HU189595B - Process for production of new imidazolo /1,2-a/ piridins and pirazins - Google Patents

Process for production of new imidazolo /1,2-a/ piridins and pirazins Download PDF

Info

Publication number
HU189595B
HU189595B HU822071A HU207182A HU189595B HU 189595 B HU189595 B HU 189595B HU 822071 A HU822071 A HU 822071A HU 207182 A HU207182 A HU 207182A HU 189595 B HU189595 B HU 189595B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
HU822071A
Other languages
English (en)
Inventor
James A Bristol
Chester Puchalski
Raymond G Lovey
Original Assignee
Schering Corp,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/356,052 external-priority patent/US4507294A/en
Application filed by Schering Corp,Us filed Critical Schering Corp,Us
Publication of HU189595B publication Critical patent/HU189595B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazo[l,2-a]piridinek és -pirazinok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A vegyületek különösen gyomorfekély kezelésére alkalmasak.
A találmány szerint előállított vegyületek az I általános képletű új imidazo[l,2-a]piridinek és -pirazinok - ebben a képletben B jelentése —CH= vagy — N—, és ha B jelentése —CH= csoport, R, hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R5 hidrogénatomot, halogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, és R3 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, — CH.CN, —NO, —CH2NC csoport vagy
Ro — Ν' általános képletű csoport, vagy ha R2 ^R7 nem hidrogénatomot jelent, hidrogénatomot is jelenthet, és R4 az 5-ös, 6-os vagy 7-es helyzetben kapcsolódhat és —O—R8—Ar, — NH—R8—Ar, — R8Ph,—CH=CH—Ph, _CH = CH—CH2—Ph vagy —O—CH2—CH=CH2 csoportot jelent; vagy R3 jelentése a fenti, és R4 a 8-as helyzetben kapcsolódik és—CH=CH—Ph, —CH=CH—CH2Ph vagy — O—CH2—CH=CH2 csoportot jelent; vagy
J 7 í,
Rcsoport és R4 a 8-as helyzetben kapcsolódik és — O—R8—Ar, —NH—R8—Ar vagy — R8—Ph csoportot jelent; és ha B jelentése — N=, Rs jelentése a fenti, R2 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot, kevés szénatomos alkilcsoportot, —CH2CN, —NO vagy —NR6R7 csoportot és R4 —O—R8—Ar, —NH—R8—Ár, —R8—Ph, — CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH2—Ph csoportot jelent, és a fenti meghatározásokban Re és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport; R8 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, kevés szénatomos alkiléncsoport; Ar tienil-, furanil-, piridil-, fenilcsoportot vagy egy halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot, és Ph adott esetben egy halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenílcsoportot jelent valamint a megfelelő 5,6,7,8-tetrahidro-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
A „halogénatom” fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent; a „kevés szénatomos” kifejezés legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot, például metil-, etil-, propil-, butil-, tercbutil-,izopropil-csoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent. Hasonlóképpen az R8 szubsztituensnek megfelelő kevés szénatomos alkiléncsoportok 1-6 szénatomosak, R8 előnyösen etilén-, metilén- vagy propilén-csoportot jelent.
A „piridil-csoport” magába foglalja a 2-, 3- és
4-izomereket, 'a „tienil-csoport” és „furanilcsoport” a 2- és 3-izomereket.
Azokban az esetekben, amikor Rs jelentése hid2 rogénatomtól eltérő, a szubsztituens az imidazo[l,2-a]piridin-váz 5-ös, 6-os, 7-es vagy 8-as, vagy az imidazo[l,2-a]pirazin-váz 5-ös, 6-os vagy 8-as helyzetének bármelyikében kapcsolódhat, melyet nem foglal el az R4 szubsztituens. Az R4 csoport előnyösen a 8-as helyzetben kapcsolódik.
A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját képezik.azok a vegyültek, melyekben B jelentése —Ch= csoport, R2 metil- vagy etilcsoport, Rs· hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 amino-, etilamino-, ciano-metil- vagy metilcsoport és R4 az
5-ös, 6-os vagy 7-es helyzetben kapcsolódik, és * —O—Rg—Ar, —NH—R8—Ar, —R8—Ph —CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH2—Ph _ csoportot jelent, R„ etilén-, metilén- vagy propilén- csoport és Ph fenil-, ο-fluor-fenil-, p-fluor-fenil-, •p-klór-fenil-csoport; Ar tienil- vagy furanil-csoport vagy Ph-val azonos.^
A találmány szerinti vegyületek másik előnyös csoportját azok a vegyületek alkotják, melyekben B jelentése —CH= csoport, Rz, R4 és Rs jelentése a fenti csoportnál megadott, R4 a 8-helyzetben kapcsolódik; R3 amino- vagy etil-aminocsoportot jelent.
A vegyületek további fontos csoportját képezik azok, melyekben B jelentése =CH csoport és R2 és R5 jelentése az első előnyös csoportnál megadott; R3 ciano-metil- vagy metilcsoport és R4 a 8-as helyzetben kapcsolódik és —CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH2—Ph csoportot jelent, ahol Ph jelentése az első előnyös csoport szerinti.
A vegyületek egyik legelőnyösebb csoportját az IA általános képletű vegyületek alkotják; ebben a képletben Rs hidrogénatom vagy metilcsoport és R3 jelentése aminocsoport és R4—CH2—CH2—Ph vagy—CH2—CH2—CH2—Ph általános képletű csoportot jelent; vagy R3 jelentése amino-, cianometil- vagy metilcsoport és R4 —CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH2—Ph általános képletű csoportot jelent.
A legelőnyösebb vegyületek másik csoportját az IB általános képletű vegyületek alkotják - ebben a képletben R3 kevés szénatomos alkil-, ciano-metil-, amino- vagy etil-aminocsoportot jelent -.
A találmány szerinti vegyületeket a hasonló szerkezetű vegyületek előállítására általánosan ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
a) Az alapreakció a helyettesített imidazo[l,2ajpiridin- vagy -pirazingyürű kialakítása. így az alapeljárás a II és III általános képletű vegyületek reakciója. Ezekben a képletekben R2, R3, R4 és Rs jelentése a fenti, Z kilépőcsoport, előnyösen egy A reakcióképes szervetlen vagy szerves észtercsoport, így halogénatom, toziloxi-, meziloxicsoport stb. Bármely szabad aminocsoport, mely R3-ban jelen * van, lehet - előnyösen - védett formában, s a védőcsoportot a reakciót követően távolítjuk el. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a reaktánsokat közömbös oldószerben együtt melegítjük (például a forrás hőmérsékletén).
Ha a fenti reakcióban olyan III általános képletű vegyületet reagáltatunk, melyben R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, és Z klóratöm (klór-acetaldehid), akkor R2 és R3 a végtermékben is egyaránt hidrogénatom.
189 595.
Ezek a vegyületek értékes intermedierek a találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagainak, előállításánál, például az e) eljárás később ismertetett ii) lépésében.
Ha olyan III általános képletű vegyületet reagáltatunk, melyben R2 metilcsoport és R3 hidrogénatom, Z klóratom (klór-aceton), akkor olyan vegyületet kapunk, melyben R2 metilcsoport és R3 hidrogénatom.
b) Olyan vegyületek előállítására, melyek R4 helyén —O—R8—Ar, — O—CH2—CH=CH2 vagy —NH—Re—Ar általános képletű csoportot tartalmaznak, a IV és V általános képletű vegyületeket reagáltatjuk. Ezekben az általános képletekben Z és Z' egyikének jelentése halogénatom (Cl, Br, I), a másik hidroxilcsoport vagy aminocsoport, R2, B, R3 és R5 jelentése a fenti és R4 —R8—Ar vagy —CH2—CH=CH2 csoport, melyekben R8 és Ár jelentése a fenti.
A reakciópartnereket a hasonló vegyületek előállítására ismert szokásos körülmények között, így például közömbös oldószerben, bázis jelenlétében együtt melegítjük. Ha Z vagy Z' halogénatomot jelent, előnyösen rézkatalizátort alkalmazunk.
Ha Z vagy Z' hidroxil- vagy aminocsoportot jelent, a reakciót rézkatalizátorral vagy anélkül végezhetjük.
A kiindulási IV általános képletű vegyületet a fenti a) eljárással, azaz egy II általános képletű vegyületből (amelyben R4-t Z-vel helyettesítjük) és egy III általános képletű vegyületből állíthatjuk elő.
c) Az olyan I általános képletű vegyületeket, melyek képletében R4 —CH=CH—Ph vagy —CH=—CH—CH2—Ph csoportot jelent, előnyösen olyan IV általános képletű vegyületből állítjuk elő, melyben Z formilcsoportot jelent, Wittig vagy módosított Wittig-reakcióval. Az ehhez a reakcióhoz szükséges kiindulási anyagokat is az a) eljárással állíthatjuk elő. Az alkalmazott Wittigreagensek előnyösen a jól ismert dialkil-foszfonátok. így például ha a fenti reakcióban dietil-benzilfoszfonátot alkalmazunk, R4 helyén fenil-etenilcsoportot tartalmazó vegyületet kapunk.
d) A találmány szerinti olyan vegyületeket, melyekben R4 —CH=CH—Ph csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben Z egy foszfinilmetilcsoportot, például egy (a) képletű csoportot jelent - egy Ph—CHO általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A kiindulási IV általános képletű foszfonátot a következőképpen állíthatjuk elő:
Egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben Z —CHO csoportot jelent - (melyet az
a) eljárással állítunk elő) például nátrium-bórhidriddel a megfelelő hidroxi-metil-vegyületté redukálunk. Ezután például tionil-kloriddal klórozzuk, azaz a hidroxilcsoportot klóratommal helyettesítjük, és a kapott vegyületet, melyben Z —CH2C1 csoport, trietil-foszfittal reagáltatva a kívánt kiindulási vegyületet kapjuk.
Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R3 —CH2CN csoportot jelent, a következő, e) eljárást alkalmazhatjuk:
e) Egy I általános képletnek megfelelő vegyületet - ebben a képletben B, R2, R4 és R5 jelentése az I általános képletnél megadott, de R3 —CH2X csoportot jelent (és X jelentése kilépőcsoport) fém-cianiddal reagáltatunk és így a kívánt vegyületet kapjuk. Előnyös kilépőcsoport a halogénatom, alkoxi-, ariloxi-, meziloxi-, toziloxicsoport, kvaterner csoportok, mint például az N(CH3)1 csoport vagy olyan kvaterner csoportok, melyekben a kvaterner ion egy nern-nukleofil ellenion, például BF4. PFe, CF3SO3, FSO3 stb. Emellett a helyettesítési reakciót koronaéter jelenlétében is végezhetjük Az előnyös fém-cianidok az alkálifém-cianidok.
A reakciót szokásos körülmények között végezzük, például úgy, hogy a reakciópartnereket közömbös oldószerben, előnyösen dimetií-formamidban melegítjük. Ha a kvaterner anion nem-nukleofil ellenion, a reakciót vizes oldószerben is végrehajthatjuk.
Az eljáráshoz szükséges kiindulási anyagot is szokásos módszerekkel, például a kvaterner jodidsóra az alábbiakban bemutatott módon állíthatjuk elő:
i) Egy II általános képletű vegyületet és egy III általános képletű vegyületet - ebben a képletben R3 hidrogénatomot jelent - az a) eljárás szerint reagáltatunk.
ii) Az i) reakcióban kapott I általános képletnek megfelelő vegyületet, melyben R3 hidrogénatomot jelent, dimetil-amin-hidrokloriddal és paraformaldehiddel reagáltatjuk metanolos oldatban való forralással.
iii) Az ii) reakcióban kapott I általános képletnek megfelelő vegyületet, melyben R3 —CH2N(CH3)2 csoportot jelent, metil-jodiddal reagáltatjuk, és a kívánt metojodid vegyületet kapjuk.
Olyan kiindulási vegyületeket, melyekben X halogénatomot jelent, a hidroxil-vegyület - például foszforil-kloridos-halogénezésével állíthatunk elő.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy számos ismert reakciót alkalmazhatunk speciális Rs csoportnak a molekulába való bevitelére az egyik típusú R3 csoportot egy másik típusúval helyettesítve.
f) Olyan vegyületeket, melyekben R3 —NO csoportot jelent, olyan I általános képletű vegyület nitrozálásával állíthatunk elő, melyben R3 jelentése hidrogénatom. A reakciót szokásos módon hajtjuk végre, például nátrium-nitrittel sósav jelenlétében.
g) Az f) eljárással kapott I általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk olyan vegyületek előállítására, melyekben R3 —NH2 csoport, azaz a nitrozo-vegyületet a szokásos módon, például cinkporral ecetsavban redukáljuk. Az —NO csoport helyett nitrocsoport is lehet.
h) Azokat a vegyületeket, melyekben R3 —NR6R7 általános képletű csoport, mely képletben R6 és/vagy R7 kevés szénatomos alkilcsoport, előnyösen az R3 helyén aminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek egyszerű alkilezésével állíthatjuk elő.
j) R3 helyén izociano-metilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket az R3 helyén —CH2NHCHO csoportot tartalmazó I általános képletnek megfelelő vegyület és foszforoxi-klorid . 189 595 amin jelenlétében végzett reakciójával állíthatunk elő. A kiindulási anyagot R3 helyén —CH2OH csoportot tartalmazó vegyületből állíthatjuk elő az (A) reakcióvázlat szerint. Ms mezil-, Et etilcsoportot jelent. 5
Az 5,6,7,8-tetrahidro-származékokat a szokásos redukciós eljárásokkal, például palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel állíthatjuk elő.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy bizo- 10 nyos reakciók sorrendjét megváltoztathatjuk. így például az a) eljárással először előállíthatjuk a IVA általános képletű vegyületet, elvégezhetjük az R2 és Rj csoportok fentebb leírt átalakítását és aztán alakítjuk ki a végleges molekulát a b) eljárással. 15
A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik, anélkül hogy az oltalmi kört korlátoznák. Az elért kitermelések 20 és 80% között voltak.
1. példa
8-Ben:il<)xi-2-metil-3-nitrozo-imidazo[ 1,2-a] piridin
A) 2-Amino-3-benziloxi-piridin 35
Egy 12 literes háromnyakú, keverővei és hőmérővel felszerelt gömblombikba 2,5 liter 40%-os nátrium-hidroxid-oldatot, 26,5 g Adogen 464-t (lajstromozott védjegy) és 2,5 liter diklór-metánt mérünk be. Az élénken kevert elegyhez 550 g 2-amino- 30
3-hidroxi-piridint adunk. A hőmérséklet 38 ’C-ra emelkedik. A barnás-narancsszínű elegyet 25 °C-ra hütjük, és 677,5 g benzil-kloridot adunk hozzá egy részletben és az elegyet hagyjuk két fázisra szétválni. Az alsó, vizes fázist elkülönítjük, és l liter jeges 35 vízzel hígítjuk. Ezt az oldatot aztán 3x15 liter diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános extraktumot az eredeti diklór-metános fázishoz adjuk, 1 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és kálium-karbonáton szárítjuk. A diklór- 40 metános extraktumot szűrjük és foTgó bepárlóban az oldószert ledesztilláljuk, így narancsszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 1 liter forró abszolút etanolban oldjuk, az oldatot szűrjük.
A szűrletből hűtésre kivált kristályokat szűrjük, 45 500 ml - 10 °C-os alkohollal mossuk és 50 °C-on, vákuumszárítószekrényben szárítjuk, így a kívánt terméket kapjuk.
B) 8-Benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2-a]piridin
Egy 12 literes, háromnyakú, keverővei és hűtővel 50 felszerelt lombikba 750 g 2-amino-3-benziloxi-piridint (melyet az A) reakció szerint állítottunk elő),
6,75 liter abszolút etanolt (3 liter metanolt is használhatunk) és 360 ml klór-acetont teszünk. Az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 55
Újabb 180 ml klór-acetont adunk hozzá, és a . sötét oldatot 18 óra hosszat forraljuk.
Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó sötét olajat 7 liter vízben oldjuk. Az így kapott oldatot 15%-os nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgo- 60 sítjuk, és 4 x 1,5 liter diklórmetánnal extraháljuk.
Az extraktumokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk és a mosott extraktumot bepárolva sötét gumiszerü anyagot kapunk, melyet 7 liter diizopropíléterrel forralunk. Az oldatot de- 55 kantáljuk az oldatlan anyagról üveggyapoton keresztül, és a szűrletet lehűtjük. A kivált kristályokat szűrjük, és hideg diizopropíléterrel mossuk. Átkristályosítás után a tiszta tennék mintája 93-95 ’C-on olvad.
C) 8-Bcnziloxi~2-metil-3-nitrozo-imidazo[ 1,2-a] piridin
10,0 g (42,2 mmól) 8-benziloxi-2-metil-imidazo[1,2-a]-piridin, 150 ml víz és 150 ml kloroform kevert elegyéhez óvatosan (exoterm reakció!)
179,5 ml (2,15 mól) koncentrált sósavat adunk, és a keletkező elegyet kb. 55 ’C belső hőmérséklet eléréséig melegítjük. Ehhez a kevert és melegített elegyhez kb. 7 ml/perc sebességgel 151 g (2,11 mól) 97%-os nátriumnitrit 600 ml vízzel készült oldatát adagoljuk, úgy, hogy az elegy eközben élénken, de nem túl hevesen forr. Amikor az adagolást befejezzük, hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni. Az alsó, kloroformos fázist leengedjük, és a vizes réteget 3x150 ml kloroformmal rázzuk ki. Az egyesített kloroformos extraktumot 2 χ 450 ml 2,4 mólos nátrium-karbonát-oldattal, majd 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az extraktumot forgó lepárlóban, vákuumban, 45 ’C-on bepároljuk az eredeti térfogatának felénél kisebb térfogatra, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepárolva sűrű olajat kapunk. Az olajat kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk, a cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag formájában kapjuk, mely 147,5-149,5 ’C-on bomlás közben olvad.
2. példa
3-Amino-8-benziloxi-2-metil-imidazo[1,2-a] piridin-foszfát
K) 3,2 g (12 mmól) 8-benziloxi-2-metil-3-nitrozo-imidazo[l,2-a]piridin 24 ml jégecettel és 33,5 ml vízzel készült oldatához részletekben 3,23 g (49,5 mmól) cinkport adunk 2 óra alatt. Amikor az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, Celiten át szűrjük, és a szűrletet 75 ml éter és 75 ml metilénkloriddal hígítjuk, majd 250 ml 1,7 mólos nátrium-hidroxidoldattal mossuk. A kapott emulziót Celiten át szűrjük és a Celite réteget 250 ml forró kloroformmal alaposan átmossuk.
A szűrlet rétegeit elválasztjuk, és a vizes fázist a Celite réteg mosására használt kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2x 125 ml vízzel és 150 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson mintegy 100 ml-re bepároljuk. A koncentrátumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson forgó bepárlóban, 40 ’C hőmérsékleten lepároljuk, így kissé ragacsos barna port kapunk, melyet 75 ml éter és 1 ml metanol elegyével eldolgozunk, és így a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk világosbarna por alakjában, mely 126-131,5 ’C-on bomlás közben olvad.
B) 850 mg (3,37 mmól) szabad bázist kb. 40 ml száraz acetonitrilben oldunk. A kevert oldathoz
189 595
3,4 mmól foszforsavat tartalmazó 8 ml acetonitrilt adunk. Csapadék válik ki, az elegyet 70 ml éterrel hígítjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot 60 ml friss éterrel eldolgozzuk, és szűrjük, így a nyers foszfátsót kapjuk, melyet metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk. A cím szerinti foszfátsó
1,3 mól kristályvizet tartalmaz; op. 214-214,5’C (bomlik).
3. példa
5-Benziloxi-2,3~dimetil~imidazo[ 1,2-a]piridin
6,48 g benzilalkohol 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 4,8 g, 50%-os olajos nátriumhidrid-díszperziót, majd 10,5 g 5-klór-2,3-dimetilimídazo[l,2-a]piridin-hidrobromidot adunk, és a kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml víz és 400 ml éter között megosztjuk. Az éteres réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva sárga olajat kapunk, melyet 300 g kovasavgélen, éterrel eluálva kromatografálunk. Először egy sárga olaj eluálódik, majd a termék, melyet 1-klór-bután és hexán elegyéből kristályosítunk.
Hasonlóképpen eljárva, de benzilalkohol helyett benzilamint használva 5-benzilamino-2,3-dimetilimidazo[l,2-a]-piridint kapunk.
4. példa
7-Benziloxi-3-cianometil'2-metil-imidazo[ 1,2-a ] piridin
A) 3-Klór-4-oxo-valeronitril
Egy 3 literes gömblombikba 1 liter dietilétert és 100 g 4-oxo-valeronitrilt helyezünk. A mágneses keverővei kevert oldatot 0-5’C-ra hütjük, és 1 csepp éteres hidrogén-kloridot, majd előzőleg 5-10 ’C-ra hűtött 185 ml, 97%-os szulfuril-kloridot adunk hozzá egyszerre. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a világos zöldes-sárgás oldatot 20 ± 1 ’C-ra melegítjük 5 perc alatt meleg vízfürdővel. A hőmérsékletet hideg vízfürdő segítségével 2,5 órán át 20± 1 ’C-on tartjuk. A világossárga oldatot forgó bepárlóban, 30 ’C-os fürdőhömérsékleten, 80 mmes vákuumban bepároljuk, miközben nagyon figyeljük. Az oldószer lepárlásának vége felé a csaknem színtelen maradék narancsszínűvé válik, ekkor gyorsan levesszük a lombikot és a tartalmát 1 liter hideg dietiléterrel hígítjuk. Egy ml szulfurilklorídot adunk hozzá, és 15 percig keverjük, majd a narancsszínű oldatot 1 liter dietiléterrel hígítjuk.
Az éteres oldatot 1 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd a vizes fázist 2 x 0,5 liter diklór-metánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatot bepároljuk, a maradékot 200 ml éterrel oldjuk, és a nátrium-hidrogén-karbonáttal mosott éteres oldathoz adjuk. Az éteres oldatot 2x 1 liter hideg, 10%-os nátrium-hidrogén-szulfitoldattal mossuk és elöntjük. A nátrium-hidrogénszulfitos oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és lassan kb. 100 ml 25%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a 7-es pH eléréséig, majd 100 g nátrium-hidrogén-karbonáttal telítjük az oldatot, és 5x 1 liter diklór-metánnal extraháljuk; 25 g kálium-karbonát hozzáadása után ismét 1 liter diklórmetánnal extrahálunk, majd újabb 25 g káliumkarbonát hozzáadása után újabb 1 liter diklórmetánnal. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Barnásnarancsszínű olajat kapunk, mely PMR-spektrum alapján 3-klór-izomert, 5-klór-izomert, néhány ismeretlen anyagot és diklór-metánt tartalmaz.
Ezt az olajat kettős falú, 15 cm-es Vigreux kolonnán 0,3 Hgmm-en desztillálva 3-klór-4-oxo-valeronitrílt kapunk; op. 83-93 ’C.
B) 7-Benziloxi-3-cianometíl-2-metil-imida:<>[ 1,2-a ]piridin
1,45 g 2-amino-4-benziloxi-piridin, 0,73 g trietilamin és 0,95 g 3-klór-4-oxo-valeronitril 40 ml metanolos oldatának elegyét visszafolyató hütö alatt 3 óra hosszat forraljuk. Egy óra elteltével további 0,5 g 3-klór-4-oxo-valeronitrilt és 0,36 g trietilamint adunk hozzá. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml metilén-klorid és 50 ml 2%-os nátrium-hidroxid között megosztjuk. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk és vákuumban bepárolva 1,5 g nyersterméket kapunk.
1,1 g nyerstermék, 0,6 ml piridin és 20 ml p-dioxán oldatát jeges fürdőben hűtjük és 2 ml p-dioxánban oldott 0,6 ml trifluor-ecetsavanhidriddel kezeljük. A jeges fürdő eltávolítása után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, 300 ml vízzel hígítjuk és az oldat pH-ját 7-8-ra állítjuk telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal. Szűrés után 0,8 g szilárd anyagot kapunk, melyet 125 g kovasavgélen kromatografálunk, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk, és így kristályos terméket kapunk, mely etil-acetátból kristályosodik.
Hasonlóképpen eljárva, de 2-amino-4-benzilamino-piridinből kiindulva 7-benzilamino-3-cianometil-2-metil-imidazo[ 1,2-a]piridint kapunk.
