HU187575B - Process for the preparation of cephem-carboxylic acid derivatives substituted by thienopyridinium-methyl and furopyridinium-methyl group - Google Patents

Process for the preparation of cephem-carboxylic acid derivatives substituted by thienopyridinium-methyl and furopyridinium-methyl group Download PDF

Info

Publication number
HU187575B
HU187575B HU822856A HU285682A HU187575B HU 187575 B HU187575 B HU 187575B HU 822856 A HU822856 A HU 822856A HU 285682 A HU285682 A HU 285682A HU 187575 B HU187575 B HU 187575B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
compound
ester
aminothiazol
Prior art date
Application number
HU822856A
Other languages
English (en)
Inventor
William H W Lunn
Robert T Vasileff
Original Assignee
Eli Lilly And Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co,Us filed Critical Eli Lilly And Co,Us
Publication of HU187575B publication Critical patent/HU187575B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új cefalosporin-származékok előállítására, részletesebben e vegyületek olyan kvaterner ammónium-sói előállítására, amelyek a 3-as helyzetben egy kétgyűrűs tienopiridiniumcsoportot vagy furopiridiniumcsoportot viselnek.
Az irodalomban már számos olyan cefalosporinvázas antibiotikumot leírtak, amelyek a 3-as helyzetben kvarterner ammóniumcsoportot tartalmaznak. Az ilyen vegyületek betain-szerkezetűek (belső sók), amelyekben a kvarterner ammóniumcsoport pozitív töltést viselő nitrogénatomja egyensúlyt tart a cefalosporinváz 4-es helyzetében lévő karboxilcsoport anionos formájával (karboxilát-anionnal). így például a cefaloridin, egy jól ismert cefalosporinvázas antibiotikum, a 7-(a-tienil-acetamido)-3(piridinium-1 -il-metil)-3-cefem-4-karboxilát [Lásd az 1 384 197 számú francia szabadalmi leírást, továbbá a Chemical Abstracts, 63, 11591c (1965)] ugyancsak betain-szerkezetű.
Habár az ismert, kvaterner ammónium-só formájú cefalosporin-származékok jó hatást mutatnak, állandóan szükség van új antibiotikumokra, miután ismeretes, hogy a baktériumok mutációk révén ellenálló törzsekké alakulhatnak. Emellett az eddig leírt kvaterner ammónium-só formájú ilyen vegyületek közül néhánynak nemkívánatos mellékhatásaik voltak.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű, ahol R 2-(2-amino-tiazoI-4-il)-acetil-csoport, mely 2heiyzetben 1^4 szénatomos alkoxi-iminovagy karboxi-(l-4 szénatomos)-alkoxiimino-csoporttal lehet szubsztituált, és R, jelentése valamely (2), (3), (4), (5), (6) vagy (7) általános képletű tienopiridiniumcsoport, mely adott esetben halogénatommal, amino-,
1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoporttal szubsztituált, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált (8), (9), (10) vagy (11) általános képletű furopiridiniumcsoport, vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói különösen jól alkalmazhatók a baktériumok által kiváltott fertőzések leküzdésére.
Az (I) általános képletű vegyületek fent megadott meghatározásaiban az egyes kifejezések jelentése az alábbi:
Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” jelentése: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, tercierbutil- és szekunder-butil-csoport; az „1—4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés jelentése: metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, tercierbutoxi- vagy szekunder-butoxi-csoport.
A halogénatomok előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomok lehetnek.
Az (I) általános képletben R, helyén szereplő tienopiridiniumcsoportok és furopiridiniumcsoportok olyan kétgyűrűs rendszerekből leszármaztatható csoportokat jelentenek, amelyek a piridingyürű pozitív töltést viselő nitrogénatomján keresztül kapcsolódnak a cefalosporinok dihidro-tiazingyűrűjének 3-as helyzetében levő metiléncsoporthoz. Amint ezt a fentiekben említettük, a jelen találmány szerinti vegyületek betain-szerkezetűek, ahol a kvaterner ammóniumcsoport valamely ani2 ónnal, általában a 4-es helyzetben levő karboxilátanionnal tart egyensúlyt, amint ezt az (I) általános képlet szemlélteti.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyik, említésre méltó csoportjában a tienopiridinium-gyűrűk vagy furopiridinium-gyűrűk adott esetben helyettesítőként 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, karboxilcsoportot vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot viselnek.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további figyelemreméltó csoportját azon vegyületek képezik, ahol R, jelentése helyettesítetlen tienopiridiniumcsoport.
A találmány szerinti előnyös vegyületek egy vagy több, az alábbiakban felsorolt jellemző tulajdonságot mutatják:
A) a 7-acetil-csoport 2-helyzetében metoxiimino-csoport áll;
B) a tienopiridiniumcsoport vagy furopiridiniumcsoport egyszeresen helyettesített;
C) a tienopiridiniumcsoport vagy furopiridiniumcsoport egyszeresen, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített;
D) a tienopiridiniumcsoport egyszeresen, halogénatommal helyettesített;
E) a tienopiridiniumcsoport egyszeresen, karboxilcsoporttal helyettesített;
F) a tienopiridiniumcsoport 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített;
G) a tienopiridiniumcsoport aminocsoporttal egyszeresen helyettesített; és
H) a tienopiridiniumcsoport 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal egyszeresen helyettesített.
A találmány szerinti előnyös vegyületek 7-es helyzetében levő helyettesítő: 2-(2-amino-tiazol-4il)-2-metoxi-imino-acetamido-csoport, ahol az oximcsoport szín-konfigurációjú.
A találmány szerinti egyik előnyös vegyület a szín-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(2-karboxi-tieno[3,2-c]piridinium-5il-metil)-3-cefem-4-karboxilát.
A találmány szerinti előnyös vegyületek, amellett, hogy számos mikroorganizmus, így például Gram-negatív baktériumok növekedését is erősen gátolják, nem mutatnak nemkívánatos mellékhatásokat, így például az in vitro vizsgálatok szerint egyáltalán nem, vagy csak kis mértékben toxikusak a vesére.
A jelen találmány szerinti, (I) általános képletű, kétgyűrűs piridiniumcsoportot tartalmazó vegyületek például az alábbiak:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridinium-7-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát.
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] - 3-(tieno[2,3 -bjpiridinium - 7-il-metil)- 3-cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridinium-4-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát,
187 575
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(tieno[2,3-c]piridinium-6-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(tieno[3,2-c]piridinium-5-il-metíl)-3-cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(tieno[3,4-b]piridinium-4-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(tieno[3,4-c]piridinium-5-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-karboxi-2-propil)-oxi-imino-acetamido]-3-(tieno[3,2-c]piridinium5- ií-metil)-3-cefem-4-karboxilát,
- [2 - (2 - amino - tiazol - 4-il)- 2-(2-karboxi-2-pro pil)-oxi-imino-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridinium4- il-metil)-3-cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-karboxi-2-propil)-oxi-imino-acetamido]-3-(tieno[2,3-c]piridinium6- il-metil)-3-cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-karboxi-2-propil)-oxi-imino-acetamido]-3-(tieno[3,4-b]piridinium7- il-metil)-3-cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(4-metil-tieno[2,3-b]piridinium-7-il-metil)3-cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(7-metil-tieno[3,2-b]piridinium-4-il-metil)3-cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(2-etil-tieno[2,3-b]piridinium-7-il-metiI)3-cefem -4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-etoxi-imino-acetamido]-3-(2,3-dibróm-tieno[2,3-b]piridinium-7-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(furo[2,3-c]piridinium-6-iI-metil)-3-cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] - 3 -(furo[3,2-c]piridinium- 5-il -metil)- 3 -cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] - 3 - (furo[2,3 - b]piridinium - 7 - il - metil) - 3 -cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(2-metil-furo[3,2-c]piridinium-5-il-metil)3- cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3-(2,7-dimetil-furo[3,2-c]piridinium -5-ilmetiI)-3-cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-karboxi-2-propil)-oxi-imino-acetamido]-3-(furo[3,2-c]piridinium5- il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, és a
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(furo[3,2-b]piridinium-4-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-karboxi-2-propiI)-oxi-imino-acetamido]-3-(furo[3,2-b]piridinium4- il-metil)-3-cefem-4-karboxilát,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-karboxi-2-propil)- oxi -imino - acetamido] - 3 -(2,4-dimetil - furo[2,3b]piridinium-7-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát.
A jelen találmány szerinti vegyületek előállítására használt tienopiridinvázas vegyületeket a (12), (13), (14), (15), (16) és (17) általános képletekkel jellemezhetjük, a vegyületek elnevezésénél a fenti altalános képletekben alkalmazott számozást használjuk.
A tienopiridinvázas vegyületek ismertek vagy az irodalomból ismert módszerekkel előállíthatók. Klemm és munkatársai [J. Org. Chem., 34, [2] 347-353 (1969)] írták le a tieno[2,3-b]- és (3,2-b]piridinek előállítását; a tieno[3,4-b]- és [3,4-c]piridinek előállítására lásd Klemm és munkatársai, J. Heterocyclic Chem., 9, 843 (1972). A tieno[2,3cjpiridinek előállítása; Klemm és munkatársai, J. Heterocyclic Chem., 5, 883 (1969). A tieno[3,2c]piridinek előállítását S. Gronowitz és E. Sandberg [Arkiv Kérni, 32, 217 (1970)], továbbá Eloy és munkatársai (Bull. Soc. Chim. Belges, 79, 301 (1970)] írták le. A tieno[2,3-c]- és [3,2-c]piridinek előállítását J. P. Maffrand és F. Eloy [J. Heterocyclic Chem., 13, 1347 (1976) és Heterocyclic, 12, No. 11 (1979)] is leírták.
A találmány szerinti vegyületek előállításához használt furopiridinvázas vegyületek ugyancsak ismertek, vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatók. A furopiridinvázas vegyületeket szemléltető (18), (19), (20) és (21) általános képletben feltüntettük a vegyületeink elnevezésében használt számozást is.
A furo[3,2-c]piridineket F. Eloy és munkatársai [J. Hét. Chem., 8, 57-60 (1971)] módszerével állíthatjuk elő. A furo[2,3-b]piridineket és a furo[3,2b] piridineket J. W. McFarland és munkatársai [J. Heterocyclic Chem., 8, 735-738 (1971) és S. Gronowitz és munkatársai [Acta Chemica Scandinavica, B-29, 233-238 (1975)] módszerével állítjuk elő.
A furo[2,3-c]piridineket a megfelelő tieno[2,3c] piridinek előállításának analógiájára is előállíthatjuk oly módon, hogy furán-3-aldehidet furán-3akrilsavvá alakítunk, majd a savból trietil-amin jelenlétében klórhangyasav-etil-észterrel vegyes anhidridet képezünk, és ez utóbbit vízben nátriumaziddal a megfelelő savaziddá alakítjuk. Ezután a furán-3-akrilsav-azidot difenil-metánban tributilaminnal körülbelül 190 ’C és körülbelül 210 ’C közötti hőmérsékleten hevítjük, és így a (22) képletű furopiridonhoz jutunk. A furopiridont foszforoxikloriddal reagáltatva 7-klór-furo[2,3-c]piridint kapunk, majd ez utóbbit ecetsavban cinkkel végzett reduktív dehalogénezés útján a kívánt furo[2,3cjpiridinhez jutunk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek széles spektrumú antibiotikumok, amelyek az emberekre és állatokra nézve patogén (kórokozó) mikroorganizmusok növekedését gátolják, fgy például e vegyületek hatékonyan gátolják a Staphylococcusok és Streptococcusok, valamint a Staphylococcusok penicillinre rezisztens törzsei növekedését. E vegyületek gátolják továbbá Gram-negatív baktériumok növekedését is, ilyenek például a Proteus-, Pseudomonas-, Enterobacter-, Escherichia coli-, Klebsiella-, Shigella-, Serratia- és Salmonellafajok. Azon (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom, értékes köztitermékek, arrint ezt az alábbiakban részletesen ismertetjük.
-3187 575
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy
a) valamely (II) általános képletű, ahol L jelentése valamely lehasadó csoport, és
Rj jelentése hidrogénatom vagy valamely észter típusú védőcsoport;
vegyületet valamely, az R, csoportnak megfelelő tienopiridin-származékkal vagy furopiridin-származékkal reagáltatunk, majd abban az esetben, ha R3 jelentése valamely észter típusú védőcsoport, akkor e védőcsoportot, továbbá az R helyén szereplő helyettesítőben adott esetben jelenlévő további védőcsoportokat is lehasítjuk; vagy
b) valamely (III) általános képletű, ahol R, jelentése a fenti vegyületet, ennek sóját vagy észterét valamely (IVa) általános képletű savnak a karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatjuk, majd abban az esetben, ha a kiindulási (III) általános képletű vegyületet annak észter-formájában használtuk, akkor az észteresítő R3 csoportot, továbbá az R helyén szereplő helyettesítőben adott esetben jelenlévő amin-védőcsoportot is lehasítjuk.
Mint fent említettük, a találmány szerinti előnyös vegyületek 7-es helyzetű aminocsoportján
2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetilcsoport van. Az ilyen vegyületekre nézve a találmány szerinti eljárás abban áll, hogy
a) valamely (Ila) általános képletű, ahol
R5 jelentése hidrogénatom vagy valamely aminvédőcsoport, vegyületet valamely, az Rj csoportnak megfelelő tienopiridin-származékkal vagy furopiridin-származékkal reagáltatunk, majd az R5 és R3 helyén adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületet, ennek sóját vagy észterét valamely (IVb) általános képletű savnak a karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatunk, majd a végtermékben adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk.
A cefalosporinváz 4-es helyzetében lévő karboxilcsoport védésére alkalmas védőcsoportok a szakemberek előtt ismeretesek, lásd például az R° helyén szereplő csoportok fenti leírását. Előnyösek a szilil-védőcsoportok, mint például a tri-(l-4 szénatomot tartalmazó alkil)-szililcsoportok. Az R5 helyén szereplő amin-védőcsoportok a cefalosporinok kémiájában szokásos ilyen csoportok lehetnek, amelyek alkalmasak arra, hogy átmenetileg megvédjék a bázikus aminocsoportokat, és ezáltal ezek nem vesznek részt olyan reakciókban, amelyeket a molekula valamely más részén hajtunk végre. Ilyen csoportok például a haloacilcsoportok, mint például a klór-acetilcsoport és diklór-acetilcsoport; az uretánokat képző védőcsoportok, mint például a tercier-butoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, ciklopentiloxi-karbonil-, adamantiloxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonil- és difenil-metoxi-karbonilcsoport; további alkalmas védőcsoportok például a tritil-(trifenilmetil)-csoport és a benzhidrilcsoport.
A fenti a) és b) reakciót - 20 ’C és 100 ’C közötti, előnyösen 0 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük, általában szobahőmérsékleten dolgozunk.
Az a) reakciót aprotikus szerves oldószerekben, mint például acetonitrilben vagy diklór-metánban végezhetjük, míg a b) reakciót elvégezhetjük vizes közegben, mint például víz és acetonitril elegyében, vagy pedig aprotikus szerves oldószerekben, mint például tetrahidro-furánban vagy acetonitrilben.
Amint ezt a fentiekben említettük, a találmány szerinti, farmakológiailag aktív vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely tienopiridin-származékot vagy furopiridin-származékot valamely (Ilb) általános képletű 7-acilamino-cefalosporin-származékkal reagáltatunk, ahol a (Ilb) általános képletben R', R, R3 és L jelentése a fenti és L jelentése lehet például klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá acetoxicsoport, L jelentése előnyösen jódatom. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint először Bonjouklian módszerével (4 266 049. számú amerikai szabadalmi leírás) valamely olyan (Ilb) általános képletű vegyületből, ahol L jelentése acetoxicsoport és R3 jelentése valamely, trimetil-szilil-jodiddal (trimetil-jód-szilánnal) előállított észtercsoport, olyan (Ilb) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol L jelentése jódatom, majd az így kapott 3-jód-rnetil-cefalosporinszármazékot a megfelelő tienopiridin-származékkal vagy furopiridin-származékkal reagáltatva jutunk a találmány szerinti vegyületekhez.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy valamely (Ilb) általános képletű vegyületet, ahol L jelentése acetoxicsoport, először szililezünk, és igy a 4-es helyzetű karboxilcsoportot szilil-észter formájában tartalmazó vegyülethez jutunk, amelyben az adott esetben jelenlévő, további szintezhető csoportok is szilileződnek. A szililezést szobahőmérsékleten, valamely aprotikus szerves oldószerben, valamely szililezőszerrel, mint például mono- vagy bisztrimetil-szilil-acetamiddal, mono-trimetil-szilil-trifluor-acetamiddal vagy N-metil-N-trimetil-szililtrifluor-acetamiddal végezzük. Ezután a szililezett származékot szobahőmérsékleten trimetil-szilil-. jodiddal reagáltathatjuk, és így a szililezett 3-jódmetil-cefalosporin-származékhoz jutunk. A szililezett 3-jód-metil-cafalosporin-származékot ezután a megfelelő tienopiridin-származékkal vagy furopiridin-származékkal reagáltatva a találmány szerinti vegyületek szililezett változataihoz jutunk. A szililcsoportokat lehidrolizálva kapjuk a találmány szerinti vegyületeket.
Ezt az eljárást az A-reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol példaképpen egy trimetil-szililező reagens, valamint egy tieno[2,3-b]piridin-származék alkalmazását mutatjuk be. Az A-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R' és R jelentése a fenti.
Ha az R3 helyén más észter típusú védőcsoportokat alkalmazunk, akkor ezeket hidrolízis vagy hidrogenolízis útján hasíthatjuk le.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítására úgy is eljárhatunk, hogy valamely (Ilb) általános képletű vegyületben, ahol L jelentése acetoxicsoport, az acetoxicsoportot tie-41
187 575 nopiridilcsoporttal vagy furopiridilcsoporttal helyettesítjük. Ezt a reakciót önmagában ismert módon végezhetjük, például valamely vizes közegben, mint például valamely, vizet is tartalmazó, vízzel elegyíthető szerves oldószerben. Valamely alkálífém-jodid, mint például kálium-jodid kis mennyisége megnövelheti a reakció sebességét. A reakciót körülbelül 35 ’C és körülbelül 70 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Vízzel elegyíthető, szerves oldószerekként például acetont, acetonitrilt, tetrahidro-furánt vagy dimetil-acetamidot használhatunk.
A 7-es helyzetben szabad aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (R jelentése hidrogénatom) valamely (IVa) általános képletű
2-(heterociklusos)-2-oximino-ecetsavnak a karboxilcsoporton aktivált származékával acilezve az (I) általános képletű, antibiotikus hatású vegyületekhez jutunk. Az N-acilezési, kapcsolási reakciót önmagában ismert módszerekkel végezzük. A karboxilcsoporton aktivált származékokként az úgynevezett aktív észtereket használjuk. Az oximino-ecetsavak aktív észterei például a hidroxi-benzotriazollal vagy hidroxi-szukcinimiddel képzett aktív észterek, továbbá a klórhangyasav-metil-észterrel és a klórhangyasav-izobutil-észterrel képzett észterek. Az acilezést elvégezhetjük a savhalogenidekkel, például a savkloridokkal is, valamely savmegkötőszer, mint például nátrium-hidrogén-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében. Kívánatos, hogy a 7-es helyzetben szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületek N-acilezése során az aminocsoporttal helyettesített heterociklust (az (I) általános képletben R') az aminocsoportján megvédjük.
Az L helyén acetoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például azon vegyületeket, ahol R' jelentése 2-amino-tiazol-4-ilcsoport, Heymes és munkatársai (4 152 432. számú amerikai szabadalmi leírás) írták le; azon vegyületek előállítását, ahol R' jelentése 2-amino-piridin-6il-, 2-amino-pirimidin-5-il- vagy 4-amino-pirimidin-2-ilcsoport, a 4 167 176. számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. Az R' helyén 5-amino-1,2,4tiadiazol-3-ilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítását a 0 007 470. számú európai szabadalmi bejelentés írja le; azon vegyületek előállítását, ahol R valamely N-helyettesített karbamoilcsoport, a 4 200 575. számú amerikai szabadalmi leírásban foglaltak szerint állíthatjuk elő; továbbá azon vegyületeket, ahol R' jelentése 3-amino-pirazol-5ilcsoport vagy pirazol-5-ilcsoport, a 2 046 734. számú amerikai szabadalmi leírásban leírt módszerrel állíthatjuk elő.
Azon (II) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése acetoxicsoport, általában úgy állítjuk elő, hogy 7-amino-cefalosporánsav-származékok vagy ezek észterei 7-es helyzetben lévő aminocsoportját önmagában ismert acilezési módszerekkel a megfelelő 2-(heterociklusos)-2-oximino-ecetsavszármazékokkal acilezzük. Eljárhatunk például úgy, hogy a heterociklusos oximino-ecetsavat valamely aktív észterré, mint például hidroxi-benzotriazollal vagy hidroxi-szukcinimiddel képzett észterré alakítjuk, és az acilezést ezzel az aktív észterrel végezzük. Használhatjuk a karbonsavaknak más, aktív származékait is, így például savkloridokat, észtereket és savazidokat.
Azon (II) általános képletű vegyületeket, ahol R' 5 jelentése pirazol-5-il- vagy 3-amino-pirazol-5-ilcsoport, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így készítjük el például a 2-(pirazol-5-il)-2oximino-ecetsavat és a 2-(3-amino-pirazol-5-il)-2oximino-ecetsavat, majd ezeket a karbonsav vala10 mely aktív származékává, például aktív észterré alakítjuk. Ezután az aktív észterrel acilezzük a 7amino-cefalosporánsav aminocsoportját, és az így kapott 7-[2-(pirazol-5-il)-2-oximino-acetamido]-3acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat, illetve a 7-[215 (3-amino-pirazol-5-il)-2-oximino-acetamido]-3acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavcat a fent leírt módon a megfelelő, szililezett 3-jód-metil-származékká alakíthatjuk. Ez utóbbiakat tienopiridinnel vagy furopiridinnel reagáltatva a találmány szerinti 20 vegyületekhez juthatunk. A pirazolilcsoporttal és amino-pirazoliícsoporttal helyettesített oximinoecetsavakat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például a 2-(pirazol-5-il)-2-alkoxiimino-ecetsavakat úgy állíthatjuk elő, hogy vala25 mely (23) általános képletű, ahol R jelentése a fentieknek megfelelően hidrogénatomtól eltérő, acetil-oximino-származékot valamely semleges szénhidrogénben, mint oldószerben dimetil-formamid-dimetil-acetállal hevítve reagáltatunk, és igy a (24) általános képletű dimetil-amino-metilénoximino-észterhez jutunk. Ez utóbbit hidrazinhidráttal reagáltatva a 2-(pirazol-5-il)-2-alkoxiimino-ecetsav-etil-észteréhez jutunk. Az észtert a szabad savvá hidrolizálhatjuk, majd a savat az aci35 lezés céljára aktív észterré alakíthatjuk.
A 2-(3-amino-pirazol-5-il)-2-alkoxi-imino-ecetsavakat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (23) általános képletű vegyületet szén-diszulfiddal és két egyenértéknyi mennyiségű metil-jodiddal reagálta40 tünk, és így a (25) általános képletű köztitermékhez jutunk. Ezt a köztiterméket N-tercier-butoxikarbonil-hidrazinnal reagáltatva a (26) általános képletű vegyülethez juthatunk, majd ezt hidrazinhidráttal reagáltatva a (27) általános képletű 2-(345 tercier-butoxi-karbonil-hidrazino-pirazol-5-il)-2oximino-ecetsav-etil-észter keletkezik. Ezután a (27) általános képletű vegyületet hidegen trifluorecetsawal kezeljük, és így lehasítjuk a tercier-butoxi-karbonilcsoportot. Ezt követően a kapott 3-hid50 razino-pirazol-származékot salétromsavval hidegen nitrozáljuk, és így a 2-(3-azido-pirazol-5-il)-2oximino-ecetsav-etil-észterhez jutunk. Az azidocsoportot kémiai úton aminocsoporttá redukálva a
2-(3-amino-pirazol-5-íl)-oximino-ecetsav-etil55 észterhez jutunk. Ezt az észter lúgos körülmények között a szabad savvá hidrolizáljuk.
A találmány szerinti vegyületek sztereokémiája ugyanolyan, mint az ismert cefalosporinvázas antibiotikumoké. A 7-es helyzetben lévő oldallánc a 60 természetes β-konfigurációban van (6R, 7R), az oldalláncban lévő oximinocsoport pedig lehet színvagy anti-formában, vagy a vegyület lehet e két forma keveréke. A találmány szerinti, szín- vagy aeti-oximinocsoportot tartalmazó vegyületeket θθ előállíthatjuk a megfelelő, szín- vagy anti-formájú
-5187 575
2-(heterociklusos)-2-oximino-ecetsavakból kiindulva. Egy másik módszer szerint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szín- és antiformájának keverékét kromatográfiás módszerekkel, mint például nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával szétválaszthatjuk. Erősebb hatásuk révén előnyösek a szín-vegyületek.
A fertőző betegségek kezelése céljára a találmány, szerinti, antibiotikus hatású vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk.
Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá azon gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag vagy hígítószer kíséretében.
A találmány szerinti, antibiotikus hatású anyagokat vagy ezek sóit tartalmazó, parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolásra szánt készítmények e vegyületeknek alkalmas oldószerekkel készült, megfelelő koncentrációjú oldatai, az ilyen oldatok készítéséhez injekcióhoz való vizet, 5%-ro's dextróz-oldatot, 0,9 %-os fiziológiás sóoldatot, 5%-os glükóz-oldatot vagy más, gyógyászatilag elfogadható oldószert használunk. Az ilyen készítményeket általában közvetlenül felhasználás előtt készítjük, például az intramuszkuláris (izomba adott) injekciók vagy intravénás (vénába adott) infúziók beadása előtt. A találmány szerinti egyik ilyen, intramuszkuláris adagolásra alkalmas készítmény 0,5 g, a jelen találmány szerinti, antibiotikus hatású anyagnak 3 ml, injekcióhoz való vízzel készült oldata.
Egy intravénás adagolásra szánt ilyen készítmény például körülbelül 500 mg és körülbelül 1 g közötti, a jelen találmány szerinti, antibiotikus hatású anyagot tartalmazhat, körülbelül 50 ml és körülbelül 100 ml közötti mennyiségű, 0,9%-os sóoldatban feloldva. Az intravénás adagolásra szánt oldatot elkészíthetjük például az antibiotikus hatású anyagot egy műanyag tartályban tartalmazó dózis-egység formában, oly módon, hogy a hígítószert az infúzió megkezdése előtt hozzáadjuk a tartály tartalmához.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények közé tartoznak a dózis-egység fonnák is. Az ilyen készítmények körülbelül 200 mg és körülbelül 10 g közötti mennyiségű, antibiotikus hatású vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák szilárd formában, egy steril ampullában, fiolában vagy műanyag tartályban, például olyanban, amilyeneket az intravénás adagoláshoz használnak. Az antibiotikus hatású vegyület lehet amorf vagy kristályos állapotban. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak pufferolószereket, oldódást elősegítő szereket, derítőszereket, stabilizálószereket vagy más segédanyagokat. A találmány szerinti egyik ilyen, intravénás adagolásra szánt gyógyászati készítményt például az antibiotikus hatású vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója 500 mg-nyi mennyiségét tartalmazza száraz por formájában, egy 10 ml térfogatú, steril, gumidugóval lezárt ampullában. Egy további ilyen dózis-egység formában egy 100 ml térfogatú steril ampullában, száraz por formájában 4 g, antibiotikus hatású vegyület van. Egy további ilyen készítményben 10 g antibiotikus formájában egy 10 ml térfogatú, steril, gumidugóval lezárt ampullában. Egy további ilyen dózis-egység formában egy 100 ml térfogatú, steril ampullában, száraz por formájában 4 g, antibiotikus hatású vegyület van. Egy további ilyen készítményben 10 g antibiotikus hatású vegyület van egy leforrasztott, steril műanyag tasakban, száraz por formájában. Alkalmazhatunk kúpokat is.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazása valamely emlős (ember vagy állat) bakteriális fertőzésének kezelésére, abban áll, hogy valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója körülbelül 100 mg és körülbelül 2 g közötti mennyiségét adagoljuk az említett emlősnek.
Az előző bekezdésben említett eljárást a gyakorlatban úgy végezzük, hogy az antibiotikus hatású anyagot intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután (a bőr alá adva) adagoljuk. Az antibiotikus hatású anyagot beadhatjuk egyszeri vagy többszöri dózisban, például napi 1-4 részletben. Ha a hatóanyagot intravénás infúzió formájában adagoljuk, akkor ezt hosszú időn át végezhetjük, így például kórházban kezelt betegeknek 1-2 órán át adhatjuk a hatóanyagot. Ilyen esetekben az antibiotikus hatású vegyület megfelelő dózisát adagolhatjuk valamely, intravénás adagolásra alkalmas folyadékkal egyidejűleg, ilyen folyadékok például a plazma, a plazmapótló szerek, 5%-os dextrózoldat vagy glükóz-oldat. Az intravénás infúzió céljára általában az antibiotikus hatású vegyületnek egy intravénás adagolásra szánt műanyag tartályban lévő dózis-egységformáját feloldjuk a hígítószer kívánt térfogatában, és ezt az oldatot adagoljuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
Tmsi = trimetil-szilil-jodid
THF = tetrahidro-furán
HPLC = nagyfelbontású folyadék-kromatográfia
NMR = magmágneses rezonancia spektroszkópia dmso-de = deutero-dimetil-szulfoxid.
Az NMR-spektrumokban az egyes jelekre alkalmazott rövidítések: s = szingulett d = dublett q = kvartett m = multiplett.
Az NMR-spektrumokat egy Yeol FX-90 készüléken vettük fel.
187 575
1. példa
2-Karboxi-tieno[ 3,2-c]piridin
18,15 g (180 mmól) frissen desztillált diizopropilamint feloldunk 200 ml, molekulaszűrőn szárított tetrahidro-furánban, az oldatot - 20 °C-ra hűtjük, és nitrogén atmoszférában, keverés közben legfeljebb - 20 ’C hőmérsékleten, 1 normál oldat formájában hozzáadunk 176 mmól butil-lítiumot. Ezután az elegyet szárazjég/aceton hűtőfürdőben - 70 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd — 63 ’C alatti hőmérsékleten, 20 perc alatt hozzácsepegtetjük tieno[3,2cjpiridin tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután a keverést tovább folytatjuk, és az elegybe gáz alakú szén-dioxidot vezetünk, először félórán át - 60 ’C alatti hőmérsékleten, utána 1 órán át - 40 ’C alatti hőmérsékleten és végül félórán át -15 ’C alatti hőmérsékleten. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben. A cím szerinti vegyület diizopropilammónium-sójának vizes oldatát diklór-metánnal háromszor mossuk, majd hozzáadunk 120 ml 5 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet jeges fürdőben keverjük, ekkor a termék nátrium-sója kiválik. Szűrés és csökkentett nyomáson végzett szárítás útján 24,8 g nátrium-sót kapunk.
Az így kapott nátrium-sót feloldjuk 10%-os, vizes metanolban, az oldatot tömény sósavval pH = 6,0-ra savanyítjuk, a terméket kiszűrjük és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 19 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-d6): 8,1 (d, IH), 8,2 (s, IH), 8,5 (d, IH), 9,1 (s, IH).
2. példa
Furo[ 3,2-c ]piridin
117,03 g (0,85 mól) furán-2-akrilsav 1 1, molekulaszűrőn szárított, acetonnal készült szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 101 g trietil-amint, és az oldatot jég-alkohol hütőfürdőbe hűtjük. A lehűtött oldathoz 20 perc alatt hozzáadunk 119,35 g (1,1 mól) klórhangyasav-etil-észtert. A beadagolást olyan sebességgel végezzük, hogy az oldat hőmérséklete 30 ’C alatt maradjon. Utána az elegyet körülbelül negyedórán át keverjük, majd hozzáadjuk 74,5 g (1,3 mól) nátrium-azid 300 ml vízzel készült oldatát, olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 10 ’C alatt maradjon. Ezután az elegyet külső hűtés nélkül további 1 órán át keverjük, majd 4 1 darabos jégre öntjük, és a vizes elegyet erélyesen keverjük. A kivált terméket kiszűrjük, jeges vízzel mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 131 g furán-2-akrilsav-azidot kapunk.
150 ml difenil-metán és 27 g (145 mmól) tributilamin elegyét nitrogén alatt, egy Wood-fémből készült fürdőben, 230 ’C hőmérsékleten melegítjük. A forró elegyhez részletekben, óvatosan hozzáadunk 25 g, az előző bekezdésben leírt módon előállított azidot. A beadagolás során az elegy hőmérsékletét körülbelül 225 ’C és körülbelül 235 ’C között tartjuk, majd az adagolás után félórán át
245 ’C-on. Ezután a difenil-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot lehűtjük és dietil-éterrel hígítjuk. A szilárd részeket kiszűrjük és forró vízből átkristályosítjuk. Ily módon szárítás után 3,14 g 28 képletű furopiridont kapunk.
Az előző bekezdésben leírt módon kapott 3,14 g furopiridont nitrogén alatt, keverés közben 10 ml foszfor-oxikloriddal másfél órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet jégre öntjük, majd a jég elolva10 dása után a terméket a 4-klór-furo[3,2-c]piridint dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 3 g terméket kapunk.
35 ml ecetsavhoz hcjzzáadunk 3 g klór-furopirid nt, és az oldathoz hozzáadunk 7,5 g fém-cinket. Az elegyet nitrogén atmoszférában 4 órán át forraljuk, majd az oldatlan részeket kiszűqük, és a furo[3,2-c]piridint tartalmazó szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 5,1 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket sziiikagéliel töltött oszlopon kromatografálva, és az oszlopot diklór-metánnal eluálva tisztítjuk. Az oszlopot először 500 ml diklór-metánnal, utána 500 ml 2% acetont tartalmazó diklór-metánnal, majd 500 ml 4% acetont tartalmazó diklór-metánnal, ezt követően 1 1, 8% acetont tartalmazó diklór-metánnal, majd 500 ml 12% acetcnt tartalmazó diklór-metánnal, és végül acetonnal eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgá30 lat szerint a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott félszilárd terméket feloldjuk 30 ml diklór-metánban, és az oldathoz hozzáadunk 30 ml vizet. A kétfázisú elegy pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal
8,4-re állítjuk, és a szerves részt elválasztjuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,43 g furo[3,2-c]piridint kapunk.
3. példa
Furof 2,3-c Jpiridin g furán-3-metanolt feloldunk 3 1, molekula45 szűrőn szárított diklór-metánban, és az oldathoz erélyes keverés közben, nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten hozzáadunk 240 g báriummanganátot. 24 órás keverés után a (petroléter és dietil-éter 3 : 1 arányú elegyében mint futtatóelegy50 ben végzett) vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy még tartalmaz kiindulási anyagot; ekkor hozzáadunk további 60 g bárium-manganátot, és az elegyet további 48 órán át keverjük. Ezután a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat sze55 rint már nincs kiindulási anyag az elegyben. Ekkor a diklór-metánnak körülbelül a felét vízfürdőn ledesztilláljuk, és a maradék elegyböl az oldatlan részeket celit segítségével kiszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztillálva, majd a maradékot csökgQ kentett nyomáson desztillálva 47,3 g furán-3-aldehidet kapunk, fp.: 64-67 ’C/33 torr.
9,6 g, az előző bekezdésben leirt módon kapott furán-3-aldehidet feloldunk 200 ml kloroformban, és az oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogén at65 moszférában hozzácsepegtetjük 36,56 g (105 mmól)
187 575 (karbetoxi-metilén)-trifenil-foszforán 400 ml kloroformmal készült oldatát. A beadagolás után az elegyet 1 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva, eluensként diklór-metánt használva 4,7 g furán-3-akrilsav-etil-észtert kapunk,
Az így kapott észtert egyesítjük egy hasonló kísérletben kapott észterrel, és ezt a 6,8 g súlyú anyagot feloldjuk 60 ml vízmentes etanolban. Az oldathoz nitrogén atmoszférában, mágneses keverőn keverve hozzácsepegtetünk 16,5 ml 5 n, vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyből azonnal fehér csapadék válik ki, a csapadékos elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiíláljuk. Az így kapott szilárd maradékot feloldjuk ionmentesített vízben, diklór-metánt adunk hozzá, és a kétfázisú elegy pH-ját 6 n sósavval 1,0-ra állítjuk. A diklórmetános részt elválasztjuk, és a savas vizes részt diklór-metánnal kétszer kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 5,3 g furán3-akrilsavat kapunk.
10,2 g, az előző bekezdésben kapott furán-3akril-savat feloldunk 100 ml, molekulaszűrőn szárított acetonban, és az oldathoz erélyes keverés közben, nitrogén atmoszférában, jég/metanol hűtőfürdőben egyszerre hozzáadunk 9,7 g (97 mmól) trietil-amint. Ezután a hideg oldathoz 20 perc alatt, 5 ’C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 9,33 g (87 mmól) klórhangyasav-izobutil-észtert. Ezután az oldatot további negyedórán át keverjük, majd 10 ’C alatti hőmérsékleten hozzáadjuk 7,2 g nátriumazid 30 ml vízzel készült oldatát. Utána az elegyet 3 órán át külső hűtés nélkül keveijük, majd 500 ml, erélyesen kevert jégre öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, jeges vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 9,1 g furán-3-akrilsav-azidot kapunk.
g difenil-metán és 9,72 g tributil-amin erélyesen kevert elegyét nitrogén atmoszférában, egy Wood-fémből készült fürdőben 235 ’C hőmérsékleten tartunk. A forró reakcióelegyhez részletekben hozzáadunk 9 g savazidot, és az elegyet félórán át 235 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot lehűtjük és dietil-éterrel hígítjuk. A kivált szilárd terméket kiszűrjük és további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben. Súlya: 6,1 g.
4,56 g, a fent leírt módon kapott furopiridont nitrogén atmoszférában feloldunk 20 ml foszforoxikloridban. Az elegyet félórán át 110 ’C hőmérsékletű olajfürdőben melegítjük, eközben egy szilárd anyag kezd kiválni az elegyből. A reakcióelegyből mintát veszünk, a mintát nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és aceton és diklórmetán 5 : 95 arányú elegyében futtatva, vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk. A vizsgálat szerint a kiindulási anyag eltűnt, és az elegyben egy új vegyület van jelen. A reakcióelegyet jeges fürdőbe hűtjük, majd 300 ml jég és 100 ml dietil-éter erélyesen kevert elegyéhez öntjük. A kétfázisú elegyet 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10-re lú8 gosítjuk, a szerves részt elválasztjuk, és a vizes részt további háromszor dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában 5,33 g 6-klór-furo[2,3cjpiridint kapunk, op.: 64-66 ’C.
g klór-furo[2,3-c]piridint nitrogén atmoszférában, erélyes keverés közben feloldunk 50 ml ecetsavban, az oldathoz hozzáadunk 11 g cinkport, és az elegyet másfél órán át egy 115 ’C hőmérsékletű olajfürdőn forraljuk. Ekkor az aceton és diklórmetán 5 : 95 arányú elegyében mint futtatóelegyben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegyben nincs kiindulási anyag, és egy új vegyület jelenik meg. A cinkport celit segítségével kiszűijük, és az ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A gyantaszerű maradékot feloldjuk diklór-metán és víz kétfázisú elegyében, és az elegyet nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10-re lúgosítjuk. Ezután az elegyet félórán át mágneses keverőn keverjük, ekkor az elegy pH-ja már tartósan 10. Utána az oldatlan részeket celit segítségével kiszűrjük, a szerves részt elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A cseppfolyós halmazállapotú maradékot mikrodesztilláló készüléken, 1 torr nyomáson desztillálva 2,15 g furo[2,3-c]piridint kapunk.
4. példa szin-7-[ 2-( 2-Amino~tiazol-4-il) -2-metoxi-iminoacetamido ]-3-( tienof 2,3-b Jpiridinium-7-ilmetil) -3-cefem-4-karboxilát
910 mg szin-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino - acetamido] - 3 -acetoxi - metil - 3 -cefem-4- karbonsav 4 ml kloroformmal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,25 ml N-metil-N-trimetilszilil-trifiuor-acetamidot, és a szuszpenziót 1 órán át keverjük. így a szililezett származék oldatát kapjuk. Az oldathoz pipettából hozzáadunk 800 μΐ trimetil-szilil-jodidot, és az elegyet negyedórán át keveijük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot, a szililezett 3-jódmetil-szánnazékot feloldjuk 4 ml acetonitrilben. Utána egy fecskendőből hozzáadunk 175 μΐ tetrahidro-furánt, az oldatot 5 percig keveijük, majd hozzáadjuk 324 mg tieno[2,3-b]piridin 1 ml aeetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd hozzáadunk 135 μΐ vizet. A kivált terméket kiszűijük (súlya: 850 mg), és fordított fázisú C18 szilikagélen, nagyfelbontású folyadékkromatográfiával, tisztítjuk, eluensként acetonitril, ecetsav és víz 5 : 2 : 93 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 125 mg tisztított terméket kapunk.
NMR-spektrum (DMS0-d6): 9,6 (m, 2H), 9,05 (m, IH), 8,31 (d, IH), körülbelül 8,2 (m, IH), 7,89 (széles s, 2H), 6,72 (s, IH), körülbelül 5,7 (széles m, 3H), 5,08 (d, HÍ), 3,79 (s, 3H) és körülbelül 3,5 (m, 2H + a víz protonjai).
187 575
5. példa szin-7-[ 2- (2-Amino-tiazoI-4-il) -2-metoxi-iminoacetamido ]-3-(tienof 3,2-b ]piridinium-4-iTmetil) 3-cefem-4-karboxilát
A cím szerinti vegyületet mindenben a 4. példában leírt módon eljárva, és szin-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-jódmetil3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szilil-észtert tieno[3,2-b]piridinnel reagáltatva állítjuk elő.
NMR-spektrum (DMSO-d6): 3,2 (q, 2H, C2—H2, 3,8 (s, 3H, OCH3), 5,0 (d, 1H, Ce—H), 5,6 (q, 1H, C7—H), 5,8 (q, 2H, C3—H), 6,65 (s, 1H, tiazol H), 7,2 (s, 2H, NH2), 7,2-9,6 (a tienopiridin multiplettje) és 9,6 (d, 1H, NH).
UV-spektrum: lambdamax : 238 nm; epszilon = 25 726.
9. példa szin-7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino~ acetamido ]-3- ( 2-metil-tieno[ 3,2-c ]piridinium-5il-metil) -3-cefem~4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-de): 9,8 (s, 1H), 9,5 (d, 1H), 9,2 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 5,45 (m, 3H), 5,05 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 2,7 (s, 3H).
UV-spektrum: lambdamax: 242 nm; epszilon = 31 614.
6. példa szin-7-[2-(2-Amino~tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido ]-3-( tienof 2,3-c]piridinium-6-il-metil) 3-cefem-4-karboxilát
Ezt a vegyületet a 4. példában leírt módon eljárva, trimetil-szililezett szin-7-[2-(2-amino-tiazol-4il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-jódmetil-3-cefem4-karbonsavat tieno[2,3-c]piridinnel reagáltatva állítjuk elő.
NMR-spektrum (DMSO-d6): 3,2 (körülbelül) (q, 2H, C2—H2, HÓD hatására eltűnik), 3,8 (s, 3H, OCHJ, 5,05 (d, 1H, C6—H), 5,2 (s), 5,6 (q, 1H, C7—H), 5,9 (s), 6,7 (s, 1H, tiazol H), 7,2 (s, 2H, NH2) és 7,95, d; 8,55, d; 9,45, m; 10,45 s (tieno-piridin H).
7. példa szin-7-f 2-(2~Amino~tiazol~4-iI)-2~metoxi-iminoacetamido ]3( tienof3,2-c Jpiridinium-5-il-metil) 3-cefem-4-karboxilát
A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírt módon eljárva, trimetil-szililezett szin-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-jódmetil3-cefem-4-karbonsavat tieno[3,2-c]piridinnel reagáltatva állítjuk elő.
NMR-spektrum (DMSO-d6): 3,3 (q, 2H, C2—H), 3,8 (s, 3H, OCHJ, 5,1 (d, 1H, C6—H), 5,7 (m, 2H, C3—H), 6,7 (s, 1H, tiazol H), 7,2 (s, 2H, NH2) és 8,0-10,0 (tieno-piridin H).
UV-spektrum: larnbdamax : 255 nm; epszilon = 19 557.
A 4. példában leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyüieteket:
8. példa szin-7-[ 2- ( 2-Amino-tiazol-4-il) -2- ( 2-karboxiprop2-il)-oxi-imino-acetamido ]-3-(tieno[ 3,2-c]piridinium-5-il-metil) -3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-d6): 9,98 (s, 1H), 9,45 (d, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 5,7 (q, 1H), 5,5 (q, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,4 (q, 2H), 1,4 (s, 6H).
10. példa s:in-7-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido ]-3-( 2-karboxi-tieno[ 3,2-c Jpiridinium5 - il-metil) -3-cefem-4-karboxilá t
NMR-spektrum (DMSO-de): 9,7 (s, 1H), 9,5 (d, 1H), 9,0 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,1 (s, 2H) V (s, 1H), 5,7 (q, 1H), 5,3 (d, 2H, 5,1 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (q, 2H).
UV-spektrum: lambdamax ;245nm; epszilon = 46 000.
ll. példa szin-7-[2- (2-Amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-iminoacetamido]-3-(3-bróm-tieno[3,2-c ]piridinium-5-ilmetil) -3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-de): 10,04 (s, 1H), 9,45 (m, 2H), 8,8 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,6 (q, 1H), 5,5 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H).
UV-spektrum: lambdamax : 244 nm; epszilon = = 33 500.
12. példa szin-7-[ 2-( Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido ]-3- ( 2-metoxi-karbonil-tienof 3,2c]piridinium~5-il-metil) -3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-de): 10,1 (s, 1H), 9,45 (m, 2H), 8,8 (d, 1H), 8,55 (1H, s), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,6 (q, 1H), 5,45 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,3 (q, 2H).
UV-spektrum: lambda„„ : 243 nm; epszilon = = 52 500
13. példa szin-7-[2-( 2-Amino~liazol~4-il)-2-metoxi-iminoacetamido ]-3-(furo[ 3,2-c]piridimum-5-il-metil) 3-cefem-4-karboxilát
910 mg (2 mmól) szin-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)2-metoxi-Ímino-acetamido]-3-acetoxi-metil-39
-9187 575 cefem-4-karbonsav 5 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,24 ml (7 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamidot, és az elegyet 40 ’C hőmérsékletre melegítjük. Miután az oldatlan részek beoldódnak, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,77 ml (5,4 mmól) trimetil-szilil-jodidot egy fecskendőből. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten háromnegyed órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott barna, olajos anyagot feloldjuk 5 ml acetonitrilben, és hozzáadunk 0,73 ml (9 mmól) tetrahidro-furánt. Az oldatot 10 percig keverjük, majd hozzáadjuk 286 mg (2,4 mmól) furo[3,2-c]piridin és 0,43 ml (2,4 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamid 5 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk, és hozzáadunk 3 csepp vizet. Ekkor a termék barna színű, szilárd anyag formájában kicsapódik. A terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és 1 órán át 40 ’C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 1,28 g nyers cefalosporin-származékot kapunk. Ezt a terméket preparatív, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként acetonitril, ecetsav és víz 5 : 2 : 93 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, porszerű anyag formájában 14 mg 2-cefem-származékot és 580 mg 3-defem-származékot kapunk.
14. példa szin-7-[ 2- (2-Amino- tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido J-3-( 2-metil-furo[3,2-b Jpiridinium-4-ilmetil) -3-cefem-4-karboxilát
910 mg (2 mmól) szin-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)2-metoxi-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3cefem-4-karbonsavat 5 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1,24 ml (7 mmól) N-metil-Ntrimetil-szilil-trifluor-acetamindot. A szuszpenziót 40 ’C hőmérsékleten tartjuk, míg a szililezés le nem játszódik (5 perc). Utána az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és egy fecskendőből hozzáadunk 0,77 ml (5,4 mmól) trimetil-szilil-jodidot. Ezután az oldatot 45 percig nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt kialakul a szililezett 3-jódmetil-származék. Ezután az elegyhez hozzáadjuk 319 mg (2,4 mmól) 2-metil-furo[3,2-b]piridin 10 ml acetonitrillel készült oldatát, és a reakcióelegyet körülbelül 3 órán át keverjük. Ezután dietiléterrel hígítjuk, és hozzáadunk 2 csepp vizet. A barnaszínű csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és 40 ’C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 1,03 g nyers terméket kapunk. Ezt a nyers terméket fordított fázisú C,8 szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként acetonitril, ecetsav és víz 5:2: 93 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 348 mg tisztított
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d6): 9,45 (d, 1H), 9,3 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,75 (s,
1H), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,6 (m, 3H), 5,0 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 2,7 (s, 3H).
UV-spektrum: tambdamax : 256 nm; epszilon = = 17 924.
75. példa szin-7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(2-metil-furo[2,3-cJpiridinium-6-ilmetil) -3-cefem-4-karboxilát
A 14. példában leírt módon eljárva, 910 mg (2 mmól) szin-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4karbonsavat a szililezett 3-jódmetil-származékká alakítunk, majd ez utóbbit 2-metil-furo[2,3-c]piridinnek reagáltatjuk. A terméket a 21. példában leírt módon csapjuk ki, különítjük el és tisztítjuk. Ily módon 526 mg tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de): 10,03 (s, 1H),9,45 (d, 1H), 9,15 (d, IH), 8,15 (d, 1H), 7,1 (s, 3H), 6,65 (s, IH), 5,6 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 2,65 (s, 3H).
UV-spektrum: lambdam„ : 268 nm; epszilon = = 22 278.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
16. példa szin-7-[2-(2-Amino~tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(furo[2,3-b]piridinium-7-il~metii)3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-d6): 9,4 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 7,2 (s, 2H), 6,7 (s, IH), 5,65 (m, 3H), 5,05 (d, IH), 3,8 (s, 3H), 3,2 (s, 2H).
UV-spektrum: lambdamax : 232 nm; epszilon = = 19 000; larnbdamM : 252 nm; epszilon = 18 000.
77. példa szin-7-f2- ( 2-Amino~tiazol-4-il) -2-metoxi-iminoacetamido]-3-(furo[3,2-b]piridinium-4-il-metil)3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-d6): 9,4 (m, 2H), 8,85 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 5,6 (m, 3H), 4,95 (d, IH), 3,7 (s, 3H), 3,15 (q, 2H).
UV-spektrum : lambdamax . 260 nm ; epszilon = 22 844.
18. példa szin-7-[2-(2-Amino~tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido ] -3-(furo[2,3-c Jpiridinium-6-il-metil) 3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-dJ: 10,2 (s, IH), 9,5 (d, IH), 9,3 (d, IH), 8,8 (s, IH), 8,35 (d, IH), 7,45 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 5,65 (q, IH), 5,4 (q, 2H), 5,05 (d, IH), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H).
UV-spektrum: lambdam„ : 263 nm; epszilon = = 20 642.
-101
187 575
19. példa szin-7-[ 2- ( 2-Amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-iminoacetamido ]-3- (tienof 3,2-c ]piridinium-5~il-metil)3-cefem-4-karboxilát
2,7 g (10 mmól) 7-amino-cefalosporánsavat és 3,0 g (10 mmól) tieno[3,2-c]piridin-p-toluol-szulfonsavas sót 25 ml víz és 25 ml acetonitril elegyében szuszpendálunk. Az elegy pH-ját nátrium-hidroxiddal 7,3-ra állítjuk. A reakcióelegyet két és háromnegyed órán át 70 ’C hőmérsékletű olajfurdőn melegítjük, majd 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. Ekkor az elegy pH-ja - 6,8. A pH-t további 2 n nátriumhidroxid-oldattal 7,5-re állítjuk. Ily módon a (Illb) képletű vegyülethez jutunk, e vegyületet nem különítjük el, hanem in situ használjuk a következő reakciólépéshez. Más szóval, a (Illb) képletű, a 7-es helyzetben szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületet a megfelelő aktív észterrel azonnal megacilezzük, mégpedig oly módon, hogy a reakcióelegyhez szilárd formában hozzáadunk 3,0 g szin-7-[(2amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-3-hidroxi1 H-benzotriazólium-hidroxid belső sót. Félóra múlva az elegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 7,3-ra állítjuk, majd 16 órán át állni hagyjuk az elegyet. A szokásos feldolgozási módszerrel 900 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (DMS0-d6): 3,3 (q, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,1 (d, 1H), 5,7 (m, 2H), 6,7 (s, 1 Η), 1\2 (s, 2H) és 8—10 (tieno-piridin H).
UV-spektrum: lambdamai : 255 nm; epszilon = 19 557.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
20. példa szin-7-[2-(2-Amino~tiazol~4-il)-2-metoxi-iminoacetamido ]-3-( tienof 2,3-b ]piridinium-7-il-metil)3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-d6): 9,6 (m, 2H), 9,05 (m, IH), 8,31 (d, IH), körülbelül 8,2 (m, IH), 7,89 (széles s, 2H), 6,72 (s, IH), körülbelül 5,7 (széles m, 3H), 5,08 (d, 1H), 3,79 (s, 3H) és körülbelül 3,5 (m, 2H a víz protonjai).
21. példa szin-7-[ 2~(2-Amino-liazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamidoj-3-( tienof 3,2-b]piridinium-4-il-metil)3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-d6): 3,2 (q, 2H, C2—H2), 3,8 (s, 3H, OCH3), 5,0 (d, IH, C6—H),
5,6 (q, IH, C7 —H), 5,8 (q, 2H, C3—H), 6,65 (s, IH, tiazol H), 7,2 (s, 2H, NH2), 7,2-9,6 (tieno-piridin multiplettje) és 9,6 (d, IH, NH).
22. példa \:in-7-f2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-( tienof 2,3-c]piridinium-6-il-metil) 3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-d«): 3,2 (q, 2H, C2—H2), HÓD hatására eltűnik), 3,8 (s, 3H, OCH3), 5,05 (d, IH, Ce—H), 5,2 (s), 5,6 (q, IH, C7—H), 5,9 (s), 6,7 (s, IH, tiazol H), 7,2 (s, 2H, NH2) és 7,95, d; 8,55, d; 9,45, m; 10,45, s (tienopiridin H).
23. példa szin-7-f 2-( 2-Amino-tiazol~4-il)-2~metoxi-imino- acetamido ]-3-( tienof 3,2-c ]piridinium-5-il-metil) 3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-dg): 3,3 (q, 2H, C -H), 3,8 (s, 3H, OCH3), 5,1 (d, IH, C.-H),
5,7 (m, 2H, C3—H), 6,7 (s, IH tiazol H), 7,2 (s, 2H, NH2) és 8,0-10,0 (tieno-piridin H).
UV-spektrum: lambdami!I : 255 nm; epszilon = 19 557.
24. példa szin-7-(2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-( 2-karboxi-2propil)-oxi-imino-acetamido J-3- (tienof 3,2-c]piridinium-5-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-dJ: 9,98 (s, IH), 9,45 (d, IH), 9,25 (d, IH), 8,8 (d, IH), 8,35 (d, IH), 7,95 (d, IH), 7,25 (s, IH), 6,7 (s, IH), 5,7 (q, IH), 5,5 (q, 2H), 5,1 (d, IH), 3,4 (q, 2H), 1,4 (s, 6H).
UV-spektrum: lambda^ : 238 nm; epszilon = 25 726.
25. példa szin-7-[2~ ( 2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido J-3- ( 2-metil-tienof 3,2-c Jpiridinium-5il-metil) -3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMS0-d6): 9,8 (s, IH), 9,5 (d, IH), 9,2 (d, IH), 8,65 (d, IH), 7,6 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 6,7 (s, IH), 5,45 (m, 3H), 5,05 (d, IH), 3,8 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 2,7 (s, 3H).
UV-spektrum: lambdam„ : 242 nm; epszilon = 31 614.
26. példa szin-7-[ 2-( 2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino~ acetamido J-3-( 2-karboxi- tienof 3,2-c Jpiridinium5-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-dg): 9,7 (s, IH), 9,5 (d, IH), 9,0(d, IH), 8,7(d, IH), 8,1 (s, 1H),7,1 (s, 2H),
6,7 (s, IH), 5,7 (q, IH), 5,3 (d, 2H), 5,1 (d, IH), 3,8 (s, 3H), 3,4 (q, 2H).
UV-spektrum: lambda^, : 245 nm; epszilon = 46 000.
-11187 575
27. példa szin-7-[ 2-(2-Amino-tiazol-4~il)-2-metoxi~iminoacetamido ]-3- (3-bróm-tienof3,2-c ]piridinium-5il-metil)-3-cefem-4~karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-de): 10,04 (s, IH), 9,45 (m, 2H), 8,8 (d, IH), 8,5 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 5,6 (q, IH), 5,5 (q, 2H), 5,05 (d, IH), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H).
UV-spektrum: Iambdara„ : 244 nm; epszilon = 33 500.
32. példa szin-7-[2-( 2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido ]-3-(furo[ 2,3-b Jpiridinium-7-il-metil J 3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-d«): 9,4 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 7,2 (s, 2H), 6,7 (s, IH), 5,65 (m, 3H), 5,05 (d, IH), 3,8 (s, 3H), 3,2 (s, 2H).
UV-spektrum: lambdamax: 232 nm; epszilon = 19 100; lambdam„ : 252 nm; epszilon = 18 000.
28. példa szin-7-[2- (2-Amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-iminoacetamido]-3~(2~metoxi-karbonil-tieno[ 3,2c]piridinium-5-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-d6): 10,1 (s, IH), 9,45 (m, 2H), 8,8 (d, IH), 8,55 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 5,6 (q, IH), 5,45 (q, 2H), 5,05 (d, IH),' 3,95 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,3 (q, 2H).
UV-spektrum: lambdamax : 243 nm; epszilon = 52 500.
29. példa szin-7-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi~iminoacetamido ]-3-(furo[3,2-c Jpiridinium-5-il-metil) 3-cefem-4-karboxilál
30. példa szin-7-[2~ (2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi~iminoacetamido ]-3- ( 2-metil-furo[ 3,2-b ]piridinium-4-ilmetil) -3~cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de): 9,45 (d, IH), 9,3 (d, IH), 8,7 (d, IH), 7,9 (m, IH), 7,75 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 5,6 (m, 3H), 5,0 (d, IH), 3,8 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 2,7 (s, 3H).
UV-spektrum: lambdamax : 256 nm; epszilon = 17 924.
31. példa szin-7-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido ]-3- (furo[2,3-c ]piridinium-6-il~metil)3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de): 10,03 (s, IH), 9,45 (d, IH), 9,15 (d, IH), 8,15 (d, IH), 7,1 (s, 3H), 6,65 (s, IH), 5,6 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 2,65 (s, 3H).
UV-spektrum: lambdamax: 268 nm; epszilon = 22 278.
33. példa szin-7-[2-( 2-Amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-iminoacetamido ]-3-(furo[ 3,2-b [piridinium-4-il-metil) 3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-d«): 9,4 (m, 2H), 8,85 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 5,6 (m, 3H), 4,95 (d, IH), 3,7 (s, 3H), 3,15 (q, 2H).
UV-spektrum: lambdamax : 260 nm; epszilon = 22 844.
34. példa szin-7-[2- (2-Amino-tiazol-4-il)~2-metoxi-iminoacetamido ]-3-(furo[2,3-c]piridimum-6-il-metil) 3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-d«)·. 10,2 (s, IH), 9,5 (d, IH), 9,3 (d, IH), 8,8 (s, IH), 8,35 (d, IH), 7,45 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 5,65 (q, IH), 5,4 (q, 2H), 5,05 (d, IH), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H).
UV-spektrum: lambdamax : 263 nm; epszilon = 20 642.
35. példa szin-7-[ 2-( 2-Amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-iminoacetamido]-3-(2-amino-tieno[3,2-c]piridinium-5il-metil) -3-cefem-4-karboxilát
NMR-spektrum (DMSO-de): 9,2 (d, IH), 9,2 (s, IH), 8,7 (d, IH), 8,3 (d, 2H), 7,3 (s, 2H), 7,2 (s, 2H),
6.7 (s, IH), 5,6 (m, IH), 5,4 (m, 2H), 5,1 (d, IH),
3.8 (s, 3H), 3,3 (q, 2H).

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol R 2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetil-csoport, mely
  2. 2-helyzetben 1-4 szénatomos alkoxi-iminovagy karboxi-(l-4 szénatomos)-alkoxiimino-csoporttal lehet szubsztituált, és
    Rj jelentése valamely (2), (3), (4), (5), (6) vagy (7) általános képletű tienopiridiniumcsoport, mely adott esetben halogénatommal, amino-,
    1-4 szénatomos aikil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy· karboxilcsoporttal szubsztituált, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált (8), (9), (10) vagy (11) általános képletű furopiridiniumcsoport, cefalosporin-származékok azaz a gyógyszerészeti-121
    187 575 lég elfogadható belső sók előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű, ahol
    L jelentése valamely lehasadó csoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy valamely észtertípusú védőcsoport, vegyületet valamely, az R, csoportnak megfelelő tieno-piridin-származékkal vagy furopiridin-származékkal reagáltatunk, majd abban az esetben, ha R3 jelentése valamely észter-típusú védőcsoport, akkor e védőcsoportot, továbbá az R csoportban adott esetben jelenlévő további védőcsoportokat is eltávolítjuk; vagy
    b) valamely (III) általános képletű, ahol
    Rj jelentése a fenti, vegyületet, ennek sóját vagy észterét valamely (IVa) általános képletű savnak a karboxilcsoporton aktivált származékával acilezzük, ahol
    R' 2-amino-4-tiazolil-csoport, és
    R' adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, majd abban az esetben, ha a kiindulási (III) általános képletű vegyület észteréből indulunk ki, akkor ezt az észteresitő csoportot, továbbá az R csoportban adott esetben jelenlevő amin-védőcsoportot is eltávolítjuk.
    (Elsőbbsége: 1982. szeptember 7.)
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű, ahol
    R 2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetil-csoport, mely 2helyzetben 1-4 szénatomos alkoxi-imínovagy karboxi-(l-4 szénatomos)-alkoxiimino-csoporttal lehet szubsztituált, és
    Rj jelentése valamely (2), (3), (4), (5), (6) vagy (7) általános képletű tieno-piridínium-csoport, cefalosporin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű, ahol
    L jelentése klór-, jód- vagy brómatom, vagy acetoxicsoport, és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy valamely észtertípusú védőcsoport, vegyületet valamely, az R, csoportnak megfelelő tieno-piridin-származékkal reagáltatunk, majd abban az esetben, ha R3 jelentése valamely észtertípusú védőcsoport, akkor e védőcsoportot, továbbá az R csoportban adott esetben jelenlevő további védőcsoportokat is eltávolítjuk; vagy
    b) valamely (III) általános képletű, ahol
    R, jelentése a fenti, vegyületet, ennek sóját vagy észterét valamely (IVa) általános képletű savnak a karboxilcsoporton aktivált származékával acilezzük, ahol
    R' 2-amino-4-tiazolil-csoport, és
    R adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, majd abban az esetben, ha a kiindulási (III) általános képletű vegyület észteréből indulunk ki, akkor ezt az észteresitő csoportot, továbbá az R csoportban adott esetben jelenlevő amin-védőcsoportot is eltávolítjuk.
    (Elsőbbsége; 1981. augusztus 9.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű, ahol
    R 2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetil-csoport, mely
    2-helyzetben 1-4 szénatomos alkoxi- vagy karboxi-( 1 -4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal lehet szubsztituált, és 5 R, jelentése valamely (2), (3), (4), (5), (6) vagy (7) általános képletű tieno-piridínium-csoport, mely adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoporttal 10 szubsztituált, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált (8), (9), (10) vagy (11) általános képletű furopiridíniumcsoport, cefalosporin-származékok és gyógyszerészetileg el15 fogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű, ahol
    L jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy acetoxicsoport, és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy valamely észter20 típusú védőcsoport, vegyületet valamely, az R, csoportnak megfelelő tieno-piridin-származékkal vagy furopiridin-származékkal reagáltatunk, majd abban az esetben, ha R3 jelentése valamely észter-típusú védőcsoport,
    25 akkor e védőcsoportot, továbbá az R csoportban adott esetben jelenlevő további védőcsoportokat is eltávolítjuk; vagy ’o) valamely (III) általános képletű, ahol R, jelentése a fenti,
    30 vegyületet, ennek sóját vagy észterét valamely (IVa) általános képletű savnak a karboxilcsoporton aktíváit származékával acilezzük, ahol
    R' 2-amino-4-tiazolil-csoport, és
    R adott esetben karboxilcsoporttal szubsztitu35 ált 1-4 szénatomos alkilcsoport, majd abban az esetben, ha a kiindulási (III) általános képletű vegyület észteréből indulunk ki, akkor ezt az észteresitő csoportot, továbbá az R csoportban adott esetben jelenlevő amin-védőcsoportot is
    40 eltávolítjuk.
    (Elsőbbsége: 1982. január 19.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetil45 csoport, ahol az oximcsoport szín-konfigurációjú és az R, az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (II), illetve (III) és (IVa) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R', R„ L és R3 az 1. igénypontban megadott és R metil50 csoport.
    (Elsőbbsége: 1982. szeptember 7.)
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az Rj szubsztituens tienopiridin-gyűrűrendszeré55 nek egyik vagy mindkét gyűrűje adott esetben helyettesítőként egy vagy több, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, fluor-, klór- vagy brómatomot, karboxicsoportot vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot, illetve a furopiriθθ din-gyűrűrendszer egyik vagy mindkét gyűrűje adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz, és R az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (II), illetve (III) és (IVa) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R, L és
    -131
    187 575
    Rj, valamint R' és R az 1. igénypontban megadott, és R, a fenti.
    (Elsőbbsége: 1982. január 19.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az Rj szubsztituens tienopiridin-gyűrűrendszerének egyik vagy mindkét gyűrűjén helyettesítőként karboxilcsoport van, és R az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (II), illetve (III) és (IVa) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R, L és R3, valamint R' és R az 1. igénypontban megadott, és Rj a fenti.
    (Elsőbbsége: 1982. január 19.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás szin-7-[2-(2amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3(2-karboxi-tieno[3,2-c]piridinium-5-il-metil)-3cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy szín-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-jód-metil-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szilil-észterból és -tieno[3,2-c]piridinből indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1982. január 19.)
  8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol 1θ Rj jelentése helyettesítetlen tieno-piridiniumcsoport, és R az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (II), illetve (III) és (IVa) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R, L, R3, R' és R* az 1. igénypontban és Rj a fent 15 megadott.
    7 oldal rajz
    -14187 575
HU822856A 1981-09-08 1982-09-07 Process for the preparation of cephem-carboxylic acid derivatives substituted by thienopyridinium-methyl and furopyridinium-methyl group HU187575B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30035781A 1981-09-08 1981-09-08
US34062882A 1982-01-19 1982-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187575B true HU187575B (en) 1986-01-28

Family

ID=26971737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822856A HU187575B (en) 1981-09-08 1982-09-07 Process for the preparation of cephem-carboxylic acid derivatives substituted by thienopyridinium-methyl and furopyridinium-methyl group

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0074268A3 (hu)
KR (1) KR840001585A (hu)
CS (1) CS232735B2 (hu)
DD (1) DD209633A5 (hu)
DK (1) DK399282A (hu)
ES (2) ES8404361A1 (hu)
FI (1) FI823088L (hu)
GB (1) GB2105719A (hu)
GR (1) GR76701B (hu)
HU (1) HU187575B (hu)
IL (1) IL66726A0 (hu)
NZ (1) NZ201833A (hu)
PH (1) PH19756A (hu)
PL (1) PL238158A1 (hu)
PT (1) PT75518B (hu)
RO (1) RO84456B (hu)
SU (1) SU1169542A3 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE30724T1 (de) * 1982-06-28 1987-11-15 Bristol Myers Co Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten.
US4480098A (en) * 1982-11-12 1984-10-30 Eli Lilly And Company Preparation of alkali metal thieno(furo)pyridines
US4525473A (en) * 1983-03-30 1985-06-25 Bristol-Myers Company Cephalosporins
EP0137442A3 (de) * 1983-10-08 1986-01-15 Hoechst Aktiengesellschaft Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0138552A3 (en) * 1983-10-17 1986-03-19 Eli Lilly And Company Improvements on or relating to 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
US4868173A (en) * 1984-11-20 1989-09-19 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
EP0187456A1 (en) * 1984-11-29 1986-07-16 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
ATE89826T1 (de) * 1985-03-01 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4703118A (en) * 1985-04-08 1987-10-27 Eli Lilly And Company Synthesis of 3-iodomethyl cephalosporins
US4714760A (en) * 1985-08-20 1987-12-22 Bristol-Myers Company Cephalosporin intermediates
GB8626245D0 (en) * 1985-11-27 1986-12-03 Ici Pharma Cephalosporin compounds
US4868294A (en) * 1986-07-11 1989-09-19 Bristol-Myers Company Process for preparing cephalosporin intermediates
US4918067A (en) * 1986-07-24 1990-04-17 Beecham Group P.L.C. Heterocyclic substituted penicillin antibiotics
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
NZ520696A (en) * 2000-02-10 2004-03-26 Upjohn Co Piperazine amide substituted oxazolidinone thioamides useful for treating bacteria infections
US6642238B2 (en) 2000-02-10 2003-11-04 Pharmacia And Upjohn Company Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents
EP1618114B1 (en) 2003-04-16 2010-07-14 Sandoz AG Processes for the preparations of cefepime
US7847093B2 (en) 2003-04-16 2010-12-07 Sandoz Ag Processes for the preparations of cefepime

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2440738A1 (fr) * 1978-11-13 1980-06-06 Parcor Medicament a base de derives des thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3207840A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"

Also Published As

Publication number Publication date
KR840001585A (ko) 1984-05-07
ES8505374A1 (es) 1985-05-16
GB2105719A (en) 1983-03-30
DK399282A (da) 1983-03-09
FI823088A0 (fi) 1982-09-07
EP0074268A3 (en) 1984-05-23
ES515548A0 (es) 1984-04-16
RO84456A (ro) 1984-06-21
ES8404361A1 (es) 1984-04-16
PT75518A (en) 1982-10-01
DD209633A5 (de) 1984-05-16
NZ201833A (en) 1985-09-13
CS650582A2 (en) 1984-06-18
IL66726A0 (en) 1982-12-31
FI823088L (fi) 1983-03-09
RO84456B (ro) 1984-08-30
PL238158A1 (en) 1984-11-19
GR76701B (hu) 1984-08-29
CS232735B2 (en) 1985-02-14
SU1169542A3 (ru) 1985-07-23
PT75518B (en) 1985-11-12
PH19756A (en) 1986-06-26
ES527763A0 (es) 1985-05-16
EP0074268A2 (en) 1983-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4264595A (en) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins
US4421912A (en) Cephalosporin derivatives
HU187575B (en) Process for the preparation of cephem-carboxylic acid derivatives substituted by thienopyridinium-methyl and furopyridinium-methyl group
US4396620A (en) Cephalosporin quinolinium betaines
NO155347B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt (6r,7r)-7-((z)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(2-karboksy-prop-2-oksyimino)-acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat.
US4396619A (en) Cephalosporin betaines
CA1225390A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
JPS625916B2 (hu)
US4692443A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
US4501739A (en) Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
US4406898A (en) Oxazole and oxadiazole cephalosporins
US5202315A (en) Cephalosporin compounds
US4577014A (en) Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
US4748172A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
JP2857532B2 (ja) 新規セファロスポリン誘導体
US4245088A (en) Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics
JPH05132488A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体
EP0315997B1 (en) Cephalosporin compounds and antibacterial agents
US4382931A (en) 3'-Substituted quinolinium cephalosporins
EP0186463A2 (en) Beta-lactam antibiotics
SU1087076A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
US4239758A (en) Cephalosporins
IE42191B1 (en) 7-methoxycephalosporin compounds
US4379924A (en) Cephalosporin derivatives
US4857521A (en) Trialkylsilyl pyridinium cephalosporin antibiotics