, J Pharm. Sci, 55, 32-38 ( 1966)), et l'on a observé que la solubilité dans l'eau, en présence de ecyclodextrine, était multipliée Of the sterols, only testosterone and cortisone acetate have been tested (Lach and Pauli, J Pharm Sci, 55, 32-38 (1966)), and solubility has been observed. in water, in the presence of ecyclodextrin, was multiplied
respectivement par 2,7 et 4,3.respectively 2.7 and 4.3.
On a observé d'une manière surprenante une augmentation de la solubilité de différents stéroides dans l'eau, dans le cadre d'essais portant sur l'effet de la y-cyclodextrine Dans des solutions de y-cyclodextrine relativement diluées (plusieurs Surprisingly, an increase in the solubility of various steroids in water has been observed in assays for the effect of γ-cyclodextrin in relatively dilute γ-cyclodextrin solutions (several
pourcentages), on a multiplié la solubilité de différents sté- percentages), the solubility of various
roides dans l'eau par environ 3 à 100, et généralement de 3,4 à 66. On peut facilement préparer de cette manière des solutions injectables de stéroides La liste ci-dessous présente les concentrations, à la saturation, de différents composés stérol- des dans des solutions aqueuses de y-cyclodextrine: Méthyltestostérone 7,5 mg/ml Spironolactone 3,0 mg/ml Hydrocortisones 5,0 mg/ml Prednisolone 8,2 mg/ml Dexaméthasone 6,0 mg/ml Triamcinolone 14,6 mg/ml in the water by about 3 to 100, and generally from 3.4 to 66. Steroid injectable solutions can be easily prepared in this manner The following list shows the saturation concentrations of various sterol compounds. in aqueous solutions of γ-cyclodextrin: Methyltestosterone 7.5 mg / ml Spironolactone 3.0 mg / ml Hydrocortisone 5.0 mg / ml Prednisolone 8.2 mg / ml Dexamethasone 6.0 mg / ml Triamcinolone 14.6 mg / ml
Jusqu'à maintenant, ces composés ne pouvaient être appli- Until now, these compounds could not be applied
qués que sous la forme de solutions organiques huileuses en injection intramusculaire, auquel cas il y avait toujours un risque de toxicité; ou bien il fallait préparer leurs dérivés solubles dans l'eau -En préparant des complexes de ces composés stéroîdes et d'autres composés stéroldes avec la /-cyclodextrine, only in the form of oily organic solutions by intramuscular injection, in which case there was always a risk of toxicity; or else their water-soluble derivatives had to be prepared - by preparing complexes of these steroid compounds and other steroid compounds with β-cyclodextrin,
on peut obtenir sans difficulté des solutions aqueuses injectables. Aqueous solutions for injection can be obtained without difficulty.
Les complexes avec la y-cyclodextrine présentent un autre Complexes with γ-cyclodextrin present another
avantage fondamental par rapport aux complexes d'inclusion obte- fundamental advantage over the inclusion complexes obtained by
nus avec 1 'a ou la cyclodextrine,a ta décomposition enzymati- with either cyclodextrin or cyclodextrin, with enzymatic decomposition
que de l'a et de la e-cyclodextrine est très faible, de sorte qu'elles ont un effet néphrotoxique quand elles sont administrées par voie parentérale En conséquence, il ne serait pas possible de préparer des compositions injectables à partir de complexes de stéroldes avec l'a et la B-cyclodextrine, même si leur effet d'augmentation de la solubilité était satisfaisant Par ailleurs, la y-cyclodextrine présente une structure moléculaire tellement souple que sa vitesse de décomposition enzymatique est près de fois plus élevée que celle de la -cyclodextrine, de sorte that a and e-cyclodextrin is very weak, so that they have a nephrotoxic effect when administered parenterally As a result, it would not be possible to prepare injectable compositions from steroid complexes. with the α and β-cyclodextrin, although their solubility increase effect was satisfactory. Moreover, γ-cyclodextrin has such a flexible molecular structure that its rate of enzymatic decomposition is nearly twice as high as that of cyclodextrin, so
que le noyau 9 cyclodextrine se désagrège rapidement dans l'orga- that the cyclodextrin ring disintegrates rapidly in the organism
nisme vivant et se métabolise exactement comme l'amidon ou les cyclodextrines linéaires qui sont les constituants essentiels de l'alimentation humaine En conséquence, l'administration de ycyclodextrines par voie parentérale élimine presque totalement living and metabolizes exactly like starch or linear cyclodextrins which are the essential constituents of human nutrition As a result, the administration of parenteral ycyclodextrins virtually eliminates
le risque de toxicité.the risk of toxicity.
De même, on peut augmenter efficacement l'absorption des stéroides administrés par voie orale ou locale grâce à la y-cyclodextrine. Similarly, absorption of steroids administered orally or locally can be effectively increased by γ-cyclodextrin.
Les complexes d'inclusion des stéroides avec la y-cyclo- Inclusion complexes of steroids with γ-cyclo
dextrine possèdent un caractère hydrophile, ils s'humidifient immédiatement à l'eau, et les stéroides ne flottent pas sur la surface de l'eau On atteint généralement la concentration de saturation en environ 10 fois moins de temps qu'en l'absence de y-cyclodextrine, et la concentration à la saturation est de dextrin have a hydrophilic character, they wet immediately with water, and steroids do not float on the surface of the water The saturation concentration is usually reached in about 10 times less time than in the absence of y-cyclodextrin, and the concentration at saturation is
à 100 fois plus élevée que celle des stéroides seuls. 100 times higher than that of steroids alone.
L'invention concerne des complexes d'inclusion de stéroides peu solubles dans l'eau 1 avec la y-cyclodextrine Dans la présente The invention relates to inclusion complexes of steroids poorly soluble in water 1 with γ-cyclodextrin.
description, on utilise l'expression "stéroides peu solubles dans description, the term "poorly soluble steroids" is used in
l'eau" à propos de composés stéroides insolubles dans l'eau ou dont la solubilité dans l'eau est beaucoup trop faible pouri les water "about steroid compounds insoluble in water or whose solubility in water is much too low for
applications pratiques Après avoir formé des complexes d'inclu- practical applications After forming complex
sion avec la y-cyclodextrine, les stéroides peu solubles dans l'eau et possédant un caractère hydrophobe deviennent hydrophiles, ce qui permet d'augmenter d'un ou/ceux ordres de grandeur tant la vitesse de dissolution que la concentration à la saturation il en résulte une amélioration des possibilités d'application With γ-cyclodextrin, the steroids poorly soluble in water and having a hydrophobic character become hydrophilic, which makes it possible to increase by one or more orders of magnitude both the dissolution rate and the saturation concentration. This results in an improvement of the application possibilities
biologique des composés.biological compounds.
On peut préparer de différentes manières les complexes d'inclusion avec lacyclodextrine Par exemple, les cyclodextrines peuvent être pétries avec les composés à inclure, en présence The inclusion complexes can be prepared in different ways with cyclocyclotextrin. For example, the cyclodextrins can be mated with the compounds to be included, in the presence of
d'une faible quantité d'eau; ou bien encore, une solution orga- a small amount of water; or else, an organic solution
nique des composés à complexer peut être secouée avec une solu- The compounds to be complexed can be shaken with
tion aqueuse de cyclodextrine; ou bien encore on peut préparer les complexes d'inclusion souhaités par coprécipitation à partir d'une solution homogène commune des deux constituants Dans le cas des stéroides, on peut préparer des complexes de qualité aqueous cyclodextrin; or else the desired inclusion complexes can be prepared by coprecipitation from a common homogeneous solution of the two constituents. In the case of steroids, quality complexes can be prepared.
satisfaisante,par ce dernier mode opératoire. satisfactory, by this last mode of operation.
L'invention a aussi pour but de créer un procédé pour pré- The invention also aims to create a method for pre-
parer des complexes d'inclusion de stéroïdes peu solubles dans l'eau avec de la y-cyclodextrine Selon cette technique, on parenterate inclusion complexes of steroids poorly soluble in water with γ-cyclodextrin According to this technique, one
mélange à une solution aqueuse de y-cyclodextrine, à une tempé- to an aqueous solution of γ-cyclodextrin at a temperature of
rature comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé, une solution Aes stéroides dans des alcanols ayant de 1 à 3 atomes de carbone, dans l'éther ou l'acétone, puis on refroidit le mélange et on isole le complexe between the ambient temperature and the boiling point of the solvent used, a solution of steroids in alkanols having from 1 to 3 carbon atoms, in ether or acetone, then the mixture is cooled and the complex
stérolde-y-cyclodextrine précipité. precipitated steroid-γ-cyclodextrin.
Selon une forme de réalisation préférée du mode opératoire ci-dessus, on prépare une solution aqueuse de y-cyclodextrine à une température de 50 à 70 C, on dissout le stéroide dans un volume égal d'une solution d'éthanol à 96 % en volume;à la même According to a preferred embodiment of the above procedure, an aqueous solution of γ-cyclodextrin is prepared at a temperature of 50 to 70 ° C., the steroid is dissolved in an equal volume of a 96% ethanol solution. volume, at the same
température, et on mélange les deux solutions Dans ces condi- temperature, and the two solutions are mixed under these conditions.
tions, à 50 à 70 C, il se forme une solution homogène, que l'on tions, at 50 to 70 C, a homogeneous solution is formed, which is
refroidit ensuite à la température ambiante sous agitation vigou- then cooled to room temperature with vigorous stirring.
reuse pendant 3 heures Un refroidissement déclenche la précipi- reuse for 3 hours Cooling triggers the precipitation
tation des cristaux du complexe d'inclusion Pour terminer l'opération, on maintient le mélange à une température de O C pendant encore 12 heures Le produit précipité est séparé par filtration, ou séparé de la liqueur- mère par centrifugation, ce après quoi on le sèche à 80 C sous la pression atmosphérique In order to complete the operation, the mixture is maintained at an OC temperature for a further 12 hours. The precipitated product is separated by filtration, or separated from the mother liquor by centrifugation, after which it is filtered off. dry at 80 C under atmospheric pressure
ou à 40 C sous vide.or at 40 C under vacuum.
