HU187726B

HU187726B - Process for producing cepheme compounds

Info

Publication number: HU187726B
Application number: HU821935A
Authority: HU
Inventors: Frank Loftus
Original assignee: Imperial Chemical Industries Plc,Gb
Priority date: 1981-06-19
Filing date: 1982-06-16
Publication date: 1986-02-28
Also published as: NZ201012A; JPS58985A; FI822207A0; EP0072608A2; ES513256A0; US4701556A; ES8307255A1; PT75078A; NO822032L; ZA824094B; FI822207L; IL66080A; EP0072608A3; PT75078B; CA1205465A; AU8474382A; DK272582A; US4497949A

Description

A találmány tárgya új eljárás antibakteriális hatással rendelkező cefem-vegyületek előállítására.

A 31 708 sz. kő' zétett európai szabadalmi bejelentés a cefem-váz 7-es helyzetében adott esetben szubsztituált imidazol-2-il-amino-csoportot hordozó cefem-vegyületeket ismertet. Az idézett közlemény szerint az imidazol-gyűrűt előnyösen úgy kapcsolják a cefem-vázhoz, hogy a megfelelő 7amino-cefem-vegyületet egy adott esetben szubsztituált 2-fluor-imidazol-származékkal reagáltatják.

A 2-fluor-imidazol-származékok előállítása azonban bonyolult és nehézkes. A J. Chem. Soc. 1956, 307 közlemény szerint a 2-amino-imidazolokat ciánamid és a megfelelő aminoacetálok reakciójával állítják elő. Hasonló, azonban reagensként β- ¹⁵amino-ketonokat alkalmazó reakciót ismertet az 1 132 013 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás.

Azt tapasztaltuk, hogy a 31 708 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett 7-(imidazol-2-il)-amino-cefem-származékok egyszerűen állíthatók elő úgy, hogy a megfelelő ciánamidoaldehideket vagy -ketonokat, illetve ezek védett származékait 7-amino-cefem-vegyületekkel reagáltatjuk.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános ²⁵képletű cefem-vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben

X kénatomot vagy szulfinilcsoportot jelent;

R’ jelentése hidrogénatom; metil-; acetoxi-metil-; adott esetben metil- vagy trifluor-metil-csoporttaí ³⁰helyettesített triazolil-tio-metil-; adott esetben metil-, dimetilamino-etil-, karboxi-metil-, szulfometil-, 2-propil- vagy trifluor-etil-csoporttal helyettesített tetrazolil-tio-metil-; metil-tetrazolil-tiovinil-; adott esetben metil-, metil-tio-, merkaptovagy metil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített tiadiazolil-tio-metil-; adott esetben hidroxi-, oxovagy metilcsoporttal helyettesített triazinil-tiometil-; piridin- vagy pirimidin-gyürüvel kondenzált diazolil-íio-metil-; szulfo-metil-oxadiazolil-tio- ⁴⁰metil-; karboxi-propil-metil-tiazolil-tio-metil-; piridinium-tio-metil-N-oxid-; karboxi-fenil-tio-metil-; (6-karboximetil-7-hidroxi-pirrolo[ 1,2-bj-piridazin2-i!)-tio-metil-; adott esetben metil-tio-etil-csoporttal helyettesített tetrazolil-tio-metil-; hidroxi-metil-; ⁴⁵metoxi-metil; benzoiloxi-metil; azido-metil-; amino-metil-; amino-karbonil-oxi-metil- vagy metil-karbonil-amino-metil-csoport vagy halogénatom;

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és ⁵⁰

R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket - a képletben R¹⁶ és R¹⁷ az R² és R³ csoport jelentésénél fent felsorolt csoportokat jelenti - vagy ezek védett⁵⁵(maszkírozott) karbonilcsoportot tartalmazó származékait (X) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben X és R* jelentése a fenti,

R¹⁸ pedig hidrogénatomot vagy az ismert cefemvegyületek 4-es helyzetű karboxilcsoportjához kap- 60 csolódó védőcsoportot jelent majd amennyiben R*⁸ helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó terméket kapunk, az R¹⁸ csoportot ismert módon hidrogénatomra cseréljük.

A találmány szerinti eljárás egyszerűen végrehajtható, és a termékek jó hozammal képződnek.

Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket savakkal vagy bázisokkal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakíthatjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket.

Az (I) általános képletű vegyületekben, továbbá a leírásban említett egyéb cefem-származékokban a cefem-váz a (XI) képleten feltüntetett abszolút konfigurációban fordul elő. Amennyiben X szulfinilcsoportot jelent, az oxigénatom a- vagy β-helyzetben kapcsolódhat, illetve a végtermék a két izomer elegye is lehet. Noha a képletekben az imidazol-gyűrű kettőskötéseit meghatározott helyzetekben tüntettük fel, egyes esetekben a vegyületek egyéb tautomer formákban is képződhetnek. Oltalmi igényünk e tautomer formák előállítására is kiterjed. Hangsúlyozzuk azonban, hogy a cefemváz 3-as és 4-es helyzetét összekapcsoló kettőskötés helye rögzített. Minthogy az (1) általános képletű vegyületek savas és bázikus centrumot egyaránt tartalmaznak, az esetek többségében ikerionos formában képződnek.

A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben X jelentése kénatom, R² és R³ jelentése hidrogénatom és R* jelentése a fent megadott.

Kiemelkedően előnyös az az (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében X kénatomot, R² és R³ hidrogénatomot, míg R¹ lH-l,2,3-triazol-4-iltiometil-csoportot jelent.

A (X) általános képletű kiindulási anyagokban R¹⁸ hidrogénatomtól eltérő, lehasítható csoportként például a következő csoportokat jelentheti: terc-butil- vagy difenil-metil-csoport (ezek a csoportok savval, például hangyasavval vagy trifluorecetsavval hasíthatok le), benzilcsoport vagy szubsztituált benzilcsoportok, így p-nitro-benzilvagy p-metoxi-benzil-csoport (ezek a csoportok hidrogenolizissel hasíthatok le) vagy 2,2,2-triklóretil-csoport (ez a csoport cink/ecetsavas kezeléssel hasítható le). R¹⁸ olyan labilis csoportokat is jelenthet, amelyek már a reakció körülményei között lehasadnak, így azok eltávolítása nem igényel külön lépést. Ezek a labilis csoportok például az ismert cefem-antibiotikumok bioprekurzoraiban a 4-es helyzetű karboxil-csoporthoz kapcsolódó csoportok lehetnek. A labilis védőcsoportok közül példaként a (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI) és (XXXIl) általános képletű csoportokat említjük meg - a képletekben

R⁴¹ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,

R⁴² 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,

R⁴³ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, 7-11 szénatomos aralkil- vagy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, t értéke 0 vagy 1,

R⁴⁴ 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilvagy 7-11 szénatomos aralkilcsoportot jelent.

R⁴⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szubsztituens, éspedig halogénatom, nitro-, ciano-, 1-6 szén-2187 726 atomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos aikil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkán-szulfonil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 2t6 szénatomos alkoxi-tio-karbonil-, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-,6-10 szénatomos aril-, 6-1Ö szénatomos aril-oxi-, 6-10 szénatomos aril-tio-, 6-10 szénatomos aril-szulfinil-, 6-10 szénatomos aril-szulfinil-, 7-11 szénatomos aril-oxikarbonil-, 7—11 szénatomos aril-tio-karbonilés/vagy 7-11 szénatomos ariloxi-tio-karbonilcsoport,

R⁴⁶ hidrogénatomot vagy az R⁴⁴ szubsztituens jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti, és

R⁴⁷ hidrogénatomot vagy 1-3 szubsztituenst, éspedig halogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot és/vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent.

A (IX) általános képletű reagensek védett (maszkírozott) származékai közül példaként a (XXXIII) általános képletű vegyületeket említjük meg - ahol a képletben

R¹⁶ és R¹⁷ jelentése a fenti,

A és B oxigénatomot, kénatomot, szulfinilcsoportot vagy —NH— csoportot jelent, és

R⁴⁸ és R⁴⁹ egymáshoz kapcsolódva etilén- vagy propilén-láncot alkot, amelyhez adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metilcsoport) kapcsolódhat, vagy amennyiben A és B oxigénatomot, kénatomot vagy szulfinilcsoportot jelent, R⁴⁸ és R⁴⁹ egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoportot is jelenthet, vagy amennyiben A és B egyaránt oxigénatomot és R'⁶ hidrogénatomot jelent, R⁴⁸ és R⁴⁹ együtt 1,3,5-trioxán-gyürűt képezhet, amelynek fennmaradó két szénatomjához (XXXIV) általános képletű szubsztituensek kapcsolódnak - az utóbbi képletben R¹⁷ jelentése a fenti.

R⁴⁸ és R⁴⁹ alkil- vagy alkanoilcsoportként például metil-, etil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy acetilcsoportot jelenthet.

A (XXXIII) általános képletű vegyületekben A és B előnyösen egyaránt oxigénatomot jelent.

R⁴¹ és R⁴² előnyösen azonos csoportot, célszerűen metil-, etil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoportot jelenthet.

A találmány szerinti reakciót oldószer vagy hígítószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például vizet, 3-8 szénatomos alkil-ketonokat (így acetont), 1,2-dimetoxi-etánt, két felsorolt oldószer elegyét, az utóbbi oldószer-elegyek 1-6 szénatomos alkanolokkal (például metanollal vagy etanollal) készített elegyeit, továbbá dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, szulfolánt, tetrahidrofuránt vagy egyéb vízben oldható étert, például dioxánt használhatunk fel. Oldószerként, illetve hígítószerként előnyösen vizes 1,2-dimetoxi-etánt alkalmazunk.

A reakciót előnyösen savas katalizátor, például ásványi sav (így kénsav, sósav, hidrogén-bromid vagy salétromsav) vagy szerves sav, például egy szulfonsav (így metánszulfonsav, etánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav) vagy karbonsav (így hangyasav, ecetsav, propionsav vagy trifluorecetsav) jelenlétében hajtjuk végre. Savas katalizátorként előnyösen p-toluolszulfonsavat, kénsavat vagy sósavat használunk fel.

A reakciót 1 és 4 közötti, előnyösen 1.5 és 3 közötti pH-értéken végezhetjük.

A reakció hőmérséklete 0 °C-tól a felhasznált oldószer vagy higitószer forráspontjáig terjedhet. A reakciót rendszerint 20-100 “C-on, előnyösen szobahőmérséklet és 70 *C közötti hőmérsékleten, célszerűen 50-70 *C-on hajtjuk végre.

A reakció 10 másodperctől néhány napig terjedő időt igényelhet. A reakcióidő előnyösen 3 perc és 8 óra közötti érték lehet.

A (II) és (III) általános .képletű reagenseket ekvimoláris arányban is felhasználhatjuk, előnyösebben járunk el azonban akkor, ha a (II) általános képletű reagenst fölöslegben - célszerűen körülbelül 3 mólekvivalensnyi fölöslegben alkalmazzuk.

Amennyiben a kiindulási cefem-vegyiilelben R^IKhidrogénatomtól eltérő szubsztituenst jelent, ezt a szubsztituenst magában a képződési reakcióelegyben is lehasíthatjuk a közbenső termék elkülönítése nélkül. Eljárhatunk azonban úgy is. hogy a védett közbenső terméket elkülönítjük, és ezután hasítjuk le a védőcsoportot.

A (IX) általános képletű kiindulási anyagok és védett (maszkírozott) karbonil-csoportot tartalmazó származékaik új vegyületek.

A (IX) általános képletű vegyületek maszkírozott karbonilcsoportot tartalmazó származékait ügy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő amint ciánbromiddal vagy cián-kloriddal reagáltatjuk. Ilyen reakciót közöl az 1-8. példa. A kiindulási aminvegyületet ismeri módszerekkel állíthatjuk elő. így például eljárhatunk ügy, hogy a (XXXV) általános képletű vegyületeket - a képletben R^l(’, A, B, R^4Més R⁴⁹ jelentése a fenti - elektrofil reagenssel reagáltatjuk, majd a kapott karbonil-származékot a megfelelő aminná alakítjuk. A (IX) általános képletű vegyületek maszkírozott karbonilcsoportot tartalmazó származékait úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXXVI) általános képíelű vegyületeket a képletben R¹⁶, R¹⁷, A, B, R^4H és R⁴” jelentése a fenti ciánamiddal reagáltatjuk.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az 1 és 8. példában a (IX) általános képletű kiindulási anyagok előállítását közöljük. Az NMR-spektrumok adatait 6-cgységekbcn, tclrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg.

/. példa

5,32 g (0,04 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetál 20 ml éterrel készített oldatába keverés é.s jéghűtés közben, 35 perc alatt 2,12 g (0,02 mól) brómeián 20 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás közben a reakcióelegyből fehér csapadék válik ki. A kapott szuszpenziói további 1 órán ál 0 °C-on keverjük, majd szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Színtelen, olajos maradékként 3,47 g (110%) 2,2-dietoxi-etil-ciánamidot kapunk.

NMR-spektrum’vonalai (CDCI,): 1.24 (t. 611),

3,1 (d, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,0 (széles s, 111), 4,57 (t. IH) ppm.

187 726 metil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A tennék NMR-spektruma megegyezik a 2. példa szerint előállított anyagéval.

2. példa

0,27 ml (5 mmól) tömény kénsav 5 ml vízzel készített oldatában 1,36 g (5 mmól) 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat szuszpendálunk. A szuszpenziót gyors ütemben forrásig melegítjük, és keverés közben, 1 perc alatt 1,73 g (10 mmól)

2,2-dietoxi-etil-ciánamidot csepegtetünk az elegybe. A kapott elegyet még 1 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 5 ml telített, vizes nátrium-acetát-oldatot, majd 25 ml vizet adunk hozzá. A kivált narancsvörös csapadékot kiszűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A gumiszerű maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként „Lichro-Prep” RP-18* oszlopot, eluálószerként 20:80:1 térfogatarányú metanol: víz: ecetsav elegyet használunk. 0,1505 g (9%) 7-(imidazol-2-il)amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 2,1 (s, 3H), 3,3-3,9 (m, 2H), 4,8 (d, IH), 5,15 (d, IH), 5,3 (d, IH), 5,7 (d, IH), 7,1 (s, 2H), 9,4 (d, IH) ppm.

3. példa

1,64 g (5 mmól) 7-amino-3-acetoximetil-cef-3em-4-karbonsav-terc-butilészter 15 ml aceton és 5 ml víz elegyével készített oldatához 0,95 g (5 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk.

Az oldatot visszafolyatás közben forraljuk, és az oldatba keverés közben 1,5 óra alatt 1,73 g (kb.

mmól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamid 10 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük. 4 órás forralás után a reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A gumiszerű maradékot 50 ml etil-acetát és 25 ml telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk.

A szerves fázist elválasztjuk, és 25ml In hideg vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas fázist elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, fölöslegben vett nátrium-hidrogén-karbonáttai meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 25 ml vízzel mossuk. Ezután az etil-acetátos fázishoz 25 ml vizet adunk, és addig adagolunk be tömény vizes sósavoldatot, amíg a vizes fázis pH-ja el nem éri a

3,5 értéket. A vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, majd fölöslegben vett nátrium-hidrogénkarbonáttai meglúgosítjuk. Az elegyet 25 ml, majd 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,33 g (16,8%) 3-acetoximetil-7-(imidazol-2-il)amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert ka- 55 púnk.

NMR-spektrum vonalai (CDCI₃ + CD₃OD): 1,6 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 3,3 (d, IH), 3,7 (d, IH), 4,8 és 5,15 (2d, 2H), 5,25 (d, IH), 5,7 (d, IH), 6,8 (s, 2H) ppm. 60

Az így kapott termék 1 ml trifluorecetsavval készített oldatát 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároijuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 3-Acetoxi4. példa

15,78 g (0,048 mól) 7-amino-3-acetoximetil-cef3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 48 ml víz és 144 ml aceton elegyével készített oldatához 9,12 g (0,048 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, és a kapott oldatot visszafolyatás közber forraljuk. Az oldatba keverés közben, 1,75 óra alatt 15,88 g (0,096 mól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamid 96 m! acetonnal készített oldatát csepegtetjük. 4 órás forralás után az elegyhez újabb 7,94 g (0,048 mól

2,2-dietoxi-etil-ciánamidot adunk, és az elegyet további 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióé legyei a 3. példában ismertetett módon feldolgozzuk

6,83 g (36%) 3-acetoximetil-7-(imidazol-2-il)amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert · kapunk.

5. példa

0,479 g (1 mmól) 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-4il)-tio-metil-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)észter 5 ml acetonnal készített oldatához 0,19 g (1 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 1 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kapott oldathoz 0,34 g (2 mmól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamidot adunk és a reakcióelegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez további 0,17 g (1 mmól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamidot adunk, és s keverést és forralást még 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az olajos maradékot 20 m etil-acetát és 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A gumiszert maradékot szilikagélen végzett kromatografálássa; tisztítjuk; eluálószerként 50:50:15:1 10 : 10 : 10 : 1 térfogatarányú metilén-klorid : étéi : etanol: ecetsav elegyeket használunk. Kristályos szilárd anyagként 103,6 mg (19%) 7-(imidazol-2-il)amino-3-( 1 Η-1,2,3-triazol-4-il)-tio-metil-cef-3-em4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃ + CD₃OD): 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 5,1 (d, IH), 5,5 (d, IH), 6,( (s, 2H), 6,8 (s, IH), 7,4 (s, 1OH), 7,6 (s. IH) ppm

Az így kapott terméket 0,5 ml 1 : 1 térfogatára nyú trifluorecetsav : anizol elegyben oldjuk, és a oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A; oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és i maradékot éterrel eldörzsöljük. 7-(Imidazol-2-il) amino-3-( 1 Η-1,2,3-triazol-4-il)-tio-metil-cef-3-em4-karbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 2,6 (s 3H), 3,4 (d, IH), 3,8 (d, IH), 4,2 (d, IH), 4,5 (d IH), 5,1 (d, IH), 5,5 (dd, IH), 6,9 (s, 2H), 7,9 (s IH), 9,3 (d, lH)ppm.

187 726

6. példa

31,3 g (0,1 mól) 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-4il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 250 ml 1,2-dimetoxi-etán, 12 ml (0,138 mól) tömény sósavoldat és 50 ml víz elegyével készített szuszpenziójához 52,05 g (0,3 mól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamidot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át 51 ’C-on keverjük, majd a kapott oldatból lepároljuk az 1,2-dimetoxi-etánt. Az olajos maradékot 250 ml vízzel hígítjuk, a kapott szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 4,8-re állítjuk, majd szűrjük. A szűrletet 500 m, „Amberlite” XAD-2^R gyantával töltött oszlopra visszük fel. Az oszlopot először 2000 ml vízzel mossuk, majd 40 térf.%-os vizes metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. 3,79 g (10%) 7-(imidazol-2-il)-amino-3-(lH-1,2,3triazol-4-il)-tio-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék NMR-spektruma megegyezik az 5. példa szerint előállított anyagéval.

7. példa

1,565 g (0,005 mól) 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol4-il)-tio-metil-cef-3-em-4-karbonsav 2,5 ml 1,2-dimetoxi-etán és 17,5 ml víz elegyével készített szuszpenziójához 0,585 ml tömény vizes sósavoldatot ( = 0,0067 mól sósav), majd 3,76 g (0,015 mól) 2,2dibutoxi-etil-ciánamidot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át argon atmoszférában 55 ’C-on keverjük, majd a termék jelenlétére elemezzük az elegy mintáját. Az elemzést nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával végezzük; adszorbensként „Hypersil” ODS^R oszlopot, eluálószerként 25 : 25 ; 25 :425 térfogatarányú acetonitril: metanol: ecetsav : 0,1 mólos vizes foszforsav-oldat elegyet használunk. Az elemzés szerint a minta főkomponensének kromatográfiás jellemzői megegyeznek a 7-(imidazol2-il)-amino-3-( 1 Η-1,2,3-triazol-4-il)-tiometiI-cef-3em-4-karbonsav megfelelő adataival.

A 7. példában közölt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy reagensként 2,2-dibutoxi-etil-ciánamid helyett ekvimoláris mennyiségű 2,2-diizobutoxi-etil-ciánamidot, illetve 2,2-dimetoxi-etil-ciánamidot használunk fel. Azonos eredményekhez jutunk.

8. példa

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban amino-acetaldehid-dietil-acetál helyett egyéb acetálokból indulunk ki. Az 1. táblázatban felsorolt (RO)₂—CH—CH₂NHCN általános képletű vegyületeket kapjuk. A reagensek deuterokloroformban felvett NMR-spektrumának adatait az 1. táblázatban ismertetjük.

/. táblázat

R NMR-spektrum vonalai — C₄H, 0,9 (m, 6H), 1.5 (in. 8H). 3.17 (d. 211).

3,5 (m, 5H), 4,6 (l. IH) ppm —C₄HÍ, 0.96 (d, I2H), 1,86 (m, 211). 3,16 (d.

2H), 3.3-3,8 (in, 5H). 4.65 (t, 111) ppm —CH., 3,12 (s, 6H), 3,2 (d, 2H). 3.5 (széles s,

IH), 4,65 (l. IH)

9. példa ml víz és 15 ml aceton elegyében l.64g (5 mmól) 7-amino-3-aeetoximctil-cel'-3-em-4karbonsav-terc-butilésztert és 0,95 g (5 mmól) ptoluolszulfonsav-monohidrátot oldunk, és az oldatba forralás közben, 3 óra alatt 2,4 g (15 mmól) 2,2-dimetoxi-l-metil-propil-ciánamid 10 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletből lepároljuk az oldószert, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és a kapott szuszpenziót szűrjük. A szűrlétből lepároljuk az oldószert, és a kapott 4,0 g maradékot 40 g szilikagéllel töltött oszlopon közepes nyomáson kromatografáljuk. Eluálószerként kezdetben metilén-kloridot, majd 5 térfogat,,-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metilénkloridot használunk. 0,9 g (30%) barna, porszerü

3-acetoximetil-7-(4,5-dimetil-Ímidazol-2-il)-aininocef-3-em-4-karbonsav-terc-bulilészter-p-toluolszulfonátot kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1, + CD,C()OD):

I, 5 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 3,4 (d. 211), 4,75 (d, IH), 5,1 (d, IH), 5,15 (d, IH), 5,7 (d, IH)ppm.

mg (0,1 mmól) így kapott észtert I ml trifluorecetsavban oldunk, és az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az. oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot minimális mennyiségű metilén-kloridban oldjuk, cs az oldatból éterrel kicsapjuk a terméket. 42 mg (84%)

3-acetoximetil-7-(4,5-dimetil-imidazol-2-il)-aminocef-3-em-4-karbonsav trilluorecetsavas/p-toluolszulfonsavas vegyes sót kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„ + CI),COOD): 2,0 (s, 3H), 3,6 (d, 2H), 4.7 (d, IH), 5,()5 (d, IH), 5,15 (d, IH), 5,5 (d, IH) ppm.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő;

1,32 g (10 mmól) 3,3-dimetoxi-butan-2-on (a

J. Chem. Soc. 1953, 3135 közleményben ismertetett termék) és 7,7 g (0,1 mól) ammónium-acetát 30 ml metanollal készített elegyéhez keverés közben, 25 ’C-on 380 mg (6 mmól) nálrium-ciano-bórhidridet adunk, majd az elegyet metanolos hidrogénklorid-oldattal pH = 6,0-ra savanyítjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 25 ’C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és az elegyet 2 n vizes sósavoldattal pH = 5-re savanyítjuk. Az. oldatot háromszor 20 ml éterrel mossuk. Ezután a vizes fázist nátrium-karbonáttal pH = 10-nél erősebben meglú-51

187 726 gosítjuk. A terméket ötször 20 ml éterrel kivonjuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 1,02 g (77%) 1-metil-2,2-dimetoxi-propil-amint kapunk halványsárga olaj formájában.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,05 (d, 3H),

1,2 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,0-3,6 (m, 1H) ppm.

mi víz és 4 ml metanol elegyében 266 mg (2 mmól) 2,2-dimetoxi-l-metil-propil-amint és 400 mg (4 mmól) kálium-hidrogén-karbonátot oldunk, és az oldathoz 424 mg (4 mmól) brómciánt adunk. 15 perc elteltével az elegyet 150 ml vízbe öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. Halványsárga, olajos anyagként 280 mg (88%) 2,2-dimetoxi-lmetil-propil-ciánamidot kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,15 (s, 2H), 1,18 (d, 3H), 3,15 (s, 6H), 3,0-3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H) ppm.

10. példa

Az 5. vagy 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyüieteket (a képletben R² és R³ hidrogénatomot jelent) úgy, hogy 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol4-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, illetve a megfelelő (difenil-metil)-észter helyett egyenértékű mennyiségű egyéb 3-szubsztituált-7-amino-cef-3em-4-karbonsavból, illetve a megfelelő (difenilmetil)- vagy terc-butil-észterből indulunk ki.

2. táblázat

R'	X	Meg- jegyzés
—CH₃	S	1.
(1) képletű csoport	S	2.
(2) képletű csoport	S	3.
(3) képletű csoport	S	4.
(4) képletű csoport	S	5.
(5) képletű csoport	S	6.
(6) képletű csoport	S	7.
(7) képletű csoport	S	8.
(8) képletű csoport	S	9.
(9) képletű csoport	S	10.
(10) képletű csoport	S	11.
(11) képletű csoport	S	12.
(12) képletű csoport	S	13.
(13) képletű csoport	S	14.
(14) képletű csoport	S	15.
—CH₂OCH₃	S	16.
—CH₂OCOC₆Hj 1	S	17.
1 H
	s	18.
(15) képletű csoport	s	19.
(16) képletű csoport	s	20.
-ch₂n₃	s	21.
6

—ch₂nh₂	S	22.
—ch₂nhcoch₃	S	23.
—Cl	s	24.
(17) képletű csoport	s	25.
(18) képletű csoport	s	26.
(19) képletű csoport	s	27.
(20) képletű csoport	s	28.
(21) képletű csoport	s	29.
(22) képletű csoport	s	30.
—CH₂OH	s	31.
—CH₂OCONH₂	s	32.
(23) képletű csoport	s	33.
(24) képletű csoport	s	34.
(25) képletű csoport	s	35.
(26) képletű csoport	s	36.
(27) képletű csoport	s	37.
—CH₂OCOCH₃	s—0	38.
—Cl	s—0	39.
—CH₂OCOCH₃	S—0	40.

Megjegyzések a 2. táblázathoz:

1. A trifluorecetsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d₆): 2,075 (s, 3H), 3,48 (q, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,5 (q, 1H), 7,07 (s, 2H), 9,45 (d, 1H) ppm.

2. NMR-spektrum vonalai (D₂O): 3,1 (s, 6H), 3,6-4,0 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 4,9 (m, 2H), 5,3-5,5 (2d, 2H), 6,9 (s, 2H) ppm.

3. Op.: 120-125’C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-de): 3,7 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 7,0 (s, 2H), 9,4 (d, 1H) ppm.

4. Op.: 140-145’C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-de): 2,6 (s, 3H), 3,4 (d, 1H), 3,8 (d, 1H),

4.2 (d, IH), 4,5 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,9 (s, 2H), 9,2 (s, IH) ppm.

5. Op.: 175-180’C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-de + CDjCOOD): 3,5 (d, IH), 3,8 (d, IH), 4,0(d, IH), 4,3 (d, IH), 5,2 (d, IH), 5,6(d, IH), 7,0 (s, 2H), 7,2-8,0 (m, 3H) ppm.

6. NMR-spektrum vonalai (CD₃OD +D₂O): 3,65 (d, IH), 3,9 (d, IH), 4,3 (d, IH), 4,5 (d, IH), 5,25 (d, IH), 5,25 (s, IH), 5,5 (dd, IH), 7,0 (s, 2H) ppm.

7. NMR-soektrum vonalai (DMSOde + CD₃COOD): 3,52 (d, IH), 3,79 (d, IH), 4,33 (d, IH). 4,6(d, IH), 5,12 (d, IH), 5,58 (d, IH), 6,83 (s, 2H), 9,49 (s, IH) ppm.

8. A dihidrát NMR-spektrumának vonalai (D₂O + trifluorecetsav): 3,3 (d, IH), 3,64 (d, IH), 3,92 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,93 (d, 1H),

5.2 (d, IH), 6,56 (s, 2H), 6,75 (d, IH), 7,25 (d, IH) ppm.

9. A p-toluolszulfonsavas so NMR-spektrumanak vonalai (DMSO-d₆ + CD₃COOD): 2,32 (s, 3H), 3,64 (d, IH), 3,9 (d, lH),4,19(d, IH), 4,46 (d, IH), 5,05 (s, 2H), 5,17 (d, IH), 5,57 (d, IH), 7,06 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,54 (d, 2H) ppm.

10. Op.: 244 ’C. NMR-spektrum vonalai (D₂O + trifluorecetsav): 3,03 (d, IH), 3,32 (d, IH),

187 726

3,58 (d, IH), 3,78 (d, IH), 4,95 (d, IH), 6,32 (s, 2H) ppm.

11. Hidrát op.: 219-220’C (bomlás). NMRspektrum vonalai (D₂O + trifluorecetsav): 1,5 (d, 6H), 3,6 (d, IH), 3,83 (d, IH), 4,2 (s, 2H), 4,6-5,1 (m, IH), 5,48 (d, IH), 6,82 (s, 2H) ppm.

12. NMR-spektrum vonalai (D₂O + trifluorecetsav): 3,35 (d, IH), 3,6 (d, IH), 4,14 (s, 2H), 4,98 (d, IH), 5,0 (q, 2H), 5,26 (d, IH), 6,64 (s, 2H) ppm.

13. NMR-spektrum vonalai (DMSOde + CDjCOOD): 2,05 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,52 (d, IH), 3,78 (d, IH), 4,36 (széles s, 2H), 4,51 (t, 2H), 5,09 (d, IH), 5,52 (d, IH), 6,82 (s, 2H) ppm.

14. NMR-spektrum vonalai (DMSÓ-d_ö +CDjCOOD): 3,47 (d, IH), 3,71 (d, IH), 4,36 (s, 2H), 5,13 (d, IH), 5,58 (d, IH), 6,81 (s, 2H), 8,88 (s, IH) ppm.

15. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 3,3 (s, 3H), 3,5 (d, IH), 3,8 (d, IH), 3,9 (d, IH), 4,3 (d, IH), 5,2 (d, IH), 5,7 (m, IH), 6,9 (s, 2H) ppm.

16. A trifluorecetsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d₆): 3,2 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,2 (s, 2H), 5,2 (d, IH), 5,5 (d, IH), 6,9 (d, 2H) ppm.

17. A trifluorecetsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d₆ + CD₃COOD): 3,6 (d, IH), 3,9 (d, IH), 5,0 (d, IH), 5,3 (d, IH), 5,4 (d, IH), 5,7 (d, IH), 7,0 (d, 2H), 7,4-8,1 (in, 5H) ppm.

18. A trifluorecetsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d₆ + CD₃COOD): 3,65 (s, 2H), 5,1 (d, IH), 5,7 (d, IH), 6,55 (t, IH), 7,0 (s, 2H) ppm.

19. A trifluorecetsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d₆ +CDjCOOD): 2,8 (s, 3H), 3,7 (d, IH), 3,8 (d, IH), 4,3 (d, IH), 4,5 (d, IH), 5,2 (d, IH), 5,6 (d, IH), 7,0 (s, 2H) ppm.

20. A trifluorecetsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d₆ + CD₃COOD): 3,5 (d, IH), 3,6 (d, IH), 4,1 (d, IH), 4,2'(d, IH), 5,05 (d, IH), 5,6 (d, IH), 6,8 (s, 2H) ppm.

21. A 20% Á²-izomert tartalmazó trifluorecetsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d₆ + + CDjCOOD): 3,55 (d, IH), 3,75 (d, IH), 4,0 (d, IH), 4,5 (d, IH), 5,25 (d, IH), 5,75 (d, IH), 7,0 (s, 2H) ppm.

22. A 30% Alizomért tartalmazó bisz(trifluoracetát)-só NMR-spektrumának vonalai (DMSOd₆ +CDjCOOD): 3,2-3,8 (m, 4H), 5,05 (d, IH), 5,55 (d, IH), 6,9 (s, 2H) ppm.

23. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆ +CDjCOOD): 1,9 (s, 3H), 3,3 (d, IH), 3,55 (d, IH), 3,9 (d, IH), 4,2 (d, IH), 5,05 (d, IH), 5,5 (d, IH), 6,8 (s, 2H), 8,2 (s, 3H) ppm.

24. A hidroklorid NMR-spektrumának vonalai (trifluorecetsav): 3,6 (d, IH), 3,9 (d, IH), 5,4 (s, IH), 5,6 (s, IH), 6,85 (s, 2H) ppm.

25. A hidroklorid NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d₆): 3,8 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,15 (q, 2H), 7,08 (s, 2H), 9,11 (s, IH) ppm.

26. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆ +trifluorecetsav): 3,2 (d, IH), 3,6 (d, IH), 3,7 (s, 3H), 3,7 (d, IH), 4,1 (d, IH), 5,25 (d, IH), 5,51 (d, IH), 7,05 (s, 2H) ppm.

27. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆ +trifluorecetsav): 2,65 (s, 3H), 3,45-4,0 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,25 (d, IH), 5,6 (d, IH), 6,9 (s, 2H) ppm.

28. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„): 3.6 (s, 2H), 3,8-4,1 (m,2H), 5,05 (d, IH), 5,45 (d. IH).6.8 (s, 2H), 6,8-8,1 (m, 3H) ppm.

29. NMR-spektrum vonalai (D,O+ trifluorecetsav): 3,95 (d, IH), 4,22 (d, IH),\o (széles. 2H). 5,52 (d, IH), 5,8 (d, IH), 7,2 (s, 2H). 9.0 9,3 (m. 2H) ppm.

30. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„ + ecetsav): 3,35-3,85 (m, 2H), 3,65-4.15 (ni. 2H). 4.0 (s, 2H), 5,2 (d, IH), 5,35 (széles. IH), 7.0 (s, 2H) ppm.

31. NMR-spektrum vonalai (D,O + piridin): 3,34(d, IH), 3,65 (d, lH), 4.25(d. IH).4.5(d. 111). 5,26 (d, IH), 5,55 (d, IH), 6,65 (d, 2H) ppm.

32. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„ + CD,COOD): 3,56 (q, 2H).4,8 (q, 2H), 5.1« (d. 1H). 5,58 (d, IH), 6,96 (s, IH) ppm.

33. NMR-spektrum vonalai (DMSOde + CDjCOOD): 3,46 (d, IH), 3,74 (d. IH), 3.86 (d, IH), 4,09 (s, 3H), 4.17 (d. IH), 5,08 (d, IH), 5,5 (d, IH), 6,84 (s. 2H), 8,69 (s, IH) ppm.

34. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„ ΗΊ),· COOD): 1,71 (m, 2H), 2,18 (t, 2H), 2,24 (s. 3H). 2J (t, 3H),3,44(d, lH),3,73(d, IH), 4,07 (d, 111),4,47 (d, IH), 5,06(d, IH), 5,54(d, IH), 6,8 (s. 2H) ppm.

35. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„ t CD,COOD): 3.46 (d, IH), 3,73 (d, IH), 4,17 (s, 21 í). 5,16(d, lH),5,55(d, 1H).6.8(s,2H).8.28(dd, 1H). 7,05-7,69 (3H) ppm.

36. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_t, + CD,COOD): 2,13 (s, 3H), 3,41 (d, IH), 3,73 (d, 111), 4,19(d, IH),4,44(d, IH),5,06(d, IH),5,54(d, IH), 6,71 (s, 2H) ppm.

37. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„ + CD,COOD): 3,62 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,1 (d. IH), 5^5 (d, IH), 6,7 (d, IH), 7,2 (d. IH), 6,75 (s, 2H) ppm.

38. A S—O csoport α-konfigurációjú. NMRspektrum (CDjCOOD), trifluoracetát-só: 2,0 (s. 3H), 3,44 (d, IH), 3,97 (d, IH), 4,65 (d, IH), 4,95 (d, IH), 5,23 (d, IH), 5,8 (d, 1H), 6,87 (s, 2H) ppm.

39. Az 1-es helyzetben a- és β-iz.omerek keveréke. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„ + trifluorecetsav): 4,0 (s, IH), 4,15 (s, IH), 4,95 és 5,1 (d, IH), 5,7 és 5,8 (d, IH), 7,05 (s, 2H) ppm.

40. A S—O csoport α-konfigurációjú. A p-toluolszulfonsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d₆ +CDjCOOD): 2,05 (s, 311), 2,28 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,65 (d, IH), 5,05 (d, 1H), 5,05 (d, IH), 5,7 (d, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,3 (q, 411, ppm.

Claims

1. Eljárás az (1) általános képletű cefem-vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben

X kénatomot vagy szulfinilcsoporlol jelent;

R¹ jelentése hidrogénatom; metil-; acetoxi-rnetil-; adott esetben metil- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített triazolil-tio-metil-; adott esetben metil-, dimetilamino-etil-, karboxi-metil-, szullomelil-, 2-propil- vagy trifluor-etil-esoporttal helyettesített tetrazolil.-tio-metil-; metil-tetrazolil-liovinil-; adott esetben metil-, melil-tio-, merkaptovagy metil-karbonil-amino-esoportlal helyellesiieii

-7187 726 tiadiazolil-tio-metil-; adott esetben hidroxi-, oxovagy metilcsoporttal helyettesített triazinil-tiometil-; piridin- vagy pirimidin-gyűrűvel kondenzált diazolil-tio-metil-; szulfo-metil-oxadiazolil-tiometil-; karboxi-propil-metil-tiazolil-tio-metil-; piridinium-tio-metil-N-oxid-; karboxi-fenil-tio-metil-; (6-karbóximetil-7-hidroxi-pirrolo[l,2-b]-piridazin2-il)-tio-metil-; adott esetben metil-tio-etil-csoporttal helyettesített tetrazolil-tio-metil-; hidroxi-metil-; metoxi-metil-; benzoiloxi-metil-; azido-metil-; amino-metil-; amino-karbonil-oxi-metil- vagy meti I-karbonil-amino-metil-csoport vagy halogénatom;

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és

R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport -, ¹⁵azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R¹⁶ és R” az R² és R³csoport fenti meghatározásánál felsorolt csoportokat jelent - vagy védett (maszkírozott) karbonilcsoportot tartalmazó származékát egy (X) általános ²⁰képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben X és R¹ jelentése a fenti, R¹⁸ pedig hidrogénatomot vagy az ismert cefem-vegyületek 4-es helyzetű karboxilcsóportjához kapcsolódó védőcsoportot jelent -, majd amennyiben R^,e helyén hidrogénatomtól ²⁵eltérő csoportot tartalmazó terméket kapunk, az R’⁸ csoportot ismert módon hidrogénatomra cseréljük, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek 30 sóiból felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületeket.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén kénatomot, R² és R³ helyén hidrogénatomot és R¹helyén lH-l,2,3-triazol-4-il-tio-metil-csoportot tar- 35 talmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Rie és Ri^? helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet és (X) helyén kénato⁵ mot és R¹ helyén lH-l,2,3-triazol-4-iI-tio-metiIcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületet - ahol R¹⁸ jelentése az 1. igénypontban megadott - alkalmazunk.

3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer vagy hígítószer, előnyösen víz, valamely 3-8 szénatomos alkil-keton, 1,2-dimetoxi-etán, két előbb említett oldószer elegye, az említett oldószerek vagy oldószer-elegyek 1-6 szénatomos alkanollal képezett elegyei, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, szulfolán, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében, ásványi sav, karbonsav vagy szulfonsav felhasználásával, 1 és 4 közötti pH-értéken, 20 ’C és a felhasznált oldószer vagy hígítószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (X) általános képletű vegyületre vonatkoztatva körülbelül 3 mólekvivalens (IX) általános képletű reagenst vagy védett (maszkírozott) karbonilcsoportot tartalmazó származékát használjuk fel.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R*⁸ helyén álló tercbutil- vagy difenil-metil-csoportot hangyasavas vagy trifluor-ecetsavas kezeléssel, az R¹⁸ helyén álló benzil-, p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzilcsoportot hidrogenolizissel, míg az R¹⁸ helyén álló 2,2,2-triklór-etil-csoportöt cink/ecetsavas kezeléssel hasítjuk le.