5. példa
8-Alliloxi-3-cianometil-2-metil-imidazo[ 1,2-a] piridin
A) 40 g (0,14 mól) 8-benziloxi-3-cianometil-2metil-imidazo[l,2-a]piridint, 50 g (0,62 mól) 1,4ciklohexadiént, 600 ml dimetil-formamidot és 2 g palládiumkormot összekeverünk és melegítünk. 45 ’C-nál hirtelen hőfejlődés kezdődik és a hőmérséklet gyorsan 75-80 ’C-ra emelkedik. A melegítést megszakítjuk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. A katalizátort kiszűrjük, és a ciklohexadiént vákuumban eltávolítjuk. A dimetil-formamidot 0,1 Hgmm-es vákuumban 55’C-on ledesztilláljuk, így 27 g (0,14 mól) 3-cianometil-2-metil-8-hidroxiimidazo[l,2-a]piridint kapunk.
B) 60,5 g (0,32 mól) 3-cianomeül-2-metil-&hidroxi-imidazo[l,2-a]piridint és 1600 ml száraz dimetil-formamidot összekeverünk és 15,4 g (0,32 mól), 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá 15 perc alatt. Az elegyet 1,5 órán át keverjük a nátrium-hidrid hozzáadása után. Ezután 38,7 g (0,32 mól) allil-bromidot csepegtetünk .189 595 a reakcióelegybe 1 óra alatt, majd további 1 óra hosszat keverjük az elegyet. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1 liter víz és 3 liter kloroform között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, 1 liter vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék dimetilformamidot 0,1 Hgmm-es vákuumban desztilláljuk le, és a maradék olajat 300 ml kloroformban oldjuk, majd 100 g, vékonyrétegkromatográfiás célra készült 60 H jelzésű kovasavgélből képzett rétegen szűrjük át a színes anyagok eltávolítására. így
29,2 g olajat kapunk.
C) A B) eljárással kapott olajat éteres hidrogénkloriddal kezelve 29,9 g (0,11 mól) 8-alliloxi-3cianometil-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-hidrokIorid-hemihidrátot kapunk, mely 177-179 °C-on olvad.
6. példa
3-Cianometil-2-metil- 7- ( 2-fenil-etil)-imidazo[ 1,2-a]piridin
A) 3-Dimetüaminometil-2-metil-7~(2-fenil~etil)-imidazo-f 1,2-a]piridin
Egy 1 literes lombikba 112 g 2-metil-7-(2-feniletil)-imidazo[l,2-ajpiridint, dimetil-amin-hidrokloridot, 15,23 g paraformaldehidet és 450 ml metanolt helyezünk és az elegyet keverés közben 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután % óra hosszat hűtő nélkül forraljuk az elegyet, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 45 ml tömény sósavat adunk hozzá és 18 órán át keverjük. A kivált fehér szilárd anyagot szűrjük, metanollal és 200 ml vízmentes éterrel mossuk és szárítjuk.
B) 3-Dimetilaminometil-2-metil-7-(2-fenil-etil)-imidazo] I,2-a ]piridin-meto-jodid
1,325 g 3-dimetilaminometil-2-metil-7-(2-feniletil)-imidazo[l,2-a]piridin-hidrokloridot 4,5 liter forró vízben oldunk. Az oldatot erősen meglúgosítjuk 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal. A lehűtött elegyet 3 x 1,5 liter diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített extraktumot 1,5 liter telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A diklór-metános extraktumot forgó bepárlón bepároljuk. A maradék olajat 2,5 liter etanollal oldjuk. Keverés és hűtés közben 232 ml metil-jodidot adunk az oldathoz cseppenként, 1,5 óra alatt. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, s a keverést éjszakán át folytatjuk. A fehér csapadékot kb, 18 órás keverés után kiszűrjük, 1,5 liter etanollal és 3 liter éterrel mossuk. A kapott anyagot a C) reakcióban közvetlenül felhasználjuk.
C) 3-Cianometil-2-metil~7-( 2-fenil-etil)-imidazo] 1,2-a ]piridin
A B) eljárásban kapott 1,552 g meto-jodid és 310 g nátrium-cianid elegyét 8,4 liter dimetilformamidban keverés közben, vízfürdőn, 1 óra hosszat melegítjük. A barna szilárd terméket szűrjük, hideg vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Ezt az anyagot 3,8 liter forró metanolban oldjuk és hidrogén-klorid-gázt vezetünk az oldatba, míg erősen savas lesz. Az elegyet hütjük, majd szűrjük. A terméket metanollal, acetonitrillel és végül éterrel mosva a cím szerinti vegyületet kapjuk hidroklorid formájában.
A sót vízben szuszpendáljuk és 10%-os nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk az elegyet. A terméket diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített extraktumot forgó bepárlón koncentráljuk. A maradékot 3,6 liter forró acetonitrillel oldjuk és a kapott oldatot üveggyapot rétegen szűrjük és a szűrletet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk.' A kívánt terméket aztán szűrjük, hideg acetonitrillel mossuk; op. 118 ’C.
7. példa
3-Amino-2mctil8( transz-2-fenil-etenil)-imidazo] 1,2-a Jpiridin-hidroklorid
A ) 2-Metil-8-formil-imidazo[ 1,2-a]piridin
92.8 g (0,76 mól) 2-amino-nikotinaldehid és
114,5 g (0,84 mól) brőm-aceton, valamint 980 ml dimetoxi-etán elegyét 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 65 ’C-ra melegítjük, és 14 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, 800 ml abszolút etanolban oldjuk és 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az etanol-oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 0,5 órán át 138 ml 6 n sósav 750 ml vízzel készült oldatával kezeljük, A savas réteget 2 x 300 ml éterrel mossuk és hűtés után 78 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 25 g nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk. A vizes réteget diklór-metánnal kirázzuk. Az extraktumokat egyesítjük, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 2-metil-8-formilimidazo[l,2-a]piridint kapunk; op. 136-139,5 ’C.
B) 2-Metil-8-hidroximetil~imidazo[ 1,2-a]piridin
56.8 g (0,36 mól) 2-metil-8-formil-imidazo[l,2ajpiridin 400 ml izopropanollal készült szuszpenziójához 0 ’C-on 8 g (0,21 mól) nátrium-bórhidridet adunk részletekben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további két óra hosszat keverjük. A nátrium-bórhidrid feleslegét desztillált víz hozzáadásával elbontjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson, 50 ’C-on bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk és így 2-metil-8-hidroximetil-imidazo[l,2-a]piridint kapunk.
C) 2-Metil-8-klórmetil-imidazo[ 1,2-a]piridin
21,4 g (0,13 mól) 2-metil-8-hidroximetil-imidazo[l,2-a]piridint 400 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 0 °C-on cseppenként 19 ml tionilkloridot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd a diklór-metánt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot desztillált vízben oldjuk, 0 ’Cón ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a diklór-metánt vákuumban lepároljuk és 2-metil-8-klórmetil-imidazo[l,2-a]piridint kapunk; op. 110-112’C.
D) Dietil-(2-metil-8~imidazo[1,2-a Jpiridil-metil) -foszfonát
189 595
37,7 g (0,21 mól) 2-metil-8-klórmetil-imidazo[l,2-a]piridint és 91 ml trietil-foszfitot 145-150 ’Con hevítünk 2 órán át. Hűtés után a maradékot petroléterrel eldolgozzuk és éterben oldjuk. Az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és az étert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott olajat diklór-metánnal oldjuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztillálva dietil-(2-metiI-8imidazo[l ,2-a]piridil-metil)-foszfonátot kapunk olaj formájában.
E) 2 Metil 8 (2 fenil etenil)-imidaz()J 1,2-a] piridin
48,5 g (0,17 mól) dietil-(2-metil-8-imidazo[l,2a]piridil-metil)-foszfonát és 19,4 ml benzaldehid 400 ml dimetoxi-etánnal készült oldatát 11,6 g (0,48 mól) nátrium-hidrid dimetoxi-etános szuszpenziójához adjuk keverés közben, 0 °C-on.
Egy éjszakán át keverjük az elegyet, majd a dimetoxi-etánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot vízzel oldjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a diklór-metánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Etilacetátból való átkristályositás után 101-105 °C-on olvadó 2-metil-8-(2-fenil-eteniljimidazo[l,2-a]piridint kapunk.
F) 3-Nitrozo~2-metil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[ l ,2-aJpiridin
5,0 g (0,02 mól) 2-metil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[l,2-a]piridin 40 ml ecetsavval és 100 ml vízzel készült oldatához 5 °C-on 2,7 g (0,04 mól) nátriumnitritet adunk részletekben 10 perc alatt. Az elegyet 0 °C-on keverjük 20 percig, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. További 50 ml vizet adunk hozzá és a kivált szilárd anyagot szűrjük, 4 x 500 ml desztillált vízzel alaposan mossuk. Etil-acetátból való átkristályositás után 158-160 °C-on olvadó 3nitrozo-2-metil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[ 1,2-a]piridint kapunk.
G) 2-Amino~2-metil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[ 1,2-a]piridin
3,0 g (0,01 mól) 3-nitrozo-2-metil-8-(2-feniletenil)-imidazo[l,2-a]piridin 50 ml jégecettel és 50 ml vízzel készült elegyéhez 0 °C-on, keverés közben 3,0 g (0,046 mól) cinkport adunk részletekben. Az elegyet Celiten szűrjük; a szűrletet vízzel és diklór-metánnal hígítjuk és 10 °C-on 80 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A kapott emulziót Celite rétegen szűrjük, majd a Celite réteget forró kloroformmal gondosan mossuk. A szűrlet rétegeit elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk.
Szűrés után a kloroformot vákuumban eltávolítjuk, így 3-amino-2-metil-8-(fenil-etenil)-imidazo[1,2-a]piridint kapunk. A szabad bázis 1,0 g-ját (0,004 mól) etil-acetátban oldjuk és 2 ml 3,4 mólos éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 241-250 °C-on, bomlás közben olvadó
3-amino-2-metil-8-(transz-2-fenil-etenil)-imidazo[ 1,2-a]piridin-hidrokloridot kapunk.
8. példa
2-Metil-3-izoeianometil-8-ben:iloxi-imida:o[ 1,2-a]piridin
100 mg (0,29 mmól) 2-metil-3-(formil-aminometil)-8-benziloxi-imidazo[l,2-a]piridint 0,6 ml diizopropil-etil-amint és 0,1 ml foszfor-oxi-kloridol tartalmazó 6 ml diklór-metánhoz adunk. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük és vízzel hígítjuk. A diklór-metános réteget elválasztjuk, telített nálrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéz.iumszalfáton szárítjuk.
Szűrés után a diklórmetánt vákuumban eltávolítjuk és így 2-metil-3-izocianometil-8-benziIoxiimidazo[l,2-a]piridint kapunk; op. 156 163 °C.
9. példa
Transz-2,3-Dimetil-8- (2-fenil-etenil )-imidazu[ 1,2-a]piridín-hidroklurid \) 2,3-Dimeíil-8-formil-imidazol 1,2-aJpiridin
207 g (1.7 mól) 2-amino-nikotinaldehid és 300 g (2.0 mól) 3-bróm-2-butanon 150 ml diklór-metánnal készült oldatát gőzfürdőn melegítjük és hagyjuk az oldószert desztillálni, az elegyet 2 órán át 100-105 °C-on tartjuk.
A reakcióelegyet híg sósavban oldjuk és éterrel extraháljuk. A vizes réteget 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kivált szilárd csapadékot szűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. 145-148 °C-on olvadó 2,3-dimetil-8-formil-imidazo[ 1,2-a]piridint kapunk.
3) transz-2,3-Dimetil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[ 1,2-a ] -piridin-hidroktorid i 16 g (0,51 mól) dietil-benzil-foszfonát 300 ml dinetil-formamiddal készült oldatát keverés közben 28 g (0,052 mól) nátrium-metoxiddal kezeljük.
g (0,46 mól) 2,3-dimetiI-8-formil-imidazo[l,2ajpiridint adunk hozzá részletekben 35 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 30-35 °C között tartjuk.
2,5 órás, szobahőmérsékleten való keverés után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 300 ml diklór-metán és 500 ml víz közöd megosztjuk.
A diklór-metános réteget elválasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A szilárd anyagot 3 x 100 ml éterrel eldolgozzuk és az oldatlan részeket az éteres oldatból kiszűrjük. Az éteres szírieteket egyesítjük és éteres hidrogén-kloriddal kezeljük.. A szilárd anyagot vízből átkristályositva transz-2,3-dimetil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[ 1,2a]pirídint kapunk; op. 240-255 °C.
