HU189277B - Process for producing of 3-amino-6-aril-1,2,4-triazolo-/4,3-b/ piridazines qnd medical preparates containing them - Google Patents

Process for producing of 3-amino-6-aril-1,2,4-triazolo-/4,3-b/ piridazines qnd medical preparates containing them Download PDF

Info

Publication number
HU189277B
HU189277B HU831579A HU157983A HU189277B HU 189277 B HU189277 B HU 189277B HU 831579 A HU831579 A HU 831579A HU 157983 A HU157983 A HU 157983A HU 189277 B HU189277 B HU 189277B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carbon atoms
amino
compound
triazolo
Prior art date
Application number
HU831579A
Other languages
English (en)
Inventor
Manfred Roesner
Franz Hock
Original Assignee
Hoechts Ag,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechts Ag,De filed Critical Hoechts Ag,De
Publication of HU189277B publication Critical patent/HU189277B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

(54) ELJÁRÁS 3-AMINO-6-ARIL-l,2,4-TRIAZOLO-[43-b|PIRIDAZINOK ÉS AZ AZOKAT
TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 3-amino-6-aril-I,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinok és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletben
Árjelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, trifluormetilcsoporttal, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoporttal, halogénatommal, fenoxicsoporttal vagy feniltiocsoporttal egyszeresen vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal kétszeresen szubsztituált fenilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen szubsztituált 2-tienilcsoport.
A vegyületek analóg eljárásokkal állíthatók elő, anxiolitikus és görcsoldó hatásuk van.
(I)
189 277
A találmány tárgya eljárás új 3-amino-6-arill,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinok, valamint az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben
Árjelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, trifluormetilcsoporttal, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 1^4 szénatomos alkiltiocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoporttal, halogénatommal, fenoxicsoporttal vagy feniltiocsoporttal egyszeresen vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal kétszeresen szubsztituált fenílcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen szubsztituált 2tienilcsoport.
A találmány a fenti vegyületek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóinak előállítására is kiterjed.
A találmány az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények ellőállitására is kiterjed.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű aril-hidrazino-piridazint - a (II) általános képletben Ar jelentése a fenti - O-metil-izokarbamiddal, S-metil-izokarbamiddal, guanidinnal vagy sóival, klórformamidinhidrokloriddal, előnyösen azonban halogénciánnal reagáltatunk, vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet - a (III) általános képletben Ar jelentése a fenti, míg R3 1-10 szénatomos alkilcsoportot, benzil- vagy fenilcsoportot jelent - elszappanosítunk, vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben Ar jelentése a fenti, míg R4 klóratomot, brómatomot vagy metiltiocsoportot jelent - ammóniával reagáltatunk, vagy
d) egy (V) általános képletű vegyületet - az (V) általános képletben Árjelentése a fenti, míg Z oxigénatomot, kénatomot vagy =NH-csoportot jelent - hevítéssel, adott esetben kondenzálószer jelenlétében (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk, majd aza), b), c) vagy d) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületből kívánt esetben savaddíciós sót képezünk, vagy a savaddíciós só alakjában keletkezett termékből a bázist felszabadítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek az irodalomból [J. Heterocyclic Chem. 15,881 (1978)] ismertek, és (VI) általános képletű vegyületekből hidrazinhidráttal ismert eljárások (The Chemistry of Hetero-Compounds, Vol. 28 Pyridazines, Editors A. Weissberger and E. C. Taylor, John Wiley, New York 1973) segítségével állíthatók elő. Mindkét irodalmi hely a (VI) képletű klórvegyületek és intermedierjeik előállítására is kiterjed.
A b) eljárás során kiindulási anyagként szükséges (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű aril-hidrazinopiridazint egy N-[(R3-oxi)-karbonil]-O-metilizokarbamiddal reagáltatunk.
Az a) eljárást alkalmas oldószerben, 0 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-100 ’C-on foganatosítjuk.
Aza) eljárás során oldószerként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: víz, ecetsav, alifás alkoholok, így etanol, metanol, izopropanol, dioxán; dimetilformamid, toluol, klórozott szénhidrogének, például metilénklorid, kloroform, diklór-etán, széntetraklorid.
Ab) eljárást alkalmas oldószerben, sav jelenlétében foganatosítjuk. Reakcióközegként pékiául metanol és jégecet mintegy 10 : 1 arányú elegyét alkalmazhatjuk refluxhőfokon. A (III) általános képletű karbamidátot lúgosán elszappanositjuk; például alkáli- vagy alkáliföldfémhidroxiddal (nátrium-, kálium-, kalcium- vagy bárium-hidroxiddal) oldószerben vagy oldószerelegyben 60-180’C-ra, előnyösen 100-140’C-ra melegítjük. Oldószerként előnyösen vizét és alifás alkoholokat vagy diolokat, így etanolt, propánok, izopropanolt, butanolt, 2metoxi-etanolt, glikolt alkalmazhatunk.
A c) eljárás során (II) általános képletű arilhidrazino-piridazinokat hangyasavval vagy annak észtereivel (R4 = H), klórhangyasav-észterekkel vagy dialkilkarbonáttal (R4=—OH) vagy alkálifém-hidroxiddal és széndiszulfiddal (R4=—SH), adott esetben oldó- vagy hígítószer, így kloroform, toluol, dioxán, víz, etanol jelenlétében olyan (IV) általános képletű vegyületté reagáltatunk, ahol R4 = H, —OH vagy —SH. Bróm, jégecet és nátrium-acetát elegyében (R4=H), foszforoxikloridban (R4 =—OH), illetve metiljodidban vagy dimetilszulfátban (R4=—SH) végzett melegítéssel a vegyületet R4 helyén bróm- vagy klóratomot vagy metiltiocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az így kapott (IV) általános képletű vegyületet a c) elljárás értelmében cseppfolyós, vizes vagy alkoholos ammóniával vagy közömbös szerves oldószer, igy metanol, dioxán vagy toluol jelenlétében az oldatba vezetett gázhalmazállapotú ammóniával reagáltatjuk. A reakcióhőmérséklet a cseppfolyós ammónia hőfoka és 200 ’C között lehet.
Ad) eljáráshoz szükséges (V) általános képletű vegyületeket például a (VI) általános képletű klórvegyületek és szemikarbazid, tioszemikarbazid vagy aminoguanidin - oldószer, például metanol, etanol, izopropanol, dimetil-formamid, tetrahidrofurán, toluol, kloroform vagy diklór-etán jelenlétében végzett - reagáltatásával állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületeket melegítéssel, például a fenti oldószerek valamelyikében 40-150 ’C-ra hevítve, adott esetben kondenzálószer, így jégecet, ciklohexil-karbodiimid, 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk.
Amennyiben a leírt eljárásokban az (I) általános képletű vegyület sója keletkezik, a sóból ammóniával, aminokkal vagy hidroxidokkal a szabad bázist nyerhetjük.
Az (I) általános képletű szabad bázisokból fiziológiailag elviselhető savakkal sókat képezhetünk. Egyebek között az alábbi szervetlen, illetve szerves savakat alkalmazhatjuk: hidrogénklorid, hidrogénbromid, foszforsav, ecetsav, benzoesav, citromsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, borostyánkősav, acetilglicin. A sók közül az (I) általános
189 277 képletű vegyületek hidrokloridjait előnyben részesítjük.
A gyógyászati készítmények egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy egyéb farmakológiailag hatásos anyagok és (I) általános képletű vegyületek kombinációját tartalmazhatják. A készítmények előállításához a szokásos hordozó- és segédanyagokat alkalmazhatjuk. A készítmények enterálisan, parenterálisan, orálisan vagy perlingválisan alkalmazhatók, így tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék, végbélkúp, zselé, krém, púder, folyadékok, aeroszolok formájában. Folyadék kiszerelési fonnák például: olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, befecskendezhető vizes oldatok vagy szuszpenziók.
A találmány szerint előállított vegyületek ezen túlmenően egyéb gyógyászatilag hatásos anyagok közbenső termékeiként is alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek példáiként az alábbiakat nevezzük meg:
3-amino-6-(2-bróm-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3bjpiridazin, 3-amino-6-(2-trifluormetil-fenil)-1,2,4triazolo[4,3-b]piridazin, 3-amino-6-(3-etil-fenil)1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, 3-amino-6-(2-metilfenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, 3-amino-6-(2etil-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, 3-amino-6(3-metoxi-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, 3amino-6-(4-propiltio-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3bjpiridazin, 3-amino-6-(4-klór-2-tienil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, 3-amino-6-(3-metil-2-tienil)1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, 3-amino-6-(4-metil2-tienil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin.
A találmány szerint előállított vegyületek farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen anxiolitikusan és görcsoldóan hatnak, ezért álmatlanság, izgatottság és vegetatív zavarok kezelésére alkalmazhatók.
A gyógyászati készítmények általában 1-10% mennyiségben tartalmazzák az (I) általános képletű komponens(eke)t.
Az (I) általános képletű vegyületek anxiolitikus hatása igen alacsony szedációval és jó elviselhetőséggel párosul (LD50 egéren i.p. 300 mg/kg-nál nagyobb). Ezt vizsgálatok támasztják alá, amelyekben a vegyületek hatását vizsgáltuk a motorikus aktivitásra, a hexobarbitállal kiválasztott narkózisra és a kardiazol-görcsre, egereken. További vizsgálatként a Geller-féle anxiolízis-tesztet, valamint lick-shock tesztet is végeztünk, patkányokon.
A fenti kísérletekben a legkisebb hatásos dózis: orálisan 5 mg/kg, szublingválisan 2,5 mg/kg, intravénásán 1 mg/kg. Állatkísérletben az alábbi általános adagolási tartomány adódott: orálisan
5-50 mg/kg, szublingválisan 2,5-25 mg/kg és intravénásán 1-10 mg/kg testsúly.
A fentiek szerint például naponta háromszor 1-3 db 10-100 mg-os tabletta szedhető, vagy intravénás beadás esetén 1-3-szor naponta 2-4 ml-es, 0,5-5 mg hatóanyagot tartalmazó ampulla injektálható.
1. példa
a) eljárás
3-amino-6-fenil-l ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinhidroklorid g 3-hidrazino-6-fenil-piridazin és 17,1 g brómcián 150 ml etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd rotációs vákuumbepárlóban bepároljuk. A maradékot forró vízben feloldjuk, az oldatot szűrjük, majd feleslegben vett ammóniával meglúgosítjuk. A szabad bázist leszivatjuk, semlegesre mossuk, majd szárítjuk. A bázist etanolban szuszpendáljuk, etanolos sósavat adunk hozzá, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kivált hidrokloridot leszívatjuk, etanollal mossuk, majd szárítjuk. A termék 280 ‘C-on olvad, bomlás közben.
2. példa a) eljárás
3-amino-6-(4-fluor-fenil)~l,2,4-triazolo[4,3b ]piridazin-hidroklorid g 3-(4-fluor-fenil)-6-hidrazino-piridazin 50 ml etanollal készített oldatába 0-10 ’C-on kisebb feleslegben vett klórciánt vezetünk be, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan már nem mutatható ki. A kivált hidrokloridot leszívatjuk, izopropanollal mossuk, majd szárítjuk. Op.: 284 °C (bomlás).
3. példa
b) eljárás
3-amino-6-( 3,4-diklór-fenil)-l,2,4-triazolo-[ 4,3bjpiridazin g 6-(3,4-diklór-fenil)-3-metoxikarbonilaminol,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin és 3 g káliumhidroxid 10 ml víz és 20 ml metanol elegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán keresztül forraljuk. A kivált terméket leszivatjuk, semlegesre mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 281 ‘C.
4. példa
c) eljárás
i) 6-(4-metil-fenil)-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin g 3-hidrazino-6-(4-metil-fenil)-piridazin 10 ml hangyasavval készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 órán át keverjük. Lehűlés után az elegyet vízzel hígítjuk, és a kivált terméket leszivatjuk, semlegesre mossuk, majd szárítjuk. Op.: 186’C.
ü)
3-bróm-6-(4-metil-fenil)-l,2,4-triazolof 4,3-b jpiridazin g 6-(4-metil-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin és 3 g nátrium-acetát 20 ml jégecettel készített
189 277 szuszpenziójához 1 ml bróm 5 ml jégecettel készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a terméket leszívatjuk. Izopropanolból átkristályosítva a termék 211 ’C-on olvad.
iii)
3-amino-6- ( 4-metil-fenil)-1,2,4-triazolo[ 4,3b Jpiridazin g 3-bróm-6-(4-metil-fenil)-l,2,4-triazolo(4,3bjpirídazin, 25 ml metanol és 25 ml tömény ammóniaoldat elegyét autoklávban 100’C-on tartjuk. Lehűlés után az elegyet vízzel hígítjuk, a terméket leszivatjuk, semlegesre mossuk, majd szárítjuk. Op.: 261 ’C.
5. példa
d) eljárás
i) 3-fenil-6-tioszemikarbazido-piridazin g 3-klór-6-fenil-piridazin és 6 g tioszemikarbazid 60 ml etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át keverjük. A kapott csapadékot leszivatjuk, etanollal, majd vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk. Op.: 213 ’C (bomlás).
ii) 3-amino-6-fenil-1,2,4-triazolo[4,3-bjpiridazin 15 2g 3-fenil-6-tioszemikarbazido-piridazin 20 ml jégecettel készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. A betöményített oldatot vizes ammóniaoldattal hígítjuk, a kicsapott terméket leszivatjuk, vízzel semlegesre mossuk, szá_n rítjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: u 212’C.
Az 1-7 példákban leírtak szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
Példa Vegyület Op. ’C Só Eljárás
6. 3-amino-6-(4-bróm-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin 317’C HBr B
7. 3-amino-6-(4-klór-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 264 C
8. 9. 3-amino-6-(4-jód-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin 3-amino-6-(4-trifluormetil-fenil)-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin 289 HCI A A
10. 3-amino-6-(3-bróm-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 273 HCI D
11. 3-amino-6-(3-klór-fenil)-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 288 HCI A
12. 3-amino-6-(3-fluor-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 266 HCI A
13. 3-amino-6-(3-trifluormetil-fenil)-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 276 HCI A
14. 3-amino-6-(2-klór-fenil)-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 258 HCI A
15. 3-amino-6-(2-fluor-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 234 HCI A
16. 3-amino-6-(4-etil-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 263 HCI B
17. 3-amino-6-(4-izopropil-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 253 HCI D
18. 3-amino-6-[4-(terc-butil)-fenil]-l,2,4-triazolo[4,3-b]pirídazin (b.) 272 HCI D
19. 3-amino-6-(4-cikIohexiI-fenil)-I,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 259 HCI A
20. 3-amino-6-(4-bifenil)-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 274 HCI A
21. 3-amino-6-(4-benzil-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 297 HBr C
22. 3-amÍno-6-(3-metil-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 290 HCI C
23. 3-amino-6-(4-metoxi-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 275 HCI D
24. 3-amino-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 259 HBr A
25. 3-amino-6-(4-metiltio-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 316 HCI A
26. 3-amino-6-(4-fenoxi-fenil)-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (b.) 236 HCI A
189 277
Példa Vegyület Op. ’C só eljárás
27. 3-amino-6-(4-feniltio-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin 274 HCl A
28. 3-amino-6-(2-tienil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin 280 HCl A
29. 3-amino-6-(5-metil-2-tienil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin 318 (b.) HCl A
30. 3-amino-6-(5-klór-2-tienil)-l,2,4-triazolo[4,3-b}piridazin 306 (b.) HCl A
31. 3-amino-6-(5-bróm-2-tienil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin 316 (b.) HCl B
Szabadalmi igénypontok

Claims (1)

1. Eljárás (I) általános képletű 3-amino-6-arill,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinok - az (I) általános képletben
Árjelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, trifluormetilcsoporttal, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoporttal, halogénatommal, fenoxicsoporttal vagy feniltiocsoporttal egyszeresen vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal kétszeresen szubsztituált fenilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen szubsztituált 2tienilcsoport - és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű aril-hidrazino-piridazint - a (II) általános képletben Ar jelentése a fenti - O-metil-izokarbamiddal, S-metil-izokarbamiddal, guanidinnal vagy sóival, klórformamidinhidrokloriddal, előnyösen azonban halogénciánnal reagáltatunk, vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet - a (III) általános képletben Ar jelentése a fenti, míg R3
1-10 szénatomos alkilcsoportot, benzil- vagy fenil5 csoportot jelent - elszappanosítunk, vagy ej egy (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben Ar jelentése a fenti, míg R* klóratomot, brómatomot vagy metiltiocsoportot jelent - ammóniával reagáltatunk, vagy 0 d) egy (V) általános képletű vegyületet - az (V) általános képletben Ar jelentése a fenti, míg Z oxigénatomot, kénatomot vagy=NH-csoportot jelent - hevítéssel, adott esetben kondenzálószer jelenlétében (I) általános képletű vegyületté ciklizá25 lünk, majd az a), b), c) vagy d) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületből kívánt esetben savaddíciós sót képezünk, vagy a savaddíciós só alakjában keletkezett termékből a bázist felszabadítjuk.
30 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint,
a),b),c) vagy d) eljárással előállított (I) általános képletű 3-amino-6-aril-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinok vagy sóik - az (I) általános képletben Ar 35 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - közül legalább egyet a szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
1 oldal rajz
Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedö Üzem (877834/09) 88-0780 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató
-5189 277
NSZO4: C 07 D 487/04
Ar (I)
Ar
HU831579A 1982-05-08 1983-05-06 Process for producing of 3-amino-6-aril-1,2,4-triazolo-/4,3-b/ piridazines qnd medical preparates containing them HU189277B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823217325 DE3217325A1 (de) 1982-05-08 1982-05-08 3-amino-6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)-pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189277B true HU189277B (en) 1986-06-30

Family

ID=6163075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831579A HU189277B (en) 1982-05-08 1983-05-06 Process for producing of 3-amino-6-aril-1,2,4-triazolo-/4,3-b/ piridazines qnd medical preparates containing them

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0094038B1 (hu)
JP (1) JPS58203992A (hu)
KR (1) KR840004753A (hu)
AT (1) ATE24728T1 (hu)
AU (1) AU1434383A (hu)
CA (1) CA1201122A (hu)
DE (2) DE3217325A1 (hu)
DK (1) DK204783A (hu)
ES (4) ES522144A0 (hu)
FI (1) FI831548L (hu)
GR (1) GR79281B (hu)
HU (1) HU189277B (hu)
IE (1) IE55096B1 (hu)
IL (1) IL68611A0 (hu)
MA (1) MA19791A1 (hu)
NO (1) NO831614L (hu)
NZ (1) NZ204153A (hu)
PT (1) PT76654B (hu)
ZA (1) ZA833239B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3311753A1 (de) * 1983-03-31 1984-10-04 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte 6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazine - ihre herstellung und verwendung -
FR2562071B1 (fr) * 1984-03-30 1986-12-19 Sanofi Sa Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4654343A (en) * 1985-10-31 1987-03-31 American Cyanamid Company N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas
ES2543813T3 (es) 2004-11-02 2015-08-24 Northwestern University Compuestos de piridazina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
ATE523199T1 (de) 2004-11-02 2011-09-15 Univ Northwestern Pyridazinverbindungen und verfahren
WO2007127375A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
WO2007127474A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
EP2131839A2 (en) * 2007-03-02 2009-12-16 Northwestern University Compositions comprising derivatives of 3-phenylpyridazine for treating seizure-related disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL128809C (hu) * 1966-06-18
US3708484A (en) * 1970-10-16 1973-01-02 Sandoz Ag Amino and substituted amino-s-triazolo-(4,3-b)-pyridazines
DE2113438A1 (de) * 1971-03-19 1972-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh Nitrofuryl-triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
CA1080712A (en) * 1976-09-22 1980-07-01 Jay D. Albright Hypotensive agents
US4260756A (en) * 1979-11-15 1981-04-07 American Cyanamid Company 6- And 8-heteroaryl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines

Also Published As

Publication number Publication date
ES530638A0 (es) 1984-11-16
FI831548L (fi) 1983-11-09
JPS58203992A (ja) 1983-11-28
EP0094038A1 (de) 1983-11-16
KR840004753A (ko) 1984-10-24
ES8501399A1 (es) 1984-11-16
ES530639A0 (es) 1984-11-16
PT76654B (de) 1986-01-28
CA1201122A (en) 1986-02-25
ES8501400A1 (es) 1984-11-16
DK204783A (da) 1983-11-09
PT76654A (de) 1983-06-01
DE3217325A1 (de) 1983-11-10
NZ204153A (en) 1985-04-30
MA19791A1 (fr) 1983-12-31
NO831614L (no) 1983-11-09
DK204783D0 (da) 1983-05-06
IL68611A0 (en) 1983-09-30
GR79281B (hu) 1984-10-22
ES8405800A1 (es) 1984-06-16
ATE24728T1 (de) 1987-01-15
ES8501398A1 (es) 1984-11-16
FI831548A0 (fi) 1983-05-05
AU1434383A (en) 1983-11-10
DE3368931D1 (en) 1987-02-12
ES522144A0 (es) 1984-06-16
IE55096B1 (en) 1990-05-23
EP0094038B1 (de) 1987-01-07
ZA833239B (en) 1984-01-25
ES530640A0 (es) 1984-11-16
IE831043L (en) 1983-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5254575A (en) 4-aryl-thiazole derivatives
ES2243598T3 (es) Nuevos derivados de pirazolopiridina sustituidos con piridina.
WO1989003818A1 (en) Novel fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
JP2003513977A (ja) 置換２−アリール−３−（ヘテロアリール）−イミダゾ［１，２−α］ピリミジン類および関連薬剤組成物および方法
JP2001526273A (ja) 置換された２−アリール−４−アミノキナゾリン、それらの製造方法及び医薬としての使用
JPH11501923A (ja) ６−置換ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン並びにそれらを含有する組成物および使用方法
MXPA06013593A (es) Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
JP2002522536A (ja) 置換４−アミノ−２−アリールピリミジン、それらの製造、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
JP2002507611A (ja) イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体
SK282116B6 (sk) Derivát imidazopyridínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
EP0521768B1 (fr) Nouveaux dérivés de triazolopyrimidine antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II; leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant
JP2003513973A (ja) ホスホジエステラーゼｖｉｉ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体
JPH07107056B2 (ja) ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤
JPS6136282A (ja) 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法
CS274405B2 (en) Method of 4-cyanopyridazines preparation
HU189277B (en) Process for producing of 3-amino-6-aril-1,2,4-triazolo-/4,3-b/ piridazines qnd medical preparates containing them
EP3191486B1 (en) Thioether triazolopyridine and triazolopyrmidine inhibitors of myeloperoxidase
US6670362B2 (en) Pyridazine endothelin antagonists
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
IE920103A1 (en) New compounds having an aryltriazine structure, a process¹for their preparation, and pharmaceutical compositions¹comprising them
TWI462739B (zh) Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
KR860000320B1 (ko) N-치환 아지리딘-2-카르복실산 유도체의 제조방법
US3948913A (en) New 5-nitrofuryl derivatives
JPH0687742A (ja) ヒスタミン誘導体の医薬への利用と、新規なヒスタミン誘導体と、その医薬
JPS62135464A (ja) フエニルピペラジン誘導体