On peut aussi préparer des solutions en mélangeant aux 0 oncentration stéroldes une solution aqueuse de y-cyclodextrine à une/de 1 à 10 % en poids, de préférencede 3 à 5 % en poids On prépare ainsi des solutions injectables Ce procédé est lui aussi un objet de l'invention. Les stéroides peuvent généralement être convertis d'une manière efficace en complexes d'inclusion avec la y-cyclodextrine, It is also possible to prepare solutions by mixing the steroidal concentration with a 1 to 10% by weight aqueous solution of γ-cyclodextrin, preferably from 3 to 5% by weight. Injectable solutions are thus prepared. object of the invention. Steroids can generally be efficiently converted into inclusion complexes with γ-cyclodextrin,
grâce à l'utilisation de deux molécules ou plus, de y-cyclo- thanks to the use of two or more molecules,
dextrine pour une molécule de stéroide Si la proportion de dextrin for a steroid molecule If the proportion of
stérolde utilisée est plus élevée, il n'est inclus que partiel- the steroid used is higher, it is included only partially
lement dans les molécules de y-cyclodextrine. in γ-cyclodextrin molecules.
Pour récapituler, la conversion des stéroïdes en complexes avec la ycyclodextrine présente les avantages suivants: To summarize, the conversion of steroids into complexes with ycyclodextrin has the following advantages:
25.1518725.15187
a) On peut préparer des solutions aqueuses (injectables) présentant une concentration de stéroides considérablement plus a) Aqueous solutions (injectable) with a considerably higher concentration of steroids can be prepared
élevée que dans l'état actuel de la technique. higher than in the current state of the art.
b) La y-cyclodextrine présente une métabolisation enzymati- (b) γ-cyclodextrin has enzymatic metabolism
que de près de deux ordres de grandeur supérieure à l'a-ou la ecyclodextrine, de sorte qu'elle peut être administrée par voie parentérale. than nearly two orders of magnitude above the α-or ecyclodextrin, so that it can be administered parenterally.
c) Les complexes d'inclusion de stéroides avec la y-cyclo- c) Inclusion complexes of steroids with γ-cyclo
dextrine s'humidifient rapidement et efficacement à l'eau; leur vitesse de dissolution et, fréquemment même, leur concentration à la saturation, augmentent de plusieurs ordres de grandeur (on dextrin moisturize quickly and effectively with water; their rate of dissolution and, frequently, their concentration at saturation, increase by several orders of magnitude (
peut préparer des injections en ampoules de substances pulvéru- can prepare injections into ampoules of powdery substances
lentes), de sorte que, dans le cas des comprimés ou des pommades, slow), so that in the case of tablets or ointments,
on peut s'attendre à une absorption meilleure et plus rapide. we can expect a better and faster absorption.
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant les complexes d'inclusion de stéroides peu solubles The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the inclusion complexes of poorly soluble steroids
dans l'eau avec la y-cyclodextrine Les compositions pharmaceu- in water with γ-cyclodextrin The pharmaceutical compositions
tiques contiennent les complexes d'inclusion en association avec des supports classiques, des excipients et, facultativement, d'autres additifs classiques; elles peuvent être préparées par ticks contain inclusion complexes in combination with conventional carriers, excipients and, optionally, other conventional additives; they can be prepared by
des techniques généralement connues de préparation des formula- generally known techniques for preparing formulas
tions pharmaceutiques.pharmaceutical products.
L'invention sera mieux comprise en regard des exemples ci-après, o les rapports donnés pour les complexes sont des rapports molaires et les pourcentages sont en poids, sauf mention contraire. The invention will be better understood with reference to the examples below, where the ratios given for the complexes are molar ratios and the percentages are by weight, unless otherwise indicated.
Exemple 1Example 1
Préparation de solutions aqueuses de stéroides. Preparation of aqueous solutions of steroids
On a secoué différents stéroides dans des solutions de y-cyclodextrine présentant différentes concentrations, à 250 C pendant 3 heures Les stéroides ont toujours été employés en excès, c'est-à-dire qu'à la fin des expériences il restait dans la solution une certaine quantité du stéroide solide Après Different steroids were shaken in solutions of γ-cyclodextrin with different concentrations, at 250 ° C. for 3 hours Steroids were always used in excess, that is to say that at the end of the experiments it remained in the solution a certain amount of solid steroid after
séparation de ce solide par filtration, on a déterminé la quan- separation of this solid by filtration, the amount
tité de stéroide dissoute Comme on le voit sur les Tableaux I-VII, la solubilité ne présente pas une augmentation monotone en fonction de la concentration de la y-cyclodextrine, mais on peut observer un maximum lus ou moins marqué Selon le stéroide As shown in Tables I-VII, the solubility does not show a monotonic increase as a function of the concentration of γ-cyclodextrin, but a maximum can be observed that is noticeable or less marked. According to the steroid
considéré, l'on a une gamme de concentrations de y-cyclodex- considered, there is a range of concentrations of y-cyclodex-
trines plus ou moins large, dans laquelle l'augmentation more or less wide, in which the increase
de solubilité est maximale Si l'on dépasse cet intervalle opti- maximum solubility If this optimum range is exceeded
male, la solubilité du stéroide commence à diminuer, tout en restant considérablement supérieure à ce qu'elle serait en male, the solubility of the steroid begins to decrease, while remaining considerably higher than it would be in
l'absence de y-cyclodextrine.the absence of γ-cyclodextrin.
Les Tableaux I-VII illustrent la relation existant entre la Tables I-VII illustrate the relationship between
solubilité des différents stéroides dans l'eau et la concentra- solubility of different steroids in water and the concentration
tion de la y-cyclodextrine.γ-cyclodextrin.
Il ressort des données présentées sur les Tableaux I-VII que l'on peut atteindre une solubilité maximale dans l'eau avec The data presented in Tables I-VII show that maximum water solubility can be achieved with
une solution de y-cyclodextrine à 3 à 5 % Pour comparer l'aug- a solution of 3 to 5% y-cyclodextrin to compare the increase
mentation de la solubilité des différents stéroides, on a the solubility of different steroids, we have
secoué les composés considérés dans une solution de y-cyclo- shaken the compounds considered in a solution of y-cyclo
-2 dextrine à 10 % (c'est-à-dire 7,51 x 102 mol/l) à 25 C pendant 3 heures, ce après quoi on a déterminé la quantité des stéroides 10% dextrin (ie 7.51 x 102 mol / l) at 25 ° C. for 3 hours, after which the amount of steroids was determined
dissous Les résultats sont présentés sur le Tableau VIII. The results are shown in Table VIII.
TABLEAU ITABLE I
Solubilité de la méthyltestostérone en fonction de la concentration de la y-cyclodextrine Concentration de la y -cyc lodextrine Solubility of methyltestosterone as a function of the concentration of γ-cyclodextrin Concentration of γ -cyc lodextrin