10. példa
8-Benziloxi-2,3~dimetiI-imidazo[ 1,2-a jpirazin
Λ) 8-Bróm- és 8-klór-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-aJpirazin elegye
6,38 g 2-amino-3-klór-pirazin, 7,44 g 3-bróm-2butanon és 2,5 ml vízmentes metanol kevert elegyét 100 °C-os fürdőben 18 óra hosszat melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük és vizes nátri7 .189 595 um-hidrogén-karbonát és metilén-klorid között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 8-Klór- és 8-bróm-2,3-dimetilimidazo[l,2-a]pirazm elegyét kapjuk, mely
169,5-172 °C-on olvad etil-acetátból való átkristályosítás után.
B) 3,13 g benzilalkohol 10 ml száraz dimetilformamiddal készült oldatát 1,39 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió 20 ml dimetil-formamiddal készült és kevert szuszpenziójához adjuk és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 4,79 g A) lépésben kapott termék 50 ml száraz dimetilformamiddal készült és kb. 15 ’C-ra hűtött oldatához adjuk a fenti elegyet és szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet forgó bepárlóban csökkentett nyomáson (55 °C/0,2 torr) koncentráljuk és a maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk.
A szerves és vizes rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot hideg izopropiléterrel eldolgozzuk. A szilárd anyagokat szűrjük és metanol és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk, így a spektroszkópiás adatok, valamint az égetéses analízis alapján meghatározva 8-benziloxi-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2ajpirazint kapunk; op. 104,5-109,5’C.
11. példa
8-Benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2-a ]pirazin
A) 8-Klór-2~metil~imidazo[ 1,2-a]pirazin
0,53 g 2-amino-3-klór-pirazin és 0,84 g 90%-os klór-aceton elegyét 100 ’C-on tartjuk 3 óra hosszat. Ezután 0,41 g trietil-amint adunk hozzá és a hevítést 17 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyhez metilén-kloridot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk élénk keverés közben. A szerves és vizes rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradék kátrányt hexán és éter 1 : 1 arányú elegyével keverjük. Az oldatlan részeket kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 8-klór-2-metil-imídazo[l,2-a]pirazint kapunk; op. 127,5-130’C.
B) 1,84 g benzilalkohol 10 ml száraz dimetilformamiddal készült oldatát 0,86 g, 50%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzió 5 ml száraz dimetilformamiddal készült és kevert szuszpenziójához adjuk és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük.
2,60 g 8-klór-2-metil-imidazo[l,2-a]pirazin 15 ml száraz dimetil-formamiddal készült és kb. 10-15 ’C-ra hűtött oldatát adjuk a fenti elegyhez, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vákuumban be8 pároljuk és a maradékot éterrel eldolgozzuk, szűrjük és így 99,5-101,5 ’C-on olvadó, a spektroszkópiai adatok, valamint az égetéses analízis alapján meghatározva 8-benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2ajpirazint kapunk.
. 12. példa
8-Benziloxí 2-metil-3-nitrozo-imidazo~[ 1,2-a] pirazin
14,2 g 2-metil-8-benziloxi-imidazo[l,2-a]pirazin,
129,3 g n-butil-nitrit és 142 ml p-dioxán oldatát visszafolyatás közben 0,5 óra hosszat forraljuk és a kis mennyiségű gumiszerű anyagról dekantáljuk. A felülúszó oldatot vákuumban keverjük (40 ’C/ 0,1 mm) és a maradékot ciklohexánnal azeotropdesztilláljuk, így 8-benziloxi-2-metil-3-nitrozoimidazo[l,2-a)pirazint kapunk lágy, zöld szilárd anyag formájában, melyet PMR- és tömegspektruma alapján azonosítottunk.
73. példa
3-Amino-8-benziloxi~2-metil-imidazo[ 1,2-a]pirazin
18,3 g 8-benziloxi-2-metil-3-nitrozo-imidazo[l,2ajpirazint 280 ml ecetsavban oldunk és 140 ml vízzel hígítjuk az oldatot, majd 18 ’C-ra hűtjük; ekkor további 100 ml ecetsavat adunk hozzá. 19,2 g cinkport adagolunk az elegyhez 10 perc alatt, 18—30 ’C között, majd 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten.
A reakcióelegyet 45 ’C-on vákuumban bepároljuk, és a maradékot 700 ml, diklór-metán és víz 5 :2 térfogatarányú elegyében oldjuk és 100 ml
2,5 ml nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk. A kapott szuszpenziót Celiten szűrjük, a szűrőlepényt diklór-metánnal mossuk és az egyesített szűrletet és mosófolyadékot elkülönítjük. A vizes réteget 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és barna szilárd anyagot kapunk. Gyors, kovasavgélen, etil-acetáttal végzett kromatográfiás tisz1 ítás után 126,5-133 “C-on olvadó 3-amino-8benziloxi-2-metil-imidazo[l,2-a]pirazint kapunk, mely etil-acetátból átkristályosítva analitikai tisztaságú és 134,5-136 ’C-on olvad. A szabad bázist éteres hidrogén-kloriddal kezelve 3-amino-8-benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2-ajpirazin-hidrokloridot kapunk; op. 119,5-120,5’C (bomlik).
14. példa
2-Metil-3-metilamino-8-benziloxi-imidazo[ 1,2-a]piridin
8,9 g (0,035 mól) 3-amino-2-metil-8-benziloxiimidazo[l,2-a]piridint feloldunk 90 ml hangyasavetilészterben és az oldatot 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 0 ’C-ra lehűtjük és a képződött szilárd anyagot kiszűrjük. Metanol és etilacetát elegyéből átkristályositva . 189 595
4,2 g (0,015 mól, 42%) 3-formamido-2-metil-8-benziloxi-imidazo[l,2-a]piridint kapunk, amely 191-192 ’C-on olvad.
A kapott 3-formamido-2-metil-8-benziloxiimidazo[l,2-a]piridmhez 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0 ’C-on 0,25 óra alatt 25 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldatot adunk, miközben az elegyet 0-5’C-on tartjuk. A hozzáadás után a reakcióelegyet további 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A borán feleslegét - 20 ’C-on
6,5 ml 6 mólos sósavval elbontjuk és az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot vízben oldjuk és 5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk. A lúgos vizes oldatot 3-szor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklórmetános kivonatokat egyesítjük és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a diklórmetánt csökkentett nyomáson eltávolítva 2,1 g szilárd anyagot kapunk. Kovasavgélen. kloroform, etanol és tömény ammónium-hidroxid 90 : 2 :0,5 térfogatarányú elegyével kromatografálva 1,9 g szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot acetonitrilben oldjuk és 10 ml 3 mólos éteres sósavval reagáltatjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel alaposan mossuk és szárítjuk. 1,8 g (0,006 mól, 76%) cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid alakjában. Olvadáspontja 193,5-194 ’C.
75. példa
3-Izocianotnetil-2-metil~8-benziloxi-imidazo[ 1,2-a]piridin
7,6 g (0,028 mól) 3-hidroximetil-2-metil-8-benziloxi-imidazo[l,2-a]piridinhek 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 ’C-on keverés közben
3,5 g (0,030 mól) metánszulfonil-klorid és 3,87 g (0,030 mól dizopropil-etil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. 1,5 óra hosszat 0 ’C-on keverjük, majd az oldatot 0-5 ’C-on ammóniával telítjük. A csapadék feloldására metanolt adunk az elegyhez és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 800 ml etilaeetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot kovasavgélen 7% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva kromatografáljuk. 3,5 g (0,011 mól, 40%) 3-aminometíl-2metil-8-benziloxi-imidazo[ 1,2-a]piridint kapunk. Olvadáspontja 118-127 ’C.
2,2 g (0,007 mól) 3-aminometil-2-metil-8-benziloxi-imidazo[ 1,2-a]piridint 150 ml hangyasavetilészterben 3 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után 500 ml etilacetátot adunk hozzá és az etilacetátos oldatot telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 2,0 g (0,006 mól, 86%) 3-formilaminometil-2-metil-8benziloxi-imidazo[l,2-a]piridint kapunk. Olvadáspontja 147-153,5’C.
1,0 g (0,003 mól) 3-formilaminometil-2-metil-8benziloxi-imidazo[l,2-a]piridint hozzáadunk 6 ml dizopropil-etil-amint és 1 ml foszforoxikloridot tartalmazó 60 ml diklór-metánhoz. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd vízzel hígítjuk. A diklórmetános réteget elválasztjuk, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a diklörmetánt csökkentett nyomáson eltávolítva szilárd anyagot kapunk. Acetonitrilből átkristályosítva 0,85 g (0,0026 mól, 85%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Az, előzőkben ismertetett eljárások alkalmazásával és megfelelő kiindulási anyagokból kapjuk a következő vegyületeket:
1. 2,3-Dimetil-8-[l-E-(3-fenil-propenil)]-imidazo[l,2-a]-píridin; a hidrogén-klorid-só olvadáspontja: 201-204 ’C (bomlik).
2. 2,3-Dimetil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[l ,2-a]piridin; a hidroklorid-metanolát (· HC1 CH3OH) olvadáspontja: 243-255’C.
3. 3-Cianometil-2-metil-8-[E-1 -(2-fenil-1 -eteni I)]imidazo[l,2-a]piridin; olvadáspontja: 133-136°C.
4. 3-Cianometil-2-metil-8-[E- l-(3-fenil-propenl-il)]-imidazo[l ,2-a]piridin; olvadáspontja:
143-145,5’C.
5. 3-Cianometil-2-metil-6-(2-fenil-etil)imidazo[l,2-a]piridin; olvadáspontja: 139-141 ’C.
6. 3-Amino-8-benziloxi-2-etil-imidazo[l ,2-a]piridin; olvadáspontja: 109-110’C.
7. 3-Amino-8-benziloxi-2,7-dimetil-imidazo[l,2a]piridin; a hidroklorid-monohidrát olvadáspontja: 181-183’C.
8. 3-Amino-2-metil-8-(2-fenil-etil)-imidazo[l ,2a]piridin; a hidroklorid, mely 1 mól metanolt és % mól vizet tartalmaz 74,5 ’C-on olvad.
9. 3-Amino-2-metil-8-(3-tienil-metoxi)-imidazo[1,2-a]piridín; a hidroklorid olvadáspontja 187 ’C (bomlik).
10. 3-Dimetilamino-2-metil-8-benziloxi-imidazoíl,2-alpiridin; a hidroklorid olvadáspontja 187’C (bomlik).
11. 3-Amino-8-benziloxi-2,6-dimetil-imidazo[l,2-a]piridin; olvadáspontja 141-142 ’C,
12. 8-Benziloxi-3-etilamino-2-metil-imidazo[l,2ajpiridin; a hidroklorid olvadáspontja 191 ’C (bomlik).
13. 3-Amino-2-metil-8-[(3-tienil-metil)-amino]imidazo[l,2-a]piiidin; olvadáspontja: 161-163 ’C.
14. 3-Amino-2-metil-8-[Z-(2-fenil-etenil)]-imidazo[l,2-a]piridin; az Hmól vizet tartalmazó hidrát 116-125 °C között olvad.
15. 3-Amino-8-(4-klór-benziloxi)-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin; az % mól vizet tartalmazó hidrát olvadáspontja 156-158’C (bomlik).
16. 3-Amino-2-metil-7-(2-fenil-etiI)-imidazo[l,2ajpiridin; olvadáspontja: 143-144’C.
17. 3-Amino-2-metil-8-(2-tienil-metoxi)-imidazo[l,2-a]piridin; a %mól vizet tartalmazó hidrát olvadáspontja 147-149 ’C.
18. T ransz-3-Amino-2,6-dimetil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[l,2-a]piridin; a hidroklorid olvadáspontja: 273-275 ’C.
19. 3-Amino-8-(2-fluor-benziloxi)-2-metil-imida-91 .189 595 zo[l,2-a]piridin; az 'Λ mól vizet tartalmazó hidrát olvadáspontja 151-152,5’C.
20. 3-Amino-8-(4-fluor-benziloxi)-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin; az %mól vizet tartalmazó hidrát olvadáspontja 165-166’C.
21. 3-Amino-8-benzilamino-2-metÍl-imidazo( 1,2ajpiridin; olvadáspontja: 145-155’C (bomlik).
22. 3-Amino-2-metil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[l,2-a]piridin a % mól vizet tartalmazó hidroklorid bomláspontja 241-250 ’C.
23. 3-Amino-2-metil-6-(2-fenil-etil)-imidazo[ 1,2ajpiridin; olvadáspontja: 120-122’C.
24. 3-Amino-2-metil-8-[E-1 -(3-fenil-propen-1 -i 1)imidazo[l,2-a]piridin; a hidroklorid olvadáspontja 222-224’C (bomlik).
25. 3-Etilamino-2-metil-8-(2-fenil-etil)-imidazo[l,2-a]piridín; olvadáspontja 145-147 ’C (bomlik).
26. 3-Amino-2,7-dimetil-8-(2-fenil-etil)-ímidazo[l,2-a]piridin; olvadáspontja ’C.
27. 8-Benziloxi-3-izocianometil-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin; olvadáspontja 156-163 ’C.
A további, a találmány szerinti előállított vegyületek az I-V. táblázatban láthatók.
16. példa
A 3-amino-8-benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2ajpirazint előállíthatjuk a 13. példában leírtakkal analóg módon 8-benziloxi-2-metil-3-nitro-imidazo[l,2-a]pirazín (o.p. 131-135 ’C) redukálásával.
A kiindulási vegyület a 8-benziloxi-2-metilimidazo[l,2-a]pirazin ismert módon végzett nitrálásával készül.
I. táblázat
VI, általános képletű vegyületek
Ve- gyüld száma r5 o.p. °C
28. (8)-O-CH2-ö H
29. (8) -CH=CH-^ H sötétzöld, szilárd
30. (8)-CH2-CH2-<^ H 131,5-132,5 (bomlik)
31. (6)-ch2ch2^> H 114-115 (bomlik)
32. (8)-O-CH2-Q H 147,5-148,5 (bomlik)
33. (8)-0-CH2-0 <7)~ ch3 118-120
34. (8)-O-CH2-^-j H 120-122
35. (7)-CH2-CH2-^ H 116-118 (bomlik)
36. (8)—CH=CH— H 158-160
37. (8)-O-Ct£=^J H 133-134 (bomlik)
fi. táblázat
VII. általános képletű vegyületek
Vegyület száma o.p. “C
38. (8)—CH=CH— 134-136
39. • (5)-CH2-CH2-^ í18-119
40. (7)-CH2-CH2-Q 118
41. (8)—O—CH2—CH—CH2 177-179
III. táblázat
VIII. általános képletű vegyületek
Ve- gyület száma Rt r5 o.p. °C
42. (8)-CH=CH-Q (6)CH, 149-150
43. cisz- (8)—CH=CH— H 174-177
43a transz- (8)—CH = CH — H 240-255
44. (7)—CH2—CH2—'O H 88-93
45. (6) CH2 CH2-^) H 105-107
46, (5)-CH2-CH2-^ H 101-103
47. (5)-O-CHf-Q H 110
48. (6)-CH2-O H 216-218
IV. táblázat
IX. általános képletű vegyületek
Vegyület R4 R5 o.p. °C száma
49. (8)— CH=CH—(6)— 93-94
CH3
50. cisz- , H világossárga, (8)—CH=CH—(O· szilárd
31. transz- , , H 100-102 (8)-CH = CH—
52. (6)~CH2— Cfl2 -H 104-105
53. (5)—CH2—CH2—H 86-88
54. (8)—CH=CH—_ H 73,5-78 < π2 o
55. (5) - O—CH2—θ H (HC1)
136,5-138,5
56. (6)—O—CH2—θ H (HBr) jt’-a 228—230
'. (7)-—CH2—CHj—«LJjr H (HCIKHjO)
92-122
-101 .189 595
V. táblázta
X. általános kcplclű vegyületek
Vegyület száma r2 R< Rs R„ o. [i. C
58. — CHj (8)-O-CHj -O H H ( H,PO„ 1.33 11.0
214 215.5 (bomlik)
(8)-O-CH2
59. — CHj H - CHj ( HO 0.25 I1.O|
(8)-O-CH2 193,5 194
60. -C(CHj)j H H 17.3 175
61. — CHj (8)-0- CHj Cll2 H H { · íl< 1 % Η 'Λ 138 !40
(5) CHj CHj @ { boiEihk )
62. — CHj H H ( HCl)
63. -CHj (8)-CH2CHj-<Q> (6) CHj H ! ÜCl I
64. — CHj (8)-O-CH2--Qi (6) Cl H 157 I5K
65. — CHj CHj CHj (8) -O-CHj @ H H - s · ; ”
66. CH3 -CH(CHj)2 (8) O -CHj H H
67. — CHj CHj CHj (X) O CHj H H ”
68. -CHj (8)-0 CHj H H í 20 i 4 ϊ
kJ (bomlik i
69. Η (8) O - CHj <£?/ H 11 oicn 209 210
70. 8-Benzil-3-cianometil-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2-a]piridin, o. p. 131,5-134,5 °C,
71. 8-(3-Furanil-metoxi)-3-cianometil-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin, o. p. 150-151,5 °C,
72. 8-[4-(terc-butil)-benziloxi]-3-cianometil-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin, o. p. 163-165 °C.
Előnyös találmány szerinti imidazo[l,2-a]pirazin-vegyületek a következők:
8-benziloxi-3-cianometil-2-metil-imidazo[l,2-ajpírazin;
8-benziIoxi-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]pirazin;
3-amino-8-benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2-a]pirazin és
8-benziloxi-3-etilamino-2-metil-imidazo[l,2-a]pirazin.
A „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés minden olyan sót magába foglal, ahol a savas hidrogén az aminnal savaddíciós sót képez (pl. a 3-amino-8benziloxi-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin foszfátsója).
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók képzésére megfelelő savak például a hidrogénklorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, maleinsav, aszkorbinsav, citromsav és hasonlók.
A savaddíciós sókat a szakember számára jól ismert módon állítjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak olyan gyomorfekélyek kezelésére, melyek jellege lehetővé teszi, hogy a vegyületek a gyomorfekélymegbetegedés szimptómáit megszüntessék (beleértve a stress-okozta fekélyesedést) és az emésztőrendszeri és/vagy nyombélfekélyek gyógyítását elősegítik. Az I általános képletü vegyületek fekélyellenes hatását olyan vizsgálatokkal határoztuk meg, melyek a vegyületek gyomorsav-kiválasztást csökkentő hatását mérik patkányban és kutyában, és sejtvédő (cytoprotective effect, melyet az irodalomban pucoproteclive effect-nek is neveznek) határát mérik patkányokban. A vegyületek alkalmasak olyan gyalladásgátló, analgetikus szerekkel, mint az aszpirin, indometacin, fenilbutazon, ibuprofen, naproxen, tometin és más szerekkel való együltadagolásra, melyek mellékhatásukkal az emésztőrendszer károsításához hozzájárulnak.
\ találmány szerinti vegyületeknek az alkalmazás során mutatott tulajdonságaik értékelésére olyan standard biológiai vizsgálatokat végeztünk, melyekben a vegyületeket abszolút értelemben és ismert vegyületekkel összehasonlítva is vizsgáltuk, annak érdekében, hogy megállapítsuk, vajon a vegyületek gyomorfekély-megbetegedés, nyombélfekély és gyógyszer által okozott gyomorfekélyesedés kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmasak-e. Ilyen vizsgálat például, amikor a gyomorváladék összegyűjtésére alkalmas, aszeptikus sebészeti körülmények között behelyezett Heidenhain gyomorzacskóval vagy egyszerű gyomorsipollyal ellátott kutyákkal kísérletezünk. A vizsgálandó vegyületeket megfelelő, meghatározott és jól ismert hordozókban adagoljuk intravénásán vagy orálisan. A gyomor kiválasztásának stimulálására alkalmazott agonisták között említhetjük például a hisztamint, pentagasztint és élelmet a Heidenhain zacskóval ellátott kutyákban és insulin-hypoglycemiát (a hisztamin és pentagastrin mellett) a gyomorsipollyal ellátott kutyákban.
Császármetszéssel világra hozott Sprague-Dawley hím patkányokat használtunk az elkötéses technikával végzett kiválasztási és az aszpirinindukált fekélyellenes vizsgálatokra.
Ezekből és más vizsgálatok eredményeiből, valamint ismert fekélyellenes szerekkel való összehasonlítás alapján a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a fentebb említett fekélyes megbetegedések orális kezelésére kb. 0,5-50 mgm/kg testsúly/ II
-111 juk. Hozzáadjuk az 5. komponenst és 5-10 percig keverjük. Hozzáadjuk a 6. komponenst is és további 3-5 percig keverjük a keveréket és alkalmas tablettázógépen megfelelő méretű és súlyú tablet5 tákká préseljük.
189 595, nap dózisban, előnyösen naponta 3-4 alkalommal adagolva. Azokban az esetekben, amikor a találmány szerinti vegyület parenterális (például intravénás) adagolása kívánatos, a vegyületeket 0,01-10 mg/kg dózisban egyetlen vagy több részletben adjuk be. Természetesen a dózis nagysága többek között a betegség súlyosságától és a kezelendő beteg korától és általános állapotától függ. Az ajánlott dózistartomány a találmány szerinti előnyös vegyületek esetében orálisan 75-1600 mg/nap, 3 vagy 4 részre osztva, mely megszünteti a gyomorfekély szimptómáit és elősegíti a gyomor- és/vagy nyombélfekély gyógyulását.
A találmány szerinti vegyületeket gyomorfekélymegbetegedések, gyomor- és nyombélfekély kezelésére és a gyógyszer okozta gyomorfekély megelőzésére és kezelésére dózisegység formájában, így tabletták, kapszulák, pirulák, porok, granulák, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, szuppozitóriumok és hasonlók formájában adagoljuk. Az ilyen készítményeket a szakember által jól ismert standard módszerekkel állítjuk elő. Néhány készítmény előállítását a következő példákban mutatjuk be.
Készítmények
A következő készítmények azokat a dózisformákat szemléltetik, melyek a találmány szerinti fekélyellenes szerek esetében alkalmazhatók. Ezekben a példákban a „hatóanyag” megnevezés a következő vegyületeket jelenti:
3-amino-2-metil-8-(2-fenil-etil)-imidazo[l,2-ajpiridin;
2,3-dimetil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[l,2-ajpiridin;
3-cianometil-2-metil-8-[E-1 -(3-fenil-propen-1 -il)]-imidazo[l ,2-a]piridin;
8-benziloxi-3-amino-2-metil-imidazo[ 1,2-ajpirazin és
8-benziloxi-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]pirazin.
Helyettesíthetünk azonban bármely említett vegyületet más I általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségével.
1. Készítmény
Tabletták Komponensek:
!. Hatóanyag
2. Tejcukor, finom por, USP
3. Kukoricakeményítő, USP
4. Kukoricakeményítő, desztillált vízzel készült 5%-os paszta formájában
5. Kukoricakeményítő, USP
6. Magnézium-sztearát, USP mg/tabletta mg/tabletta
25,0 400
114 241,5
25,0 50,0
10,0 35,0
25,0 50,0
1,00 3,50
200
780
Előállítása
Az 1., 2. és 3. számú komponenseket megfelelő keverőben 5-15 percig keverjük. Szükség esetén finom szitán (#40) átengedjük. 5-10 percig újrakeverjük, és a 4. komponenssel granuláljuk. A nedves granulátumot durva szűrőn (#6) átnyomjuk megfelelő őrlőberendezés segítségével. A nedves granulákat 40-50 °C-on éjszakán át szárítjuk. A száraz granulákat őröljük, 20-as számút szitán átbocsát12
2. Készítmény
Kapszulák θ Komponensek
1. Hatóanyag
2. Tejcukor, finom por, USP
3. Kukoricakeményítő, USP
4. Magnézium-sztearát, USP mg/kapszula
25,0
144
30,0
1,00 mg/kapszula
400
191,5
105
3,50
200 700
Előállítás:
20 Az 1., 2. és 3. komponenseket megfelelő keverőben’ 5-10 percig keverjük. Szükség esetén finom szitán (#40) átengedjük. 5-10 percig ismét keverjük, hozzáadjuk a 4. komponenst és további 3-50 percig keverjük. Megfelelő kapszulázó berendezéssel a keveréket megfelelő méretű kétrészes zselatin kapszu® lába töltjük.
