KR0140887B1

KR0140887B1 - 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세타미도]-3-세펨 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR0140887B1
Application number: KR1019890000027A
Authority: KR
Inventors: 가즈오 사까네; 지로 고또
Original assignee: 후지사와 도모끼찌로; 후지사와 야꾸힝 고교 가부시끼가이샤
Priority date: 1988-01-07
Filing date: 1989-01-05
Publication date: 1998-06-01
Also published as: GB8800295D0; ES2013828A6; CA1340604C; JPH02790A; JP2600878B2; KR890011893A

Abstract

내용없음

Description

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세타미도]-3-세펨 화합물의 제조 방법

본 발명은 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세타미도]-3-세펨 화합물 또는 이의 염의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

더욱 특히, 본 발명은 하기 일반식(I)로 나타낼 수 있는 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세타미도]-3-세펨 화합물, 또는 이의 염을 상응하는 7-아미노-3-세펨 화합물 및 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아실옥시이미노아세틸 할라이드 또는 이의 염으로부터 고수율로 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R¹은 유기그룹이고,

R²는 카복시 또는 보호된 카복시이다.

따라서, 본 발명의 목적은 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세타미도]-3-세펨 화합물(I) 또는 이의 염의 공업적 신규 제조방법을 제공하는 것이다.

과거에는, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세타미도]-3-세펨 화합물(I)을, 예를들면 하기의 방법으로 제조하였다.

방법 1:

상기식에서,

R¹및 R²는 각각 상기에서 정의한 바와 같고,

R^a는 에틸과 같은 카복시-보호그룹이고,

R^b는 클로로아세틸과 같은 아미노-보호그룹이고,

R⁴는 하이드록시-보호그룹이며,

X 및 Y는 각각 할로겐이다.

그러나, 방법 1에 있어서, 두가지 여분의 단계, 즉, 아미노-보호그룹의 도입 및 아미노-보호그룹의 제거가 필요하므로 목적하는 세펨 화합물의 총수율이 그다지 높지 않다.

방법 2에 있어서는, 고가의 세펨 화합물이 초기 단계에서 사용되어야 하므로 최종 화합물을 수득하기에 비용이 많이 들며, 추가로 이 방법에서는 옥심 잔기상에 안티 이성체가 또한 생성되므로 안티 이성체를 분리시킬 추가의 단계가 필요하게 된다.

본 발명의 발명자들은 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세타미도]-3-세펨 화합물의 다양한 공업적 생산 방법을 집중적으로 연구해 왔으며, 그 결과 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아실옥시이미노아세틸 할라이드 또는 그의 산부가염을 안정한 형태로 분리하여 본 발명의 공정을 완성하는데 성공하였다.

본 발명의 방법은 일반식(II)의 7-아미노-3-세펨 화합물 또는 이의 아미노그룹에서의 반응성 유도체 또는 이의 염을 일반식(III)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아실옥시이미노아세틸 할라이드 또는 이의 염과 반응시킨 후, 생성된 화합물을 R3 상의 아실 그룹을 제거반응시켜 일반식(I)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세타미도]-3-세펨 화합물 또는 이의 염을 형성시킴을 특징으로 한다.

상기식에서,

R¹.R²및 X는 각각 상기에서 정의한 바와 같고,

R³는 아실이다.

출발 화합물(II) 및 목적 화합물(I)의 적합한 염은 세팔로스포린 및 페니실린 분야에서 사용되는 통상의 것일 수 있고 예를들어 알카리금속염(예: 나트륨염, 칼륨염 등), 알카리 토금속염(예: 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염과 같은 무기염기와의 염: 유기 아민염(예: 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질 에틸렌디아민염 등) 등과 같은 유기염기와의 염; 무기산 부가염(예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등); 유기 카복실산 부가염 또는 설폰산 부가염(예: 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로 아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등) 등과 같은 염기 또는 산부가염과의 염을 포함할 수 있으며, 출발 화합물(III)의 적합한 염은 상기에 예시한 산 부가염일 수 있다.

본 발명의 공정은 하기 반응도식에 따라 설명할 수 있다.