% mol/l-% mol / l-
0 00 0
1,58 0,00931.58 0.0093
3,16 0,01863.16 0.0186
4,74 0,02794.74 0.0279
6,32 0,03726.32 0.0372
7,9 0,04657.9 0.0465
9,48 0,05589.48 0.0558
11,06 0,065111.06 0.0651
12,64 0,074412.64 0.0744
14,22 0,083714.22 0.0837
,8 0,0930, 0.0930
Méthyltestostérone dissoute mg/ml mol/i Methyltestosterone dissolved mg / ml mol / i
A=,070A =, 070
3,2 ,3 7,5 6,3 ,6 3,75 2,95 1,00 0, 95 0,80 2,35 x 1104 / 1,06 x 10-2 1, 75 x 1102 2,48 x 1102 2,08 x 1102 3.2, 3 7.5 6.3, 6 3.75 2.95 1.00 0, 95 0.80 2.35 x 1104 / 1.06 x 10-2 1.75 x 1102 2.48 x 1102 2.08 x 1102
1,85 X 10-21.85 X 10-2
1,24-x 10-2 9,69 x 1103 3, 31 x 1103 3,14 x 10-3 2,65 x 1103 ,7 ,7 107,1 , 0 ,0 53, 6 82,1 14, 3 13,6 il,4 t-fl ut Co S/S O Solubilité de la 1.24-x 10-2 9.69 x 1103 3.11 x 1103 3.14 x 10-3 2.65 x 1103, 7, 7 107.1, 0, 0 53, 6 82.1 14, 3 13.6 μl, 4 t-fl u Co S / SO Solubility of
TABLEAU IITABLE II
spironolactone en fonction de la concentration de la y-cyclodextrine Concentration de la Spironolactone dissoute y-cyclodextrine mg/ml mol/l S/ % Mxol/l o o /s O= 0,06 1,44 x 1104 / 1 1,6 0,0104 1,342 3,23 x 1103 22,4 3,2 0,0208 2,288 5,5 x 1103 38,1 4,8 0,0312 2,816 6,77 x 1103 46,9 6, 4 0,0416 2,992 7,19 x 1103 49,9 8,0 0,0520 2,99 7,19 x 10-3 49,9 9,6 0, 0624 2,73 6,59 x 10-3 45,5 11,2 0,0728 2,66 6,40 x 1103 44,4 12,8 0,0832 2,62 6,29 x 1103 43,6 14,4 0,0936 2,82 6,77 x 1103 46,9 16,0 0,104 2,00 4, 81 x 1103 33,4 o Un Co spironolactone as a function of the concentration of γ-cyclodextrin Concentration of dissolved spironolactone γ-cyclodextrin mg / ml mol / l S /% Mxol / 100 O = 0.06 1.44 x 1104/1 1.6 0, 0104 1,342 3,23 x 1103 22,4 3,2 0,0208 2,288 5,5 x 1103 38,1 4,8 0,0312 2,816 6,77 x 1103 46.9 6, 4 0.0416 2.992 7.19 x 1103 49.9 8.0 0.0520 2.99 7.19 x 10-3 49.9 9.6 0, 0624 2.73 6.59 x 10-3 45.5 11.2 0.0728 2 , 66 6.40 x 1103 44.4 12.8 0.0832 2.62 6.29 x 1103 43.6 14.4 0.0936 2.82 6.77 x 1103 46.9 16.0 0.104 2 00 4, 81 x 1103 33.4 o A Co
TABLEAU IIITABLE III
Solubilité du triacétate de pregnènetriolone (prolac) en fonction de la concentration de la y-cyclodextrine Concentration de la Prolac dissous ycyclodextrine mg/ml mol/1 s,'S % mol/l O 0 0 M O = 0,0 î O 2,lx 1105/1 0, 5 0,00295 0,036 7,59 x 1105 3,6 1,0 0,0059 0,047 9,92 x 1105 4,7 2,0 0, 0118 0,061 1,29 x 1104 6,1 ,0 0,0295 0,154 3,25 x 110 15,4 ,0 0,0590 0, 227 4,79 x 110 22,7 -4 ,0 0,0885 0,291 6,14 x 10 29,1 ,0 0,1180 0,280 5,9 x 110 28,0 "I Un Solubility of pregnecetriolone triacetate (prolac) as a function of the concentration of γ-cyclodextrin Concentration of dissolved Prolac y cyclodextrin mg / ml mol / 1%,% S / mol 0 0 0 MO = 0.0%, lx 1105/1 0, 5 0.00295 0.036 7.59 x 1105 3.6 1.0 0.0059 0.047 9.92 x 1105 4.7 2.0 0, 0118 0.061 1.29 x 1104 6.1 0 0.0295 0.154 3.25 x 110 15.4, 0 0.0590 0, 227 4.79 x 110 22.7 -4, 0 0.0885 0.291 6.14 x 10 29.1, 0 0.1180 0.280 5.9 x 110 28.0 "I One
TABLEAU IVTABLE IV
Solubilité de l'hydrocortisone en fonction de la concentration de la ycyclodextrine Concentration de le Hydrocortisone dissoute y-cyclodextrine mg/ml mol/i s/s O % mol/i O O = 50,36 9,5 x 10-4/ 1 1,59 9,38 x 103 3,25 8,97 x 1103 9,06 3,18 1,88 x 1 o 5,14 1,42 x 110 14,34 4,77 2,81 xlo O 4, 81,32 x 110 13,33 6,36 3,75 x 10-2 3,65 1,01 X 10 10,20 7,95 4,70 x 1102 3,30 9,10 X 103 9,19 954 5,63 x 1 o 07 4,00 1,1 x 10 11,11 Hydrocortisone Solubility vs. Concentration of Ycyclodextrin Concentration of Hydrocortisone Dissolved Y-Cyclodextrin mg / ml Mol / Is / s O% Mol / I OO = 50.36 9.5 x 10-4 / 1 1, 59 9.38 x 103 3.25 8.97 x 1103 9.06 3.18 1.88 x 1 o 5.14 1.42 x 110 14.34 4.77 2.81 xlo O 4, 81.32 x 110 13.33 6.36 3.75 x 10-2 3.65 1.01 X 10 10.20 7.95 4.70 x 1102 3.30 9.10 X 103 9.19 954 5.63 x 1 o 07 4.00 1.1 x 10 11.11
9,54 -2 -29.54 -2 -2
11,13 6,57 x 10 3,20 1,16 x 110 11,72 12,72 7,51 x 102 3,20 8,83 x 1103 8, 92 14,31 8,45 x 10 2,22 6,12 x 103 6,18 ,9 9,38 x 1102 2,00 5,52 x 1103 5, 59 ul, Lfl 11.13 6.57 x 10 3.20 1.16 x 110 11.72 12.72 7.51 x 102 3.20 8.83 x 1103 8, 92 14.31 8.45 x 10 2.22 6 , 12 x 103 6,18, 9 9,38 x 1102 2.00 5.52 x 1103 5, 59 ul, Lfl
TABLEAU VTABLE V
Solubilité de la predn'isolone en fonction de la concentration de la ycyclodextrine Concentration de la Prednisolone dissoute y cyclodextrine mg/m mol/i S/50 % mol/i 0 0 /S= 0,610 1,7 x 10-3 f 1 1,29 9,95 x 110 3,18 8,82 x 1103 5,19 2,57 1,98 X 102 5,54 1,54 x 1102 9,06 3,86 2,98 xlo 02 8, 23 2,28 xlo 02 13,41 ,15 3,97 x 110 5,62 1,56 x 10-2 9,18 6,43 4,96 x 102 5,33 1,48 x 10-2 8,71 7,72 5,96 x 110 5,38 1,49 x 1102 8,76 9,00 6,94 x 110 4,81 1,34 x 1102 7,88 ,30 7,95 xlo 02 4,45 1,23 xlo 02 7,24 11,58 8, 94 xlo O 4,22 1,17 x 10-2 6,88 12,9 9,95 x 110 4,02 1,11 X 10-2 6,53 (-. t') Il J Co -.4 Solubility of Prednisolone vs. Concentration of Ycyclodextrin Concentration of Prednisolone Dissolved and Cyclodextrin mg / m mol / i S / 50% mol / i 0 0 / S = 0.610 1.7 x 10-3 e 1 1 , 29 9.95 x 110 3.18 8.82 x 1103 5.19 2.57 1.98 X 102 5.54 1.54 x 1102 9.06 3.86 2.98 xlo 02 8, 23 2, 28 xlo 02 13.41, 15 3.97 x 110 5.62 1.56 x 10-2 9.18 6.43 4.96 x 102 5.33 1.48 x 10-2 8.71 7.72 5.96 x 110 5.38 1.49 x 1102 8.76 9.00 6.94 x 110 4.81 1.34 x 1102 7.88, 30 7.95 xlo 02 4.45 1.23 xlo 02 7.24 11.58 8, 94 xlo O 4.22 1.17 x 10-2 6.88 12.9 9.95 x 110 4.02 1.11 X 10-2 6.53 (-. ) He J Co -.4
TABLEAU VITABLE VI
Solubilité de la dexaméthasone en fonction de la concentration de la ycyclodextrine Concentration de la Dexaméthasone dissoute y-cyclodextrine mg/ml mol/l s/s % mol/l 0 O /50 0,11 3,43 x 10 i/' 1 1,275 9,84 x 10 288 7,33 x 103 26,2 2,55 1,97 x 1102 4,97 1,27 x 10-2 45,2 3,825 2,95 x 110 5, 99 1,52 x 1102 54,5 6,375 4,92 x 110 4,91 1,25 x 10-2 44,6 7,65 5,90 x 110 4,40 1,,12 x 1102 40,0 8,925 6,89 x 110 5,46 1,39 x 10-2 49,6 ,20 7, 7126,40 1,63 x 102 58,2 11,475 8,85 xlo 6,05 1,54 x 1102 55,0 12,75 9,84 x 1102 5,06 1,29 xlo 02 46,0 Ln Co Solubility of dexamethasone versus ycyclodextrin concentration Concentration of Dexamethasone dissolved y-cyclodextrin mg / ml mol / ls / s% mol / l 0 O / 50 0.11 3.43 x 10 i / '1 1.275 9 , 84 x 10 288 7.33 x 103 26.2 2.55 1.97 x 1102 4.97 1.27 x 10-2 45.2 3.825 2.95 x 110 5, 99 1.52 x 1102 54, 5 6.375 4.92 x 110 4.91 1.25 x 10-2 44.6 7.65 5.90 x 110 4.40 1,, 12 x 1102 40.0 8.925 6.89 x 110 5.46 1 , 39 x 10-2 49.6, 20 7, 7126.40 1.63 x 102 58.2 11.475 8.85 xlo 6.05 1.54 x 1102 55.0 12.75 9.84 x 1102 5, 06 1.29 xlo 02 46.0 Ln Co
TABLEAU VIITABLE VII
Solubilité de la triamcinolone-base en fonction de la de la ycyclodextrine concentration Concentration de là Triamcinolone-base dissoute y-cyclodextrine mg/ml mol/i S/S O % mol/i o o S 0,21 4,8 x 1104/ 1 1,32 1,02 x 1102 3,05 7 x 0314,5 2,65 2,04 x 1102 5,56 1,28 x 1102 26,5 3,97 3,06 x 1102 8,25 1,90 X 102 39,3 ,30 4,08 x 10-2 10,25 2, 36 x 1102 48,8 6,62 5,10 X 10-2 12,44 2,8 à 6 x 1102 59,2 7,94 6,12 x 1102 13,44 3,09 x 1102 64,0 9,27 7,14 x 1102 13,50 3,11 x 10-2 64,3 ,59 8, 16 x 1102 13,69 3,15 x 1102 65,2 Solubility of triamcinolone-base versus concentration of ycyclodextrin Concentration of Triamcinolone-base dissolved y-cyclodextrin mg / ml mol / i S / SO% mol / ioo S 0.21 4.8 x 1104/1 1, 32 1.02 x 1102 3.05 7 x 0314.5 2.65 2.04 x 1102 5.56 1.28 x 1102 26.5 3.97 3.06 x 1102 8.25 1.90 X 102 39 , 3, 30 4.08 x 10-2 10.25 2.36 x 1102 48.8 6.62 5.10 X 10-2 12.44 2.8 to 6 x 1102 59.2 7.94 6, 12 x 1102 13.44 3.09 x 1102 64.0 9.27 7.14 x 1102 13.50 3.11 x 10-2 64.3, 59 8, 16 x 1102 13.69 3.15 x 1102 65.2
11,91 9,18 X 10-2 14,63 3,37 x 10-2 69,7- 11.91 9.18 X 10-2 14.63 3.37 x 10-2 69.7-
