HU184797B

HU184797B - Process for preparing quinazoline derivatives

Info

Publication number: HU184797B
Application number: HU801690A
Authority: HU
Inventors: Roland A Lemahieu; William C Nason
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-07-09
Filing date: 1980-07-07
Publication date: 1984-10-29
Also published as: ES499035A0; SG20887G; NZ194259A; PT71512B; AU521014B2; EP0023594B1; IE49938B1; DK150483B; GR65952B; FI74279C; IL60514A0; PH16413A; YU42348B; IE801412L; AU6024480A; EP0023594A1; DE3067830D1; ES8207155A1; FI802195A; MC1333A1

Description

Találmányunk (I) általános képletű új transz-3-(4-oxo-4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-származékok (mely képletben

R¹ jelentése kis szénatomszámú alkil-, 3—5 szénatomos cikloalkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxilcsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkiltio-, kis szénatomszámú alkil-szulfinil-, kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, egy di-(C₁_4)-alkil-N(CH2)_nO— általános képletű csoport, hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport;

R² jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, egy di<Ci )-alkil-N(CH₂ )n~O— általános képletű csoport vagy egy di-(Ci_4)-alki]-N(CH2)n— NH- általános képletű csoport és n jelentése 2—4-ig terjedő egész szám) valamint az R² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sói és az R¹ helyén di-(Ci ^)-alkil-N(CH2)n-O- általános képletű csoportot és/vagy R²helyén di-(C1^)-alkil-N(CH2)_n—O— vagy di-(Ci-₄)-alkil-N(CH₂)_n-NH- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói előállítására vonatkozik.

Az (I) általános képletű új transz-3-(4-oxo-4H4dnazolin-3-il)-2-propénsav-származékok allergiás reakciók kezelésére illetve megelőzésére felhasználható értékes gyógyászati hatóanyagok.

A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, tercierbutil-csoport stb.).

A „kis szénatomszámú alkoxicsoportok”-ban levő alkilcsoport a fenti meghatározásnak felel meg (pl. metoxi-, etoxi-, propoxicsoport stb.).

A „kis szénatomszámú alkil-tio-csoportok” alkil-része ugyancsak a fentiek szerint értelmezendő (pl. metil-tio-, etil-tio-, propií-tio-csoport stb.).

A ,kis szénatomszámú alkil-szulfinil-csoportok” alkil-része is a fenti meghatározásnak felel meg (pl. metil -szulfinil-, etil-szulfinil-csoport stb.).

A „kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoportok” is a fenti meghatározásnak megfelelő alkilcsoportokat tartalmaznak (pl. metil-szulfonil-,etil-szulfonil-csoport stb.).

A leírásban használt „kis szénatomszámú cikloalkil-csoport” kifejezésen 3—5 szénatomos cikloalkil-csoportok értendők (pl. ciklopropil-, ciklopentil-csoport stb.). A „halogénatom” kifejezés mind a négy halogénatomot — azaz a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot — felöleli.

A , .hidroxi-kis szénatomszámú alkoxi-csoportkifejezés a fentiekben meghatározott, azonban az egyik hidrogénatom helyén hidroxil-csoportot tartalmazó kis szénatomszámú alkoxicsoportokra vonatkozik (pl. 2-hidroxi-etoxi-, 2 -hidroxi-propoxi -csoport stb.).

A „di-(C₁.4)-alkil-N(CH₂)_n—0—” általános képletű csoport pl. dimetilamino-etoxi-, dietilamino-etoxi-, diizopropilamino-butoxi-, dipropilamino-etoxi -csoportot stb. képviselhet. A „di(Ci ^)-alkil-N(CH₂)n—NH— általános képletű csoportok közül a dimetil-amino-etil-amino-, dietilamino-etilamino-, etil-metilamino-etilamino-, diizopropilamino-etilamino-csoportot stb. említjük meg.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az R¹ helyén kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú cikloalkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoportot tartalmazó szár2 mazékok. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R¹ jelentése kis szénatomszámú alkil-vagy kis szénatomszámú alkil-tiocsoport és R² jelentése hidroxil-csoport vagy egy di-(Ci.4)-alkil-N(CH₂)n—NH- általános képletű csoport. Előnyösek továbbá az R¹ helyén hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot és R² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó származékok. Szintén előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az R¹ helyén kis szénatomszámú alkil-szulflnil-csoportot és R² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Eljárásunk előnyös foganatosítási módját képezi továbbá az R² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös kéviselői az alábbi származékok: transz-3-(6-izopropil-4-oxo-4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav;

transz -3-[6-(metil-tio)-4-oxo-4H-kinazolin-3-il]-2-propénsav;

transz-3-(6-izopropil-4-oxo-4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-dietilamino)-etilamid-hidroklorid;

transz-3-(6-izopropoxi-4-oxo-4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav;

tiansz-3-(6-hidroxi-4-oxo-4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav és transz-3-(6-metil-szulfinil-4-oxo-4H-kinazolin-341)-2-propénsav.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savakkal és bázisokkal képezett sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R¹ jelentése a fent megadott és R²¹ jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy egy di-(Ci_4>alkil-N(CH₂)_n-O- vagy di-(Ci^>alkil-N(CH₂ )n—NH- általános képletű csoport, ahol n jelentése 2—4-ig terjedő egész szám), valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹ a fenti jelentésű) egy (III) általános képletű 3-klór-akrilsavszármazékkal reagáltatunk (mely képletben R²¹ a fenti jelentésű), mimellett az R¹ csoportban adott esetben jelenlevő hidroxil-csoportot valamely védőcsoporttal — előnyösen trimetil-szilil-csoporttal — átmenetileg megvédjük;vagy

b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lb) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R* a fenti jelentésű), valamely (Ic) általános képletű vegyületet (mely képletben R^{2 2}jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport és R¹ a fenti jelentésű) hidrolizálunk,· vagy

c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (ld) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R¹² jelentése kis szénatomszámú alkil-szulfinil- vagy kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport), egy (le) általános képletű vegyületet (mely képletben R^{l 3} jelentése kis szénatomszámú alkil-tio -csoport) oxidálunk; vagy

d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (If) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R¹¹ jelentése kis szénatomszámú alkil-, 3—5 szénatomos cikloalkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkil-szulfinil-, kis szénatom-21

184 797 számú alkil-szulfonil- vagy trifluor-metil-csoport vagy di-(Ci-4)-alkil-N(CH₂ )n—0— általános képletű csoport és R²³ jelentése di-(Ci.₄)-alkil-N(CH₂)_n-Ovagy di-(C! _4 )-alkil-N(CH₂ )n -NH— általános képletű csoport, ahol n jelentése a fent megadott), valamely (lg) általános képletű karbonsav (mely képletben R¹¹ jelentése a fent megadott) aktív származékát egy (IV) általános képletű alkanollal vagy egy (V) általános képletű aminnal (mely képletekben n a fenti jelentésű) reagáltatunk; vagy

e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ih) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R²⁴ jelentése egy di-ÍCju,)-alkil-N(CH₂ )n—O— általános képletű csoport és R¹és n a fenti jelentésű), egy (lb) általános képletű karbonsavat (ahol R¹ a fenti jelentésű) egy (VI) általános képletű halogeniddel reagáltatunk (mely képletben X jelentése halogénatom és n a fenti jelentésű); és

f) kívánt esetben egy R² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sójává alakítunk vagy egy R¹ helyén di-(C i ^)-alkil-N(CH2 )n-0-általános képletű csoportot és/vagy R² helyén egy di-(Ci ^)-alkíl-N(CH2)n-0- vagy di-(Ci^)-alkil-N(CH₂)n-NH- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk.

A találmányunk szerint a) eljárással az (la) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű vegyület és egy (III) általános képletű 3-klór-akrilsav-származék reakciójával állítjuk elő.

A (ΊΙ) általános képletű vegyületek N-alkilezését transz-konfigurációjú (III) általános képletű vegyületekkel [azaz (Illa) általános képletű vegyületekkel] cisz-konfigurációjú (III) általános képletű vegyületekkel [azaz (IHb) általános képletű vegyületekkel — mely képletekben R²¹ a fenti jelentésű] vagy ezek keverékével, valamely bázis (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. kálium-karbonát; alkálifém-hidridek, pl. nátrium hidrid; vagy alkálifém-alkoholátok, pl. nátrium-metilát) jelenlétében végezhetjük el. Az N-3-alkilezést kb. 25-100 °C-os hőmérséklet-tartományban, oldószerben (pl. dimetil-formamid, aceton, dimetil-szulfoxid stb) hajthatjuk végre. Amennyiben bázisként nátrium-metilátot alkalmazunk, oldószerként kis szénatomszámú alkanolok (pl. metanol) jöhetnek tekintetbe. Előnyösen acetonban, kálium ^karbonát jelenlétében, a reakcíóelegy visszafolyató hűtő alkalmazása meUett történő forralása közben dolgozhatunk. Eljárásunk másik előnyös foganatositási módja szerint bázisként nátrium-hidridet alkalmazunk és a reakciót dimetil-formamidos közegben, kb. szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten — különösen előnyösen kb. 50 °C-on - hajthatjuk végre.

A találmányunk sze rinti b) eljárás során az (lb) általános képletű vegyületeket az (Ic) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. A reakciót pl. ásványi savakkal (mint pl. sósavval), valamely oldószerben (pl. víz,ecetsav stb.), előnyösen az oldószer fonáspontján végezhetjük el.

A találmányunk szerinti c) eljárás során az (Id) általános képletű vegyületeket az (le) általános képletű vegyületek oxidációjával állíthatjuk elő. Különösen előnyösen áDíthatjuk elő az R¹² helyén kis szénatomszámú alkil-szulfinil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket oly módon, hogy egy (le) általános képletű vegyületet ismert eljárással, pl. egy alkálifém-metaperjodáttal (pl. nátrium-metapeijodáttal) előnyösen szobahőmérsékleten oxidálunk. Az R¹² helyén kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket szintén ismert módszerekkel állíthatjuk elő az (le) általános képletű vegyületekből pl. hidrogénperoxiddal kis szénatomszámú zsírsavak (pl. ecetsav) jelenlétében, előnyösen 50—100 °C-os hőmérsékleten történő oxidációval. A fenti oxidációkat a szakember által jól ismert más módszerekkel (pl. m-klór-per benzoesawal halogénezett szénhidrogénekben — mint pl. metilén-kloridban, kloroformban stb. -; vagy perecetsawal, előnyösen ecetsavban) is elvégezhetjük.

A találmányunk szerinti d) eljárás során az (If) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (lg) általános képletű karbonsav aktív származékát valamely (IV) általános képletű alkanollal vagy egy (V) általános képletű aminnal kezeljük. Az (lg) általános képletű szabad karbonsavat megfelelő reaktánsokkal (pl. diciklohexil-karbodiimiddel, N,N-karbonil-diimidazollal, trifluorecetsavanhidriddel, p-toluolszulfonsavkloriddal, mezitilénszulfonsavkloriddal stb.) aktiválhatjuk. Savszármazékként a megfelelő karbonsavkloridot alkalmazhatjuk, melyet a szakember által jól ismert módon az (lg) általános képletű karbonsav és fölös mennyiségű tionilklorid vagy más hasonló klórozószer reakciójával állíthatunk elő. A kapott karbonsavkloridot egy (IV) általános képletű vegyülettel (pl. 2-dietilamino-etanollal) vagy egy (V) általános képletű vegyülettel (pl. 2-dietilamino-etanollal) vagy 2-diizopropilamino-etilaminnal) hozzuk reakcióba. A reakciót iners szerves oldószerben (pl. valamely szénhidrogénben, mint pl. benzolban, toluolban stb.; valamely éterben, pl. tetrahidrofuránban, dimetoxietánban stb.; vagy dimetil-formamidban stb.) végezhetjük el. A reakció-hőmérséklet tág határokon belül változhat, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.

A találmányunk szerinti e) eljárás során az (Ih) általános képletű vegyületeket az (lb) általános képletű karbonsavak és (VI) általános képletű halogenidek reakciójával állítjuk elő. A reakciót oly módon végezhetjük el, hogy az (lb) általános képletű karbonsavat és a (VI) általános képletű halogenidet (pl. 2-dietüamino-etil-kloridot) iners szerves oldószerben (pl. egy alkoholban, mint pl. izopropil-alkoholban stb.) előnyösen az oldószer forráspontján melegítjük.

A találmányunk szerinti f) eljárás során az R² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóikká alakítjuk. Bázisként pl. alkálifém-hidroxidokat (pl. nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.), alkáliföldfém-hidroxidokat (pl. kaldum-hidroxidot, bárium-hidroxidot stb.), alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-etilátot, kálium-etilátot stb.) vagy szerves bázisokat (pl. piperidint, dietil-amint, N-metil-glükamint, N-(2-amino-etil)-glicint stb.) alkalmazhatunk.

Az R¹ helyén di-(Ci^)-alkil-N(CH2)n—θ— általános képletű csoportot és/vagy R² helyén egy di-(Ci^)-alkil-N(CH₂)n-O— vagy egy di-ÍCj^j-alkil-NÍCHj^— —NH— általános képletű csoportot — ahol n jelentése a korábbiakban megadott — tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez pl. gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen savakat (pl. metánszulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, maleinsavat, ecetsavat, 3

184 797 sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat stb.) alkalmazhatunk.

A sóképzést önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű kinazolinon-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű antranilsav-származékot (mely képletben R¹ jelentése a fent megadott) formamiddal kb. 120—190 °C-os hőmérsékleten, előnyösen külön oldószer hozzáadása nélkül melegítünk.

A (VIII) általános képletű vegyületek ismert vegyület család tagjai és ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok.

A (III) általános képletű 3-klór-akrilsav-származékok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. így pl. a (lile) általános képletű 3-klór-akrilsav-származékokat (ahol R^{2 3} jelentése a fent megadott) oly módon állíthatjuk elő, hogy 3-klór-akrilsav egy aktív származékát [pl. anhidridjét, vegyes anhidridjét, imidazolidjét, halogenidjét, előnyösen a Cl—CH=CH—COC1 képletű ismert savkloridot, mely a (Illcj) képletű transz-konfigurációban, vagy a (IIIc₂) képletű cisz-konfigurációban vagy ezek keveréke alakjában lehet jelen] egy (IV) általános képletű alkanollal vagy egy (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk; a reakciót a d) eljárásnál az (If) általános képletű vegyieteknek az (lg) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik patkányon a bőr-anafilaxiát gátolják és ezért allergiás reakciók kialakulásának megakadályozására alkalmazhatók (pl. hörg-asztma megelőző kezelésére használhatók). Az anti-anafilaktikus hatást a passzív bőr-anafilaxia teszttel (PCA-teszt) igazolhatjuk patkányon. A teszt-során a patkányokat antiszérumnak a bőrbe történő befecskendezésével helyileg passzívan szenzibilizáljuk. A teszt-vegyületet [egy transz-3-(4-oxo-4H-kinazolin-3-il)-2-propánsav-származékot] 24 órás látens-idő eltelte után intraperitoneálisan beadagoljuk és 5 perc múlva reagenst, valamint Evans kék-színezéket fecskendezünk intravénásán a patkányba. A lokalizált antigén-antitest reakció révén lejátszódó folyamatok az állat testében bőrduzzanatokat idéznek elő,melyek nagyságát megmérjük. A hatékonyság mértékének azt tekintjük, hogy a teszt-vegyülettel kezelt állatok esetében a bőr-duzzanatok nagysága a kezeletlen kontrolihoz képest mennyivel csökkent.

Teszt-vegyületként 16 mg/kg intraperitoneális dózisban valamely (I) általános képletű vegyületet — pl. transz-3-(6-izopropil4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsavat vagy transz-3-[6-(-metil-tio)4-oxo4H-kinazolin3-il]-2-propénsavat — alkalmazva a bőrduzzanat csökkenése a kontrolihoz viszonyítva 100 %, ill. 87 %.

Az anti-allergiás hatást továbbá passzívan érzékennyé tett (szenzibilizált) patkányokon is igazolhatjuk (IgE). E teszt során a patkányoknak 18 órával az intravénás antigén (tojásalbumin) ingerlés előtt antiszérumot adunk be. Az antigén-ingerlés IHR-t okoz. Az intravénás antigén-ingerlés előtt beadott allergiaellenes teszt-vegyület az IHR-t gátolja és ezáltal a hörggörcsöt kivédi.

A fenti teszt során a transz-3-[6-(metil-tio)4-oxo4EI-kinazolin-3-il]-2-propénsav 0,02 mg/kg-os oxális dózisban a hörggörcsöt 50 %-ban gátolja.

Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban orálisan vagy perenterálisan adagolható allergia-ellenes készítmények (pl.

hörg-asztma megelőző kezelésére) hatóanyagként alkalmazhatjuk. A hatóanyag dózisa az adott eset követelményeitől függ. A hatóanyagot pl. orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmény (pl. tabletta, kapszula, elixír, szuszpenzió, oldat stb.) alakjában készíthetjük ki. A készítmények a hatóanyagon kívül szokásos hordozó- vagy kötőanyagokat (pl. kukoricakeményítőt, kaldum-sztearátot, magnézium-karbonátot, kaldum-szilikátot, dikaldum-foszfátot, kalcium-karbonátot, laktózt stb.) tartalmazhatnak. A készítmények továbbá puffereket vagy izotóniás körülményeket biztosító anyagokat is tartalmazhatnak és kívánt esetben szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetők alá. A dózis - mint már említettük — az adott követelményektől függ. A gyógyászati készítmények továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma változó lehet. A kapszulák vagy tabletták előnyösen kb. 1-25 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak vagy ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag alkalmas sóját.

Az a gyakoriság, mellyel a gyógyászati készítményt a betegnek beadjuk, több tényezőtől - így pl. a gyógyászati készítményben levő hatóanyag mennyiségétől, a beteg állapotától, a betegség súlyosságától stb. - függ. A betegnek naponta általában kb. 100 mg-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot adhatunk be, több részletben. A fenti értékeket természetesen csupán tájékoztató jelleggel említettük meg és találmányunkat semmiképpen sem korlátozzuk erre a dozírozási tartományra.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

/. példa

1,284 g nátrium-hidridet (57 %-os olajos diszperzió) pentánnal mosunk és 25 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk. Argon-atmoszférában 4,0 g 6-metoxi-4(3H)-kinazolinont öntünk hozzá, az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten, majd 30 percen keresztül 50 °C-on keverjük. Az elegyet 30 °C-ra hűtjük és 3,02 g metil-transz-3-klór-akrilátnak 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakdóelegyet 1 órán át 50 °C-on melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük és 100 ml vízzel elegyítjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és metilénklorid-metanol elegyből átkristályosítjuk. 4,30 g tiszta transz-3-(6-metoxi-4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-metilésztert kapunk. Op.: 184-186 OC.

2. példa

4,30 g transz-3-(6-metoxi4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-metilészter és 110 ml 6 n sósav elegyét keverés közben 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, majd jégfürdőn lehűtjük és a kiváló anyagot leszűrjük. 3,13 g tiszta transz-3-(6-metoxi4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsavat kapunk. Op.: 298—299 °C.

3. példa

0,862 g transz-3-(6-metoxi4-oxo4H-kinazolin-341)-2-propénsav 15 ml vízzel képezett szuszpenzióját keve-4184 797 rés közben 3,5 ml 1,0 n nátrium-hidroxi-oldattal elegyítjük. Az elegyet néhány perc múlva leszűrjük. A szűrlethez 100 ml piridint adunk és az elegyet a víz nagy részének eltávolításáig forraljuk. Az elegyet lehűtjük. Szűrés után 0,68 g kristályos tiszta transz-3-(6-metoxi4-oxo-4H-kinazoHn-3-il) -2-propénsav-nátriumsó-hemihidrátot kapunk. Op.: 329—330 °C.

4. példa

1,65 g transz-3-(6-metoxí4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2 -propénsav és 100 ml izopropilalkohol szuszpenzióját keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben 2,7 g 2-(dietíl-amino)-etilklorid 30 ml izopropanollal képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakeióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük, 125 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban be pároljuk. A szilárd maradékot (2,3 g) 35 ml metilén-kloridban oldjuk és 2,52 ml 2,65 n metanolos sósavval elegyítjük. Ezután kezdődő zavarosodásig étert adunk hozzá és egy éjjelen át hidegen állni hagyjuk. A kiváló csapadékot leszűqük, l,30g tiszta transz-3-(6-metoxi4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-(2-(dietil-amino)-etíl)-észter4údrokloridot kapunk. Op.: 217—218 °C.

5. példa

5,38 g 5-izopropil-antranilsav és 4,82 ml formamid elegyét keverés közben 4 órán át 140-145 °C-on melegítjük, majd a reakeióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A formamid fölöslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel elegyítjük, a kiváló csapadékot szűrjük és metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítjuk. 4,50 g tiszta 6-izopropil4(3H)-kinazolinont kapunk. Op.: 147 °C.

6. példa

1,15 g nátrium-hidridet (57 %-os olajos diszperzió) pentánnal mosunk és 25 ml vízmentes formamidban szuszpendálunk. Argon-atmoszférában 3,86 g 6-izopropil4(3H)-kinazolinont adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át, majd 1 órán keresztül 50 °C-on keverjük. Ezután 30 °C-ra hűtjük és 2,68 g metil-transz-3-klór-akrilátnak 10 ml vízmentes dimetíl -formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakeióelegyet 1,5 órán át 50 °C-on melegítjük, majd a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízzel elkeverjük, majd a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. Metilén-klorid és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 2,73 g tiszta transz-3-(6-izopropil4-oxo 4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-metilésztert kapunk. Op.: 145 °C.

7. példa

2/)95 g transz-3-(6-izopropil4-oxo4H-kinazolin-341)-2-propénsav-metilészter és 175 ml 6 n sósav elegyét keverés közben 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakeióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. 175 ml vizet adunk hozzá és egy éjjelen át hidegen állni hagyjuk. Szűrés után 1,58 g tiszta transz-3-(6-izopropiI4-oxo4H-kinazolin -3 -il)-2 -propénsavat ka púnk. Op.: 245 °C.

8. példa

1/29 g transz-3-(6-izopropil4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav és 20 ml víz szuszpenzióját keverés közben 5,0 ml 1 n nátrium-hidroxid -oldattal elegyítjük. Az elegyet néhány perc múlva leszűrjük. A szűrletet 50 ml vízzel elegyítjük és líofilizáljuk. 1,40 g transz-3-(6-izopropil4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-nátriumsót kapunk, amely 0,25 mól kristályvizet tartalmaz.

Elemi analízis:

számított: C%=59,05; H%=4,78; N%=9,84; Na%=8,07; H₂O%=1,58;

talált: C%=58,86; H%=5,07; N%=9,61; Na%=7,92;

H₂O%=1,32.

9. példa

0,774 g transz-3-(6-izopropil4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav és 50 ml piridin oldatát 0,354 g N-(2-amino-etil)-glicmnek 5 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 50 ml vízben - mely néhány csepp piridint tartalmaz — felvesszük. Az oldat liofílizálása után transz-3-(6-izopropil4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-N-(2-amino-etil)-glicin-sót kapunk.

Elemi analízis:

számított: C%=57,43; H%=6,43;N%=14,89; talált: C%=57,35; H%=6,60; N%=14,42.

10. példa l,77g 5-ciklopropil-antranilsav és 1,6 ml formamid elegyét keverés közben 4 órán át 140-145 °C-on melegítjük. A reakeióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a fölös mennyiségű formamidot vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, a kiváló csapadékot szűrjük és metanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. 1,40 g tiszta 6-ciklopropil4(3H)-kinazolinont kapunk. Op.: 201-202 °C.

11. példa

0,395 g nátrium-hidridet (57 %-os olajos diszperzió) pentánnal mosunk és 25 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk. Argon-atmoszférában 1,40 g 6-ciklopropil4(3H)-kinazolinnal elegyítjük és a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten, majd 30 percen keresztül 50 °C-on keverjük. Ezután 30 °C-ra hűtjük és 1,0 g metil-transz-3-klór-akrilátnak 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakeióelegyet 75 percen át 50 °C-on melegítjük és a dimetil-formamid nagy részének eltávolítása céljából vákuumban bepároljuk. Víz hozzáadása után a kiváló szilárd anyagot szűq'ük és metilén-klorid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. l/24g tiszta transz-3-(6-ciklopropil4-oxo4H-kinazolin-341)-2-propénsav-metilésztert kapunk. Op.: 178 °C.

184 797

12. példa

1,18 g transz-3-(6-ciklopropil4Oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsavmetilészter és 50 ml 6 n sósav elegyét 13 percen át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 150 ml vízzel elegyítjük, majd hidegen állni hagyjuk. A leszűrt nyerstermékből piridines átkristályosítás után 0,38 g tiszta transz-3-(6-ciklopropil4-oxo4H-kinazolin-3 41)-2-propénsavat kapunk. Op.: 291—293 °C.

13. példa

0,367 g nátrium-hidridet (57 %-os olajos diszperzió) pentánnal mosunk és 25 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk. Argon-atmoszférában 1,23 g 64tlór4(3H)-kinazolinont adunk hozzá és a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten, majd 30 percen keresztül 50 °C-on keveijük. Az elegyet 30 °C-ra hűtjük. 0,91 g metil-transz-3-klór-akrilátnak 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatával cseppenként elegyítjük, majd 75 percen át 50 °C-on melegítjük. A dimetil-formamid nagy részét vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékhoz vizet adunk és a kiváló csapadékot szűrjük. Metilén klorid és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 0,95 tiszta transz-3^(6-klór-4-oxo-4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-metilésztert kapunk. Op.: 171—172 °C.

14. példa

0,92 g transz-3-(6-klór4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-metilészter és 30 ml 6 n sósav elegyét keverés közben 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 200 ml vízzel elegyítjük és hidegen állni hagyjuk. A kristályosodás befejeződése után a nyersterméket leszűrjük és piridinből átkristályosítjuk. 0,31 g tiszta transz-3- (6-klór-4-oxo-4H-kinazolin-3-il) -2-propénsavat kapunk. Op.: 297-298 «C.

75. példa

1,97 g 5-metiltio-antranilsav-metilészter és 1,6 ml formamid elegyét keverés közben 4 órán át 140-145 °C-on, majd 4 órán keresztül 190 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a formamid fölöslegét vákuumban eltávolítjuk, A maradékot vízzel elegyítjük és a kiváló csapadékot szűrjük. Metanol-etilacetát elegyből történő átkristályosítás után 0,73 g tiszta 6-(metil-tio)4(3H)-kinazolinont kapunk.

Op.: 203-204,5 °C.

16. példa

0,205 g nátrium-hidridet (57 %-os olajos diszperzió) pentánnal mosunk és 25 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk. Argon-atmoszférában 0,720 g 6-(metil-tio)-4(3H)-kinazolinont adunk hozzá és a reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten, majd 30 percen keresztül 50 °C-on keverjük. Ezután 30 °C-ra hűtjük és 0,497 g metil-transz-3-klór-akrilát 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatával cseppenként elegyítjük, majd 1 órán át 50 °C-on melegítjük. Ezután a dimetil-formamid nagy részét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel elegyítjük, a kiváló csapadé6 kot szűrjük és metilén-klorid/metanol elegyből átkristályosítjuk. 0,700 g tiszta transz-[6-(metil-tio)4-oxo4H-kinazolin-3-il]-2-propénsav-metilésztert kapunk. OP.:170°C.

7. példa

0,65 g transz-3-[6-(metil-tio)4-oxo4H-kinazolin-3-il]-2-propénsav-metilészter és 30 ml 6 n sósav elegyét keverés közben 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett fonaljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vízzel elegyítjük és hidegen állni hagyjuk. A kristályosán kiváló nyersterméket szűrjük és piridinből átkristályosítjuk. 1,47 g tiszta transz-3-[6-(metil-tio)4-oxo4H-kinazolin-3-il]-2-propénsavat kapunk.

Op.:271-272 °C.

18. példa

3,90 g 5-izopropoxi-antranilsav és 3,2 ml formamid elegyét 4 órán át 140—145 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A fölös mennyiségű formamid vákuumban történő eltávolítása után nyert maradékot vízzel elegyítjük, a kiváló csapadékot szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 2,99 g tiszta 6-izopropoxi-4(3H)-kinazolinont kapunk. Op.: 206—208 °C.

9. példa

0,888 g nátrium-hidridet (57 %-os olajos diszperzió) pentánnal mosunk és 25 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk. Argon-atmoszférában 3,31 g 6-izopropoxi4(3H)-kinazolinont adunk hozzá és a reaakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten, majd 45 percen keresztül 50 °C-on keveijük. A reakcióelegyet 30 °C-ra hűtjük és 2,150 metil-transz-3-klór-akrilát 7 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatával cseppenként elegyítjük és 50 °C-on 1 órán át melegítjük. A dinetil-formamid nagy részét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel elegyítjük és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. Metilén-klorid és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 4,00 g tiszta transz-3-(6-izopropoxi 4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-metilésztert kapunk. Op.: 156,5—157,5 °C.

20. példa

1,44 g transz-3-(6-izopropoxi4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-metilészter és 60 ml 6 n sósav elegyét keverés közben 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml vízzel elegyítjük és hidegen állni hagyjuk. A kiváló nyersterméket szűrjük és ecetsavból átkristályosítjuk. 0,37 g tiszta transz-3-(64zopropoxi4-oxo4H4dnazolin-3-il)-2-propénsavat kapunk. Op.: 232,5—233,5 °C.

21. példa

1,0 g 5-(2-dietilamino-etoxi)-antranilsav-dihidroklorid és 1 ml formamid elegyét keverés közben 7 órán át 150 °C-on melegítjük. A formamid fölöslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metanol-éter eleggyel kezeljük. 0,81 g szilárd anyagot kapunk, melyet izopropilalkohol és víz elegyéből átkristályosítunk. 0,33 tiszta 6-(2-dietil-61

184 797 amino-etoxi)4(3H)-kinazolinon-hidrokloridot kapunk. Op.:233-234 °C.

22. példa

0,20 g nátrium-hidridet (57 %-os olajos diszperzió) hexánnal mosunk és 25 ml vízmentes dimetil-formamid bán szuszpendálunk. Argon-atmoszférában 0,94 g 6-(2-dietilamino-etoxi)-4(3H)-kinazolinont adunk hozzá és az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten, majd 1 órán keresztül 50 °C-on keveqük. Ezután 30 °C-ra hűtjük és 0,48 g metil-transz-3-klór-akrilátnak 5 ml vízzel képezett oldatával cseppenként elegyítjük és 1 óra 45 percen keresztül 50 °C-on melegítjük. A dimetil-formamid nagy részét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízzel elegyítjük. A kiváló szilárd anyagot szüljük. 1,10 g tiszta transz-3-[6-(dietilamino-etoxi)-4-oxo-4H-kinazolin -3-il]-2-propésav-metilésztert kapunk. Op.: 131-133 °C.

23. példa

1,0454 g transz-3-[6-(dietilamino-etoxi)4-oxo4H-kinazolin-3-il]-2-propénsav-metilészter és 25 ml 6 n sósav elegyét keverés közben 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a sárga szilárd maradékot izopropil-alkohol és víz elegyéből átkristályositjuk. 0,69 g tiszta transz-3-[6- (2-dietilamino-etoxi) 4-oxo4H-kinazolin-3-il]-2-propénsav-hidrokloridot kapunk. Op.: 227—230 °C.

24. példa

1,74 g 5-(2-hidroxi-etoxi)-antranilsav és 2 ml formamid elegyét keverés közben 7,5 órán át 150 °C-on melegítjük. Víz hozzáadása után a kiváló nyersterméket leszűqük és metanolból átkristályositjuk. l,24g tiszta 6-(2-hidroxi-etoxi)-4(3H)-kinazolinont kapunk.

Op.: 200-202 °C.

25. példa

2,0479 g 6-(2-hidroxi-etoxi)4(3H)-kinazolinon és 60 ml vízmentes dimetil-formamid elegyéhez 1,52 ml dietilamint, majd cseppenként 1,40 ml trimetil-szilil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át 25 °C-on keverjük, majd a kiváló trietilamin-hidrokloridot leszűrjük. A szűrletet 0,643 g nátrium-hidridhez (54 %-os olajos diszperzió, melyet előzetesen hexánnal mostunk) adjuk. Az elegyet 5 percen át argon-atmoszférában keverjük, majd 45 percen át 50 °C-on melegítjük. Ezután 30 °C-ra hűtjük és 1,356 g metil-transz-3-klór-akrilátnak 2 ml dimetil-formamiddal képezett oldatával cseppenként elegyítjük és 75 percen át 50 °C-on melegítjük. A dimetil-formamid nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml 6 n sósavval elegyítjük és 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a kiváló szilárd anyagot szűqük, vízzel mossuk és szárítjuk, 0,09607 g tiszta transz-3-[6-(2-hidroxi-etoxi)4 -oxo 4H-kinazolin-3-il ] -2-propénsavat kapunk.

Op.: 247-248 °C.

26. példa

1,60 g transz-3-(6-izopropil4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav és 20 ml tionil-klorid szuszpenzióját keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz toluolt adunk és a tionil-klorid nyomainak eltávolítása céljából vákuumban ismét bepároljuk. Az ily módon kapott savkloridot 50 ml toluolban oldjuk és 1,08 g 2-dietil-amino-etilamin 15 ml toluollal képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott sötétszínű olajat hexánból kristályosítjuk. A kapott szürke szilárd anyagot 10 ml metilén-kloridban oldjuk és 2 ml 4 n metanolos sósavval kezeljük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropilalkohol-éter elegyből kristályosítjuk. 0,90 g transz-3-(6-izopropil4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-2- (dietilamino) -etilamid-hidrokloiidot kapunk. Op.: 179—180 °C.

27. példa

1,55 g transz-3-(6-izopropil4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav és 100 ml izopropanol szuszpenzióját keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 2,71 g 2-dietilamino-etilklorid 30 ml izopropanollal képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 8 órán át keverés közben viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a kiváló szilárd anyagot szűrjük és izopropanollal mossuk. A szűrletet vízzel szárazra pároljuk és a kapott maradékot kloroform és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,5 g olaj marad vissza, melyet 35 ml metilén-kloridban oldunk és 4,0 ml 1,77 n metanolos sósavval elegyítünk. Maradó zavarosodásig étert adunk hozzá és kristályosodni hagyjuk. 1,88 g transz-3-(6-izopropil4-oxo4H-kinazolin-3-il) -2-propénsav-2- (dietilamino) -etil észter-hidrokloridot kapunk. Op.: 167—168 °C.

28. példa

4,00 g transz-3-klór-akrilsavklorid és 10 ml metilén-klorid oldatához 3,78 g 2-(dietilamino)-etanol 5 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük. Az oldatot 3 napon át szobahőmérsékleten keveqük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat desztillációval tisztítjuk. 1,63 g transz-3-klór-akrilsav-2-(dietilamino)-etilésztert kapunk. Fp.: 110-130 °C/1 Hgmm.

29. példa

0,274 g nátrium-hidridet (57 %-os olajos diszperzió) pentánnal mosunk, majd 10 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz argon-atmoszférában 0,941 g 6-izopropil4(3H)-kinazohnont adunk és az elegyet keverés közben 30 percen át 50 °C-on melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és

184 797

0,663 g metil-cisz-klór-akrilátnak 5 ml dimetil-formamiddal képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet keverés közben 75 percen át 50 °C-on melegítjük, majd a dimetil-formamid nagy részének eltávolítása céljából vákuumban be pároljuk. A maradékhoz vizet adun’:, majd a kiváló szilárd anyagot metilén-klorid és metanol elegyéből átkristályositjuk. 0,58 g transz-3-(6-izo propil-4 -oxo-4H-kinazolin -3 -ií)-2-propénsav-metilész tért kapunk. Op.: 144—145 °C.

30. példa

2,726 g 64iidroxi4(3H)-kinazolinon és 110 ml vízmentes dimetil-formamid oldatához 2,6 ml trietilamint, majd 2,6 ml trimetil-klór-szilánt adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló trietilamin-hidrokloridot leszűqük. A szűrletet egyszerre 1,06 g, előzetesen pentáawal mosott nátrium-hidridhez (57 %-os olajos diszperzió) adjuk. Az elegyet keverés közben 90 percen át 50 °C-on melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük és 2,02 g metil-transz-3-klór-akrilátnak 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet további 2 órán át 50 °C-on melegítjük, majd a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízzel elegyítjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, etilacetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk, 2,725 g transz-3-(6-hidroxi4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-metilésztert kapunk.

Op.: 252-256 °C.

31. példa

8,35 g transz-3-(6-hidroxi4-oxo4H-kinazolin-341)-2-propénsav-metilészter és 500 ml 6 n sósav elegyét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után vízzel elegyítjük és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. 6,33 g transz-3-(6-hidroxi4-oxo4H-kinazolin-341)-2-propénsavat kapunk. Op.: 294-296 °C.

32. példa

1,823 g transz-3-[6-(metil-tio)4-oxo4H-kinazolin-3-il]-2-propénsav 80 ml vízzel és 7,7 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal képezett szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben 1,827 g nátrium-metaperjodátot adunk. A reakcióelegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 5 ml ecetsavat adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot 15 perc múlva leszűrjük. A nyersterméket ecetsavból kétszer átkristályositjuk. 1,102 g tiszta transz-3-[6-(metil-szulfinil) 4-oxo4H-kinazolin-3-il]-2-propénsavat kapunk. Op.: 275-276 °C.

33. példa

1,8845 g transz-3-[6-(metil-tio)4-oxo4H-kinazolin-3-il]-2-propénsav és 100 ml ecetsav szuszpenziójához keverés közben 1,63 ml 30 %-os hidrogénperoxidot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 50 °C-on keveqük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. Ecetsavas átkristályosítás után 0,8097 g tiszta transz-3-[6-(metil-szulfonil)4-oxo4H-kinazolin-3-il]’-2-propénsavat kapunk. Op.: 284—290 °C.

34. példa

1,8120 g transz-3-(6-izopropil4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav 30 ml tionil-kloriddal képezett oldatát keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a tionil-klorid nyomait vízmentes toluollal történő desztillációval eltávolítjuk. A kapott szilárd savkloridot szobahőmérsékleten 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal, majd 2,4 ml 2-diizopropilamino-etilaminnal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át keveqük, majd szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet magas vákuumban bepároljuk, a visszamaradó sötétszínű olajat 20 ml metanolban felvesszük és 1,6 ml 4,4 n metanolos sósavval kezeljük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot izopropilalkohol és éter elegyével kezeljük. A szilárd anyag metilén-klorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után 1,3037 g tiszta transz-N-(2-diizopropilamino-etil) -3- (6-izopropil4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénamid-hidrokloridot kapunk.

Op.: 209—213 °C.

példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens	mg/tabletta	mg/tab- letta	mg/tab- letta
transz-3-(6-izopropil4-
-oxo4H-kinazolin-3-il)-
-2-propénsav	1	5	25
Laktóz	221	217	197
Mikrokristályos cellulóz	45	45	45
Módosított keményítő	30	30	30
Magnézium-sztearát	3	3	3
összsúly:	: 300	300	300

A hatóanyagot ekvivalens mennyiségű laktózzal jól összekeverjük, majd a mikrokristályos cellulózt, a módosított keményítőt és a maradék laktózt hozzáadjuk és jól átkeveqük. Végül hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, 3 percen át keveqük, majd a keveréket megfelelő gépen tablettákká préseljük.

példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens	mg/tab- letta	mg/tab- letta	mg/tab- letta
transz-3-(6-izopropil4- -oxo4H-kinazolin-3-il)- -2-propénsav	1	5	25
Laktóz	202	198	223
Módosított keményítő	25	25	30
Előzselatinált keményítő	20	20	20
Desztillált víz	—	—	—
Magnézium-sztearát	2	2	2
Összsúly:	250 ,	250 .	300 ;

184 797

Az első négy komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd elegendő mennyiségű vízzel granuláljuk és szárítjuk. A magnézium-sztearát hozzáadása után összekeverjük és megfelelő gépen tablettákká préseljük.

37. példa

Az alábbi összetételű kapszulákat készítjük:

Komponens transz-3-(6-izopropil- -4-oxo-4H-kinazolin-3-	mg/kap- szula	mg/kap- szula	mg/kap- szula
-il)-2-propénsav	1	5	25
Laktóz	253	249	224
Keményítő	30	30	30
Talkum	15	15	15
Magnézium-sztearát	1	1	1
összsúly:	300	300	295

Az első négy komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, a talkumot és a magnézium-sztearátot hozzáadjuk, rövid ideig keverjük, majd a keveréket megfelelő kapszulatöltőgépbe töltjük.

38. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens	mg/tab-	mg/tab-	mg/tab-
transz-3-[6-(metil-tio)- -4-oxo-4H-kinazolin-3-	letta	letta	letta
-il]-2-propénsav	1	5	25
Laktóz	202	198	223
Módosított keményítő	25	25	30
Előzselatinált keményítő	20	20	20
Desztillált víz q^.	-	-	-
Magnézium-sztearát	2	2	2
összsúly:	250	250	300

Az első négy komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd elegendő mennyiségű vízzel granuláljuk és megfelelő kemencében szárítjuk. A magnézium-sztearát hozzáadása után jól átkeverjük és tablettákká préseljük.

39. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk;

Komponens transz-3-[6-(metil-tio)- -4-oxo-4H-kinazolin-3-	mg/kap- szula	mg/kap- szula	mg/kap- szula
-il]-2-propénsav	1	5	25
Laktóz	253	249	229
Keményítő	30	30	30
Talkum	15	15	15
Magnézium-sztearát	1	1	1
összsúly:	300 ,	300	300

Az első három komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd a talkum és a magnézium-sztearát hozzáadása után rövid ideig keverjük és kapszulatöltőgépbe visszük.

40. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens	mg/tab- letta	mg/tab- letta	mg/tab- letta
transz-3-[6-(metil-tio)-
-4-oxo-4H-kinazolin-3-
-il]-2-propénsav	1	5	25
Laktóz	221	217	197
Mikrokristályos cellulóz	45	45	45
Módosított keményítő	30	30	30
Magnézium-sztearát	3	3	3
összsúly:	300	300	300 ;

A hatóanyagot ekvivalens mennyiségű laktózzal jól összekeverjük, majd a mikrokristályos cellulózt, a módosított keményítőt és a maradék laktózt hozzáadjuk és jól összekeverjük. A magnézium-sztearát hozzáadása után 3 percen át keverjük és megfelelő gépen tablettákká préseljük.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű transz-3-(4-oxo-4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-származékok (mely képletben

R¹ jelentése kis szénatomszámú alkil-, 3—5 szénatomos cikloalkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxilcsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkil-szullil-, kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, egy di<Ci^>alkil-N(CH₂)n-O- általános képletű csoport, hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport;

R² jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, egy di-(Ci ^j-alkil-NfCH;/^—0— általános képletű csoport vagy egy di-(Ci -₄ )-alkil-N(CH₂ )n-NH- általános képletű csoport és n jelentése 2-4-ig terjedő szám) valamint az R² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sói és az R¹ helyén di-(Ci^)-alkil-N(CH2)n—0— általános képletű és/vagy R² helyén di<C i -4>alkU-N(CH₂ )n-0- vagy di-(C ₂ )-alkil-N(CH₂)n-NH- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R¹ jelentése a fent megadott és R²¹ jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy egy di-(C_l ^jalkil-NfCH^-O— vagy di-(C ₂ )-alkil-N(CH₂)_n—NH— általános képletű csoport, ahol n jelentése 2-4-ig terjedő egész szám), valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹ a fenti jelentésű) egy (III) általános képletű 3-klór-akrilsav-származékkal reagáltatunk (mely képletben R²¹ a fenti jelentésű), mimellett az R¹ csoportban adott

184 797 esetben jelenlevő hidroxil-csoportot valamely védőcsoporttal — előnyösen trimetil-szilil-csoporttal — átmenetileg megvédjük; vagy

b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lb) általános képletű vegyületek előállítása eseten (mely képletben R¹ a fenti jelentésű), valamely (Ic) általános képletű vegyületet (mely képletben R^{2 2}jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport és R¹ a fenti jelentésű) hidrolizálunk; vagy

c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Id) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R¹² jelentése kis szénatomszámú alkil-szulfinil- vagy kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport), egy (le) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹³ jelentése kis szénatomszámú alkil-tio-csoport) oxidálunk; vagy

d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (If) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R¹¹ jelentése kis szénatomszámú alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkil-szulfinil-, kis szénatomszámú alkil-szulfonil- vagy trifluor-metil-csoport vagy di-(Ci ^)-alkil-N(CH2)n-O- általános képletű csoport és R²³ jelentése di-(Ci J-alkil-N(CH2)n-O- vagy di<Ci^)-alkil-N(CH₂)n-NHáltalános képletű csoport, ahol n jelentése a fent megadott), valamely (lg) általános képletű karbonsav (mely képletben R¹¹ jelentése a fent megadott) aktív származékát egy (IV) általános képletű alkanollal vagy egy (V) általános képletű aminnal (mely képletekben n a fenti jelentésű) reagáltatunk; vagy

e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ih) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R²⁴ jelentése egy di-(Ci^)-alkil-N(CH₂ )n—0— általános képletű csoport és R¹és n a fenti jelentésű), egy (lb) általános képletű karbonsavat (ahol R¹ a fenti jelentésű) egy (VI) általános képletű halogeniddel reagáltatunk (mely képletben X jelentése halogénatom és n a fenti jelentésű); és

f) kívánt esetben egy R² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sójává alakítunk vagy egy R¹ helyén di^Ci >alkil-N(CH2)n-O-általános képletű csoportot és/vagy R² helyén egy di-(Cj.4)-alkil-N(CH₂)n—0— vagy di-(C₁.₄>alkil-N(CH₂^-NH- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk.

(Elsőbbség: 1980.július 7.)
2. Az 1. igénypont szerinti a), b), d), e) vagy f) eljájárás R¹ helyén Irts szénatomszámú alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxil-csoportot vagy halogénatomot, kis szénatomszámú alkil-tio-csoportot, egy di^Cj X-alkil-N(CH₂)n-0- általános képletű csoportot vagy 2-hidroxi-etoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol n és R² jelentése az 1. igénypontban megadott — azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. iúlius 9.)
3. Az 1. igénypont szerinti a)—f) eljárás bármelyike R¹ helyén kis szénatomszámú alkil-szulfinil- vagy kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előálh'tására (ahol n és R²jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, 10 hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. április 23.)
4. Az 1. igénypont szerinti a), b), d), e) vagy f) eljárás R¹ helyén kis szénatomszámú alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú aikil-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (ahol R² és n jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség; 1979. július 9.)
5. Az 1. igénypont szerinti a), b), d) vagy f) eljárás R¹helyén kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoportot és R² helyén hidroxil-vagy di-(Ci^)-alkil-N(CH₂ )n-NH- általános képletű csoportot - ahol n jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. július 9.)
6. Az 1. igénypont szerinti b) és f) eljárás R¹ helyén hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot és R²helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. július 9.)
7. Az 1. igénypont szerinti b), c) vagy f) eljárás R¹helyén kis szénatomszámú alkil-szulfinil-csoportot és R²helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. április 23.)
8. Az 1. igénypont szerinti b), c) vagy f) eljárás vagy a 4—5. igénypontok bármelyike szerinti b) vagy f) eljárás R² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (ahol R¹ és n jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. július 7.)
9. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz-3-(6-izopropil 4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. július 9.)
10. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz-3-[6-(metil-tio)4-oxo4H-kinazolin-3 -il]-2-propénsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. júUus 9.)
11. Az 1. igénypont szerinti a) vagy d) eljárás transz-3-(6-izopropil4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-2-dietilamino-etilamid-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalzuk. (Elsőbbség: 1979. július 9.)
12. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz-3-(6-izopropoxi4-oxo4H-kinazolin-341)-2-propénsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979.július 9.)
13. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz-3-(6-hidroxi4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. július 9.)
14. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás transz-3-[6-(metil-szulfinil) 4-oxo4H-kinazolin-3-ilJ -2-propénsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. április 23.)
15. Eljárás gyógyászati készítmények, különösen allergia-ellenes hatású készítmények előállítására, azzal

-101

184 797 jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljá rások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R² és n jelentése az 1 igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot, iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1980. július 7.