또는 이의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 이의 염

상기식에서,

R1,R2 및 R3는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

출발화합물 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아실옥시이미노아세틸 할라이드(III)는 신규의 화합물을 포함하며, 다음 반응도식에 따라 제조할 수 있다.

상기식에서,

R³및 X는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 방법으로 수득한 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세타미도]-3-세펨 화합물(I)은 그람-양성 및 그람-음성 미생물을 포함한 광범위한 종류의 병원성 미생물의 생장을 억제시키는 높은 항미생물 활성을 나타내며 항미생물제로서 유용하다.

본 명세서의 상기 설명중, R¹,R², 및 R³에 대한 정의의 적합한 예 및 설명은 다음과 같이 상세하게 설명한다.

본 명세서중에서 사용된 용어 저급이란, 다른 언급이 없는한, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 그룹을 의미한다.

적합한 아실 그룹은 지방족 아실 그룹 및 방향족 또는 헤테로사이클 환을 함유한 아실 그룹을 포함할 수 있다. 그리고, 상기 아실의 적합한 예는 저급 알카노일 (예: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 옥살릴, 석시닐, 피발로일 등); 저급 알콕시카보닐(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시 카보닐, 1-사이클로프로필에톡시카보닐, 이소프로폭시 카보닐, 부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등); 저급 알칸설포닐(예: 메실, 에탄 설포닐, 프로판설포닐, 이소프로판설포닐, 부탄설포닐 등); 아렌설포닐(예: 벤젠설포닐, 토실 등); 아로일(예: 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일, 프탈로일, 인단 카보닐 등); 아르(저급)알카노일(예: 페닐아세틸, 페닐 프로피오닐 등); 및 아르(저급)알콕시카보닐(예: 벤질옥시 카보닐, 페네틸옥시카보닐 등) 등일 수 있다. 상기 언급한 아실 잔기는 할로겐(예: 염소, 브롬, 불소 및 요오드) 등과 같은 한 개 이상의 적합한 치환체(들)를 함유할 수 있다.

적합한 보호된 카복시 그룹은 페니실린 또는 세팔로스포린 화합물에서 제 3 또는 제 4 위치에서 에스테르화된, 통상적으로 사용되는 에스테르화 카복시 그룹을 포함할 수 있다.

에스테르화 카복시 그룹에서 적합한 에스테르 잔기는 저급 알킬 에스테르(예: 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 3급-펜틸 에스테르, 헥실 에스테르 등), 저급 알케닐 에스테르(예: 비닐 에스테르, 알릴 에스테르 등), 저급 알키닐 에스테르(예: 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르 등), 저급 알콕시(저급)알킬 에스테르(예: 메톡시 메틸 에스테르, 에톡시메틸 에스테르, 이소프로폭시메틸 에스테르, 1-메톡시에틸 에스테르, 1-에톡시에틸 에스테르 등), 저급 알킬티오(저급)알킬 에스테르(예: 메틸티오메틸 에스테르, 에틸티오메틸 에스테르 에틸티오에틸 에스테르, 이소프로필티오메틸 에스테르 등), 모노(또는 디 또는 트리)-할로(저급)알킬 에스테르(예: 2-요오도에틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르 등), 저급 알카노일옥시(저급)알킬 에스테르(예: 아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 부티릴옥시메틸 에스테르, 이소부티릴옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 헥사노일옥시메틸 에스테르, 2-아세톡시에틸 에스테르, 2-프로피오닐옥시 에틸 에스테르, 1-아세톡시프로필 에스테르 등), 저급 알칸설포닐(저급)알킬 에스테르(예: 메실메틸 에스테르, 2-메실에틸 에스테르 등), 하나 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 모노(또는 디 또는 트리)페닐(저급) 알킬 에스테르와 같은 하나 이상의 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알킬 에스테르(예: 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 페네틸 에스테르, 벤즈 하이드릴 에스테르, 트리틸 에스테르, 비스(메톡시페닐) 메틸 에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르, 4-하이드록시-3,5-디-3급-부틸벤질 에스테르 등), 하나 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴 에스테르(예: 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, 3급-부틸페닐 에스테르, 크실릴 에스테르, 메시틸 에스테르, 큐메틸 에스테르, 살리실 에스테르 등), 헤테로사이클릭 에스테르(예: 프탈리딜 에스테르 등), 트리(저급)알킬실릴(예: 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 디이소프로필 메틸실릴 등), 트리아릴실릴(예: 트리페닐실릴 등), 트리아르(저급)알킬실릴(예: 트리벤질 실릴 등)과 같이 삼치환된 실릴 등이다.

적합한 유기 그룹은 세팔로스포린 화합물의 제 3 위치에서 이용하는 통상적 그룹일 수 있으며, 지방족, 방향족 및 헤테로사이클 그룹, 예를들어, 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 헥실 등); 저급 알케닐(예: 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 1-메틸알릴, 1 또는 2 또는 3-부테닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4-펜테닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5-헥세닐 등); 아릴(예: 페닐, 톨릴, 크실릴, 큐메닐, 나프틸 등); 헤테로사이클릭티오메틸(예: 푸릴티오메틸, 티아졸릴티오메틸, 티아디아졸릴티오메틸, 테트라졸릴티오메틸 등); 및 4급 질소원자를 갖는 헤테로사이클릭메틸(예: 1-메틸피롤리디니오메틸, 1-에틸피롤리디니오메틸, 1-메틸-2-하이드록시메틸 피롤리디니오메틸, 1-메틸-2-카바모일옥시메틸피롤리디니오 메틸 등과 같은 1-저급 알킬피롤리디니오메틸)을 포함할 수 있다.

적합한 할로겐은 염소, 브롬, 요오드 등을 포함할 수 있다.

R¹,R², 및 R³에 대한 정의의 바람직한 태양은 다음과 같다.

R¹은 저급 알케닐(예: 비닐 등), 또는 헤테로사이클릭-티오메틸, 바람직하게는 한 개의 황원자 및 하나 내지 두 개의 질소원자(들)를 함유하는 5-원 방향족 헤테로사이클 그룹(예: 1,2,4-티아디아졸랄 등)이고;

R²는 카복시 또는 에스테르화 카복시, 바람직하게는 트리(저급)알킬실릴옥시카보닐, 바람직하게는 트리(C₁-C₄)알킬실릴옥시카보닐(예: 트리메틸실릴옥시 카보닐 등)이고;

R³는 저급 알카노일, 바람직하게는 C₁-C₄알카노일(예: 아세틸 등)이다.

본 발명에 따른 목적 화합물(I)을 제조하는 방법은 하기에 상세히 설명한다.

공정 1

화합물(IV) 또는 이의 염은 화합물(II) 또는 이의 아미노 그룹상에서의 반응성 유도체 또는 이의 염을 2-(2-아미노티아졸-4-일)아실옥시이미노아세틸 할라이드(III) 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.

화합물(II)의 아미노 그룹에서의 적합한 반응성 유도체는 화합물(II)을 비스(트리메틸실릴) 아세타미드, 모노(트리메틸실릴)아세타미드 등과 같은 실릴 화합물과 반응시켜 형성된 실릴 유도체를 포함할 수 있다.

화합물(IV)의 적합한 염은 화합물(I)에 대해 예시한 바와 같은 염일 수도 있다.

반응은 통상적으로 물, 아세톤, 디옥산, 아세토 니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘과 같은 통상적 용매 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 기타 유기용매중에서 수행한다. 이들 통상적 용매는 물과 혼합하여 사용할 수 있다.

반응은 알카리 금속 비카보네이트, 트리(저급)알킬 아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르포린, N,N-디(저급)알킬벤질 아민등과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 반응온도가 결정적인 것은 아니며, 반응은 통상적으로 냉각하에서 또는 주위온도에서 수행한다.

본 반응은 이의 범위내에서, R2에 대한 카복시-보호 그룹이 본 공정의 반응 중 또는 후-처리 단계중에 제거되는 경우를 포함한다.

본 반응에 사용되는 화합물(III) 또는 이의 염은 본 발명의 발명자들에 의해 최초로 안정한 형태로 분리되었고, 이에 따라 반응은 부산물의 제거가 불필요하여 반응물의 양을 가장 좋은 조건에서 쉽게 조절할 수 있기 때문에 고수율을 얻도록 진행되며 매우 편리하다.

공정 2

화합물(I) 또는 이의 염은 화합물(IV) 또는 이의 염의 R3상의 아실 그룹 제거반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.

이 제거반응은 바람직하게는 제 1 공정(원 포트) 에서와 동일한 반응 매질중에서 화합물(IV)를 분리시키지 않고 수행한다.

본 제거반응은 가수분해, 환원 등과 같이 통상적 방법에 따라 수행한다.

가수분해는 산 또는 염기 등을 사용하는 방법을 포함할 수 있다. 이 방법은 제거될 아실 그룹의 종류에 따라 선택될 수 있다.

적합한 산은 예를들어 포름산, 트리플루오로 아세트산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 염산 등과 같은 유기 또는 무기산을 포함할 수 있다. 또한, 상기 산 외에도, 삼불화붕소 에테레이트 등과 같은 루이스산을 또한 이 반응에서 사용할 수 있다. 이 반응에 적합한 산은 제거될 아실 그룹의 종류에 따라서 선택될 수 있다. 제거반응을 산에 의해 수행하는 경우, 용매의 존재 또는 부재중에서 수행할 수 있다. 적합한 용매는 알코올(예: 메탄올 등)과 같은 유기용매를 포함할 수 있다.

적합한 염기로는, 예를들어, 알카리 금속 하이드록 사이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알카리 토금속 하이드록사이드(예: 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등), 알카리 금속 카보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산 칼륨 등), 알카리 토금속 카보네이트(예: 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘 등), 알카리 금속 비카보네이트(예: 중탄산나트륨, 중탄산 칼륨 등), 알카리 금속 아세테이트(예: 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 등), 알카리 토금속 포스페이트(예: 인산 마그네슘, 인산 칼슘 등), 알카리 금속 하이드로젠 포스페이트(예: 인산수소 이나트륨, 인산수소 이칼륨 등) 등과 같은 무기 염기를 포함할 수 있다. 염기를 사용하는 바수분해는 종종 물 또는 친수성 유기 용매 또는 이의 혼합 용매 중에서 수행한다.

환원은 예를들어 알카리 금속 보로하이드라이드(예: 나트륨 보로하이드라이드 등)를 사용한 환원, 통상적 촉매를 사용하는 촉매적 환원 등을 포함할 수 있다.

반응온도가 결정적인 것은 아니며, 반응은 통상 냉각 내지 가온하에 수행한다.

본 제거반응은 그 범위내에 R2에 대한 카복시-보호그룹을 본 공정의 반응중 또는 후-처리 단계중에 제거하는 경우를 포함한다.

본 발명의 공정은 고수율로서 항미생물성 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세타미도]-3-세펨 화합물(I), 특히 3-비닐-3-세펨 화합물을 산업적으로 제조하는데 매우 유용하다.

출발 화합물 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아실옥시이미노아세틸 할라이드(III) 또는 이의 염의 제조방법은 하기에 설명한다.

출발화합물(III) 또는 이의 염은 화합물(IIIa)를 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다.

화합물(III)의 적합한 염은 염기와의 염일 수 있으며 일반식(IIIa)의 적합한 염은 화합물(I)에 대해 예시한 바와 같이 염기와의 염 또는 산 부가염일 수 있다.

화합물(IIIa)는 하기의 제조실시예에 기술된 방법 또는 통상적 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

이 반응에서 사용되는 적합한 할로겐화제는 카복실산을 이의 산 할라이드(예: 오염화인, 포스포러스 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스겐 등)로 전환시킬 수 있는 통상의 것일 수 있다.

이 반응은 통상적으로 반응이 불리해지도록 영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등)중에서 수행한다. 반응온도가 결정적인 것은 아니며, 반응은 바람직하게는 냉각하에서 내지 주위온도에서 수행한다.

화합물(III)의 산 부가염(예: 하이드로클로라이드)는 안정한 결정형태로 분리할 수 있고 본 발명의 반응에 특히 바람직하다.

학 제조실시예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.

제조실시예 1

에탄올(1.6ℓ)중의 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세테이트[신(SYN) 이성체] (172g)의 현탁액에 48℃에서 30분간에 걸쳐 교반하에 1N 수성 수산화나트륨(840ml)를 적가한다. 첨가 후, 동일온도에서 1.5시간 동안 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시킨 후 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하여 수집하고, 에탄올로 세척하고, 진공중 오산화인 상에서 건조시켜 나트륨 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세테이트 이수화물(신이성체)(156.7g)을 수득한다.

융점 : 130 내지 131℃(분해)

IR(Nujol) : 3520, 3300, 1600, 1530cm-1

NMR(DMSO-d6, δ): 6.97(2H, 브로드 s), 7.33(1H, s)

본 화합물(20g)을 물(30ml)로부터 재결정하여 순수한 화합물(12.6g)을 수득한다

융점 : 133 내지 134℃(분해)

C5H4N3O3SNa·2H2O DP 대한 원소분석

계산치: C 24.49, H 3.27, N 17.14, S 13.06, Na 9.39, H2O 14.69

설득치: C 24.65, H 3.31, N 17.38, S 13.31, Na 9.67, H2O 14.75

제조실시예 2

물(150ml)중의 나트룸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세테이트 이수화물(신 이성체) (20.9g)의 용액에 23 내지 25℃에서 50분간에 걸쳐 아세드산 무수물(23.5g)을 가한다. 첨가중에, 10% 탄산 칼륨 수용액을 가하여 반응 혼합물을, pH 3.0으로 산성화 시킨다. 생성된 침전물을 여과수집하고, 에탄올로 이어서 디이소 프로필 에테르로 연속하여 세척한 후 진공중의 오산화인 상에서 건조시켜 물 1.1몰을 함유하는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세트산(신 이성체)(17.6g)을 수득한다.

융점 : 138 내지 140℃(분해)

IR(Nujol) : 3400, 3100, 1760, 1630㎝-1

NMR(DMSO-d6, δ): 2.20(3H, s), 7.25(1H, s)

제조실시예 3

메틸렌 클로라이드(250ml)중의 오염화인(25.0g)의 용액에 -20℃에서 교반시키며 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세트산(신 이성체) (12.5g)을 소량씩 가한다. -10 내지 -15℃에서 75분간 계속 교반시킨다. 반응 혼합물에 0℃이하에서 15분간에 걸쳐 디이소프로필 에테르(250ml)를 적가한다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 이소프로필 에테르로 세척한 후 진공중의 오산화인 상에서 건조시켜 결정 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시 이미노아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드(신 이성체) (13.3g)을 수득한다.

융점 : 128 내지 130℃(분해)

IR(Nujol) : 3300, 1800, 1780, 1640, 1590㎝-1

제조실시예 4

N,N-디메르틸포름아미드(240ml)중의 나트륨 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세테이트 이수화물(신 이성체)(49.0g)의 용액에 25℃에서 30분간 교반시키며 아세트산 무수물(40.8g)을 적가한다. 추가로 30분간 계속하여 교반시킨후 이 반응 혼합물에 에틸아세테이트(240ml)를 가한다. 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 결정을 여과 수집하여 나트륨 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세테이트 N,N-디메틸 포름아미드(신 이성체)(58.8g)을 수득한다.

IR(Nujol): 3300, 3100, 1765, 1660, 1620, 1550㎝-1

NMR(DMSO-d6, δ): 2.25(3H, s), 2.87(3H, s), 3.02(3H, s), 7.18(1H, s), 7.93(1H, s),

제조실시예 5

물(1050ml)중의 나트륨 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세테이트 N,N-디메틸포름아미드(신 이성체)(58.8g)의 용액에 교반하에 실온에서 활성 목탄(5.9g)을 가한다. 10분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과한다. 6N 염삼으로 여액의 pH를 2.5로 조정한 다음 5 내지 10℃에서 3시간 동안 교반한다. 침전물을 여과수집하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세트산 이수화물 (신 이성체)(44.5g)을 수득한다.

IR(Nujol): 3450, 3100, 1750, 1600㎝-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 2.17(3H, s), 7.20(1H, s)

C7H7N3O4S·2H2O 에 대한 원소분석

계산치 : C 31.70, H 4.15, N 15.85, S 12.08, H2O 13.58

실측치 : C 31.86, H 3.82, N 16.06, S 12.26, H2O 13.39

실시예 1

테트라하이드로푸란(500ml)중의 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(4.52g) 및 비스(트리메틸실릴) 아세타미드(8ml)의 용액에 교반하에 0℃에서 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드(신 이성체)(6.8g)를 소량씩 가한다. 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 냉수(250ml)에 부은 다음 생성된 침전물을 여과 수집하여, 냉수로 세척하고 진공하에 오산화인 상에서 건조시켜 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노 아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(7.44g)을 수득한다(수율: 85.1%).

IR(Nujol): 3250, 1770, 1750, 1705, 1650, 1590, 1540㎝-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 2.33(3H, s), 3.60, 3.87(2H, ABq, J=18Hz), 5.23(1H, d, J=5Hz), 5.32(1H, d, J=10Hz), 5.60(1H, d, J=17Hz), 5.82(1H, dd, J=8Hz, J=5Hz), 6.92(1H, dd, J=10Hz, J=17Hz), 7.17(1H, s), 9.97(1H, d, J=8Hz)

실시예 2

물(21ml) 및 메탄올(15ml)의 혼합물중 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(1.3g) 및 염화암모늄(481.5㎎)의 현탁액에 교반하에 실온에서 반응 혼합물의 pH가 8.0이 될 때까지 10% 탄산칼륨 수용액을 적가한다. 10% 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 pH 8.0을 유지하면서 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반을 계속한다. 1N 염산을 가하여 반응 혼합물의 pH를 5.0으로 조정한 후, 진공하에서 메탄올을 증발시킨다. 1N 염산을 가하여 잔류하는 수용액의 pH를 2.5로 조정한 다음 5 내지 10℃에서 30분 동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과수집하고, 냉수로 세척한 다음 진공하에 오산화인 상에서 건조시켜 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(830㎎)을 수득한다 (수율: 70.0%).

IR(Nujol): 3300, 1780, 1660, 1605, 1540㎝-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 3.53, 3.80(2H, ABq, J=18Hz), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.28(1H, d, J=10Hz), 5.57(1H, d, J=17Hz), 5.75(1H, dd, J=8Hz, J=5Hz), 6.65(1H, s), 6.90(1H, dd, J=17Hz, J=10Hz), 7.07(2H, 브로드 s), 9.42(1H, d, J=8Hz), 11.25(1H, 브로드 s)

실시예 3

테트라하이드로푸란(15ml)중의 7-아미노-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(990㎎) 및 모노트리메틸실릴아세타미드(3.0g)의 용액에 교반하에 5℃에서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시 이미노-아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드(신 이성체)(937.2㎎)를 소량씩 가한다. 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml) 및 냉수(30ml)의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하고 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 디이소 프로필 에테르로 연마하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세타미도]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(1.45g)을 수득한다(수율: 89.3%).

IR(Nujol): 3300, 1770, 1660, 1610, 1530㎝-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 3.57, 3.77(2H, ABq, J=18Hz), 4.30, 4.60(2H, ABq, J=14Hz), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.82(1H, dd, J=8Hz, J=5Hz), 7.04(1H, s), 7.30(2H, 브로드 s), 8.70(1H, s), 9.90(1H, d, J=8Hz)

실시예 4

물(15ml) 및 메탄올(10ml)의 혼합물중의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세타미도]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(1.08g) 및 염화 암모늄 (321㎎)의 현탁액에 반응 혼합물의 pH가 8.0에 도달할 때까지 교반하에 실온에서 10% 탄산칼륨 수용액을 적가한다. 10% 탄산칼륨 수용액을 가하여 pH 8.0으로 유지하면서 동일 온도에서 교반을 1.5시간 동안 계속한다. 1N 염산을 가하여 반응 혼합물의 pH를 6.0으로 조정한 후, 혼합물을 진공하에 증발시켜 메탄올을 제거한다. 1N 염산을 가하여 잔류 수용액의 pH를 2.5로 조정한 다음 5 내지 10℃에서 30분 동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과수집하여 냉수로 세척한 다음 진공하에 오산화인상에서 건조시켜 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세타미도]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(805㎎)을 수득한다(수율: 80.6%).

IR(Nujol): 3200, 3080, 1760, 1690, 1650, 1605, 1550㎝-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 3.73, 3.57(2H, ABq, J=18Hz), 4.30, 4.60(2H, ABq, J=14Hz), 5.15(1H, d, J=5Hz), 5.78(1H, dd, J=8Hz, J=5Hz), 6.65(1H, s), 7.07(1H, 브로드 s), 8.70(1H, s), 9.40(1H, d, J=5Hz), 11.25(1H, s)

실시예 5

메탄올(20ml)중의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(1.0g)의 현탁액에 농염산 (0.9ml)을 가한다. 실온에서 1.5시간 동안 혼합물을 교반시킨다. 반응용액에 물(20ml)을 가한다. 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 수용액의 pH를 3.0으로 조정하고 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거하고 진공하에서 증발시켜 메탄올을 제거한다. 잔사에 염화나트륨 포화 수용액(30ml)을 가한 다음 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 생성된 결정을 여과 수집하고 물로 세척하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(692㎎)을 수득한다(수율: 76.5%).

IR(Nujol): 3300, 1780, 1660, 1605, 1540㎝-1

실시예 6

테트라하이드로푸란(25ml)중의 벤즈하이드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트·하이드로클로라이드(2.14g) 및 비스(트리메틸실릴)우레아 (2.04g)의 용액에 교반하에 0 내지 5℃에서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세틸클로라이드·하이드로클로라이드(신 이성체)(1.7g)를 가한다. 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트(50ml) 및 물(25ml)을 가한다. 생성된 침전물을 여과수집하여 벤즈하이드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트·하이들로클로라이드·에틸 아세테이트(신 이성체)(3.26g)를 수득한다(수율: 89.6%).

IR(Nujol): 1780, 1760, 1705, 1690, 1680, 1630, 1580, 1530㎝-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 2.20(3H, s), 3.67, 3.87(2H, ABq, J=18Hz), 5.27(1H, d, J=5Hz), 5.30(1H, d, J=10Hz), 5.65(1H, d, J=17Hz), 5.88(1H, d, J=8Hz, J=5Hz), 6.75(1H, dd, J=17Hz, J=10Hz), 6.92(1H, s), 7.17(1H, s), 7.33(10H, s), 9.97(1H, d, J=8Hz)

실시예 7

테트라하이드로푸란(25ml)중의 벤즈하이드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트·하이드로클로라이드(순도: 94.5%)(2.27g) 및 에틸 아세테이트(65ml)의 현탁액에 교반하에 5℃에서 중탄산나트륨(1.68g)을 함유하는 물(25ml)을 가한다. 상기 혼합물을 5℃에서 5분동안 교반한다. 상기 혼합물에 교반하에 10분 동안 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노 아세틸 클로라이드·하이드로클로라이드(신 이성체)(2.13g)를 소량씩 가한다. 잔사에 중탄산나트륨 포화 수용액(2ml)을 가한 다음 5℃에서 15분 동안 교반한다. 침전물을 여과하고 유기층을 분리하여 5℃에서 교반하에 15분 동안 1N 염산(25ml)을 가한다. 생성된 침전물을 여과수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 벤즈하이드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트·하이들로클로라이드·에틸 아세테이트(신 이성체)(3.58g)를 수득한다(수율: 98.4%).

IR(Nujol): 1780, 1760, 1705, 1690, 1680, 1630, 1580, 1530㎝-1

실시예 8

메탄올(3ml)중의 벤즈하이드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트·하이드로클로라이드·에틸 아세테이트(신 이성체)(300㎎)의 현탁액에 실온에서 삼불화붕소 에테레이트(350㎎)를 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물에 이소프로필 에테르를 가하여 침전물을 여과수집하고 이소프로필 에테르로 세척한 다음 건조시켜 벤즈하이드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트·하이들로클로라이드(신 이성체)(220㎎)를 수득한다(수율: 89.4%)

NMR(DMSO-d₆, δ): 3.61, 3.92(2H, ABq, J=13Hz), 5.28(1H, d, J=5Hz), 5.29(1H, d, J=10Hz), 5.64(1H, d, J=17Hz), 5.87(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.75(1H, dd, J=10Hz, 17Hz), 6.87(1H, s), 6.93(1H, s), 7.35(13H, m), 9.70(1H, d, J=8Hz), 12.30(1H, 브로드)

다음 화합물은 상기 화합물을 통상의 방법에 적용시켜 제조할 수 있다:

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체).

실시예 9

메틸렌 클로라이드(12.5ml) 및 포름산(230㎎)의 혼합물중의 벤즈하이드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트·하이드로클로라이드(2.27g)의 용액에 교반하에 20℃에서 삼불화붕소 에테레이트(1.42g)를 가한다. 20 내지 23℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(12.5ml)을 적가하고 교반하여 10분 동안 비스(트리메틸실릴)우레아(3.58g)를 가한다. 교반하에 1시간 동안 5℃에서 상기 혼합물에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세틸 클로라이드·하이드로클로라이드(신 이성체)(1.56g)를 가한다. 반응 혼합물에 염화나트륨 포화 수용액(25ml)을 가한 다음 5℃에서 10분 동안 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과수집하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 건조시켜 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노-아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트·하이드로클로라이드(신 이성체)(3.53g)을 수득한다(수율: 91.9%)

NMR(DMSO-d₆, δ): 2.22(2H, s), 3.59, 3.90(2H, ABq, J=13Hz), 5.24(1H, d, J=5Hz), 5.32(1H, d, J=11Hz), 5.59(1H, d, J=17Hz), 5.80(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.92(1H, dd, J=11Hz, 17Hz), 7.14(1H, s), 9.94(1H, d, J=8Hz)

실시예 10

메탄올(10ml)중의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산·하이드로클로라이드(신 이성체)(5.30g)의 현탁액에 농황산(980㎎) 및 메탄올(5ml)의 혼합물을 적가한다. 혼합물을 23 내지 24℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 5℃로 냉각 시킨다. 반응 혼합물을 물(50ml) 및 에틸 아세테이트(30ml)중의 냉 중탄산나트륨(2.52g)에 붓는다. 중탄산나트륨 포화 수용액(3.5ml)으로 수용액의 pH를 5.0으로 조정하고 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거한다. 진공하에서 수성층을 증발시켜 메탄올 및 에틸 아세테이트를 제거한다. 생성된 침전물을 여과 수집하고 빙수로 세척하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신이성체)(3.40g)을 수득한다(수율: 93.1%)

IR(Nujol): 3300, 1780, 1660, 1605, 1540㎝-1

Claims

일반식(II)의 7-아미노-3-세펨 화합물 또는 이의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 이의 염을 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킨 후, 생성된 화합물을 R3상의 아실 그룹 제거 반응시킴을 특징으로하여, 일반식(I)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세타미도]-3-세펨 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서,

R¹은 유기그룹이고,

R²는 카복시 또는 보호된 카복시이고,

R³는 아실이며, X는 할로겐이다.
일반식(IV')의 3-세펨 화합물 또는 이의 염을 R3상의 아실 그룹 제거 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I')의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시 이미노아세타미도]-3-세펨 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서,

R²는 카복시 또는 보호된 카복시이고,

R³는 아실이다.
일반식(IV')의 화합물 또는 이의 염.

상기식에서,

R²는 카복시 또는 보호된 카복시이며,

R³는 아실이다.
일반식(III)의 화합물 또는 이의 염.

(III)

상기식에서,

R³는 아실이고,

X는 할로겐이다.
제4항에 있어서, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (신(syn) 이성체)인 화합물.
일반식(IIIa)의 화합물 또는 이의 염을 할로겐화제와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서,

R³는 아실이고,

X는 할로겐이다.