13,23 1,02 x 1101 12,06 2,78 xlo-2 57,4 un, oo -4 13.23 1.02 x 1101 12.06 2.78 xlo-2 57.4 a, oo -4
TABLEAU VIIITABLE VIII
Solubilité de différentes stéroïdes dans une solution aqueuse à 10 % de ycyclodextrine Dans l'eau distillée Dans une solution de y-cyclodextrine mg/ml mol/i mg/ml mol/i S/s O Spironolactone 0,06 1,44 x 110 2,7 6,5 xl O 45 Nortestérone 0,31 1,13 x 11031,06 3,87 x 1103 3,4 Méthyltestostérone 0, 07 2,35 x 11041,4 4,6 x 1103 19,7 Androstène-4 dione-3,17 0,08 2,86 x 110 0,63 2,2 x 1103 7,6 -54 Progestérone 0,016 5,1 x 10 0,095 3,0 x 104 5,9 Substance S de Reichstein 0,06 1,7 x 1104 2,01 5,8 xlo3 33,5 17-acétate de la substance 543 de Reichstein 0,11 2,9 Xl O 2,4 6,2 xl O 21,5 16-caméthyl (substance S de Reichstein) 0,011 3,1 x 10-50,73 2 x 103 66,3 Hydrocortisone 0,36 9,9 x 10-4 4,3 1,2 x 1 o-2 11,9 Monac 0,008 2,0 xl O5 0,23 6,1 x 10 O 28,8 Prolac 0,01 2,1 x 1 l O0,25 5,3 x 1 l O 25,0 Oestrone 0,03 1,1 x 10-4 0,355 1,31 xlo 03 11,8 Méthyl-sécodione 0,057 1, 9 x 10-4 0,2 6,6 x 10-4 3,5 Dexaméthasone 0,11 3,43 x 11046,0 1,53 x 1102 54,5 Prednisolone 0,61 1,7 x 10-3 4,6 1,28 x 1102 7,54 Triamcinolone-base 0,21 4,8 x 10-413,6 3,13 x 1102 64,8 ri Co Solubility of different steroids in a 10% aqueous solution of ycyclodextrin In distilled water In a solution of γ-cyclodextrin mg / ml mol / i mg / ml mol / i S / s O Spironolactone 0.06 1.44 x 110 2.7 6.5 x W O 45 Nortesterone 0.31 1.13 x 11031.06 3.87 x 1103 3.4 Methyltestosterone 0.07 2.35 x 11041.4 4.6 x 1103 19.7 Andostene-4 dione-3.17 0.08 2.86 x 110 0.63 2.2 x 1103 7.6 -54 Progesterone 0.016 5.1 x 10 0.095 3.0 x 104 5.9 Substance S Reichstein 0.06 1 , 7 x 1104 2.01 5.8 xlo3 33.5 17-Acetate of Reichstein Substance 543 0.11 2.9 Xl O 2.4 6.2.2 O 21.5 16-Camethyl (Substance S from Reichstein ) 0.011 3.1 x 10-50.73 2 x 103 66.3 Hydrocortisone 0.36 9.9 x 10-4 4.3 1.2 x 1 o-2 11.9 Monac 0.008 2.0 xl O5 0 , 23 6.1 x 10 O 28.8 Prolac 0.01 2.1 x 1 l O0.25 5.3 x 1 l O 25.0 Oestrone 0.03 1.1 x 10-4 0.355 1.31 xlo 03 11.8 Methyl secodione 0.057 1, 9 x 10-4 0.2 6.6 x 10-4 3.5 Dexamethasone 0.13 3.43 x 11046.0 1.53 x 1102 54.5 Prednisolone 0, 61 1.7 x 10-3 4.6 1.28 x 1102 7.54 Triamcinolone-base 0.21 4.8 x 10-413.6 3.13 x 1102 64.8 ri Co
_ 2515187_ 2515187
Exemple 2Example 2
Préparation du complexe spironolactone-y-cyclodextrine Preparation of spironolactone-γ-cyclodextrin complex
(rapport molaire 1:2).(molar ratio 1: 2).
-3 On dissout dans 4 ml d'eau à 60 C,1531 mg ( 1,03 x 10 3 mol) de ycyclodextrine contenant en tout 15 % de cristaux et d'eau incluse On dissout séparément, dans 4 ml d'éthanol à 96 %-à 1531 mg (1.03 x 10 3 mol) of ycyclodextrin containing a total of 15% of crystals and of water are dissolved in 4 ml of water at 60 ° C. and dissolved in 4 ml of ethanol. 96%
C, 213 mg ( 5,1 x 10-4 mol) de spironolactone Les deux solu- C, 213 mg (5.1 x 10-4 mol) of spironolactone.
tions sont lentement mélangées sous agitation continue On observe rapidement la précipitation du complexe cristallin On refroidit le mélange à la température ambiante sous agitation vigoureuse pendant 3 heures, puis on le maintient à environ O C The mixture is slowly mixed with continuous stirring. Precipitation of the crystalline complex is rapidly observed. The mixture is cooled to room temperature with vigorous stirring for 3 hours and then maintained at about 0.degree.
pendant 12 heures On sépare le produit cristallin par filtra- for 12 hours. The crystalline product is separated by filtration.
tion et on le sèche pour obtenir 1476 mg du complexe cité ci- and dried to obtain 1476 mg of the complex cited above.
dessus, contenant 12 % de spironolactone. above, containing 12% spironolactone.
Il ressort-de mesures thermoanalytiques que le produit est un complexe d'inclusion Ce fait est aussi prouvé par les examens par diffraction aux rayons X, car, sur un diffractogramme du produit, on observe des pics intenses de réflexion pour un angle de 2 0, ce qui est complètement différent des résultats obtenus It is clear from the thermoanalytical measurements that the product is an inclusion complex. This fact is also proved by the X-ray diffraction examinations because, on a diffractogram of the product, intense reflection peaks are observed at an angle of 20 °. , which is completely different from the results obtained
avec un mélange physique.with a physical mix.
Préparation d'un complexe ayant un rapport molaire de 1:3. Preparation of a complex having a molar ratio of 1: 3.
On dissout dans 4 ml d'eau à 60 C,1539 mg ( 1,03 x 10 3 mol) 1539 mg (1.03 × 10 3 mol) are dissolved in 4 ml of water at 60 ° C.
de y-cyclodextrine contenant 15 % d'humidité On dissout séparé- of γ-cyclodextrin containing 15% moisture is dissolved
ment, dans 4 ml d'éthanol à 96 % à 60 C, 140 mg ( 3,34 x 10 4 mol) de spironolactone On mélange les deux solutions comme il est in 4 ml of 96% ethanol at 60 ° C., 140 mg (3.34 × 10 4 mol) of spironolactone. The two solutions are mixed as it is
décrit ci-dessus, on agite, on refroidit et on filtre, pour obte- described above, stirred, cooled and filtered to obtain
nir 1342 mg d'un complexe contenant 8,25 % de spironolactone Les mesures thermoanalytiques indiquent que le produit est un complexe d'inclusion On isole sous la forme d'un complexe environ 79,3 % du stéroide ajouté au mélange réactionnel Un complexe ayant un rapport molaire de 1:3 devrait en théorie contenir 9,7 % de spironolactone. Tentative de préparer un complexe présentant un rapport 1342 mg of complex containing 8.25% spironolactone. Thermoanalytical measurements indicate that the product is an inclusion complex. Approximately 79.3% of the steroid added to the reaction mixture is isolated as a complex. a molar ratio of 1: 3 should theoretically contain 9.7% spironolactone. Attempt to prepare a reporting complex
molaire de 1:1.molar 1: 1.
On dissout dans 5 ml d'eau à 60 C/660 mg ( 4,43 x 10-4 mol) de ycyclodextrine présentant une humidité de 15 % On dissout séparément, dans 5 ml d'éthancl à 96 % à la température de 60 C, mg ( 4,8 x 10-4 mol) de spironolactone On mélange les deux solutions comme il est décrit cidessus, on agite, on filtre et on sèche pour obtenir 643,2 mg d'un produit contenant 22,7 % de spironolactone Un complexe 1:1 devrait en théorie contenir 24,3 % de spironolactone Le produit solide ne contient que 69 % du 5 ml of water at 60 ° C./660 mg (4.43 × 10 -4 mol) of ycyclodextrin with a moisture content of 15% are dissolved in 5 ml of 96% ethanol at 60 ° C. C, mg (4.8 x 10-4 mol) of spironolactone The two solutions are mixed as described above, stirred, filtered and dried to obtain 643.2 mg of a product containing 22.7% of spironolactone A 1: 1 complex should theoretically contain 24.3% spironolactone The solid product contains only 69% of the
stéroîde ajouté au mélange réactionnel et des mesures thermo- steroid added to the reaction mixture and heat measurements
analytiques montrent qu'une quantité importante du spirono- analytics show that a significant amount of spirono-
lactone est présente sous la forme d'un mélange physique simple, lactone is present in the form of a simple physical mixture,
c'est-à-dire sous une forme non-complexée. that is, in a non-complexed form.
Préparation d'un complexe 1:2 spironolactone-y-cyclodextrine Preparation of a 1: 2 spironolactone-γ-cyclodextrin complex
par pétrissage dans un milieu éthanolique à 50 %. by kneading in a 50% ethanolic medium.
On pétrit énergiquement avec 2 ml d'éthanol à 50 %,1486 mg ( 9,8 x 10-4 mol) de y-cyclodextrine ayant une humidité de 15 % et The mixture is stirred vigorously with 2 ml of 50% ethanol, 1486 mg (9.8 x 10-4 mol) of γ-cyclodextrin with a moisture content of 15% and
203 mg ( 4,9 x 10-4 mol) de spironolactone Au cours de cette opé- 203 mg (4.9 x 10-4 mol) spironolactone During this operation,
ration, les pertes à l'évaporation sont compensées par addition the losses to evaporation are compensated by addition
de 1 ml d'éthanol à 50 % Le produit est séché dans un dessicca- 1 ml of 50% ethanol The product is dried in a desiccation
teur à 60 C On obtient un complexe homogène contenant 13,55 % du principe actif (théorique: 13,85 %) La perte de matière est minimale. Pour prouver la formation de complexes d'inclusion à la cyclodextrine, on peut généralement utiliser les méthodes d'analyse thermique avec de bons résultats Cependant, dans le cas des stéroides, ces méthodes ont une application limitée, car at 60 ° C. A homogeneous complex containing 13.55% of the active ingredient (theoretical: 13.85%) is obtained. The loss of material is minimal. To prove the formation of inclusion complexes with cyclodextrin, one can generally use the methods of thermal analysis with good results However, in the case of the steroids, these methods have a limited application, because
la décomposition des stéroides et de la y-cyclodextrine s'effec- the decomposition of steroids and γ-cyclodextrin is
tue souventdans le même intervalle de températures Dans le cas de la spironolactone, on peut aussi vérifier la formation du complexe par analyse calorimétrique différentielle à compensation de Duissance, car si l'on est en présence d'un mélange physique, on observe à 203 C un pic endothermique, caractéristique de la spironolactone, often kills in the same temperature range In the case of spironolactone, one can also check the formation of the complex by differential calorimetric analysis with compensation of Duissance, because if one is in the presence of a physical mixture, one observes with 203 C an endothermic peak, characteristic of spironolactone,
ce pic étant inexistant s'il y a formation d'un complexe. this peak being non-existent if there is formation of a complex.
Dans le cas des complexes préparés selon un rapport molaire 1:2 et 1:3, on peut établir qu'il n'y a pas de spironolactone libre présente; cependant, ces expériences, à elles seules, sont insuffisantes pour déterminer si, dans les complexes préparés avec un rapport molaire de 1:3, il y a de la cyclodextrine libre ou bien s'il se forme un complexe présentant une structure In the case of the complexes prepared in a molar ratio of 1: 2 and 1: 3, it can be established that there is no free spironolactone present; however, these experiments alone are insufficient to determine whether, in complexes prepared with a molar ratio of 1: 3, there is free cyclodextrin or if a complex having a structure is formed.
cristalline différente.different crystalline.
On accélère considérablement la dissolution des stéroides par la formation de complexes, comme le montrent les expériences suivantes. Pour comparer la vitesse dynamique de dissolution de la The dissolution of steroids is considerably accelerated by the formation of complexes, as shown by the following experiments. To compare the dynamic dissolution rate of the
spironolactone et d'un complexe 1:2 de spironolactone-y-cyclo- spironolactone and a 1: 2 complex of spironolactone-y-cyclo
dextrine, on a ajouté 6 mg de spironolactone et 18,6 mg du dextrin, 6 mg of spironolactone and 18.6 mg of
complexe y-cyclodextrine à 50 ml d'eau distillée à une tempéra- γ-cyclodextrin complex to 50 ml of distilled water at a temperature of
ture constante de 25,0 C Le complexe y-cyclodextrine contenait 12 % de principe actif Sous agitation continue, on a prélevé constant temperature of 25.0 ° C. The γ-cyclodextrin complex contained 12% of active ingredient.
des échantillons, on les a filtrés et on a déterminé la concen- samples were filtered and the concentration was determined.
tration de la spironolactone dissoute par des mesures en photo- of dissolved spironolactone by
métrie UV Au cours des expériences, on a ajouté le stéroîde libre au système en une quantité dépassant le seuil de solubilité dans l'eau, tandis que l'on a sélectionné la quantité du complexe In the experiments, the free steroid was added to the system in an amount exceeding the solubility threshold in water, while the amount of the complex was selected.
pour faire en sorte que, lors de la dissolution totale du prin- to ensure that, upon the total dissolution of the prin-
cipe actif dissous, la concentration soit égale à la limite de dissolution déterminée pour le stéroide libre Les résultats active ingredient, the concentration is equal to the dissolution limit determined for the free steroid The results
sont présentés sur le Tableau IX.are shown in Table IX.
TABLEAU IXTABLE IX
Vitesse de dissolution de la spironolactone libre et du Dissolution rate of free spironolactone and
complexe spironolactone-y-cyclodextrine à 25 C. spironolactone-γ-cyclodextrin complex at 25 ° C.
Temps Concentration de la spironolactone dissoute (gg/ml) (min) Spironolactone Complexe Time Concentration of dissolved spironolactone (gg / ml) (min) Spironolactone Complex
1 8 301 8 30
3 14 43 Limite atteinte 20 43 au bout de 3 min 3 14 43 Limit reached 20 43 after 3 minutes
30 4430 44
35 4335 43
39 4439 44
42) Valeur atteinte 44 441 au bout de 30-60 43 minutes 42) Value reached 44,441 after 30-60 43 minutes
Exemple 3Example 3
Préparation du complexe prednisolone-y-cyclodextrine (rapport Preparation of the prednisolone-γ-cyclodextrin complex (report
molaire 1:2).molar 1: 2).
On dissout dans 5 ml d'eau distillée à 60 C 1550 mg ( 1,02 x -3 mol) de y-cyclodextrine contenant 15 % d'humidité On mélange la solution à 185 mg ( 5,1 x 10-4 mol) de prednisolone dans 5 ml d'éthanol à 96 % à 60 C On refroidit lentement le mélange sous agitation continue Pour achever la cristallisation, le mélange est maintenu au réfrigérateur pendant 12 heures Le produit est séparé par filtration et séché dans un dessiccateur à 80 b C On obtient 1366 mg d'un complexe contenant 11,2 % de principe actif (concentration calculée du principe actif pour un complexe 1:2: 12, 2 %) 82,7 % de la prednisolone présente dans le mélange 1550 mg of γ-cyclodextrin containing 15% of moisture are dissolved in 5 ml of distilled water at 60 ° C. The solution is mixed with 185 mg (5.1 × 10 -4 mol). prednisolone in 5 ml of 96% ethanol at 60 ° C. The mixture is cooled slowly with continuous stirring. To complete the crystallization, the mixture is kept in the refrigerator for 12 hours. The product is separated by filtration and dried in an 80 ° C. desiccator. 1366 mg of a complex containing 11.2% of active principle (calculated concentration of active principle for a 1: 2: 12 complex, 2%) 82.7% of the prednisolone present in the mixture are obtained
réactionnel sont inclus dans le complexe. reaction are included in the complex.
Le spectre thermogravimétrique différentiel du produit ne montre qu'un petit pic à 278 C (c'est-à-dire que la perte de matière est faible), tandis que le spectre correspondant à un mélange physique ayant la même concentration en principe actif présente un pic élevé à la mêmetempérature, indiquant The differential thermogravimetric spectrum of the product shows only a small peak at 278 ° C. (i.e., the loss of material is small), whereas the spectrum corresponding to a physical mixture having the same concentration of active principle present a high peak at the same temperature, indicating
1518715187
la décomposition du stéroide On peut tirer les mêmes conclusions des courbes d'une analyse d Uvolution thermique A partir du complexe, il ne se dégage à 285 C qu'une faible quantité du produit de décomposition, tandis que l'on peut observer à 285 C, sur cette courbe, un pic élevé dans le cas d'un mélange mécanique La courbe the steroid decomposition The same conclusions can be drawn from the curves of a thermal evolution analysis. From the complex, only a small amount of the decomposition product is released at 285 ° C, whereas it can be seen at 285 ° C. C, on this curve, a high peak in the case of a mechanical mixture The curve
d'analyse calorimétrique différentielle à compensation de puis- Differential Scanning Calorimetric Analysis
sance correspondant au mélange physique indique un pic exother- the physical mixture indicates an exothermic peak
mique élevé à 243 C, que l'on peut expliquer par l'oxydation de high temperature at 243 C, which can be explained by the oxidation of
la prednisolone Sur la courbe d'analyse calorimétrique diffé- prednisolone On the different calorimetric analysis curve
rentielle à compensation de puissance portant sur le complexe, l'on n'observe à cette même température qu'un faible effet Le caractère complexe du produit cristallin a aussi été confirmé par les mesures de diffraction aux rayons X. On a déterminé comme décrit dans l'Exemple 2 f la vitesse de dissolution de 30 mg de prednisolone et de 188 mg d'un complexe de la prednisolone avec la y-cyclodextrine contenant 11,2 % de principe actif (rapport molaire 1:2) Les résultats sont présentés sur le Tableau X. In this case, the complex nature of the crystalline product was also confirmed by the X-ray diffraction measurements. It was determined as described in FIG. Example 2, the dissolution rate of 30 mg of prednisolone and 188 mg of a prednisolone complex with γ-cyclodextrin containing 11.2% of active ingredient (1: 2 molar ratio). The results are presented in the board.
TABLEAU XPAINTINGS
Vitesse de dissolution de la prednisolone et du complexe pred- Dissolution rate of prednisolone and predicted complex
nisolone-y-cyclodextrine à 25 C.nisolone-y-cyclodextrin at 25 ° C.
Temps Concentration de la prednisolone dissoute (<g/ml) (min) Prednisolone Complexe Time Concentration of dissolved prednisolone (<g / ml) (min) Prednisolone Complex
1 39 3501 39 350
3 130 4001 Valeur atteinte au 170 413) bout de 3-5 minutes 3 130 4001 Value reached at 170 413) after 3-5 minutes
260 410260,410
300 407300,407
340 414340,414
60 3801 Limite atteinte au 410 417) bout de 90 minutes 414 60 3801 Limit reached 410 417) after 90 minutes 414
22 251518722 2515187
Exemple 4Example 4
* Préparation d'un complexe 1:2 de déxaméthasone avec la y-cyclodextrine. On a suivi le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 pour -4 préparer à partir de 1496 mg ( 9,8 x 10 mol) de Y-cyclodextrine contenant 15 % d'humidité et de 196 mg ( 4,9 x 10-4 mol) de dexaméthasone 1388 mg d'un complexe d'inclusion contenant 10,6 %* Preparation of a 1: 2 complex of dexamethasone with γ-cyclodextrin. The procedure described in Example 3 was followed to prepare from 1496 mg (9.8 x 10 moles) Y-cyclodextrin containing 15% moisture and 196 mg (4.9 x 10 4 mol) dexamethasone 1388 mg of an inclusion complex containing 10.6%
de principe actif (valeur calculée pour un complexe 1:2: 13,1 %). of active ingredient (calculated for a 1: 2 complex: 13.1%).
Rendement de dexaméthasone: 75 %.Dexamethasone yield: 75%.
On peut aussi préparer un complexe 1:2 de dexaméthasone-y- It is also possible to prepare a 1: 2 complex of dexamethasone-y-
cyclodextrine par lyophilisation On dissout dans 40 ml d'une solution d'éthanol à 50 %,à la température ambiante,104 mg ( 2,65 x 10-4 mol) de dexaméthasone et 912 mg ( 6,1 x 10 4 mol) de cyclodextrin by lyophilization 40 mg of a 50% ethanol solution at room temperature are dissolved in 104 mg (2.65 x 10-4 mol) of dexamethasone and 912 mg (6.1 x 10 4 mol). of
y-cyclodextrine (humidité 13,6 %) La solution trouble est fil- y-cyclodextrin (moisture 13.6%) The cloudy solution is
trée à travers un filtre de verre puis lyophilisée Le produit contient 11, 5 % du principe actif Rendement: pour ainsi dire % Quand on chauffe à 250 à 290 C, on élimine du produit une quantité de substance organique considérablement plus faible que d'un mélange physique ayant la même concentration du principe actif ou de la dexaméthasone pure On peut en conclure que la plus grande partie de la dexaméthasone est présente sous The product contains 11.5% of the active ingredient. Yield: so to speak. When heated to 250.degree. C. to 290.degree. C., a considerably smaller amount of organic substance is removed from the product than from a conventional product. physical mixture with the same concentration of the active substance or pure dexamethasone It may be concluded that most of the dexamethasone is present
la forme d'un complexe.the shape of a complex.
On a étudié,comme il est décrit dans l'Exemple 211 a vitesse de dissolution de 7,6 mg de dexaméthasone, de 47,3 mg d'un complexe contenant 10,6 % de principe actif et de 43,3 mg d'un complexe lyophilisé contenant 11,5 % de principe actif Les As was described in Example 211 at a dissolution rate of 7.6 mg of dexamethasone, 47.3 mg of a complex containing 10.6% of active ingredient and 43.3 mg of a freeze-dried complex containing 11.5% of active ingredient
résultats sont présentés sur le Tableau XI. The results are presented in Table XI.
c 5 187c 5,187
TABLEAU XITABLE XI
Vitesse de dissolution de la dexaméthasone libre et d'un com- Dissolution rate of free dexamethasone and a
plexe dexaméthasone-y-cyclodextrine dans l'eau à 25 C Temps Concentration de dexaméthasone dissoute (gg/ml) (min) Dexaméthasone Complexe Complexe lyophilisé 1 21 107 Limite 103)Limite 3 A 44 111 atteinte au ol atteinte au bout de 1 min 1 bout de 1 min dexamethasone-γ-cyclodextrin plex in water at 25 ° C. Time Concentration of dissolved dexamethasone (gg / ml) (min) Dexamethasone Complex Freeze-dried complex 1 21 107 Limit 103) Limit 3 A 44 111 reach ol after 1 min 1 minute
52 105 10552 105 105
83 108 10383,108 103
85 106 10685 106 106
95 105 10395 105 103
99 I Limite atteinte109 104 104)au bout de 90 min 103 105 99 I Limit reached109 104 104) after 90 minutes 103 105
Exemple 5Example 5
Préparation d'un complexe 1:2 de méthyltestostérone avec Preparation of a 1: 2 complex of methyltestosterone with
la y-cyclodextrine.γ-cyclodextrin.
On a utilisé le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 pour obtenir, en partant de 1497 mg ( 10 3 mol) de méthyltestostérone 1270 mg d'un complexe contenant 10,1 % de principe actif (valeur calculée 10,45 %) Rendement calculé pour la méthyltestostérone 81 %. On a étudié, comme il est décrit dans l'Exemple 2,la vitesse de dissolution de 7 mg de méthyltestostérone et de 35,2 mg d'un complexe contenant 10,1 % de principe actif Les résultats sont The procedure described in Example 3 was used to obtain, starting from 1497 mg (10 3 mol) of methyltestosterone 1270 mg of a complex containing 10.1% of active principle (calculated value 10.45%). Yield calculated for methyltestosterone 81%. As described in Example 2, the dissolution rate of 7 mg of methyltestosterone and 35.2 mg of a complex containing 10.1% of active ingredient was studied.
présentés sur le Tableau XII.presented in Table XII.
2 > 151872> 15187
TABLEAU XIITABLE XII
Vitesse de dissolution, dans l'eau à 25 C, de la méthyltestos- Dissolution rate, in 25 C water, of the methyltestos-
térone libre et du complexe méthyltestostérone-y-cyclodextrine. free terone and the methyltestosterone-γ-cyclodextrin complex.
Temps Concentration de la méthyltestostérone dissoute ( g/ml) Méthyltestostérone Complexe 1 9 52 I Limite atteinte au 3 15 70 bout de 3 minutes Time Concentration of dissolved methyltestosterone (g / ml) Methyltestosterone Complex 1 9 52 I Limit reached 3 15 70 3 minutes
20 6820 68
25 7225 72
40 7140 71
51 7251 72
65) Limite atteinte au 69 71 i bout de 60 minutes 71 65) Limit reached 69 71 after 60 minutes 71
Exemple 6Example 6
Préparation d'un complexe 1:2 d'hydrocortisone et de y-cyclodextrine. On a repris le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 pour préparer à partir de 1514 mg ( 1,01 x 10-3 mol) de y-cyclodextrine contenant 13,6 % d'humidité et de 185 mg ( 5,1 x 10-4 mol) d'hydrocortisone 1311 mg d'un complexe contenant 11,8 % de principe actif (valeur calculée 12,3 %) Rendement calculé pour Preparation of a 1: 2 complex of hydrocortisone and γ-cyclodextrin The procedure described in Example 3 was repeated to prepare from 1514 mg (1.01 x 10-3 mol) of γ-cyclodextrin containing 13.6% moisture and 185 mg (5.1 × 10-4 mol) of hydrocortisone 1311 mg of a complex containing 11.8% of active principle (calculated value 12.3%) Yield calculated for
l'hydrocortisone: 83,7 %.hydrocortisone: 83.7%.
On a déterminé comme il est décrit dans l'Exemple 2, la vitesse de dissolution de 28 mg d'hydrocortisone et de 151,1 mg d'uncomplexe contenant 11,8 % de principe actif Les résultats The dissolution rate of 28 mg of hydrocortisone and 151.1 mg of complex containing 11.8% of active ingredient was determined as described in Example 2. The results
sont présentés sur le Tableau XIII. are shown in Table XIII.
51875187
TABLEAU XIIITABLE XIII
Vitesse de dissolution, dans l'eau à 25 C, de l'hydrocortisone Dissolution rate, in water at 25 C, of hydrocortisone
libre et d'un complexe hydrocortisone-y-cyclodextrine. free and a hydrocortisone-γ-cyclodextrin complex.
Temps Concentration d'hydrocortisone dissoute (gg/ml) (min) Hydrocortisone Complexe 1 33 304 l Limite atteinte au 3 80 352 bout de 3 minutes Time Concentration of hydrocortisone dissolved (gg / ml) (min) Hydrocortisone Complex 1 33 304 l Limit reached at 3 80 352 after 3 minutes
3 80 3523 80 352
123 359123,359
197 360197,360
264 355264,355
305 358305,358
331) Limite atteinte au 354 357 bout de 60 minutes 359 331) Limit reached 354 357 after 60 minutes 359
_ _ 35_ _ 35
On a aussi vérifié la formation des complexes par une, méthode qualitative simple On a rempli des verres de 100 ml avec 50-50 ml d'eau distillée et on les a lacéns ur du papier respdct ivene noir On a répandu sur la surface de l'eau/ 3 mg de stéroide, mg d'un complexe stéroide-ycyclodextrine et un mélange physique ayant la même concentration de principe actif Le stéroide libre flotte sur la surface de l'eau, ce qui montre son caractère hydrophobe, et reste à la surface sous la forme d'une couche blanche même après forte agitation Le mélange physique The formation of the complexes was also verified by a simple qualitative method. 100 ml glasses were filled with 50-50 ml of distilled water and lacened to the respective black ivene paper. water / 3 mg of steroid, mg of a steroid-ycyclodextrin complex and a physical mixture having the same concentration of active ingredient The free steroid floats on the surface of the water, which shows its hydrophobic character, and remains at the surface in the form of a white layer even after strong agitation The physical mixture
présente essentiellement les mêmes caractéristiques que le sté- essentially the same characteristics as the
roide libre Le complexe étudié tombe au fond du verre en envi- free complex The studied complex falls to the bottom of the glass in
ron 3 à 5 secondes et s'y désintègre, ou bien la désintégration s'effectue déjà à la surface de l'eau On peut accélérer et 3 to 5 seconds and disintegrates, or the disintegration is already on the surface of the water can accelerate and
achever la dissolution par un léger mouvement du verre La diffé- complete the dissolution with a slight movement of the glass.
rence significative a été observée dans le cas de chacun des significant difference was observed in the case of each of the
complexes préparés selon les Exemples 2 à 11. complexes prepared according to Examples 2 to 11.
Exemple 7Example 7
Préparation d'un complexe 1:2 de progestérone et de Preparation of a 1: 2 complex of progesterone and
y-cyclodextrine.y-cyclodextrin.
26 518726 5187
On a repris le mode opératoire décrit dans l'Exemple 7 pour obtenir à partir de 1532 nmg ( 102 x 10 -3 mol) de y-cyclodextrine -4 et de 158 mg ( 5,04 x 10-4 mol) de progestérone, 1220 mg d'un complexe contenant 10,2 % de principe actif (valeur calculée 10,82 %) Rendement calculé pour la progestérone: 78,7 %. The procedure described in Example 7 was repeated to obtain, starting from 1532 nmg (102 × 10 -3 mol) of γ-cyclodextrin-4 and 158 mg (5.04 × 10 -4 mol) of progesterone, 1220 mg of a complex containing 10.2% of active principle (calculated value 10.82%) calculated yield for progesterone: 78.7%.
Exemple 8Example 8
Préparation d'un complexe 1:2 de nortestostérone et de y-cyclodextrine. On a repris le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 pour obtenir à partir de 1493 mg ( 9,95 x 10-4 mol) de y-cyclodextrine contenant 13,6 % d'humidité et de 136 mg ( 4,95 x 10 4 mol) de nortestostérone 1307 mg d'un complexe contenant 9,2 % de principe actif (valeur calculée 9,57 %) Rendement calculé pour la Preparation of a 1: 2 complex of nortestosterone and γ-cyclodextrin The procedure described in Example 3 was repeated to obtain from 1493 mg (9.95 × 10 -4 mol) γ-cyclodextrin containing 13.6% moisture and 136 mg (4.95 × 10 mol) of nortestosterone 1307 mg of a complex containing 9.2% of active principle (calculated value 9.57%) Yield calculated for the
nortestostérone: 88,4 %.nortestosterone: 88.4%.
Exemple 9Example 9
Préparation d'un complexe 1:2 d'oestrone et de y-cyclo- Preparation of a 1: 2 complex of estrone and γ-cyclohexyl
dextrine. On a repris le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 pour -3 dextrin. The procedure described in Example 3 was repeated for -3
obtenir à partir de 1504 mg ( 10 mol) de y-cyclodextrine conte- obtain from 1504 mg (10 mol) of γ-cyclodextrin
nant 13,6 % d'humidité et de 130 mg ( 4,8 x 10-4 mol) d'oestrone, 1190 mg d'un complexe contenant 9,25 % de principe actif (valeur 13.6% of moisture and 130 mg (4.8 x 10-4 mol) of estrone, 1190 mg of a complex containing 9.25% of
calculée 9,45 %) Rendement calculé pour l'oestrone: 84,7 %. calculated 9.45%) Yield calculated for estrone: 84.7%.
Exemple 10Example 10
Préparation d'un complexe 1:2 de triamcinolone-base et de Preparation of a 1: 2 complex of triamcinolone-base and
y-cyclodextrine.y-cyclodextrin.
On a repris le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 pour obtenir à partir de 1498 mg ( 9,97 x 10-4 mol) de y-cyclodextrine ayant une humidité de 13,6 % et de 213 mg ( 4,9 x 10-4 mol) de triamcinolone-base 1247 mg d'un complexe contenant 13,9 % de principe actif (valeur calculée 14,39 %) Rendement calculé pour The procedure described in Example 3 was repeated to obtain 1498 mg (9.97 x 10-4 mol) of γ-cyclodextrin with a moisture of 13.6% and 213 mg (4.9 × 10-4 mol) of triamcinolone-base 1247 mg of a complex containing 13.9% of active principle (calculated value 14.39%) Yield calculated for
la triamcinolone-base: 81,4 %.triamcinolone-base: 81.4%.
Exemple 11Example 11
Préparation d'un complexe 1:2 de triacétate de pregnènetriolone. On a repris le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 mais Preparation of a 1: 2 complex of pregnenetriolone triacetate The procedure described in Example 3 was resumed but
27,'518727 '5187
en utilisant 8 ml d'eau distillée et 8 ml d'éthanol à 96 % pour obtenir à partir de 1520 mg ( 1,01 x 10-3 mol) de y-cyclodextrine et de 232 mg ( 4, 9 x 10-4 mol) de triacétate de prégnènetriolone, 1173 mg d'un complexe contenant 15,1 % de principe actif (valeur calculée 15,46 %) Rendement calculé pour le stéroide: 76,3 %. using 8 ml of distilled water and 8 ml of 96% ethanol to obtain from 1520 mg (1.01 x 10-3 mol) of γ-cyclodextrin and 232 mg (4.9 × 10 -4 mol) of pregnenetriolone triacetate, 1173 mg of a complex containing 15.1% of active principle (calculated value 15.46%). Yield calculated for the steroid: 76.3%.
Exemple 12Example 12
Comparaison de l'effet de l'a-cyclodextrine et de la Comparison of the effect of a-cyclodextrin and
y-cyclodextrine sur la solubilité des stéroldes dans l'eau. γ-cyclodextrin on the solubility of steroids in water.
On a introduit dans des solutions aqueuses d'a et y-cyclodextrine de même concentration ( 7,5 x 10-2 mol/1) s t&roîdçs de grands exces de/solldes Dès que l'on a atteint l'équilibre de dissolution, on a déterminé la concentration totale des stéroides Aqueous solutions of α and γ-cyclodextrin of the same concentration (7.5 × 10 -2 mol / l) were introduced into the aqueous solution, and excess solids were exceeded. the total concentration of steroids was determined
dans la phase en solution Comme il n'est pas possible de prépa- in the solution phase As it is not possible to prepare
rer ces solutions concentrées (à 10 %) à partir de 5-cyclo- these concentrated solutions (at 10%) from 5-cyclo-
dextrine, il n'a pas été possible de donner des résultats compa- dextrin, it was not possible to give comparable results.
ratifs pour la B-cyclodextrine.ratives for B-cyclodextrin.
On a observé que l'effet d'augmentation de la solubilité présenté par la y-cyclodextrine était considérablement plus élevé que celui de l'acyclodextrine Les résultats sont présentés sur It was observed that the effect of increasing the solubility exhibited by γ-cyclodextrin was considerably higher than that of acyclodextrin. The results are presented on
le Tableau XIV.Table XIV.
TABLEAU XIVTABLE XIV
s O 0,L U B I L I T E S térol Ide 12 eauc-D soîv 7 '5 x 10 molce S s O 0, L U B I L I T E S T I lterol Ide 12 eauc-D soIv 7 '5 x 10 molce S
eau a-CD solv Y-CD solv.water a-CD solv Y-CD solv.
mg/MI/ Mg /ml/ 5 a Sa/1 % mg/ml/ S y Sy /5 Méthyltestostérone 0,071 0,430 6,06 1,400 19,7 Substance S de Reichstein 0,060 0,675 11,2 2,010 33,5 mg / ml / mg / ml / 5a / ml mg / ml / ml Sy / 5 Methyltestosterone 0.071 0.430 6.06 1.400 19.7 Reichstein Substance 0.060 0.675 11.2 2.010 33.5
17-acétate de la sub-17-acetate of the sub-
stance S de Reichstein 0,111 0,930 8,4 2,400 21,5 1 6-a-méthyl (substance S de Reichstein) 0,011 0,330 30 0,730 66,3 Monac 0,008 0,076 9,5 0,230 28, 8 Prolac 0,010 0,080 8 0,250 25,0 Oestrone 0,030 0,065 2,2 0,355 11,8 Méthylsécodione 0,057 0,114 2,0 0,200 3,5 t'J MJI L Mi à Reichstein stance S 0.11 0.930 8.4 2.400 21.5 1 6-a-methyl (Reichstein substance S) 0.011 0.330 30 0.730 66.3 Monac 0.008 0.076 9.5 0.230 28.8 Prolac 0.010 0.080 8 0.250 25.0 Oestrone 0.030 0.065 2.2 0.355 11.8 Methylsecodione 0.057 0.114 2.0 0.200 3.5 t MJI L Mi to
29 2 Z 4518729 2 Z 45187
Exemple 13Example 13
Etude comparative de la solubilité des complexes des mêmes Comparative study of the solubility of the complexes of the same
stéroides avec différentes cyclodextrines. steroids with different cyclodextrins.
On a préparé en suivant les méthodes classiques décrites ci-dessus les complexes de progestérone, de méthyltestostérone Following the conventional methods described above, the progesterone and methyltestosterone complexes were prepared.
et d'acétonide de triamcinolone avec l'a, la e et la y-cyclo- and triamcinolone acetonide with a, e and y-cyclohexyl
dextrine Les complexes, qui ont précipité au refroidissement à partir d'une solution éthanolique chaude homogène à 50 % ont été séparés par filtration, séchés, puis on a déterminé la The complexes, which precipitated on cooling from a 50% homogeneous warm ethanolic solution, were filtered off, dried, and then determined.
concentration et la composition des principes actifs On a étu- concentration and composition of active ingredients
dié la solubilité des complexes dans l'eau distillée à 37 C determined the solubility of the complexes in distilled water at 37 ° C.
(Tableau XV).(Table XV)
On a obtenu une dissolution à l'équilibre au bout d'environ 2 à 5 minutes On a utilisé pour cet essai des échantillons contenant 10 mg du principe actif par ml Les résultats montrent Equilibrium dissolution was obtained after about 2 to 5 minutes Samples containing 10 mg of active ingredient per ml were used for this test. Results show
que, dans le cas des trois stéroides, les complexes de y-cyclo- that, in the case of the three steroids, the γ-cyclo-
dextrine présentaient la solubilité la plus élevée. dextrin had the highest solubility.
t L L 1, Z 9610 99 L ', O Tm/, V, d bw qj TT Tqn Tos gzjz, L OL"Z:L ,9 ' a T 2 '49 UIOTIIDGO'45 t L L 1, Z 9610 99 L ', O Tm /, V, d bw qj TT Tqn Tos gzjz, L OL "Z: L, 9' to T 2 '49 UIOTIIDGO'45
DUOIOUTOUIL-TX-4DUOIOUTOUIL-TX-4
% 9 L'OL % C 61 EL % 9 P 16 L vd ua anouai, I'm'o ap Op Tuoq 9 ov 9 L 6 ZVO L 6 LO Tui/, v, cl6 ui qj TT Tqn To S q Zl Z, gz"Z:L ZC'Z:L a T-T-49 UIO Tt IOGO-45 % 8 IL % Zt,'6 % p'ZL vd ue anauaj, PLOIO auoaplsoqsa IlÀt Ilaw CL'O L 90,10 solo TIU/'V-d 6 m qq TT Tqn Tos go"z, L 99 'L:k e Taq 9 Ul O Ttl D 9 Oq S % Z,ZL % Z 910 L % 6 'L ue zineuei, szolo auoaqqsaboad Ttu/bu I 'O LC I? seploaqqs sap a D-), GD-9 CID70 exa Td UIOD 9 q TT Tqn Tos apioa 9 qs exe Td UIOD r.- Ir- Ln Li (%I g Tz Du z Tnpoid: -V-d CD cl) AX fl Vgqg Vl % 9 OL% C 61 EL% 9 P 16 L vd ua anouai, I'm'o ap Op Tuoq 9 ov 9 L 6 ZVO L 6 LO Tui /, v, cld ui qj TT Tqn To S q Zl Z , gz "Z: L ZC'Z: T he TT-49 UIO Tt IOGO-45% 8 IL% Zt, '6% p'ZL vd ue anauaj, PLOIO auoaplsoqsa IlAt Ilaw CL'O L 90,10 solo TIU / 'Vd 6 m qq TT Tqn Tos go "z, L 99' L: ke Taq 9 U O Ttl D 9 Oq S% Z, ZL% Z 910 L% 6 'L ue zineuei, szolo auoqqsaboad Ttu / bu I' O LC I? seploaqqs sap a D-), GD-9 CID70 exa Td UIOD 9 q Tqn Tos apioa 9 qs exe Td UIOD r.- Ir- Ln Li (% I g Tz From z Tnpoid: -V-d CD cl) AX fl Vgqg Vl
31 251518731 2515187
Exemple 14Example 14
Utilisation de complexes d'inclusion de stéroldes avec Use of steroid inclusion complexes with
la y-cyclodextrine dans des compositions pharmaceutiques. γ-cyclodextrin in pharmaceutical compositions.
On peut convertir les complexes d'inclusion stéroide-y- The steroid-y-inclusion complexes can be converted
cyclodextrine,selon l'inventionen compositions pharmaceutiques, cyclodextrin according to the inventionin pharmaceutical compositions,
par les procédés classiques de préparation des produits pharma- by conventional methods of preparing pharmaceutical products
ceutiques On présente ci-après la préparation de certains The following is the preparation of some
comprimés, pommades et injections.tablets, ointments and injections.
Comprimes de S 2 ironolactone à 25 mg Composition pour un comprimé: 200 mg de complexe spironolactone-y-cyclodextrine mg de lactose 29 mg de fécule de pomme de terre 9 mg de talc 2 mg de stéarate de magnésium La quantité du complexe spironolactone-y-cyclodextrine se rapporte à une teneur en spironolactone de 12,5 % Poids total S 2 ironolactone 25 mg tablets Composition per tablet: 200 mg spironolactone-γ-cyclodextrin lactose mg complex 29 mg potato starch 9 mg talc 2 mg magnesium stearate The amount of spironolactone-y complex -cyclodextrin refers to a spironolactone content of 12.5% total weight
d'un comprimé: 300 mg.one tablet: 300 mg.
Les comprimés sont préparés par la technique classique de The tablets are prepared by the conventional technique of
granulation à sec.dry granulation.
Com Erimés d'hydrocortisone à 10 mg Composition pour un comprimé: mg du complexe hydrocortisone-y-cyclodextrine mg de carboxyméthyl-amidon mg de cellulose microcristalline 3 mg d'acide stéarique 7 mg de talc La quantité du complexe hydrocortisone-y-cyclodextrine se rapporte à une teneur en hydrocortisone de 11,8 % Poids total Hydrocortisone Compounds 10 mg Tablets Composition per tablet: mg of hydrocortisone-γ-cyclodextrin complex mg of carboxymethyl starch mg of microcrystalline cellulose 3 mg of stearic acid 7 mg of talc The amount of the hydrocortisone-γ-cyclodextrin complex is relates to a hydrocortisone content of 11.8% total weight
d'un comprimé: 250 mg.one tablet: 250 mg.
Comprimés d'oestrone à 1,5 _mg Composition, pour un comprimé: 16 mg de complexe oestrone-y-cyclodextrine mg de cellulose microcristalline 34 mg d'amidon 3 mg d'acide stéarique Estrone tablets at 1.5 μg Composition, for one tablet: 16 mg estrone-γ-cyclodextrin complex mg microcrystalline cellulose 34 mg starch 3 mg stearic acid
32 ú< 51518732 ú <515187
2 mg d'acide silicique colloidal mg du copolymère vinylpyrrolidineacétate de vinyle. La quantité du complexe oestrone-y-cyclodestrine se rapporte 2 mg of colloidal silicic acid mg of vinylpyrrolidine vinyl acetate copolymer. The amount of estrone-y-cyclodestrin complex refers
à une teneur en oestrone de 9,3 %.at an estrone content of 9.3%.
Poids total d'un comprimé: 180 mg. Les comprimés sont préparés selon un procédé classique, par Total weight of one tablet: 180 mg. The tablets are prepared according to a conventional method, by
compression directe.direct compression.
Com 2 Erimés de prednisolone à 5 mg Com 2 Erase Prednisolone 5 mg
_ _ _ _ _ _ __ _ _ __ _ _ _ _ _ __ _ _ _
Composition, pour un comprimé: 45 mg du complexe prednisolone-ycyclodextrine mg de cellulose microcristalline 31,5-mg d'amidon 1,5 mg d'acide silicique colloidal Composition, for one tablet: 45 mg prednisolone-ycyclodextrin mg microcrystalline cellulose 31.5 mg starch 1.5 mg colloidal silicic acid
2 mg de stéarate de magnésium.2 mg of magnesium stearate.
-15 La quantité du complexe prednisolone-y-cyclodextrine se The amount of the prednisolone-γ-cyclodextrin complex is
rapporte à une teneur en prednisolone de 11,2 %. relates to a prednisolone content of 11.2%.
Poids total d'un comprimé: 200 mgTotal weight of one tablet: 200 mg
Les comprimés sont préparés par un procédé classique. The tablets are prepared by a conventional method.
Pommade à la prednisolone à O ú 5 _% On a ajgapeo 4,777 g d'une pommade type Unguentum simplex contenant 6 %/de lanoline, 3 % d'alcool cétylstéarique et 12 % Prednisolone ointment with ointment 4.777 g of Unguentum simplex ointment containing 6% / lanolin, 3% cetylstearyl alcohol and 12% was added.
de vaseline blanche/223 mg d'un complexe prednisolone-y-cyclo- of white petrolatum / 223 mg of a prednisolone-γ-cyclo-
dextrine La quantité du complexe se rapporte à une teneur en dextrin The amount of the complex refers to a
prednisolone de 11,2 %.prednisolone of 11.2%.
Pommade à l'hydrocortisone à 1 % On mélange à 4,576 g d'une pommade du type Unguentum simplex 424 mg du complexe hydrocortisone-y-cyclodextrine La quantité 1% hydrocortisone ointment 4.576 g of Unguentum simplex ointment 424 mg of the hydrocortisone-γ-cyclodextrin complex
du complexe se rapporte à une teneur en hydrocortisone de 11,8 %. of the complex refers to a hydrocortisone content of 11.8%.
Pommade ophtalmique à l'hydrocortisone On ajoute à 4,778 g d'une pommade type Oculentum simplex d'alcools contenant 5 %,e lanoline, 25 % de paraffine liquide et 70 % de vaseline pour ophtalmologie,10 mg de chloramphénicol et 121 mg d'un complexe hydrocortisone-y-cyclodextrine La quantité du complexe se rapporte à une teneur en hydrocortisone de 11,8 % 33 v 5 187 Injection aqueuse de dexaméthasone à 5 mg Composition: Complexe dexaméthasone-y-cyclodextrine 47,2 mg Chlorure de sodium 21 mg Eau distillée, qualité injection, qsp 3 ml Ophthalmic Ointment with Hydrocortisone To 4.778 g of an Oculentum simplex ointment of alcohols containing 5%, lanolin, 25% liquid paraffin and 70% petrolatum for ophthalmology, 10 mg chloramphenicol and 121 mg. hydrocortisone-γ-cyclodextrin complex The amount of the complex refers to a hydrocortisone content of 11.8% 33 v 5 187 Aqueous dexamethasone 5 mg injection Composition: Dexamethasone-γ-cyclodextrin complex 47.2 mg Sodium chloride 21 mg distilled water, injection quality, qs 3 ml
Le complexe contient 10,6 % de dexaméthasone. The complex contains 10.6% dexamethasone.
On dissout dans de l'eau fraîchement distillée, de qualité Dissolve in freshly distilled water, quality
pour injection, le chlorure de sodium et le complexe dexamétha- for injection, sodium chloride and dexamethasone complex
sone-y-cyclodextrine On complète la solution à l'eau jusqu'au sone-y-cyclodextrin Complete the solution with water until
volume souhaité, on filtre et on la transvase dans des ampoules. desired volume, filtered and transferred to ampoules.
On effectue une stérilisation en autoclave à 120 C pendant 20 minutes. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de Sterilization is carried out in an autoclave at 120 ° C. for 20 minutes. Of course, the invention is not limited to the embodiments described above and shown, from which we can provide other modes and other forms of
réalisation, sans pour cela sortir du cadre de l'invention. realization, without departing from the scope of the invention.
_ út 5 5187_ út 5 5187
Claims (8)
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