3. Készítmény
Szuszpenziók Komponensek A) B)
Hatóanyag készítmény (mg/ml) 5,0 készítmény (mg/ml) 80,0
Szacharóz 600,0 600,0
Benzilalkohol 10,0 10,0
Metilcellulóz (15 cps) 4,0 4,0
Polysorbate 80 5,0 5,0
Vanilin 0,2 0,2
Tisztított vízzel feltöltve l,0ml-re 1,0 ml-re
Előállítás
1. A végső térfogat kb. 40%-ának megfelelő tisztított vizet egy rozsdamentes acélból készült edénybe tesszük. Forrásig melegítjük. Megfelelő keverövel keverjük. A keverést az egész eljárás alatt foly50 tatjuk.
2. Hozzáadjuk a szacharózt és feloldjuk.
3. Lassan beadagoljuk a metilcellulózt, és jól diszpergáljuk.
4. Az elegyet szobahőmérsékletűre kezdjük hű55 tsni.
5. Hozzáadjuk a polysorbate 80-at, benzilalkoholt és vanilint, és jól diszpergáljuk.
6. Hozzáadjuk a hatóanyagot és egyenletes diszperziót készítünk.
7. A kapott szuszpenziót ezután 25 °C-on, tisztított vízzel a végső térfogatra töltjük fel.
-121 ,189 595
4. Készítmény mg/ml
25,0
1,30
0,20
3,20
0,2Ö
2,60
1,0 ml-re kiegészítve.
Parenterális készítmények Komponensek Hatóanyag Metil-parabén Propil-parabén N átrium-hidrogén-szulfit Dinátrium-edetát Nátrium-szulfát Injekciós vízzel Előállítás:
1. A parabéneket a végső térfogat mintegy 85 %ának megfelelő mennyiségű injekciós vízben oldjuk
65-70’C-on.
2. Az oldatot 25-35 ’C-ra hűtjük. Hozzáadjuk és feloldjuk a nátrium-hidrogén-szulfátot, a dinátrium-edetátot és a nátrium-szulfátot.
3. Hozzáadjuk és feloldjuk a hatóanyagot.
4. Az oldatot injekciós vízzel a végső térfogatra egészítjük ki.
5. Az oldatot 0,22 μ-os membránszűrőn szűrjük és a megfelelő tárolóedényekbe öntjük.
6. Végül autoklávban sterilezzük.
5. Készítmény Injektálható szuszpenzió mg/ml
Hatóanyag (steril) 50,0
Benzilalkohol 9,0
Metil-parabén 1,8
Propil-parabén 0,2
Nátrium-karboximetil-cellulóz 5,0
Polietilénglikol 4000 10,0
Povidon 5,0
Nátrium-citrát 15,0
Dinátrium-edetát 0,1
Injekciós vízzel 1,0 ml-re kiegészítve.
Előállítás:
1. A parabéneket az injekciós víz egy részében 65-70 ’C-on feloldjuk.
2. Az oldatot 25-35 ’C-ra hűtjük. Hozzáadjuk és feloldjuk a benzilalkoholt, nátrium-citrátot, dinátrium-edetátot, polietilénglikol 4000-t, povidont és a nátrium-karboximetil-cellulózt.
3. Az oldatot szűrjük és autoklávban sterilezzük.
4. A hatóanyagot feliszapoljuk és egy kolloid malmon átbocsátjuk.
5. Jól összekeverjük a 3. lépésben kapott oldattal és ismét átbocsátjuk a malmon.
6. A szuszpenziót a végső térfogatra/súlyra beállítjuk és steril tárolóedényekbe töltjük.
6. Készítmény Szuppozitóriumok
A) készítmény mg/szuppozitórium
Hatóanyag 5,0 mg
Kakaóvaj 1995,0 mg
2,0 g
Előállítás:
1. A kakaóvajat 32-35’C-on megolvasztjuk.
2. Hozzáadjuk a hatóanyagot és alaposan elkeverjük.
5 - 3. Teflonbélésű formába öntjük és hűtőszekrényben dermesztjük az anyagot. Megfelelő ideig hűtőszekrényben tartjuk.
4. Kivesszük a szuppozitóriumokat a formából.
B) készítmény mg/szuppozitórium 10 Hatóanyag 100,0
Polietilénglikol 1000 1824,0
Polietilénglikol 4000 76,0
2,0 g
Előállítás:
15 1. A polietilénglikol 1000-t és polietilénglikol
4000-t egy tartályban megolvasztjuk.
2. Hozzáadjuk a hatóanyagot. Jól elkeverjük.
3. Formába öntjük és hűtőszekrényben dermesztjük az anyagot. Megfelelő ideig hűtőszek20 rényben tartjuk.
4. Kivesszük a szuppozitóriumokat a formából. A következő vegyületek fekélyellenes hatását vizsgáltuk meg részletesebben:
vegyület: 3-amino-2-metil-8-benziloxi-imida25 zo[l,2-a]pirazin,
2. vegyület: 3-(N-etil-amino)-2-metil-8-benziloxi-imidazo[l,2-a]pirazin-hidrokíorid, vegyület: 2,3-dimetil-8-benziloxi-imidazo[l,2-ajpirazin.
30 A vegyületek fekélyellenes hatásának meghatározására patkányokon végeztünk gyomorsav-kiválasztást gátló és sejtvédö hatás meghatározására irányuló vizsgálatokat.
Gyomorsav-kiválasztásl gátló hatás 35 150-200 g-os hím patkányokat (Charles River
CD, albino) használtunk a gyomorszáj elkötési módszerhez a gyomorsav-kiválasztás gátlásának meghatározásához. 24 óra hosszat éheztetett patkányokat rövid hatásidejű barbiturát-altatóval 40 (Brevital) érzéstelenítettünk. A sebészeti szintű altatás alatt az állatok hasüregét megnyitottuk és gyomorszájukat szorosan eíkötöttük. A gyomor visszahelyezése után a hasüreget és a sebet csípőkkel lezártuk. A vizsgálandó vegyületeket 2,5%-os
Tween 80 oldatba szuszpendáltuk és 40 mg/kg adagban, 0,5 ml/200 g mennyiségben intraperitoneálisan adtuk be. A beadás után 4 órával az állatokat megöltük és gyomrukat eltávolítottuk. A gyomortartalmat összegyűjtöttük és mennyiségét felje50 gyeztük. Ebből mintát vettünk és a savkoncentrációt 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 7,0 pH-végértékre titrálva automatikus berendezésen határoztuk meg. A savkiválasztást a gyomortartalom mennyiségének (literben) és a savkoncentrációnak (miliegyenérték/liter) a szorzatából határoztuk meg és a savkiválasztást miliegyenérték/4 óra mértékegységben kaptuk. Mindegyik vegyületet 6 patkányon vizsgáltunk, a kontroll csoport 8 patkányból állt. A százalékos gátlást a következő képlet alap60 ján számítottuk: 100-(100 · (vegyületek átlagos savkiválasztás gátlása/kontroll átlagos savkiválasztás gátlása)].
Az eredményeket a VI. táblázatban ismertetjük.
-131
189 595:
VI. táblázat Savkiválasztás-gátlás
Vegyület gátlás, %
1. 79
2. 48
3. 81
Az eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek patkányokon hatékonynak bizonyultak a savkiválasztás gátlásában. Hatékonynak nevezhető az a vegyület, amely a savkiválasztást legalább 30%-osan gátolja.
Sejtvédő hatás
A kísérlet előtt 20 órával a patkányokat éheztettük és szomjaztattuk. Mindegyik vegyületet 0,4% metil-cellulózt tartalmazó fiziológiás nátriumkiorid-oldatban perorálisan adtuk be 30 perccel egy ml vízmentes etanol perorális beadása előtt. Az etanol beadása után 1 órával az állatokat megöltük és gyomrukat eltávolitottuk. A gyomrokat nagygörbületük mentén felnyitottuk, az etanol által kiváltott mindegyik lineáris véres sérülést megszámoltuk és összesítettük. Az eredményeket mindegyik vizsgálati csoportnál tapasztalt átlagos sérülés alapján határoztuk meg. Az 50%-os etanol-kiváltotta károsodástgátló adagot (EDS0) lineáris regressziós analízissel számítottuk ki. Az eredményeket a VII. táblázatban ismertetjük.
VII. táblázat Sejtvédc hatás
Vegyület EDj0 (mg/kg)
1. 9
2. 6
3. 15
Az eredmények azt igazolják, hogy a vizsgált vegyületek sejtvédő hatást fejtenek ki az etanollal kiváltott fekély esetén. Egy vegyület hatásosnak tekinthető, ha EDS0 értéke kisebb, mint 50 ml/kg.

Claims (15)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű imidazo[l,2ajpiridinek és -pirazinok - ebben a képletben B jelentése —CH= vagy —N=; és ha B jelentése —CH= csoport, R2 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R5 hidrogénatomot, halogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, és R3 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, — CH2CN, —NO, —CH2NC vagy r6 —általános képletű csoport, vagy ha R2 nem hidrogénatomot jelent, hidrogénatomot is jelenthet, és R4 az 5-ös, 6-os vagy 7-es helyzetben kapcsolódhat és —O—R8—Ar, —NH — R8—Ar, — Rg—Ph, —CH=CH—Ph, —CH=CH—CH2—Ph vagy —O—CH2—CH=CH2 csoportot jelent; vagy R3 jelentése a fenti, és R4 a 8-as helyzetben kapcsolódik és —CH=CH—Ph, — CH—CH—CH2—Ph vagy —O—CH2—CH=CH2 csoportot jelent;
    r6 vagy R3 jelentése —NO, —CH2NC vagy —N R7 csoport és R4 a 8-as helyzetben kapcsolódik és —O—Rg—Ar, —NH—R8—Ar vagy —Re—Pb csoportot jelent; és ha B jelentése —N=, Rj jelentése a fenti, R2 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot, kevés szénatomos alkilcsoportot, i —CH2CN, —NO csoportot vagy —NReR7 általános képletű csoportot és R4 —O—Rs—Ar, —NH—Rg—Ar, —Rg—Ph, —CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH2—Ph csoportot jelent, és a fenti meghatározásokban R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport lehet; R8 jelentése egyenes vagy elágazó .szénláncú kevés szénatomos alkiléncsoport, Ar tienil-, furanil-, piridil-, fenilcsoportot vagy egy halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot és Ph adott esetben egy halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent - valamint a megfelelő 5,6,7,8-tetrahidro-származékok, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben B, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve, ha R3-ban szabad aminocsoport van jelen, az ilyen vegyületet védett alakban használjuk, és a védőcsoportot a reakciót követően eltávolítjuk, Z jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom - reagáltatunk, vagy
    b) R4 helyén —O—R8—Ar, —O—CH2—CH=CH2 vagy — NH—Rg—Ar csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására - ahol Rg és Ar jelentése a tárgyi körben megadott - egy IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben B, R2, R3 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, Z és Z' egyikének jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, a másik hidroxil- vagy aminocsoport, és R4 —Rg—Ar vagy —CH2—CH=CH2 csoportot jelent - reagáltatunk, vagy
    c) R4 helyén —CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH2— Ph csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben B, ; R2, R3 és Rj jelentése a tárgyi körben megadott és
    Z formilcsoportot jelent - és egy megfelelő Wittigreagenst Wittig reakcióba viszünk, vagy
    d) R4 helyén —CH=CH—Ph csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben B, R2, R3 és Rj jelentése a tárgyi körben megadott és Z egy foszfinilmetilcsoportot jelent - egy Ph—CHO általános képletű vegyülettel ebben a képletben Ph jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
    e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R2, R4 és R5 jelentése a
    -141
    189 595 .
    tárgyi körben megadott és R3 —CH2CN csoportot jelent - egy az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése —CH2X általános képletű csoport, melyben X kilépőcsoport, előnyösen dialkil-amino-alkilcsoport - fém-cianiddal reagáltatunk, vagy
    f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R2, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és R3 —NO csoportot jelent, egy I általános képletű vegyületet, melyben R3 hidrogénatom, a 3-as helyzetben nitrozálunk, vagy
    g) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, melyek képletében R3 —NH2 csoportot jelent és B, R2, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott, egy az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, melyben R3 —NO vagy —NO2 csoportot jelent, redukálunk,
    h) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, melyek képletében B, R2, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott és R3 —NR6R7 általános képletű csoport, melyben R6 és/vagy R7 kevés szénatomos alkilcsoport, egy I általános képletű vegyületet, melyben R3 —NH2 csoportot jelent, alkilezünk, vagy
    i) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R2, R4 és R5 jelentése a tárgyi körbén megadott és R3 —CH2NC csoportot jelent, egy az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, melyben R3 —CH2NH—CHO csoportot jelent, foszfor-trikloriddal amin jelenlétében reagáltatunk, és bármely fenti módon kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben 5,6,7,8tetrahidro-származékká redukálunk, és kívánt esetben bármely fenti módon kapott vegyületet sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a)-c) vagy e)-g) eljárás azzal jellemezve, hogy
    a) Z halogénatomot, toziloxi- vagy meziloxicsoportot jelent, és a reakciót úgy végezzük, hogy a reaktánsokat közömbös oldószerben melegítjük;
    b) ha Z vagy Z' klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, rézkatalizátort alkalmazunk;
    c) a (b) általános képletű Wittig-reagenst alkalmazzuk, mely képletben Ph jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott és R szénhidrogéncsoportot jelent;
    e) X halogénatomot, alkoxi-, ariloxí-, meziloxí-, toziloxicsoportot, kvaterner, előnyösen N(CH3)I csoportot, vagy olyan kvaterner csoportot jelent, melyben az ellenion BF4, PF6, CF3SO3 vagy FSO3 és a fém-cianid alkálifém-cianid;
    f) a nitrozálást nitrittel, előnyösen nátriumnitrittel, tömény sósav jelenlétében végezzük;
    g) a redukciót cinkporral, ecetsavban hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a)-e), g) vagy h) eljárás bármelyike olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B jelentése —CH== csoport, Rj jelentése metil- vagy etilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 jelentése aminocsoport, etil-aminocsoport, ciano-metil- vagy metilcsoport és R4 az 5-ös, 6-os vagy
    7-es helyzetben kapcsolódik és —O—R8—Ar, —NH—R8—Ar, —Rg—Ph, — CH=CH_ Ph vagy —CH=CH—CH2—Ph általános képletű csoportokat jelenti, vagy a 8-as helyzetben kapcsolódik és— CH=CH—Ph, —CH=CH—CH2—Ph vagy 5 —O—CH2—CH = CH2 csoportot jelent, ezekben a képletekben R8 metilén-, etilén- vagy propiléncsoport és Ph fenil-, ο-fluor-fenil-, p-fluor-fenil-, p-klór-fenilcsoport, Ar azonos Ph itt megadott jelentésével vagy tienil-, vagy furanilcsopori, azzal 10 jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
  4. 4 Az 1. és 3. igénypont szerinti a)-d) és h) eljárás bármelyike olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B, R2 és R5 jelen15 tése a 3. igénypontban megadott, R4 a 8-as helyzetben kapcsolódik, és jelentése a 3. igénypontban megadott és R3 amino- vagy etil-aminocsoport azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.) 2θ
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B, R2 és R5 jelentése a 3. igénypontban megadott, R3 ciano-metil- vagy metilcsoport és R4 a
    8-as helyzetben kapcsolódik és —CH=CH — Ph
    25 vagy —CH=CH — CH2 — Ph csoportot jelent, melyben Ph jelentése a 3. igénypont szerinti - azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy g) eljárás IA
    30 általános képletü vegyületek előállítására - ebben a képletben R3 jelentése aminocsoport. R4 —CH2—CH2—Ph vagy —CH2CH2—CH2—Ph csoportot és Rs hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, Ph fenilcso35 port - azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 06.
    25.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a), c), d), e) vagy g) eljárás IA általános képletü vegyületek előállítására 4θ - ebben a képletben R3 jelentése aminocsoport, ciano-metilcsoport vagy metilcsoport, R4 jelentése — CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH2—Ph csoport és Rs hidrogénatom vagy metilcsoport, és Ph fenilcsoport - azzal jellemezve, hogy megfelelő
    45 kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége:
    1982. 06. 25.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a), b), e), g) vagy h) eljárás IB általános képletű vegyületek előállítására - ebben a képletben R3 kevés szénatomos alkil-,
    50 ciano-metil-, amino- vagy etil-aminocsoportot jelent - azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
  9. 9. A 6. igénypont szerinti eljárás 3-amino-255 metiI-8-(fenil-etil)-imidazo[l,2-a]piridin előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
  10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás 2,3-dimetil-8(2-fenil-etenil)-imidazo[l,2-a]piridin vagy 3-cianoθθ metil-2-metil-8-[E-1 -(3-fenil-propen-1 -il)]-imidazo[1,2-a]piridin előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
  11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás 8-benziloxi-3gg cianometiI-2-metil-imidazo[l,2-a]pirazin vagy 815
    -151 benziloxi-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]pirazin vagy 3amino-8-benziloxi-2-metil-imidazo[l,2-a]pirazin előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982.
    06. 25.)
  12. 12. Eljárás az I általános képletű imidazo[l,2ajpiridinek - a képletben B jelentése —CH= csoport, R2 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R5 hidrogénatomot, halogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent; és R3 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport,
    Rs —CH2CN, —NO, —CH2NC vagy —N ál''R7 talános képletű csoport, vagy ha R2 nem hidrogénatomot jelent, hidrogénatomot is jelenthet, és R4 az 5-ös, 6-os vagy 7-es helyzetben kapcsolódhat és — O—R8—Ar, —NH—Rs—Ar, —Rg—Ph, —CH=CH—Ph, —CH=CH—CH2—Ph vagy —O—CH2—CH=CH2 csoportot jelent; vagy R3 jelentése a fenti, és R4 a 8-as helyzetben kapcsolódik és —CH=CH—Ph, —CH=CH—CH2—Ph vagy —O—CH2—CH=CH2 csoportot jelent; vagy Re
    R3 jelentése —NO, —CH2NC vagy —N
    R7 csoport és R4 a 8-as helyzetben kapcsolódik és —O—Rg—Ar, —NH—Rg—Ar vagy —Rg—Ph csoportot jelent; és a fenti csoportokban R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, Rs egyenes vagy elágazó szénláncú kevés szénatomos alkiléncsoport, Ar tienil-, furanil-, piridil-, fénilcsoportot vagy egy halogénatommal, vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fénilcsoportot és Ph adott esetben egy halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent - valamint megfelelő 5,6,7,8-tetrahidro-származékok, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben B, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve, ha R3-ban szabad aminocsoport van jelen, az ilyen vegyületet védett alakban használjuk, és a védőcsoportot a reakciót követően eltávolítjuk, Z jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom - reagáltatunk, vagy
    b) R4 helyén —O—Rg—Ar, —o—CH2—CH=CH2 vagy —NH—Rg—Ar csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására - ahol R8 és Ar jelentése a tárgyi körben megadott - egy IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben B, R2, R3 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, Z és Z' egyikének jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, a másik hidroxil- vagy aminocsoport, és R4—Rg—Ar vagy —CH2—CH=CH2 csoport jelent - reagáltatunk, vagy
    c) R4 helyén —CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH2—Ph csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy IV
    189 595, általános képletű vegyületet - ebben a képletben B, R2, R3 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és Z formilcsoportot jelent - és egy megfelelő Wittigreagenst Wittig reakcióba viszünk, vagy 5 d) R4 helyén —CH=CH—Ph csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben B, R^, R3 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és Z egy foszfinilmetilcsoportot jelent 10 egy ph—CHO általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Ph jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
    e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R2, R4 és R5 jelentése a 15 tárgyi körben megadott és R3 —CH2CN csoportot jelent - egy az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelyek képletében R3 jelentése —CH2X általános képletű csoport, melyben X kiSépőcsoport, előnyösen dialkil-amino-alkilcsoport 2θ - fém-cianiddal reagáltatunk, vagy
    f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R2, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és R3 —NO csoportot jelent, egy I általános képletű vegyületet, melyben
    25 r3 hidrogénatom, 3-as helyzetben nitrozálunk, vagy
    g) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R3 —NH2 csoportot jelent és B, R2, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben meg30 adott, egy az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, melyben R3 —NO vagy —NO2 csoportot jelent, redukálunk,
    h) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R2, R4 és Rs jelentése a
    35 tárgyi körben megadott és R3 —CH2NC csoportot jelent, egy, az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, melyben R3 —CH2NH—CHO csoportot jelent, foszfor-trikloriddal amin jelenlétében reagáltatunk, és bármely fenti módon kapott I ál40 talános képletű vegyületet kívánt esetben 5,6,7,8tetrahidro-származékká redukálunk, és kívánt esetben bármely fenti módon kapott vegyületet sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1981. 06. 26.)
  13. 13. Eljárás az I általános képletű imidazo[l,245 a]pirazinok - a képletben B jelentése —N= csoport, R5 hidrogénatomot, halogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot, kevés szénatomos alkilcsoportot,
    50 —CH2CN, —NO csoportot vagy —NR6R7 általános képletű csoportot és R4 —O—R8—Ar, —NH—Rg—Ar, —Rg—Ph, —CH=CH—Ph vagy —CH=CH — CH2—Ph csoportot jelent, és a fenti csoportokban R6 és R7 egymástól függetle55 nül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, R8 egyenes vagy elágazó szénláncú kevés szénatomos alkiléncsoport, Ar tienil-, furanil-, piridil-, fenilcsoport vagy egy halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített feθθ nilcsoport és Ph adott esetben egy halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport -, valamint a megfelelő 5,6,7,8-tetrahidro-származékok, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) egy Π általános képletű vegyületet egy III
    -161 ,189 595 általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben B, R2, R3, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve, ha R3-ban szabad aminocsoport van jelen, az ilyen vegyületet védett alakban használjuk, és a védöcsoportot a reakciót követően eltávolítjuk, Z jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom - reagáltatunk, vagy
    b) R4 helyén —O—R„—Ar vagy —NH—R8—Ár csoportot tartalmazó 1 általános képletű vegyületek előállítására - ahol R8 és Ar jelentése a tárgyi körben megadott - egy IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben B, R2, R3 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, Z és Z' egyikének jelentése klór-, bróm-, vagy jódatom, a másik hidroxil- vagy aminocsoport, és R4 — R8—Ar csoportot jelent -- reagáltatunk, vagy
    b) R4 helyén — CH=CH — Ph vagy —CH=CH—CH2—Ph csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben B, R2, R3 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és Z formilcsoportot jelent - és egy megfelelő Wittigreagenst Wittig reakcióba viszünk, vagy
    d) R4 helyén —CH = CH — Ph csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben B, R2, R3 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és Z egy foszfinilmetilcsoportot jelent egy Ph—CHO általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Ph jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
    e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R2, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és R3 —CH2CN csoportot jelent - egy az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése —CH2X általános képletű csoport, melyben X kilépőcsoport, előnyösen dialkil-amino-aíkilcsoport - fém-cianiddal reagáltatunk, vagy
    f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R2, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és R3 —NO csoportot jelent, egy I általános képletű vegyületet, melyben R3 hidrogénatom, a 3-as helyzetben nitrozálunk, vagy
    g) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R3 —NH2 csoportot jelent és B, R2, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, egy az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, melyben R, —NO vagy NO, csoportot jelent, redukálunk, 5 h) olyan általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R2, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott és R, - NR„R- általános képletű csoport, melyben Ro és/vagy R, kevés szénatomos alkilcsoport, egy I általános képletű vegyü10 lelet, melyben R3 —NH2 csoportot jelent, alkilezünk, és bármely fenti módon kapott 1 általános képletű vegyületet kívánt esetben 5.6,7.8-tetrahidro-származékká redukálunk, és kívánt esetben bármelyfenti módon kapott vegyületet sóvá alakítunk.
    15 (Elsőbbsége: 1982. 03. 08.)
  14. 14. Eljárás hatóanyagként I általános képletű imidazo[l,2-alpiridint vagy -pirazint vagy 5.6,7,8tetrahidro-származékukat vagy gyógyászatilag elfogadható sójukat a képletben B, R,, R,. K4 és 2θ Rs az 1. igénypontban meghatározott tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógy szerkészitésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és vagy
    25 egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
  15. 15. Eljárás hatóanyagként I általános képletű imidazo[l,2-a]piridint vagy 5,6,7,8-tetrahidro-származékát vagy gyógyászatilag elfogadható sóját B,
    30 R2, R3, R4 és Rj a 12. igénypontban megadott tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 12. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/
    35 vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1981. 06.
    26.) ’6. Eljárás hatóanyagként I általános képletű imidazo[l,2-a]pirazint vagy 5,6,7,8-tetrahidro-szár40 mazékát vagy gyógyászatilag elfogadható sóját B.
    R2, R3, R4 és R5 a 13. igénypontban megadott tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 13. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszer45 készítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/ vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1982. 03. 08)
    3 oldal rajz
    Kiadja <tz Országos Találmányi Hivatal Λ kiadásért letel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedö Üzem (878190,09) 88-1603 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató
HU822071A 1981-06-26 1982-06-25 Process for production of new imidazolo /1,2-a/ piridins and pirazins HU189595B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27757681A 1981-06-26 1981-06-26
US06/356,052 US4507294A (en) 1982-03-08 1982-03-08 Imidazo[1,2-a]pyrazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189595B true HU189595B (en) 1986-07-28

Family

ID=26958574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822071A HU189595B (en) 1981-06-26 1982-06-25 Process for production of new imidazolo /1,2-a/ piridins and pirazins

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4450164A (hu)
EP (1) EP0068378B1 (hu)
KR (1) KR880001718B1 (hu)
AU (1) AU556062B2 (hu)
DE (1) DE3269604D1 (hu)
DK (1) DK284482A (hu)
ES (1) ES8307806A1 (hu)
FI (1) FI73433C (hu)
GR (1) GR74924B (hu)
HU (1) HU189595B (hu)
IE (1) IE53324B1 (hu)
IL (1) IL66141A0 (hu)
MA (1) MA19513A1 (hu)
MY (1) MY8700624A (hu)
NO (1) NO159724C (hu)
NZ (1) NZ201066A (hu)
OA (1) OA07130A (hu)
PT (1) PT75115B (hu)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8305245D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
US4507481A (en) * 1983-07-29 1985-03-26 Pennwalt Corporation Pyrrolo[1,2-a]imidazoles and imidazo[1,2-a]pyridines
US4578387A (en) * 1984-03-05 1986-03-25 Eli Lilly And Company Inotropic agents
GB8415540D0 (en) * 1984-06-18 1984-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazoisoquinoline compounds
JPS61218589A (ja) * 1985-03-26 1986-09-29 Eisai Co Ltd ５―（６―イミダゾ〔１，２―ａ〕ピリジニル）ピリジン誘導体
DE3516458A1 (de) * 1985-05-08 1986-11-13 W. Schlafhorst & Co, 4050 Mönchengladbach Angetriebener fadenspeicher
US4725601A (en) * 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
US4596872A (en) * 1985-06-05 1986-06-24 Schering A.G. Imidazo[1,2-a]pyridines, and process for their preparation
EP0228006A1 (en) * 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
US4791117A (en) * 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
US4727145A (en) * 1986-09-22 1988-02-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- Or 3- aryl substituted imidazo [1,2-a]pyridines
EP0266890A1 (en) * 1986-10-07 1988-05-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them
US4831041A (en) * 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
IL86269A0 (en) * 1987-05-08 1988-11-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AT390438B (de) * 1987-10-08 1990-05-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue imidazo(1,2-a)pyridinderivate und deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
SE8704248D0 (sv) * 1987-10-30 1987-10-30 Haessle Ab Medical use
US5716964A (en) * 1989-12-04 1998-02-10 G.D. Searle & Co. Tetrazolyl substituted imidazo 1,2-a!pyridinylalkyl compounds for treatment of neurotoxic injury
KR910011852A (ko) * 1989-12-04 1991-08-07 폴 디. 매튜카이티스 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물
IE904346A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-05 Searle & Co IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLALKYL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF¹NEUROTOXIC INJURY
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5041442A (en) * 1990-07-31 1991-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5482947A (en) * 1990-11-19 1996-01-09 Talley; John J. Retroviral protease inhibitors
US5475027A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US5614522A (en) * 1990-11-19 1997-03-25 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
EP0957093A3 (en) 1992-05-21 2000-04-12 Monsanto Company Retrovial protease inhibitors
US5464843A (en) * 1992-06-23 1995-11-07 G.D. Searle & Co. Imidazo[1,2-a]pyridinyldiacid compounds for cognitive enhancement and for treatment of cognitive disorders and neutrotoxic injury
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
AU669223B2 (en) * 1992-08-25 1996-05-30 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6022994A (en) * 1992-08-25 2000-02-08 G. D. Searle &. Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) * 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ATE154800T1 (de) * 1992-08-25 1997-07-15 Searle & Co N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren
US5760076A (en) * 1992-08-25 1998-06-02 G.D Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ATE218541T1 (de) * 1992-08-25 2002-06-15 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US5830897A (en) * 1992-08-27 1998-11-03 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5578606A (en) 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US6337398B1 (en) 1992-10-30 2002-01-08 G.D. Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US6156768A (en) 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
DE69326077T2 (de) * 1992-10-30 2000-01-27 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfaminsäuren verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US5756498A (en) * 1992-10-30 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5574042A (en) * 1992-11-02 1996-11-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd Imidazo [1,2-a] pyridines and their pharmaceutical use
US5514801A (en) * 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
US5602119A (en) * 1993-10-29 1997-02-11 Vazquez; Michael L. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US6133444A (en) * 1993-12-22 2000-10-17 Perseptive Biosystems, Inc. Synthons for the synthesis and deprotection of peptide nucleic acids under mild conditions
CZ22697A3 (en) * 1994-07-28 1997-07-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazopyridine-azolidinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US5831117A (en) * 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1188766A1 (en) 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6861539B1 (en) * 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5705500A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6667307B2 (en) 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
AU717598B2 (en) * 1995-03-10 2000-03-30 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5985870A (en) * 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US7339078B2 (en) * 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CA2218705A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Shinnippon Pharmaceutical Inc. Fused imidazo¬1,2-a|pyridines
US5753660A (en) * 1995-11-15 1998-05-19 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
KR100490790B1 (ko) * 1997-08-11 2005-09-12 주식회사 휴비스 모세관냉각장치를이용한단성분중공자발권축섬유의제조방법
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
AU4862799A (en) 1998-07-08 2000-02-01 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
SE9802794D0 (sv) * 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE9802793D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
DE19948437A1 (de) * 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate
CA2382919C (en) 1999-10-08 2008-12-09 Gruenenthal Gmbh Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives
DE19948434A1 (de) * 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
EP1218380B1 (de) 1999-10-08 2003-12-17 Grünenthal GmbH Am sechsring substituierte, bicyclische imidazo-3-yl-aminderivate
DE10019714A1 (de) 2000-04-20 2002-01-10 Gruenenthal Gmbh Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen
CA2311483A1 (en) * 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
SE0003186D0 (sv) * 2000-09-07 2000-09-07 Astrazeneca Ab New process
US6900324B2 (en) 2000-09-07 2005-05-31 Astrazeneca Ab Process for preparing a substituted imidazopyridine compound
DE10050663A1 (de) * 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
IL157461A0 (en) * 2001-03-08 2004-03-28 Astrazeneca Ab Astrazeneca Ab Use of carboxamido imidazo [1,2] pyridine deivatives in the preparation of medicaments for treating or preventing gastric ulcer
DE10117184A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
DE10117183A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel
SE0102808D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab New compounds
DE10145457A1 (de) 2001-09-14 2003-04-03 Basf Ag Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
EP1606261B1 (en) 2003-03-10 2009-11-04 Nycomed GmbH Novel process for the preparation of roflumilast
SE0301904D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect
US20050064076A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-24 Fmc Technologies, Inc. Method of measuring volatile components of foods
DE102004021716A1 (de) * 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
ES2342478T3 (es) * 2004-09-03 2010-07-07 Yuhan Corporation Derivados de pirrolo(3,2-c)piridina y procedimiento para la preparacion de los mismos.
BRPI0514695A (pt) 2004-09-03 2008-06-17 Yuhan Corp derivados de pirrol[3, 2-b]piridina e processos para a preparação destes
US8148529B2 (en) 2004-09-03 2012-04-03 Yuhan Corporation Pyrrolo[3,2-C] pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
KR100958830B1 (ko) * 2004-09-03 2010-05-24 주식회사유한양행 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법
EP1861074B1 (en) * 2005-03-16 2013-04-24 Takeda GmbH Taste masked dosage form containing roflumilast
WO2008015196A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Nycomed Gmbh 5-,7-bis-substituted imidazo[1,2-a]pyridines
CA2721670C (en) 2008-04-15 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
EP2320907A4 (en) * 2008-08-05 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme THERAPEUTIC COMPOUNDS
EP2334675B1 (en) 2008-09-16 2014-03-26 Csir Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors
FI20086158A0 (fi) * 2008-12-03 2008-12-03 Mikael Dahlstroem Imidatsopyridiinijohdannaiset
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
US8722026B2 (en) 2010-01-06 2014-05-13 Elc Management, Llc Skin lightening compositions
JP6078076B2 (ja) * 2011-11-11 2017-02-08 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤多形体
KR20150036763A (ko) 2012-07-31 2015-04-07 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 축환 복소환 화합물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3701780A (en) * 1970-09-18 1972-10-31 Merck & Co Inc Imidazo(1,2-a)pyridines
US4044015A (en) * 1975-09-03 1977-08-23 Pfizer Inc. Imidazopyridinium compounds as hypoglycemic agents
US4177274A (en) * 1975-12-09 1979-12-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo [1,2-a] pyridines
US4092321A (en) * 1977-06-16 1978-05-30 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of imidazo [1,2-a] pyridines
US4221796A (en) * 1979-09-19 1980-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazolo-pyridines and method
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU556062B2 (en) 1986-10-23
EP0068378A1 (en) 1983-01-05
IE53324B1 (en) 1988-10-12
EP0068378B1 (en) 1986-03-05
PT75115A (en) 1982-07-01
DK284482A (da) 1982-12-27
IL66141A0 (en) 1982-09-30
FI822266L (fi) 1982-12-27
DE3269604D1 (en) 1986-04-10
US4450164A (en) 1984-05-22
FI73433C (fi) 1987-10-09
MA19513A1 (fr) 1982-12-31
KR840000546A (ko) 1984-02-25
ES513431A0 (es) 1983-08-01
NO159724C (no) 1989-02-01
MY8700624A (en) 1987-12-31
NO822128L (no) 1982-12-27
NZ201066A (en) 1985-08-16
FI822266A0 (fi) 1982-06-24
PT75115B (en) 1985-06-28
FI73433B (fi) 1987-06-30
ES8307806A1 (es) 1983-08-01
NO159724B (no) 1988-10-24
GR74924B (hu) 1984-07-12
AU8517882A (en) 1983-01-06
IE821515L (en) 1982-12-26
KR880001718B1 (ko) 1988-09-08
OA07130A (fr) 1984-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189595B (en) Process for production of new imidazolo /1,2-a/ piridins and pirazins
KR850000240B1 (ko) 이미다조[1,2-a]피리딘의 제조방법
US4725601A (en) Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
EP0535529B1 (en) Indole derivatives and anti-ulcer compositions
RU2136682C1 (ru) Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
KR0156239B1 (ko) 헤테로 사이클릭 비스포스폰산 유도체 및 이의 제조방법
SK61594A3 (en) Proteolitic enzyme inhibitors on saccharine derivatives basis
JPH0366311B2 (hu)
WO1993016076A1 (en) 3-(1h^_-tetrazol-5-yl)-4h^_-pyrido[1,2-a^_]pyrimidine-4-ones, pharmaceutical compositions containing the same and the preparation thereof
CA1202630A (en) Imidazo¬1,2-a|pyrazines
EP0243311B1 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
JPH06199866A (ja) ジアゼピン誘導体
HU196408B (en) Process for producing tetrahydro-imidazo-quinazolines and stimulators of cardiac action containing them
JPH0789966A (ja) ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体
EP0347880A2 (en) Imidazo[2,1-b]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same
JPH044318B2 (hu)
US4798832A (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidine compounds, corresponding intermediates and use as SRS-A antagonists
EP0522494B1 (en) Novel isatineoxime derivatives, their preparation and use
US5015636A (en) Thiazetidine compounds
JPH0248587A (ja) 複素環置換ビスフォスフォン酸誘導体及びその医薬
EP0026675B1 (en) 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS60142968A (ja) 新規ジアジン−エテニルフエニルオキサミン酸
JPH0386884A (ja) ベンゾピラノピリジン誘導体
US3917835A (en) A method of preventing asthmatic symptoms
US4588526A (en) Bronchodilatory azepino(1,2-A)pyrimidine derivatives and acid addition salts thereof and bronchodilating pharmaceutical compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee