HU187350B - Process for preparing 4-amino-1,2-hydroxycarbyl-pyrazolidine terivatves through the 4-nitro-analogues - Google Patents

Description

A találmány 4-amino-1,2-diszubsztituált-pirazolidin-származékoknak 4-nitro-analógokon keresztül történő előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A találmány tárgya közelebbről megjelölve új eljárás 4-amino-1,2-diszubsztituált-pirazolidinek előállítására új 4-nitro-1,2-diszubsztituált-pirazolidinek útján. Ezek a vegyületek közbenső termékek N-(l,2-diszubsztituált-pirazolidinil)-benzamÍdok előállításánál, amelyek hányást és a gyomor ürítését szabályozó gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek. Ezek a gyógyszerkészítmények melegvérűeknél kerülnek alkalmazásra.

A találmány szerinti eljárás során alkalmazásra kerülő 4-nitro-1,2-diszubsztituált-pirazolidineket eddig még nem írták le és az előállítási mód 1,2-diszubsztituált-hidrazínokból 1,3-bisz(diszubsztituált amino)-2-nitropropánokkal, véleményünk szerint, új módszer. A 4-amino-1,2-diszubsztituáltpirazolidineket előzőleg nem állították elő a találmány szerinti eljárással, a vegyületek azonban ismertek és alkalmazásra kerülnek benzamidok előállításához a 4 207 327 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon. Az ott leírt módszer szerint a 4-amino-l,2-díszubsztituált-pirazolidineket 4-halogén-1,2-diszubsztituált-pirazolídinekből és ammóniából állítják elő.

A találmány szerinti új eljárásnál 1,2-diszubsztituált-hidrazin-savaddíciós sókat 1,3-bisz(diszubsztituált-amino)-2-nitropropánokkal reagáltatunk és a kapott új 4-nitro-1,2-diszubsztituált-pirazolidineket 4-amino-1,2-diszubsztituált-pirazolidinekké redukáljuk. Az eljárásnál a 4-nitro- 1,2-diszubsztituált-pirazolidineket nem kell elkülöníteni a reakcióelegyből a redukció végrehajtása előtt.

Az új prekurzorok, a 4-nitro-1,2-diszubsztituáltpirazolidinek, a (II) általános képletnek felelnek meg, amelyben R¹ és R²1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport és egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet.

A találmány szerinti eljárás végtermékeként előállított (I) általános képletnek megfelelő 4-amino1,2-diszubsztituált-pirazolidin-származékok a fent leírt benzamidok előállításánál kerülnek alkalmazásra, amelyekben R¹ és R² jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik.

A találmány tárgya tehát új eljárás 4-nitro-1,2diszubsztituált-pirazolidin közbenső termékeken keresztül 4-amino-1,2-diszubsztituált-pirazolidinek előállítására,amelyek ugyancsak közbenső termékek N-(4-pirazolidiníl)-benzamidok készítésénél. Ezek a benzamidok emésztési rendellenességek gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek.

A találmány szerinti eljárás első lépését az A/ és második lépését a B/ reakcióvázlat szemlélteti.

Az eljárás első lépésében valamely (IV) általános képletű diszubsztituált hidrazin-savaddíciós sót (III) általános képletű 1,3-bisz(diszubsztituált amino)-2-nitropropánnal reagáltatunk és így (II) általános képletű 4-nitro-1,2-diszubsztituált-pirazolidineket kapunk. Az A) reakcióvázlat képleteiben R¹ és R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenil-(l-2 szén2 atomos alkil)-csoport, amelyek egymással megegyezőek vagy egymástól különbözőek lehetnek, R³, R⁴, R⁵ és R⁶ pedig valamely 1-6 szénatomos alkilcsoport és egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet, vagy R³ és R⁴ és/vagy R⁵ és R⁶ szubsztituensek a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos gyököt alkotnak.

A találmány szerinti eljárás második lépésében az előző lépésben kapott (II) általános képletű 4nitro-1,2-diszubsztituált-pirazolidineket redukáljuk és így a megfelelő 4-amino-1,2-diszubsztituálípírazolidin-származékokat kapjuk, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg. A folyamatot a B) reakcióvázlat szemlélteti, ahol R¹ és R² jelentése az előzőekben megadott.

A nitro-vegyületeknek amino-származékokká történő alakítására számos redukálószer használható és módszer alkalmazható. Ilyenek a katalitikus hidrogénezés hidrogénnel fémkatalizátorok jelenlétében, így vaspor használata ecetsavban, cinkpor alkalmazása vizes-alkoholos oldatban, továbbá όη-hidroklorid, hidridek, így lítiumalumíniumhidrid és diborán, nátriumtioszulfát vagy ammóniumszulfid. Ilyen anyagokat ír le Beuler, C. A. & Pearson, D. É. „Survey of Organic Synthesis” I és II (1970 és 1977) 8. fejezet mindegyik kötetében, Wiley Interscience Publ., N. Y., N. Y.

Az ismertekhez viszonyítva a találmány szerinti eljárás előnyei a következők:

-jobb kitermelés érhető el, így például a 4-amino-l,2-dietil-pirazolidin az alábbi 6. példa szerint 54%-os, míg a 4 207 327 és a 3 660 426 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint csak 23 %-os kitermeléssel állítható elő,

- az eljárásnál eggyel kevesebb műveleti lépés szükséges mint a fent említetteknél,

- kiindulási anyagként a toxikus és erősen párolgó 1,2-dietil-hidrazin helyett az 1,2-dietil-hidrazinhidrokloridot alkalmazzuk, és végül

- az intermediert nem szükséges izolálni.

A leírásban használt „1-6 szénatomos alkilcsoport” megjelölés például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, amil-, izoamil- vagy n-hexil-csoportot jelöl.

A „3-8 szénatomos cikloalkilcsoport” megjelölés elsősorban ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport lehet.

A „fenil-(l—2 szénatomos)-alkil-csoport” megjelölés magában foglalja a benzil- és fenetilcsoportokat.

Heterociklusos maradékon a pirrolidino-, morfolino-, piperidino-, piperazino-csoportokat és a hasonló csoportokat értjük.

Az első lépésben kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű 1,2-diszubsztituált-hidrazinokat ismert módszerekkel állítjuk elő. Szimmetrikus 1- és 2-diszubsztituált-rövidszénláncú-hidrazinokat az Organic Synthesis II, 208-211. oldalon leírt, nem szimmetrikus 1- és 2-diszubsztituáltrövidszénláncú-alkil- és -cikloalkil-hidrazinokat pedig a Chemistry of Open Chain Organic Nitrogén Compounds szakkönyvben Smith, P.A.S., 2. kötet 2. fejezet [W. A. Benjámin, Inc., N. Y. (1966)] megadott módon állítunk elő. Szimmetrikus feniírövidszénláncú-alkil- és helyettesített-fenil-rövid-21

187 szénláncú-alkil-hidrazinokat úgy állíthatunk elő, hogy megfelelő fenil- és helyettesített-fenil-rövidszénláncú-alkilazinokat diboránnal reagáltatunk. Nem-szimmetrikus 1 -fenil-rövidszénláncú-alkil-2rövidszénláncú-alkil- vagy 1-fenil-rövidszénláncú- ^! alkil-2-cikloalkil-hidrazinokat a 3 660 426 számú amerikai szabadalmi leírásban megadott módon készíthetünk. Szimmetrikus 1,2-cikloalkil-hidrazinokat Cope, A. C. és Engelhart, J. E. módszere szerint állítunk elő (J. Amer. Chem. Soc. 90, ¹ 7092-7096).

A (III) általános képletű 1,3-bisz(diszubsztituált amino)-2-nitropropán kiindulási vegyületeket Zief,

M. és Mason, J. P. módszere szerint állíthatjuk elő [J. Org. Chem. 8, 1-5 (1943)], amelynek során pél- ¹ dául morfolint és formaldehidet reagáltatunk egymással és a kapott vegyületet nitrometánnal hozzuk reakcióba.

Az első lépésben valamely (IV) általános képletű

1,2-diszubsztituált'hidrazin savaddíciós sóját és a ² (III) általános képletű l,3-bisz(diszubsztítuált amino)-2-nitropropánokat bármely, a reakciót nem befolyásoló oldószerben vagy oldószer elegyekben reagáltatjuk egymással szobahőmérséklet és 150 ’C közötti, előnyösen 60-80 ’C hőmérsékleten. Alkal- 2 más oldószerek a metanol, etanol, 2-metoxietanol, izopropanol és hasonló oldószerek, valamint ilyen alkoholoknak aromás oldószerekkel, így toluollal, benzollal és hasonlókkal alkotott elegyei. Halogénezett oldószerek és alkoholok elegyei ugyancsak 2 használhatók. A hidrazinok megfelelő savaddíciós sói, így hidrokloridjai, hidrogénszulfátjai és hasonló sók használhatók. Az (V) és (VI) általános képletű amin-vegyületek szűréssel elkülöníthetők.

Az első reakciólépésben, amelyet a szakember 35 könnyen megvalósíthat, az — NR³R⁴ és az — NR⁵R⁶ csoportok a nitropropán 1,3-helyzeteiben átmeneti jellegűek és protonakceptorként szolgálnak, így a pirazolidin-szerkezetben nem szerepelnek. Ily módon bármilyen — NR³R⁴ vagy 40 — NR⁵R⁶ csoporttal rendelkező nitropropánt reagáltathatunk egy adott 1,2-diszubsztituált hidrazin-savaddíciós sóval, ugyanazt a 4-nitro-l,2diszubsztituált-pirazolidint kapjuk. Az előnyös szerkezetek mégis azok a heterociklusos maradó- 45 kok, amelyeket R³ és R⁴, illetve R⁵ és R⁶ alkot a szomszédos nitrogénatommal, így morfolino-, pirrolidino- és piperidino-csoportok, mivel ebben az esetben csak kevés mellékreakció megy végbe.

E heterociklusos maradékok közül az 1,3-di- 50 morfolino-kombináció használat előnyös. Az előnyös nitropropán kiindulási anyag tehát az 1,3-dimorfolino-2-nitropropán. Az előnyös 1,2-diszubsztituált-hidrazin az 1,2-dietilhidrazin és ennek előnyös savaddíciós sója a dihidroklorid.

Ahogy fent említettük, nem szükséges, hogy elkülönítsük a 4-nitro-l,2-diszubsztituált pirazolidineket az első lépésben az oldatból a következő lépés előtt, csupán az szükséges, hogy kiszűrjük az (V) és (VI) általános képletű aminsókat. Abban az esetben azonban, ha ezeket a 4-nitro-l,2-diszubsztituált-pirazolidineket, mint egyedi vegyületeket kívánjuk tiszta formában előállítani, akkor az oldószert lepároljuk, a maradékot nem-poláros oldószerben, így toluolban, oldjuk és a keletkező (V) és (VI) általános képletű amin-vegyületeket szűréssel elkülönítjük. Ezután a nem-poláros oldószert lepároljuk és így a (II) általános képletű 4-nitro-l,2diszubsztituált-pirazolidineket kapjuk. A vegyületeket oszlopkromatográfiásan tovább tisztíthatjuk. Abban az esetben, ha az előnyös 1,3-dimorfolino-2nitropropánt használjuk, akkor az (V) és (VI) általános képletű vegyületeknek is azonosaknak kell lenniük, például morfolino-hidrokloridnak.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákon is bemutatjuk. Az 1^4 példák az intermedier előállítására irányulnak.

1. példa

4-nitro-l ,2-dietil-pirazolidin

4,03 g (0,025 mól) 1,2-dietilhidrazin-dihidroklorid és 6,72 g (0,026 mól) l,3-dimorfolino-2-nitropropán 28 ml metanol és 16 ml toluol elegyével készített oldatát visszafolyatás közben melegítjük 3 óra hosszat. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot újból szuszpendáljuk toluolban. A szilárd anyagot (legnagyobb részben morfolin-hidrokloridot) szűréssel eltávolítjuk és szűrletként a cím szerinti vegyület toluolos oldatát kapjuk. Ezután a toluolt lepároljuk és igy 5,1 g olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyület szabad bázisa, gyengén szennyezett állapotban. Az olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Florisil-en, az eluálást toluollal végezzük. Az eluátűmből a toluol oldószert csökkentett nyomáson kihajtjuk és így a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában. A termék jellemzői a következők:

Infravörös spektrum (CHC1₃, mikron) 6,46 (S), 6,94 (M), 7,27 (S) és 9,82 (M);

Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI₃, δ) 5,! 8 (m, IH), 3,16-3,75 súlycentrummal 3,47 (m, 4H), 2,56 (q, 7,7 H_z, 4H), 1,07 (t, 7,7 H_z, 6H);

Tömegspektrum: M⁺ 173.

2. példa

4-nitro-l ,2-diizopropil-pirazolidin

Az 1. példában leírt módon járunk el, de az

1,2-dietil-hidrazin-propil-dihidrokloridot mólegyenértéknyi mennyiségű 1,2-diizopropil-hidrazin-dihidrokloriddal helyettesítjük és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

3. példa

4-nitro-l ,2-dietil-pirazolidin g (0,022 mól) káliumkarbonát 20 ml etanollal készített szuszpenziójához jeges fürdőben keverés közben 5 perc alatt hozzáadunk 1,8 g (0,011 mól) dietil-hidrazin-dihidroklorid-monohidrátot. Az 60 elegyhez ezután hozzáadunk 1,92 g (0,011 mól) 1,3bisz(dimetil-amino)-2-nitropropánt és a keverést szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat folytatjuk. Az alkoholos oldatot dekantáljuk a szilárd anyagról és bepároljuk, így sötét olajat kapunk. Az olajhoz 55 dietilétert adunk és így szuszpenziót készítünk,

-3187 350 amelyet magnéziumszulfáttal elegyítünk, majd a folyékony részt elkülönítjük és bepároljuk, ily módon olajos terméket kapunk. A mágneses magrezonancia igazolja a kívánt termék jelenlétét, amelyet kevés kiindulási anyag szennyez.

4. példa

4-nitro-l ,2-bisz( 4-metoxi-benzil)pirazolidin

Először di-(4-metoxibenzil)azint készítünk oly módon, hogy 2 mól p-metoxibenzaldehidet reagáltatunk 1 mól hidrazinnal izopropilalkoholban 10 °C-on. Ebből úgy kapunk di-(4-metoxibenzil)hidrazint, hogy az azint diboránnal reagáltatjuk tetrahidrofuránban nitrogéngáz atmoszférában 10 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten és így olajat különítünk el. A bisz-(-4-metoxibenzil)hidrazin-dihidrokloridsót úgy kapjuk fehér színű szilárd anyag alakjában, hogy az olajat hidrogénklorid gázzal elegyítjük izopropanolban és ezt követően metilénkloridot és toluolt adunk hozzá. így 81 %-os kitermelést érünk el az azinra számítva. Ezután 3,5 g (0,01 mól) l,2-di-(4-metoxibenzil)hidrazint és 2,6 g (0,01 mól) l,3-dimorfolin-2nitropropánt szuszpendálunk 30 ml metanol és 20 ml toluol elegyében, majd az elegyet 3 óra hoszszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot pedig toluollal extraháljuk és szűrjük. A toluolos szűrletet bepároljuk és így 3,5 g barna színű olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk szílikagélen, eluálásra 10% dietiléter/90% metilénklorid-elegyet használunk. A mágneses magrezonancia [(CDC1₃,5) = 7,05 (q, 8,5 Hz, 8H), 5,10 (m, ÍH), 3,80-3,40(m, 14H)],és tömegspektográfia [M⁺ 357] a cím szerinti vegyület azonosságát igazolja. Az olaj megszilárdul, ha egy napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten.

5. példa

4-amino-1,2-dietil-pirazolidin

Körülbelül 3,0 g (0,016 mól) 4-nitro-1,2-dietilpirazolidin 100 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 60 ml vízmentes etanolt és 2 g Raneynikkelt (amelyet háromszor mostunk vízmentes etanollal), majd az elegyet 3 óra hosszat körülbelül 2 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. Ezután az elegyet szűrjük, amikor is világossárga oldatot kapunk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 1,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen folyadék alakjában. Fp.: 113-115 °C/53 mbar. A dimaleátsó 119-120 °C-on olvad.

6. példa

4-amino-1,2-dietil-pirazolidin

4,03 g (0,025 mól) 1,2-dietilhidrazin-dihidroklorid és 6,72 g (0,026 mól) l,3-dimorfolino-2-nitropropán 28 ml metanol és 16 ml toluol elegyével készített oldatát keverjük és visszafolyatás közben óra hosszat melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 100 ml toluolban szuszpendáljuk. A szilárd morfolin-hidrokloridot szűréssel elkülönítjük és így 4-nitro-1,2-dietilpirazolidin-oldatot kapunk. A toluolos oldathoz hozzáadunk 60 ml vízmentes etanolt és 2 g Raneynikkelt, amelyet előzőleg háromszor mostunk vízmentes etanollal. Az elegyet körülbelül 2 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet ezután nitrogcngáz atmoszférában gondosan szűrjük a begyulladás elkerülése érdekében. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és színtelen folyékony terméket kapunk 1,95 g mennyiségben (54%os kitermelés a dietilhidrazinra számítva).

Fp.: 113-115 °C/53 mbar.

7. példa

Az 5. példában leírt módon járunk el, de a 4-nitro-l,2-dietil-pirazolidint a következő vegyületek mólegyenértéknyi mennyiségével helyettesítjük:

4-nitro-l-ciklohexil-2-metil-pirazolidin,

4-nitro-1 -izopropiI-2-metil-pirazolidin,

4-nitro-1 -benzíl-2-metiI-pirazoIidin, és a következő vegyületeket kapjuk:

4-amino-l-ciklohexil-2-metil-pirazolidin a szeszkvi-furmát-só, olvadáspontja 149-151 ’C, elemanalízis a C₁₆H₂₁N₃O₆ képlet alapján:

számított: C 53,77%, H 7,61%, N 11,75%; mért: C 53,64%, H 7,66%, N 11,78%.

4-amino-l-izopropil-2-metil-pirazoIidin, forráspont: 103-115 °C/66,5 mbar a dioxalát-só olvadáspontja 153-156 ’C, elemanaiizis a ΟπΗ₂,Ν₃Ο₈ képlet alapján: számított: C 40,87%, H 6,55%, N 13,00%; mért: C 40,78%, H 6,55%, N 13,02%.

4-amino-1 -benzil-2-metil-pirazolidin, forráspont: 115-125 °C/'1,3 mbar.

8. példa

4-amino-1,2-diizopropil-pirazolidin

Az 5. példában leírt módon járunk el, de a 4-nitro-1,2-dietil-pirazolidint mólegyenértéknyi menynyiségű 4-nitro- 1,2-diizopropil-pirazolidinnel helyettesítjük és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

9. példa

4-amino-1,2-diizopropil-pirazolidin-fumarát[1:2]-hemihidrát

A 8. példa szerint előállított szabad bázist fumársavval reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op. 157-161 ’C.

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletű 4-amino-l,2diszubsztituált-pirazolidin-származékok előállítására, a képletben

R¹ és R² egymással megegyező vagy egymástól különböző 1.-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos

187 350 cikloalkil- vagy fenil-(l- 2 szénatomos alkil)csoport, azzal jellemezve, hogy

- valamely (IV) általános képletű diszubsztituált hidrazin-savaddíciós sót, amelyben R¹ és R² jelentése a fenti, X pedig valamely savanion, egy (III) általános képletű l,3-bisz(diszubsztituált amino)-2nitropropánnal reagáltatunk, amelyben R³, R⁴, R⁵, R⁶ egymással megegyező vagy egymástól különböző 1-6 szénatomos alkiiesoport, vagy R³ és R⁴ és/vagy R⁵ és R⁶ a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos gyököt alkot, és a keletkező (II) általános képletű 4-nitro-l,2diszubsztituált-pirazolidint, amelyben R¹ és R² jelentése a fenti, 4-amino-l,2-diszubsztituált pirazolidinné redukáljuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy l,3-bisz(diszubsztituált amino)-2-nitropropánként l,3-dimorfolino-2-nitropropánt alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R* és R² helyé⁵ ben etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy diszubsztituált hidrazin-savaddíciós sóként 1,2-dietilhidrazin-savaddíciós sót alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás R¹ és R² helyé10 ben etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy diszubsztituált hidrazin-savaddíciós sóként 1,2-dietilhidrazin-dihidrokloridot alkalmazunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezik ve, hogy a redukciót hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében végezzük.

1 oldal rajz

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (877679/09) 88-0780 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató