HU182224B - Process for producing cys-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphtyl-amine derivatives of antydepressive activity - Google Patents

Process for producing cys-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphtyl-amine derivatives of antydepressive activity Download PDF

Info

Publication number
HU182224B
HU182224B HU802601A HU260180A HU182224B HU 182224 B HU182224 B HU 182224B HU 802601 A HU802601 A HU 802601A HU 260180 A HU260180 A HU 260180A HU 182224 B HU182224 B HU 182224B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
cis
hydrogen
compound
methyl
Prior art date
Application number
HU802601A
Other languages
English (en)
Inventor
Willard M Welch
Charles A Harbert
Billie K Koe
Allen R Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22221931&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU182224(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU182224B publication Critical patent/HU182224B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány körébe tartoznak az I általános képletü új antidepresszív hatású vegyületek, a mentális depreszszió leküzdésére szolgáló új gyógyászati készítmények — amelyek fő hatóanyagként valamely I általános képletü vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban.
A találmány szerinti vegyületek in vivő antidepresszív és anorexigén hatást mutatnak emlősöknél, beleértve az embert. Aktivitásuknak legalább egy lényeges része annak a képességüknek tudható be, hogy blokkolják a szerotonin (5-hidroxi-triptamin) szinaptikus felvételét. A találmány szerinti vegyületek elhanyagolható monoamin-oxidáz gátlást mutatnak és alig van antikolinerg és pszichomotoros stimuláló hatásuk. A szív- és érrendszerre gyakorolt hatásuk minimális.
„Gyógyászatilag elfogadható” savaddíciós sók alatt olyan sókat értünk, amelyek az alkalmazott dózisokban nem mérgezöek. A találmány szerinti szabad bázisok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázisokat egyszerűen különféle ásványi és szerves savakkal kezeljük, amelyek savaddiciós sókat, mint hidrokloridot, hidrobromidot, hidrojodidot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, foszfátot, savanyú foszfátot, acetátot, laktatót, maleátot, fumarátot, citrátot, savanyú citrátot, tartarátot, hidrogén-tartarátot, szukcinátot, glükonátot és szacharátot képeznek.
Az I általános képletü cisz-izomer vegyületek farmakológiai aktivitásának nagy részéért a vegyületek (1S)-enantiomer formája a felelős. így az I általános képletü vegyületek egyik előnyben részesített csoportját e vegyületek (lS)-enantiomerjei és az (IS)- és (lR)-enantiomerjeik keverékei képezik. Ezt az előnyös csoportot a továbbiakban A csoportnak fogjuk nevezni.
Az A csoportba tartozó vegyületek egyik előnyös osztályát azok a vegyületek alkotják, melyekben R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R2 metilcsoportot, W hidrogénatomot és Z 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-, 4-trifluor-metil-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 4-bróm-fenil-, 4-metoxi-fenil- vagy
3- trifluor-metil-4-klór-fenil-csoportot jelent.
E vegyületek blokkoló hatást fejtenek ki a szinaptikus felvételre és ez a hatás szelektív a szerotoninfelvételre nézve, szemben a noradrenalin felvételével. Ez igen fontos farmakológiai tulajdonság, például azért, mert a mai nézeteink szerint a szerotonin szinaptikus felvételének szelektív blokádja előnyös hatású a mentális depresszió bizonyos típusainak kezelésében.
Az A csoportbeli vegyületek egy másik előnyös osztályát azok a vegyületek képezik, ahol R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R2 metilcsoportot, W hidrogénatomot és Z 3,4-diklór-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-,
4- klór-fenil-, 4-bróm-fenil- vagy 3-trifluor-metil-4-klór-fenil-csoportot jelent. E vegyületekbenrendkívül szerencsésen kombinálódik a kitűnő szerotoninfelvételt blokkoló hatás a kiváló szelektivitással.
Különösen értékesek a következő vegyületek, akár az (lS)-enantiomer, akár az (IS) (IR) racém formákban, valamint e vegyületek gyógyszerészetiieg elfogadható savaddíciós sói:
cisz-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin;
cisz-N-metil-(4-bróm-fenil )-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin;
cisz-N-metil-4-(4-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin; cisz-N-metil-4-(3-trifluor-metil-fenil)-l, 2,3,4tetrahidro-l-naftil-amin;
cisz-N-me til-4-(3-trifluor-metil-4-klór-feniI)-l, 2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin; cisz-N,N-dimetil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin;
cisz-N,N-dimetil-4-(4-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin;
cisz-N,N-dimetil-4-(3-trifluor-nietil-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin; és cisz-N-metil-4-(4-kIór-fenil)-7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin.
Érdekes vegyület a cisz-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin (1 R)-enantiomerje is, amely meglepően jó noradrenalin- és szerotonin-felvételt gátló hatással rendelkezik.
A találmány szerinti vegyületek a szakember előtt ismert eljárásokkal állíthatók elő. Azok a vegyületek, amelyekben R1 hidrogénatomot jelent, és sem X, sem Y nem jelent alkoxicsoportot, a megfelelő szubsztituált benzofenon kiindulási anyagból állíthatók elő az I. reakcióvázlat szerint.
Az 1. reakcióvázlat szerinti szintézisben az első művelet a szubsztituált benzofenonnak dietil-szukcináttal való, bázissal katalizált Stobbc-kondenzációja. A következő művelet hidrolízisből és dekarboxilezésből áll, például hidrogén-bromiddal. A képződött 4,4-diaril-3-buténsavat redukáljuk, például hidrogéngázzal katalizátor felett, vagy hidrogén-jodiddal és vörös foszforral és így 4,4-diaril-butánsavat kapunk. Ezután gyűrűzárás útján szubsztituált tetralon képződik például hidrogén-fluorid, polifoszforsav (PPA) vagy tionil-klorid, majd aluminium-triklorid jelenlétében. A szubsztituált tetralont savas katalizátor, például titán-tetraklorid jelenlétében megfelelő primer aminnal (n2NR2) kondenzálva 1-iminovegyületet kapunk, melyet azután 1-alkil-aminná (cisz- és transz-racemátok keveréke) redukálunk, például katalitikus hidrogénezéssel vagy fémhidrid-komplex segítségével.
Azok a vegyületek, melyekben R, alkilcsoportot jelent és sem X, sem Y nem jelent alkoxicsoportot, szintén a fent vázolt reakcióval állíthatók elő. A szubsztituált tetralont savas katalizátor, például titán-tetraklorid jelenlétében alkalmas szekunder aminnal (NHR[R2) kondenzálva 3,4-dihidro-l-dialkil-amin-vegyület képződik, melyet azután 1,2,3,4-tetrahidro-l-dialkil-aminná (cisz- és transz-racemátok keveréke) redukálunk például nátrium-bór-hidriddel ecetsav jelenlétében.
Egyes szubsztituált benzofenon kiindulási anyagok kereskedelmileg beszerezhetők, beleértve 4-klór-benzofenont, 4,4'-diklór-benzofenont, 4-fluor-benzofenont és 4-bróm-benzofenont. A kereskedelmileg nem kapható vegyületek különböző jól ismert eljárásokkal állíthatók elő, így szubsztituált benzoil-kloridot benzollal reagáltatva aluminium-triklorid jelenlétében, vagy (adott esetben szubsztituált) fenil-magnézium-bromidot szubsztituált benzonitrillel reagáltatva.
Azokat a vegyületeket, melyekben R; hidrogénato mot jelent, beleértve azokat a vegyületeket, ahol X vagy Y (vagy mindkettő) alkoxicsoportot jelent, szintén 1-tetral ónból vagy ennek szubsztituált származékából állítjuk elő a 2. reakcióvázlat szerint.
A 2. reakcióvázlatban bemutatott szintézis első művelete a tetralon alkalmas Grignard-reagenssel történő reagáltatása, amit hidrolízis követ. A képződött vegyületet savval dehidratáljuk, majd hidrogénezés után l-(sziibsztítuált feníl)-tetralín vegyületet kapunk (amely adott esetben W szubsztituenst visel). E vegyületet viz jelenlétében kálium-permanganáttal oxidálva 4-hidroxi-l-tctralon-származékot kapunk. E szubsztituált tetralont alkalmas primer aminnal (H2NR2) kondenzálva savas katalizátor, például titán-tetraklorid jelenlétében 1-iminvegyület képződik, melyet azután 1-alkil-aminná redukálunk például fémhidrid-komplex segítségével. A képződött 4-hidroxi-l-alkil-amint savval dehidratáljuk cs a dehidraták terméket hidrogénezve 1,2,3,4-tetrahidro-l-alkil-amin vegyületet kapunk (cisz- cs transz-racemátok keveréke). Egyes esetekben a fenti szintézis második (dehidratálás) és harmadik (hidrogénezés) művelete elhagyható.
Azok a vegyületek, ahol R, alkilcsoportot jelent, ugyancsak a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A 4-hidroxi-1-tetralon származékot alkalmas szekunder 25 aminnal (HNR,R2) savas katalizátor, például titántetraklorid jelenlétében kondenzálva 3,4-dihIdro-4-aril-4-hidroxi-l-dialkil-naftil-amin vegyületet kapunk, amelyet azután 1,2,3,4-tetrahidro-4-aril-4-hidroxi-l-dialkil-naftil-aminná redukálunk például nátrium-bór-hidrid segítségével ecetsav jelenlétében. A szintézis további része változatlan.
Egyes — adott esetben szubsztituált — tetralon kiindulási anyagok kereskedelmileg kaphatók, beleértve az 1-tetralont. A kereskedelmileg be nem szerezhető ve- 35 gyületek jól ismert szintézisekkel állíthatók elő.
A fent leírt szintézisek termékei cisz- és transzizomerek keverékei. Ezen izomerek jól ismert eljárásokkal választhatók szét, például frakcíonált kristályosítással vagy kromatográfiás úton. 40
A találmány szerinti racém cisz-izomer vegyületek (IS)- és (IR)-enantiomerekre való szétválasztását úgy hajtjuk végre, hogy a cisz-racemát szabad bázis oldatát optikailag aktív szelektív kicsapó savval, mint D-(-)-mandulasavval, L-( I )-mandulasavval, (4 )-10-kámforszulfonsavval vagy (—)-10-kámforszulfonsavval kezeljük, miáltal a kevésbe oldódó diasztcrcomer sóforma kristályos csapadékként izolálhatóvá válik.
Az I általános képletü szabad bázisok savaddíciós sói (akár racém, akár optikailag aktív forma) szokványos módszerekkel állíthatók elő; így az amin bázist alkalmas oldószerben elkeverjük a megfelelő savval és a sót az oldószer lepárlásával, vagy pedig kicsapással — a sót nem oldó reagens hozzáadása útján — izoláljuk. Hidrokloridsók könnyen előállíthatok, ha a szerves ol- 55 dószerben levő amin bázis oldatán hidrogén-klorid-gázt vezetünk át.
A találmány szerinti vegyületek antidepresszív aktivitásának és hasonló farmakológiai tulajdonságainak meghatározásához a vegyületekkel a következő próbákat végezzük el: 1. vizsgáljuk egerek úszótartályból való menekülési erőfeszítésére gyakorolt hatásukat [Porsolt-egéren végzett „magatartásbeli kétségbecses” („behavioral despair”) teszt], 2. egéren in vivő vizsgáljuk az 5-hidroxi-triptofánnal kiváltott viselkedési tüne tekre gyakorolt potencírozó (hatásfokozó) képességüket, 3. vizsgáljuk a p-klór-amfetamin-hidroklorid szerotonin-kiürülést okozó hatását antagonizáló képességüket, 4. in vitro vizsgáljuk a szerotonin, noradrenalin és 5 dopamin patkány-agysejtek szinaptikus felvételére kifejtett blokkoló hatásukat B. Koe módszerének alkalmazásával [H. Pharmacol. Exp. Ther. 19911, 649—661 (1976)]és 5. egéren in vivő vizsgáljuk a reszerpinnel előidézhető hipotermíát (alacsony hőmérséklet) ellensú10 lyozó képességüket (lásd a 4 029 731. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).
Mint említettük, a találmány szerinti cisz-izomer vegyületek sikeresen alkalmazhatók antidepresszív hatású gyógyászati készítményekben hatóanyagokként. E ké15 szítményekben a találmány szerinti vegyületek cisz-izomer formái mint antidepresszív hatóanyagok orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók anélkül, hogy jelentősebb kellemetlen mellékhatásokat okoznának a betegnél. Általában ezen antidepresszív vegyületeket 20 körülbelül napi 0,3—10 mg/kg testsúly dózisokban alkalmazzuk, bár a kezelendő személy állapotától és a választott sajátos adagolási módtól függően a dózisok szükségszerűen változhatnak.
A találmány szerinti vegyületek depresszióban szenvedő betegek kezelésére való felhasználásával kapcsolatban megjegyzendő, hogy e vegyületeket gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva alkalmazzuk az említett orális vagy parenterális úton és hogy az alkalmazás egyedi vagy többszöri dózisok út30 ján valósítható meg. Közelebbről meghatározva a találmány szerinti vegyületek számos különféle dózisformában alkalmazhatók, például különböző gyógyászatilag elfogadható közömbös hordozókkal kombinálhatok tabletták, kapszulák, szögletes pasztillák, pirulák, cukorbevonatos pasztillák, porok, permetek, vizes szuszpenziók, injektálható oldatok, elixírek, szirupok és hasonlók formájában. Hordozóanyagokként szilárd hígítókat vagy töltőanyagokat, steril vizes közegeket és különféle nem mérgező szerves oldószereket és hasonlókat használhatunk. Ezenfelül az ilyen orális gyógyszerkészítmények megfelelően édesíthetők és/vagy ízes’thetők különböző, ilyen célokra szokásosan használt szerekkel. Általában a találmány szerinti vegyületeket az ilyen dózisformák körülbelül 0,5—90 súly/o koncentrációban 45 tartalmazzák a készítmény összsúlyára vonatkoztatva, azaz a kívánt egységdózishoz szükséges elegendő menynyiségben. A találmány szerinti vegyületek különböző polimorf alakokban, azaz különböző kristályos formákban létezhetnek.
Orális alkalmazás céljára különböző töltőanyagokat, mint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot, és szétesést elősegítő szereket, mint keményítőt — előnyösen burgonya- vagy tápiókakeményítőt -, alginsavat és egyes komplex szilikátokat, továbbá kötőanyagokat, mint polivinilpirrolidont, szacharózt, zselatint, arabmézgát tartalmazó tablettákat használhatunk. A tabletták ezenfelül gyakran síkosítószereket, mint magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is tartalmaznak. Hasonló típusú szilárd ké60 szítmények lágy és kemény zselatinkapszulákban is alkalmazhatók; ebben a vonatkozásban előnyös anyag a laktóz vagy tejcukor, valamint a nagy molekulasúlyú polietilénglikolok. Ha orális úton vizes szuszpenziókat és/vagy elixíreket adagolunk, a hatóanyagot különböző 65 édesítő vagy ízesítő szerekkel, színező anyaggal vagy fes3 fékekkel és — kívánt esetben — emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerekkel kombináljuk, hígítókkal, mint vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és ezek különféle kombinációival együtt.
Parenterális alkalmazás céljaira a találmány szerinti vegyületekből oldatokat készítünk szezám- vagy földimogyoróolajjal, vagy vizes propilénglikollal vagy N,N-dimetil-formamiddal. Ezenfelül a fentebb felsorolt vízoldható, nem mérgező ásványi és szerves savaddíciós sókból steril vizes oldatokat készíthetünk. Az ilyen vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufferezzük és a folyékony hígítót először elegendő sóval vagy glükózzal izotóniássá tesszük. Az ilyen vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális injekciók számára. Ebben a vonatkozásban a használt steril vizes közegek könnyen előállíthatók a szakember előtt jól ismert szokásos eljárásokkal.
Jellemző száraz szilárd gyógyszerkészítményt állítunk elő a következő anyagok megadott mennyiségének öszszekeverésével:
cisz-(lS)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-
-1-naftil-amin-hidroklorid 50
Nátrium-citrát 25
Alginsav 10
Polivinilpirrolidon 10
Magnézium-sztearát 5
Miután a száraz készítményt gondosan összekevertük, a keverékből olyan méretű tablettákat készítünk, hogy mindegyik 100 mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonló módon 5, 10, 25, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták is készíthetők, minden esetben megfelelő mennyiségű naftil-amin-sót használva.
Egy másik jellemző száraz szilárd gyógyszerkészítményt az alábbi anyagoknak a megadott súlyarányokban való összekeverésével állítunk elő: cisz-(lS)-N-metil-4-(3,4-dikIór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin-hidroklorid50
Kalcium-karbonát20
Polietilénglikol, átlagos molekulasúly 400030
Az így előállított szárított keveréket azután gondosan összekeverjük, hogy minden tekintetben teljesen homogén poralakú terméket kapjunk. E gyógyszerkészítményből lágy és kemény zselatinkapszulákat készítünk, minden esetben annyi anyagot használva, hogy mindegyik kapszula 50 mg hatóanyagot tartalmazzon.
A következő példák bemutatják a találmányt anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznák.
1. példa
Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4·
-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid
A) 3,4-Diklór-benzofenon
Részletekben, 35— 40 perc alatt, keverés közben vízmentes aluminium-trikloridot (219 g, 1,64 mól) adunk 3,4-diklór-benzoil-klorid (313,5 g, 1,5 mól) benzollal (1,125 liter) és diklór-metánnal (75 ml) készült oldatához, a keverék hőmérsékletét 3 -5 °C-on tartva. A reakciókeveréket még 1 óra hosszat 0 —5 °C-on tartjuk, majd 2,5 liter jég/viz keverékbe öntjük és a komplex elbomlásáig keverjük. Ezután a szerves cs a vizes réte get szétválasztjuk, a vizes réteget etil-acetáttal mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, majd kétszer vízzel és egyszer telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát), derítőszénncl kezeljük és vákuumban bepároljuk. A kapott szürkésfehér szilárd anyagot 400 ml forró etil-acetát) pentán elegyből átkristályositjuk. Kitermelés 156,8 g (41%). Olvadáspont 100— 102°C.
Elemi analízis0
c H Cl
Számított 62,21 3,21 28,25
Talált 62,17 3,46 28,06
B) 3-Etoxi-karbonil-4-(3,4-diklór-fenil)-4-fenil-3-buténsav
3,4-Diklór-benzofenon (398 g, 1,58 mól) terc-butanollal (1500 ml) készült oldatát egymás után kálium-tere -butoxiddal (169 g, 1,5 mól) és dietil-szukcináttal (401 ml, 2,4 mól) kezeljük. Enyhén exoterm reakció játszódik le, és a kezdetben áttetsző oldat szilárd tömeggé alakul át. A reakciókeveréket lassan visszafolyásig melegítve keverhető fehér szuszpenziót kapunk, melyet nitrogéngáz alatt, visszafolyatás közben körülbelül 16 óra hosszat forralunk. Után a a reakciókeveréket lehűtjük és 2 liter jég/víz keverékbe öntjük. A keveréket 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal (3x1 liter) extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat In ammónium-hidroxid-oldattal (3x1 liter) extraháljuk és az egyesített vizes lúgos kivonatokat etil-acetáttal (2 liter) mossuk, lehűtjük 0—5 °C-ra, tömény sósavoldattal lassan pH 1-ig megsavanyítjuk és etil-acetáttal (4x2 liter) extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat megszárítva (magnézium-szulfát) és vákuumban bepárolva dietilszukcináttal kissé szenynyezett halványsárga olajat kapunk (477 g, 80% kitermelés). A termekből kivett analitikai mintát petroléterből átkristályosítjuk; ennek olvadáspontja 128— 130 °C.
Elemi analízis:
c H Cl
Számított 60,17 4,26 18,70
Talált 60,37 4,35 18,61
C) 4-(3,4-Diklór-fcni!)-4-fenil-3-buténsav
3-Etoxi-karbonil-4-(3,4-diklór-fenil)-4-fenil-3-buténsavat (227 g, 0,6 moi) 48%-os vizes hidrogén-bromid) jégecet elegyben (1: 1, 1,8 liter) szuszpendálunk és a szuszpenziót keverés és visszafolyatás közben 36 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A reakciókeverékből gumiszerű anyag válik ki, melyet a vizes réteg dekantálása útján izolálunk, majd etil-acetátban (2 liter) oldunk. A kapott szerves oldatot 10%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal (2x2 liter) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat lehűtjük 0—5 °Cra, tömény sósavoldattal lassan pH 1-ig megsavanyitjuk és etil-acetáttal (4x1 liter) extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat vizzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. A képződött halványbarna olajat (120 g) hexánból kristályosítjuk (91,4 g, 50% kitermelés). Olvadáspont 115— 120 °C. A vegyületből vett analitikai mintát forró ctil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk.
Elemi analízis:
c H Cl
Számított 62,58 3,94 23,10
Talált 62,66 4,02 23,22
D) 4-(3,4-Diklór-fenil)-4-fenil-butánsav
4-(3,4-Diklór-fenil)-4-fenil-3-buténs.ivat (223 g, 0,73 mól) etil-acetátban (2 liter) oldunk és az oldatot légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 8 g 5% palládium/ szén katalizátor felett a hidrogénfelvétel megszűnéséig (körülbelül 24 óra) hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepárolva oldószernyomokat tartalmazó világosbarna olajat kapunk (körülbelül 100% kitermelés). A vegyület analitikai mintáját hexánból kristályosítjuk. Olvadáspont 118 -120 °C.
Elemi analízis:
C H Cl
Számított 62,17 4,57 22,94
Talált 62,08 4,56 23,16
E) 4-(3,4-T2>iklór-renil)-3s4-dihÍdro-l-(2H)-naftalin-1-on
4-(3,4-Diklór-fenil)-4-fenil-butánsavat (228 g, 0,74 mól) toluolban (1,2 liter) oldva tionil-kloriddal (66 ml, 0,9 mól) kezelünk és az oldatot visszafolyatás közben 75 percig forraljuk, miközben a képződött hidrogén-kloridgázt elvezetjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk. A kapott mintegy 230 g világosbarna olajat szén-díszulfidban (360 ml) oldjuk és az oldatot erős keverés közben aluminium-triklorid (1,5 kg, 12,5 mól) és szén-diszulfid (1,20 liter) szuszpenziójához adjuk. A hozzáadás ideje alatt a keveréket 8 °C alatti hőmérsékleten tartva barna tömeg képződik. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket körülbelül 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan jégre öntjük (élénk reakció). A képződött szuszpenziót etil-acetáttal (2x4 liter) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból (500 ml) kristályosítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk (104,1 g, 48% kitermelés). Olvadáspont 99—101 °C.
Elemi analízis:
CH
Számított 66,04,16
Talált 66,064,23
F) Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-(3,4-d;klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid (cisz-racemát)
4-(3,4-Diklór-fenil)-3,4-dihidro-l-(2H)-naftalin-l-ont (50 g, 0,17 mól) tetrahidrofuránban (800 ml) oldva lehűtünk 0—5 =C-ra és 52 ml (1,20 mól) metil-aminnal (kondenzáció 0 °C-on) kezeljük. A képződött oldathoz cseppenként titán-tetrakloridot (10 ml, 87 millimól) adunk (élénk reakció), miközben a hozzáadás alatt a reakciókeveréket 10 °C alatti hőmérsékleten keverjük. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket nitrogéngáz alatt 17 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A csapadékot tetrahidrofuránnal alaposan átmossuk és az egyesített szűrleteket vákuum ban 600 ml térfogatra bepároljuk a metil-amin felesleg eltávolítása céljából. A reakciókeverékből kivett mintát szárazra párolva és hexánnal eldörzsölve Schiff-bázist kapunk (olvadáspont 145—146 UC).
A SchifT-bázist tartalmazó maradékot légköri nyomáson cs szobahőmérsékleten 2 órán át 5,0 g 10%-os palládium-szén katalizátor felett hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 2 órán belül megszűnt. A katalizátor leszűrése után a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot vízmentes éterben (1 liter) oldjuk és az oldatot hidrogén-kloríd-gázzal kezelve fehér csapadékot kapunk.
A fenti csapadékot egy második, 0,15 mól 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1 -(2H)-naftalin-l -ónból kiinduló munkafolyamatban kapott termékkel egyesítjük. Az egyesített hidrokloridsót, amely körülbelül 70% cisz-racemát és 30% transz-racemát N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidrokloridot tartalmaz, forró metanolban (2 liter) oldjuk. Étert (1200 ml) hozzáadva és éjszakán át hűtve a címben megadott vegyület válik ki (47 g, olvadáspont 290—291 °C). Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot acetonnal cldörzsöljük. Az eldörzsölt maradékot (körülbelül 90% cisz-racemát, 10% transz-racemát) metanol/víz (1 : 1) elegyből átkristályosítva újabb 20 g címben megnevezett vegyületet kapunk. Olvadáspont 289—290 DC. A teljes kitermelés 67 g (68%).
Elemi analízis:
C H N Cl
Számított 59,58 5,29 4,09 31,04
Talált 59,79 5,40 4,16 30,83
2. példa
Cisz-(lS)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid
67,1 g cisz-(lS) (lR)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidrokloridot 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és etil-acetáttal összerázva az etil-acetátos fázisban oldva cisz-racemát szabad bázist kapunk (60,2 g, 0,197 mól). Ezt az oldatot abszolút etanolban (600 ml) oldjuk és a képződött oldatot D-(-)-mandulasavval (29,94 g, 0,197 mól) kezeljük. A keveréket oldódásig gőzfürdőn melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten tartva fehér kristályos szilárd anyagot kapunk. Az utóbbit szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk (38,7 g, olvadáspont 188—189 °C). További termékmennyiséghez jutunk az anyalúgot vákuumban bepárolva és a maradékot forrásban levő etanolból (150 ml) kristályosítva.
Az egyesített mandulasavsó terméket etil-acetátban (körülbelül 2 liter) szuszpendáljuk. Az etil-acetátos szuszpenziót 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, ekkor az amin szabad bázissá alakul át. Az etil-acetátos oldatot szárítjuk, éterrel (2 liter) hígítjuk és fölöslegben hidrogén-klorid-gázzal kezelve zselatinszerű szuszpenziót kapunk, amely éjszakán át kikristályosodik. A kristályos hidrokloridsó terméket szűréssel izoláljuk, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk (25,96 g, 39% kitermelés). Olvadáspont 243—245 °C. [/15^+37,90 (metanol, c^2).
Elemi analízis:
C H N Cl
Számított 59,58 5,29 • 4,09 31,04
Talált 59,42 5,24 4,05 30,84
A fenti módon előállított termék szabad bázisa, a cisz-(lS)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin 62,5—64 °C-on olvad.
3. példa
Cisz-(lR)-N-metil-4-(3,4-diklór-fcnil)-l ,2,3,4-tetrahidro- l-naftil-amin-hidroklorid
A 2. példában leírtak szerint a címben szereplő ve· gyüietet állítjuk elő D-(—)-mandulasav helyett L-(-| )-mandulasavat használva szelektív kicsapószerként. Olvadáspont 243 -245 °C.
[x)o = —37,25° (metanol). Elemi analízis:
5 C H N
Számított 59,58 5,29 4,09
Talált 58,43 5,57 3,91
4—6. példa
Cisz-N-metil-4-(4-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid
Az 1 — 3. példában leírt módon a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő kereskedelmileg kapható 4-klór-benzofenonból és cnantiomer formáivá választjuk szét:
Példa száma Enantiomer Olvadáspont (’C) [4o (metanol) Mclekulaképlet Elemi analízis
számított (%) talált (%)
C H N c Η 1 N
4 Racemát 267—269 0 c17h18nci.hci 66,24 6,21 4,55 66,33 6,32 4,61
5 IS 232—234 + 38,9° C17Hi8NC1.GC1 — — — — — —
6 IR 232—234 -41,0° c17h18nci.hci — — — — — | —
7. példa
Cisz-(1 S)(l R)-N-metil-4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetra- 30 hidro-l-naftil-amin-hidroklorid
A) 3-Etoxi-karbonil-4-(4-fluor-feni1)-4-fenil-3-buténsav
Kereskedelmileg kapható 4-fluor-bcnzofenon (42 g, 0,21 mól), dietil-szukcinát (43,6 g, 0,25 mól) és kálium-terc-butoxid (23,7 g, 0,21 mól) terc-butanollal (250 ml) készült oldatát keverés és visszafolyatás közben 6 óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékleten 16 óra 40 hosszat tovább keverjük. A reakciókeveréket ón sósavoldattal (200 ml) megsavanyítjuk, vákuumban a terc-butanolt lepároljuk és a maradékot éterrel (2 x 250 ml) extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 10%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal (2x350 ml) extra- 45 háljuk. Az egyesített vizes kivonatokat éterrel (2x200 ml) mossuk, ón sósavoldattal újra megsavanyítjuk és éterrel (2x400 ml) ismét extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat megszárítjuk (magnézium-szulfát), szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt óla- 50 jat hexánban (100 ml) oldjuk és a kristályosodás megindulását a lombik falának kaparásával segítjük elő (48 g, 70% kitermelés). Olvadáspont 98—99 °C.
Elemi analízis: C H F 55
Számított 69,50 5,22 5,78
Talált 69,34 5,36 6,09
B) 4-(4-FIuor-feniI)-4-feni i-3-buténsav
3-Etoxi-karbonil-4-(4-fluor-fenil)-4-fenil-3-buténsavat (47 g, 143 millimól) adunk jégecet (1 liter) és 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat (500 ml) elegyéhez, és a keveréket keverés és visszafolyatás közben ló órán át forraljuk. A reakciókeveréket ezután vákuumban bepá- 65 roljuk és a maradékot éterrel (3x500 ml) extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 4%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal (5 x 200 ml) extraháljuk. Az egyesített vizes kivonatokat ón sósavoldattal pH 6,5-ig megsavanyítjuk és ismét éterrel (3 x 250 ml) extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat szárítjuk (magnézium-szulfát), szűrjük és vákuumban bepárolva olajat kapunk, amely álláskor megszilárdul. Hexánnal eldörzsölve 15 g 4-(4-fluor-fenil)-4-fenil-3-buténsavat kapunk (47% kitermelés). Olvadáspont 98—100 °C.
Elemi analízis:
C H F
Számított 74,99 5,11 7,41
Talált 74,69 5,40 7,17
C) 4-(4-Fluor-fenil)-4-fenil-butánsav
4-(FIuor-fenil)-4-fenil-3-butensavat (15 g, 68 millimol) etanolban (200 ml) 1,0 g 10%-os palládium/szén katalizátor felett szobahőmérsékleten, 344,74 kN/nt2 hidrogénnyomás mellett 2 órán át hidrogénezünk. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A képződött szilárd anyagot éter/petroléter elegyből átkristályosítjuk Olvadáspont 75—75,5 C.
Elemi analízis:
C
Számítolt 74,40
Talált 74,62 (10,6 g, 70% kitermelés).
HF
5,857,36
5,877,15
D} 4-(4-Fluor-fenil)-alfa-tetralon
4-(4-Fluor-fenil)-4-fenil-butánsavat (5 g, 19 millimól) vízmentes hidrogén-fluoriddal (20 ml) kezelünk és a keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a reakciókeveréket vízzel (100 ml) hígítjuk és éterrel (200 ml) extraháljuk. Az éteres kivonatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (50 ml), vízzel (50 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), szűrjük és vákuumban bepároljuk. A képződött szilárd anyagot forrásban levő hexánból átkristályosítjuk (3,2 g, 69% kitermelés). Olvadáspont 74—75 °C.
Elemi analízis:
CH
Számított 79,985,45
Talált 80,005,66
E) Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil-amin-hidroklorid (cisz-racemát)
4-(4-Fluor-fenil)-aifa-tetraIont (3,0 g, 12 millimól) toluolban (50 ml) lehűtünk 10 °C-ra és ezen a hőmérsékleten metil-aminnal (2,0 g, 64 millimól) és titán-tetrakloriddal (cseppenkénti hozzáadás, 1,73 g, 9 millimól) kezeljük. A reakciókeveréket 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A képződött szilárd nyers 1-imint metanolban (50 ml) oldjuk, a metanolos oldatot nátrium-bór-hidriddel (1,0 g, 26 millimól) kezeljük és a keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bcpárolva olajos szilárd anyagot kapunk, melyet éterben (200 ml) oldunk. Az éteres ol datot vízzel (3 X 50 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat éterben (200 ml) oldjuk. Az éteres oldatot vízzel (3 x 50 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), szűr5 jük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát(hexán)dietil-amin (16 : 16 :0,3) eluenst használva a cisz- és a transz-izomer szétválasztása céljából. Először a cisz-izomert eluáljuk és az eluált frakciókat hidrogén-klorid-gázzal kezelve a 10 vegyületet hidrokloridsóvá alakítjuk át. A hidrokloridsót metanol/éter elegyből átkristályosítva 380 mg címben megadott vegyületet kapunk (cisz-racemát, 11% kitermelés). Olvadáspont 281—282 °C.
Elemi analízis:
15 C H N
Számított 69,98 6,56 4,80
Talált 69,79 6,48 4,78
8—14. példa
A 2., 3. és 7. példában leírt módon a következő ciszizomer vegyületeket állítjuk elő a megfelelően helyettesített benzofenonokból és — egyes esetekben — a ve25 gyületeket enantiomer formáikká választjuk szét:
általános képletü vegyület
l’éldu száma X Y Enantiomer Olvadáspont (°C) (etanol) Molckulaképlet Elemi analízis
számított (/ó'l talált (%)
C H N F c H N F
8 H cf3 Racemát 274—275 0 Ci8H18NF3. HCI 63,24 5,60 4,10 — 62,98 5,58 4,08 —
9“ H cf3 IS 208,5— + 32,8’ cI8h,8nf3.
210 HCI
10“ H cf3 ÍR 207— -33,0° C18H18NF3. — — — — __ — — —
208,5 HCI
11 CF, H Race- 260—261 0 c,8h18nf3. 63,24 5,60 4,10 16,67 63,08 5,59 4,11 16,7
mát HCI
12 CF3 Cl Race- 253 254 0 CI8H17NF3C1.
mát hci.V2h2o 56,21 4,83 3,59 — 56,12 4,97 3,64 —
13 cf3 Cl IS 228—230 +27,8° Ci8H„NF3C1. HCI
14 cf3 Cl ÍR 228— -28,5° C18H,7NF3C1.
229,5 HCI
a (+)— 10-kámforszulfonsavat és (—)— 10-kámforszulfonsavat használunk D-(—)—mandulasav és L-(+)-mandulasav helyett, hogy a 8. példa racemátját a 9., illetve a 10. példa enantiomerjére válasszuk szét.
A 8—14. példában alkalmazott, megfelelően szubsztituált benzofenon kiindulási anyagokat a 4-trifluor-metil-benzofenon előállítására használt alábbi eljárással állítjuk elő:
A) 4-Trifluor-metil-benzofenon
2,91 molos fenil-magnézium-bromid-oldatot (90 ml, 0,26 mól) cseppenként, 45 perc alatt 4-trifluor-metil-benzonitril (40 g, 0,23 mól) éterrel (400 ml) készült oldatához adjuk és a keveréket 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután jég/viz fürdőben lehűtjük, lassan telített vizes ammónium-klorid-oldattal (150 ml) kezeljük, majd lassan In sósavoldatot (100 ml) adunk hozzá. Az éteres réteget eltávolítjuk és a vizes réteget éterrel (2x200 ml) extraháljuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), aktív szénnel kezeljük, szűrjük és 55 vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 200 ml forró hexánból kristályosítjuk (36 g, 62% kitermelés). Olvadáspont 107—108 °C. A vegyület analitikai mintáját hexánból átkristályositjuk, ennek olvadáspontja 116—118 “C.
15. példa
Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-(4-klór-fenil)-7-klór-l,2,3,465 -tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid
A 7. A—C ésE példában leírtak szerint a címben szereplő vegyületet (cisz-racemát) állítjuk elő kereskedelmileg beszerezhető 4,4'-diklór-benzofenonból. Olva-
dáspont 300—301 °C.
Elemi analízis:
C H N
Számított 59,58 5,29 4,09
Talált 59,64 5,06 4,13
A l.D példában leírt művelet helyett a következő eljárást alkalmazzuk:
£>) 4-(4-Klór-fenil)-7-kIór-alfa-tctralon
4,4-Di(4-klór-fenil)-butánsavat (3,5 g, 1,3 millimól) polifoszforsavval (80 g) kezelünk és a keveréket 4 óra hosszat 120 °C-on keverjük. A reakciókeveréket ezután darált jégre öntjük és a terméket éterrel (3x150 ml) extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3 x 100 ml) és vízzel (100 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és szűrjük. Vákuumban bepárolva a kivánt tetralonhoz jutunk (2,2 g, 67”'„ kitermelés). Olvadáspont 106—107 C.
16. példa
Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-(4-bróm-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid
A 7. A, B és E, valamint a 15.D példában leírtak szerint a címben szereplő vegyületet (cisz-racemát) állítjuk elő kereskedelmileg kapható 4-bróm-benzofenonból. Olvadáspont 274—275 °C.
Elemi analízis:
C H N
Számított 57,89 5,43 3,97
Talált 57,48 5,29 3,95.
A 7.C művelet helyett a következő eljárást alkalmazzuk:
C) 4-(4-Bróm-fenil)-4-fenil-butánsav
4-(4-Bróm-fenil)-4-fenil-3-bulénsavai (5,0 g, 15,7 millimol) jégecetben (50 ml) 56,9%-os vizes hidrogén-jodid-oldattal (22,5 ml) és vörös foszforral (4,5 g) kezeljük és a keveréket visszafolyatás és keverés közben 16 órán át forraljuk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, telített vizes nátrium-klorid-oldattal (250 ml) hígítjuk és metilén-kloriddal (250 ml) extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal (2x100 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát). Vákuumban bepárolva a kívánt butánsavszármazékhoz jutunk, amelyet a következő műveletben további tisztítás nélkül használunk (5 g, olaj, körülbelül 99% kitermelés).
17. példa
Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-(4-metoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid
A) 1-Hidroxi-l-(4-metoxi-fenil)-tetralin
4-Bróm-anizólt (25 g, 134 millimól) tetrahidrofuránban (100 ml) oldunk. Magnéziumot (3,24 g, 123 millimol) a fenti oldat kis részletével kezelünk és a reakció megindulásáig melegítjük (55 °C). Az oldat többi részét cseppenként hozzáadjuk a keverékhez, majd 2 órán át 55 °C-on keverjük. A reakciókevercket lehűtjük szobahőmérsékletre és lassan tetrahidrofuránban (100 ml) oldott 1-tetralont (17,92 g, 123 millimól) adunk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten 16 óra hosszat folytatjuk a hozzáadás befejezése után. A reakciókeverckhez étert (200 ml) és vizet (200 ml) adunk. Az éteres réteget elválasztjuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva olajat kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk a következő műveletben (18 g, 58% kitermelés).
B) 1 -(4-Metoxi-fenil)-3,4-dihidro-naftalin l-Hidroxi-l-(4-metoxi-fenil)-tetralint (18 g, 71 millimol) toluolban (250 ml) p-toluolszulfonsavval (5 mg) kezelünk. A kapott oldatot keverés és visszafolyatás közben 16 órán át forraljuk és a képződött vizet Dean— Stark csapdában felfogjuk. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, egymás után 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (100 ml), vízzel (100 ml) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt olajat szilikagél kromatoggráfia segítségével, hexán/toluol gradienssel eluálva tisztítjuk. 12 g címben megnevezett vegyületet kapunk (67% kitermelés, olaj).
C) l-(4-Metoxi-fenil)-tctralin l-(4-Metoxi-fenil)-3,4-dihidro-naftalint (12 g, 51 millimol) adunk 10% palládium/szén katalizátor (1,0 g) és 250 ml etanol keverékéhez és szobahőmérsékleten, 344,74 kN/m2 hidrogéngáznyomás mellett hidrogénezzük. A reakciókeveréket ezután leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A képződött olajat a következő műveletben további tisztítás nélkül használjuk (11,2 g, 92,5% kitermelés).
£>) 4-Hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l-tetralon l-(4-Metoxi-feniI)-tetralint (11,2 g, 47 millimól) kálium-permanganát (36,7 g) acetonnal (1,6 liter) és vízzel (33 ml) készült oldatában oldjuk és keverés és visszafolyatás közben 16 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, ismét kálium-permanganáttal (36,7 g) kezeljük és keverés és visszafolyatás közben további 16 óra hosszat forraljuk. Ezt az eljárási három teljes reakeiócikluson át folytatjuk. A harmadik 16 órás reakcióperiódus után a reakciókeveréket szűrjük, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük etil-acetátban (200 ml) és az etil-acetátos oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal (200 ml) mossuk, szűrjük, ismét telített vizes nátrium-klorid-oldattal (200 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk (3,9 g, 23% kitermelés).
E) N-Meti1-4-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro- 1 -naftil-amin
4-HidiOxi-4-(4-mctoxi-fenil)-l-tetra1int (3,9 g, 13,8 millimól) tetrahidrofuránban (40 ml) lehűtünk 0 °C-ra és a hideg oldatot metil-aminnal (5 ml) kezeljük, majd cseppenként titán-tetrakloridot (1 ml) adunk hozzá. A keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat abszolút etanolban (20 ml) oldjuk. Az etanoíos oldatot nátrium-bór-hidriddel (1,0 g, 26,4 millimól) kezeljük és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetátban (125 ml) felvesszük. Az ctil-acctátos oldatot vízzel (125 ml) és telített vizes nátrium-kloridoldattal (125 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat a következő műveletben további tisztítás nélkül használjuk (3,4 g, 83% kitermelés, cisz- és transz-izomer keveréke).
F) N-Metil-4-(4-metoxi-fenil)-l,2-dihidro-l-naftil-amin-hidroklorid
N-Metil-4-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amint (1,9 g, 6,9 millimól) (cisz- és transz-izomer keveréke) éterben (50 ml) oldunk cs hidrogén-klorid-gázzal kezelünk. Ezután az oldatot vákuumban bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk, me lyet etil-acetátból átkristályosítunk (1,5 g, 72% kitermelés). Olvadáspont 221-222 ’C.
G) Císz-(IS) (1 R)-N-mctil-4-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,4-
-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid (cisz-racemát)
N-Metil-4-(4-metoxi-fcnil)-l,2-dihidro-l-naftil-amin-hidroklorídot (1,5 g, 4,9 millimól) etanollal (30 ml) 10 és 10% palládium/szén katalizátorral (250 mg) keverünk el és a keveréket 310,2 kN./m2 hidrogéngáznyomás mellett hidrogénezzük. A reakciókeveréket ezután leszűrjük és vákuumban bcpároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva (1% ammónium-hidroxidot tar15 tál mazó etil-acetát eluenst használva) elválasztjuk a cisz- és a transz-izomert. A cisz-ízomert hidrokloridsóvá alakítjuk át, melyet kloroform/éter elegyből átkristályosítunk (221 mg, 15% kitermelés). Olvadáspont 224— 226 °C.
20 Elemi analízis:
C H N
Számított 71,15 7,29 4,61
Talált 70,61 7,52 4,64
18—19. példa
A 17. példában leírtak szerint a következő vegyületeket (cisz-racemátok) állítjuk elő 2-bróm-anizolbóí, ill. 3-bróm-anizolból:
általános képletü vegyület
Példa száma X Olvadáspont (°C) Molckulaképkt Elemi analízis
számított (®/j) talált (U/J
c 1 H N C n N
18 2-OCH3 247—248 CuHjiON.HCI.'/jHzO 69,99 2,37 4,53 70,10 7,33 4,76
19 3-OCH3 226—227 C^HjjON.HCI.'/íHíO 70,12 7,35 4,54 70,29 7,67 4,60
20. példa
Cisz-(1S) (1 R)-N-mctil-4-(2,4-díklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid
A 15. példában leírtak szerint a címben szereplő vegyületet (cisz-racemát, olvadáspont 288 289 °C) állítjuk elő 2,4-díklór-benzofenonból.
21. példa
Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-(4-klór-fenil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil-amin-hidroklorid
A 17. A, D—F példákban leírt módon a címben megnevezett vegyületet (dsz-racemát) állítjuk elő kereskedésbeli 4-bróm-klór-benzolból és 6-metoxi-1-tetralonból. A 17. példa B és C műveletét elhagyjuk. A 17. G művelet helyett a következő eljárást alkalmazzuk:
G) Célvegyület (cisz-racemát)
N-Nícti1-4-(4-klór-fenil)-7-metoxi-l,2-dihidro-ínaftil-amin-hidrokloridot (1,6 g, 4,8 millimól) etanol/ tetrahidrofurán elegyben oldunk, az oldatot platinaoxid katalizátorral (1,0 g) kezeljük, hidrogén-kloridgázzal telítjük és 2 órán át szobahőmérsékleten 344,75 kN/m2 hidrogéngáznyomás mellett hidrogénezzük. 45 Az izolált reakcióterméket szabad bázissá alakítjuk át és szilikagélen kromatografálva (1% ammónium-hidroxidot tartalmazó etil-acetát eluenssel) elválasztjuk a cisz- és a transz-izomert. A cisz-izomert hidrokloridsóvá alakítjuk át és ctil-acetátból kristályosítjuk (300 mg, 50 19% kitermelés). Olvadáspont 276 -277 °C.
Elemi analízis:
C H N
Számított 63,91 6,26 4,14
Talált 63,60 6,40 3,99.
55
22. példa
Cisz-(1 S) (1 R)-N,N-dimetil-4-(3-trifluor-metil-fenil)60 -1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil-amín-maleát
A 7. A—D. példákban leírtak szerint a címben megadott vegyületet (cisz-racemát) állítjuk elő 3-trifluor-metil-benzofenonból. Olvadáspont 120—121 °C; a ve65 gyület mólonként yí4 mól vizet tartalmaz.
Elemi analízis:
CH
Számított 62,795,61
Talált 62,975,49
N
3,18
3,11
A 7. E művelet helyett a következő eljárást alkalmazzuk:
E) Célvegyülct (cisz-racemát)
4-(3-Trifluor-metil-fenil)-alfa-tetralont (3,0 g, 10 millimol) toluolban (50 ml) oldunk és jeges fürdőben hűlve dimctil-aminnal (3 ml, 45 millimól), majd titán-tetrakloriddal (cseppcnkénti hozzáadás, 1,2 ml, 11 millimól) kezeljük. A reakciókeveréket ezután 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük és szűrjük. Vákuumban bepárolva nyers szilárd 3,4-dihidro-l-dimetil-amino-4-aril-naftalint kapunk. A nyers enamint jégecet (5 ml), nátrium-bór-hídrid (1,3 g, 34 millimól) és tetrahidrofurán (50 ml) keverékéhez adjuk és a keveréket 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepárolva olajos szilárd anyagot kapunk, melyet vízzel (100 ml) kezelünk és éterrel (200 ml) cxtrahálunk. Az ctercs kivonatot szárítjuk (magnézium-szulfát), szűrjük és vákuumban bepároljuk. A képződött olajat szilikagélen kromatografáljuk (0,5% 5 dietil-amin/hexán elegy eluenssel) és így elválasztjuk egymástól a cisz- és a transz-izomert. Először a ciszizomer eluálódik. Az eluált frakciókat vákuumban bepároljuk, többször metanolban oldjuk és vákuumban újra bepároljuk. A kapott olajat (0,99 g) metanolban 10 (15 ml) oldjuk és a metanolos oldatot maleinsavval (0,36 g, 3,1 millimól) kezeljük, a sav oldása céljából melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A félszilárd terméket kristályosítás céljából etil-acetátban oldjuk, majd étert adunk hozzá (0,80 g, 18% kitermelés).
23—24ű példa
A 22. példában leírtak szerint a következő vegyülete20 két (cisz-racemátok) állítjuk elő a megfelelően szubsztituált benzofcnonokból:
általános képletü vegyület
Példa száma X Y Olvadáspont CO Molekulaképlct Elemi analízis
számított (%) talált (%)
C H N C H N
23 H cf3 144—146 c 1 qHjqN F 3. C4H4O4 63,44 5,56 3,22 63,57 5,64 3,25
24 H Cl 125—126 C,4H20NCI.3/4H2O.HC1 64,39 6,75 4,17 64,25 6,82 4,02
24a Cl Cl 199—202 C|8H19NCI2.CH3SO3H 54,81 5,57 3,36 54,77 5,27 3,53
24b—24c példa
A 17. példában leírt módon a következő vegyületeket (cisz-racemátok) és savaddiciós sóikat állítjuk elő 2-fluor-4-bróm-anízolból, illetve 2-fluor-5-bróm-anizoIból:
Példa Vegyület
24b Cisz-(IS) (IR)-N-metil-4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin
24c Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-(3-mctoxi-4-fluor-fcnil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-aniin
25. példa
Szerotonin (5HT), dopamin (DA)és noradrcnalin (NA) szinaptikus felvételének gátlása in vitro cisz-(lS)-N-metil-3-(3,4-diklór-fenil)I,2,3,4-tetrahidro-I-naftil-amm-hidrokloriddal
180—220 g-os Sprague—Dawley CD patkányokat (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Massachusetts) használunk e kísérlethez. Nyers szinaptikus frakciót állítunk elő patkányagy csikóit testéből (corpus striatum) (5HT- és DA-felvételhez) vagy hipotalamuszszövetből (NA-felvételhez) olyan módon, hogy a szöveteket homogenizáljuk (25 ml per g nedves szövet) jéghideg 0,32 molos szacharózoldatban, amely 1 mg/ml glükózt, 0,1 millimól EDTA-t (etilén-diamin-tetraecetsav) és trisz-puffert [trisz(hidroxi-metil)-amino-metán] (pH 7,4) tartalmaz. A homogenizátumot 1000 xg-vel 10 percig 0 —4 °C-on centrifugáljuk, a csapadékot eldobjuk cs a felülúszót 20 percig 0—4 °C-on 17 000 xgvel centrifugáljuk. A képződött csapadékot újraszuszpendáljuk annyi jéghideg 0,32 molos szacharózoldatban (pH 7,4), hogy a homogenizálandó szuszpenzió töménysége a corpus striatum esetében 10 ml/'g eredeti nedves szövet és a hipotalamusz esetében 5 ml/g eredeti nedves szövet legyen. A következő inkubáló puffért készítjük el: 26 millimól triszpuffer (pH 7,4), amely 124 millimól nátrium-kloridot, 4,5 millimól kálium-kloridot, 1,2 millimol kálium-dihidrogén-foszfátot, 1,3 millimól magnczium-klorid—víz (’/^-ot, 0,001 millimól aszkorbinsavat, 0,0125 millimól nialamid-hidrokloridot és 2,8 millimól kalcium-kloridot tartalmaz. A szövetszuszpenzió 0,1 ml-es aliquotjait 10 percig 37 °C-on egy olyan oldat 0,02 ml-ével inkubáljuk, amely a megnevezett tcsztvegyület ismert mennyiségét és 1,0 ml inkubáló puffért tartalmaz; az inkubáló puffer az említett adalékanyagokon kívül még I mg/ml glükózt és 0,0001 millímol izotóppal jelzett monoamint (14C—5HT, l4C—DA vagy 3H--NA) is tartalmaz. Tnkubálás után a keveréket 0,45 mikron pórusméretű Millipore szűrőkön átszűrjük és a szűrőket az inkubáló pufferrel átmossuk. A szűrőn maradt anyagokat 1,0 ml 2-metoxi-etanolban oldjuk és radioaktivitásukat folyadékszcintillációs számlálóberendezés segítségével határozzuk meg (a 0 C-on mért felvételt az eredményből levonjuk). A szinapszisok általi felvételt 5HT, DA, illetve NA per mg fehérje alakjában adjuk meg (a fehérjemeghatározáshoz Folin-féle fenolreagenst használunk). Az IC50 értéket (IC=„inhibiting concentration”), vagyis a megnevezett vegyület azon koncentrációját (mikromol per literben, körülbelül 1 ml inkubáló keverékben), amely 50” ó-kal gátolja az 5 HT, DA, illetve NA felvételét (a leszEvegyületct nem tartalmazó kontrollok aliquotjainak felvételét alapul véve) diagram alapján állapítjuk meg, melynél szcmilogaritmusos papíron ábrázoljuk a felvétel-gátlás %-át a koncentráció függvényében. Ennek alapján az IC5Ü értékek (mikromol/liter): 5 HT-re 0,060; DA-ra 1,3 és NA-ra 0,54. Az IC50 (5HT) és az IC50 (NA) aránya 0,11.
26—29. példa
A 25. példában leírt módon in vitro határozzuk meg az alább felsorolt vegyületek gátlását a szinaptikus felvételre:
Példa száma Vegyület előállítási példa száma ICsa (mikrontól perliter)a IC 50 (5HT) ICso (NA)
csikóit test hipotalamusz
5HT DA NA
26. 1. 0,074 0,52 0,72 0,10
27. 3. 0,46 0,32 0,30 1,5
28. 4. 0,26 1,4 1,4 0,19
29. 5. 0,46 3,5 5,0 0,092
30. 6. 2,1 1,5 1,2 1,7
31. 7. 1,7 4,7 2,3 0,74
32. 8. 0,82 7,8 9,8 0,084
33. 9. 1,1 6,4 9,4 0,12
34. 10. 2,2 5,6 12 0,18
35. 11. 0,25 2,5 2,5 0,10
36. 12. 0,22 1,5 4,3 0,051
37. 13. 0,35 6,8 3,6 0,10
38. 14. 1,3 0,55 2.4 0,54
39. 15. 0,30 1,3 2,2 0,14
40. 16. 0,19 1,6 1.4 0,14
41. 17. 0,70 4,2 3,0 0,23
42. 18. 4,2 11 2,3 1,8
43. 19. 7,6 5,0 1,4 5,4
44. 20. 0,5 1,7 0,31 1,61
45. 21. 0,19 0,44 0,47 0,40
46. 22. 0,19 7,0 0,89 0,21
47. 23. 0,35 12 14 0,025
48. 24. 0,24 5,6 1,2 0,20
48a 24a 0,07 2,0 0,40 0,175
49. Öszszehasonlitó példab 3,5 5,1 1,9 1,8
a H=nagy aktivitás, M=mérsékelt aktivitás, L^kis akakti vitás. 5TIT- cs DA-felvétcl gátlásánál H: TC5Ü kisebb 1 mikromólnál; M: IC5() 1 -5 mikrontól; L: IC5Ö nagyobb 5 mikromólnál. NA-felvétel gátlásánál H: IC5o kisebb 0,1 mikromólnál; M: ICS0 0,1-0,5 mikrontól; L: IC50 nagyobb 0,5 mikromólnál.
b Cí$z-(lS)(lR)-N-nietil-4-feniI-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid (4 029 731 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
50. példa
5-Hjdroxi-triptofánnal kiváltott víselkedésntódbcli tünetek cisz-(1S)-N-metiI-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid általi potencírozása
17—21 g-os éheztetett Swiss—Wcbstcr CD hím egerek (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) 10-es csoportjainak a megnevezett teszt-vegyület különböző orális dózisait és 1 óra múlva 5-hidroxi-triptofán (5HTP) 100 mg/kg testsúly intraperitoneális dózisait adjuk be. Ezen 5HTP dózis önmaga nem befolyásolja egyértelműen a viselkedésmódot, de reszketést (tremor) magában foglaló tünetegyüttest okoz szerotonin-felvételt gátló anyagokkal kezelt egérnél. Egy, a kezelési módról nem tájékoztatott („vak”) megfigyelő értékeli c reszketési tünetet 10—20 perccel az 5HTP kezelés után. A megállapított EDJ0 érték [a tünetet (tremor) kiváltó hatásos orális dózisszint] 1,0 mg/kg testsúly.
51—67. példa
Az 50. példában leírtak szerint in vívó meghatározzuk az alább felsorolt vegyületeknek az 5-hidroxí-triptofánnal kiváltott tremort potencírozó hatását.
Példa száma Előállított vegyüld példa száma ED50 (mg/kg — orális)
51. 1. 3,2-5,6
52. 3, b
53. 4. 10 32
54. 5. a
55. 6. a
56. 7. b
57. 8. 10-32
58. 9. 32
59. 10. b
60. 11. 10—32
61. p 1,0-3,2
62. 13. 3,2—10
63. 14. b
64. 18. b
65. 22. 3,2—10
66. 23. 32-56
67. összehasonlító pé1dac b
;1 Nem figyelhető meg tremor 10 mg/kg dózisnál (legnagyobb vizsgált dózis) b Nem figyelhető meg tremor 32 mg/kg dózisnál (legnagyobb vizsgált dózis) c Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid (4 029 731. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Cisz-(lS)-N-metil-4-(3}4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid reszerpinnel indukált hipotermiát ellensúlyozó képessége egérnél in vitro
Néhány 1 / -21 g-os Swiss—Webster CD hím egeret (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) 20 °C-os helyiségben tartunk. Az egereket egyesével karton fenekű plasztik ketrecekbe helyezzük el. Minden egérnek szubkután 2 mg/kg testsúly reszerpint fecskendezünk be és az állatokat 18 órán át 20 nC-on tartjuk. Ezután megmerjük az egerek végbélhőmérsckletét és a próba elvégzéséhez ötös csoportokba osztjuk őket. A csoportoknak orálisan vagy fiziológiás konyhasóoldatot adunk (kontrollok), vagy a megnevezett vegyületet (10 mg per kg testsúly) és 2 óra múlva megmérjük végbél-hőmérséklclüket. A vizsgálandó vegyülettel kezelt 5 egér átlagos végbél-hőmérséklete ( + S.D.) 20,3 ±0.3 °C, összehasonlítva a kontroll csoport 20 egerének 20,4 + 1,2 °C átlagos hőmérsékletével. Ezen észlelés összhangban áll egyéb irodalmi adatokkal, melyek szerint a reszerpin-hipotermia ellensúlyozása a noradrenalin-felvétel gátlásával, nem pedig a szerotoninfelvétel gátlásával függ össze.
69. példa
Cisz-(lS)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid antagonizáló képessége patkányagy p-klór-amfetaminnal (PCA) inkubált szerotonin-kiürülésére in vivő
A szerotonin-felvételt gátló anyagok dózisfüggő módon antagonizúlják a PCA szerotonin-kiürítő aktivitását, mely utóbbi vegyület hatásának kifejtéséhez az szükséges, hogy az idegsejtek 5HT-t vegyenek fel. Sprague-Dawley CD hím patkányok (180—220 g, Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) ötös csoportjait két, egyidejűleg adott injekciót kapnak: a megnevezett teszt-vegyületet (különböző dózisszinteken) | 6,6 mg/kg testsúly PCA-t, vagy pedig vizet-·vizet (kontrollok). A patkányok fejét 4 óra múlva levágjuk és egész agyukban meghatározzuk a szerotonintartalmat Bogdanski módszerével. Az agyszövelct 0,ln sósavoldattal homogenizáljuk, a homogenizátumot borátpuffcrrcl mcglúgosítjuk és butanollal extraháljuk. A vizes kivonatokat tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és a szerotonin sajtit fluoreszcenciáját spektrofotofluorométerben megmérjük. Az ED50 érték, azaz a PCAindukált szerotonin-kiürülcs 50%-os helyreállását előidéző dózis szemilogaritmusos papíron való grafikus értékelés alapján 0,2 mg/kg testsúly.
70. példa
A „magatartásbeli kétségbeesés” in vivő csökkenése (módosított Porsolt-módszer) cisz-(lS)-N-metil-4-3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahÍdro-l-naftil-aminhidrokloríd hatására
A Porsok és munkatársai által [Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 327—336 (1977)] leírt eljárás módosítását alkalmazzuk. 25—30 g-os Swiss—Wcbslcr CD hím egereket (Charles River Laboratories, Tnc., Wilmington, Mass.) standard laboratóriumi körülmények között tartunk legalább 1 hétig a kísérlet előtt. 10 egérből álló csoportoknak szubkután a megnevezett vegyület adott dózisát, vagy pedig hordozóanyagot [5% Emulphor/5% etanol/90/ο fiziológiás sóoldat] fecskendezünk be. I óra múlva az egereket egyenként 25 °C-os vizet tartalmazó I literes főzőpohárba helyezzük (a víz magassága 7 cm). A bemerülés után 2 perc múlva elkezdjük az egerek 30 másodpercenkénti megfigyelését a mozdulatlanságot illetően. Összesen 10 megfigyelést végzünk és a következő értékelést alkalmazzuk:
„0=mozgó, úszó, menekülést megkísérlő egér”, vagy „1 = mozdulatlan egér”. Mindegyik egérnél összeadjuk a pozitív megfigyelések számát és kiszámítjuk a 10 csoport átlagos mozdulatlansági pontszámát. Dőzis/hatás analízis céljából ezeket az adatokat /'o-os MPE („maximum possible effect”) értékekké alakítjuk át, a következő egyenlet szerint:
kontroll átlag—teszt átlag % MPE=------------xlOO kontroll átlag
A következő % MPE értékeket kapjuk a megnevezett vegyület különböző dózisaira:
Dózis (mg/kg) % MPE
0,10 7,9
0,32 24
1,00 17
3,20 41
10,0 57
17,8 57
32,0 66
A fenti adatokból MPE50 értéket, azaz a kontrolihoz képest 50/o-os mozdulatlanság-csökkenést előidéző dózist határozunk meg lineáris regresszió analízissel; ez az érték a vizsgált vegyületre 7,6 mg/kg testsúly.
71—77. példa
A 70. példában leírtak szerint az alább felsorolt vcgyületekre in vivő meghatározzuk a ..magatartásbeli kétségbeesés” csökkenését:
Példa száma Vegyület előállítási példa száma MPEÍO (mg/kg)
71. 1. 4,5
72. 3. 19
73. 7. 138
74. 11. 42q
75. 18. >32
76. 22. b
77. Összehasonlító vegyület c d
Jel magyarázat:
a %MPE 45-ről 10-re csökken, ha 32,0 mg/kg dózis helyett 56,0 mg/kg dózist alkalmazunk, ami nyilvánvaló túldozírozást tükröz. A /0MPE adatokat 32,0 mg/kg dózis felett nem használjuk fel az MPE50 kiszámításához.
b Nem figyeltünk meg mozdulatlanságra gyakorolt hatást (a kontrolihoz viszonyítva) 56,0 mg/kg dózisnál.
c Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklond (4 029 731. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
d Nem figyeltünk meg mozdulatlanságra gyakorolt hatást (a kontrolihoz viszonyítva) 32,0 mg/kg dózisnál.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletü cisz-4-fenil-l,2,3,4-tetrahidronaftil-amin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására — a képletben
    Rj hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoportot jelent,
    R2 1—3 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoportot képvisel,
    Z jelentése (a) általános képletü csoport, melyben xés Y hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot, tri-fluormetil- vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoportot képvisel, és az X és Y csoportok közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű és
    W hidrogén- vagy halogénatomot, vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletü vegyületet — melynek a képletében X' és Y' jelentése azonos X cs Y alkoxicso- 2 porttól eltérő jelentéseivel és W a fenti jelentésű —savas katalizátor jelenlétében egy HNRtR2 általános képletü aminnal — amelynek a képletében Rt és R2 a fenti jelentésű — kondenzálunk, cs így, ha Rj hidrogénatomot jelent, III általános képletü vegyületet vagy, ha R( egyenes szénláncú alkilcsoportot jelent, IV általános képletü vegyületet kapunk, ahol a képletekben Rt, R2, X', Y' és W a fenti jelentésű, majd a kapott, III vagy IV általános képletü vegyületet —előnyösen katalitikus hidrogénezéssel vagy fémhidridkomplex segítségével redukáljuk, és így az I általános képletü cisz- és transz-izomer bázisok keverékét kapjuk, a képletben Rp R2 cs W a fenti jelentésű és az (a) általános képletü csoportban X és Y jelentése alkoxicsoporttól eltérő, vagy
    b) egy V általános képletü vegyületet — amelynek a képletében Rp R2, X, Y és W a fenti jelentésű — hidrogénezünk, és így az T általános kepletü cisz- és transzizomer bázisok keverékét kapjuk, a képletben R15 R2> Z és W a fenti jelentésű, majd az I általános képletü cisz-izomer bázist elkülönítjük az a) vagy b) eljárásban kapott keverékből, és kívánt esetben a kapott, T általános képletü cisz-izomer bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletü vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek a képletében
    Rj hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R2 metilcsoportot,
    Z 4-klór-fcnil-, 3-trifluor-metil-fénil-, 4-trifluor-metil-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 4-bróm-fenil- vagy 3-trifluor-metil-4-klór-fenilcsoportot jelent, és
    W az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletü vegyületet — amelynek a képletében W az í. igénypontban megadott jelentésű, az X' és Y' csoportok egyike hidrogénatom és a másik 3-klór-, 4-klór-, 3-trifluor-meti1-, 4-trifluor-melil-, 3-bróm-, 4-brómatom vagy pedig 3,4-diklór- vagy 3-irifluor-metiI-4-klór-szubsztituenseket jelentenek — savas katalizátor jelenlétében HNRJR2 általános képletü aminnal — amelynek a képletében R( hidrogénatomot vagy metilcsoportot, és K2 metilcsoportot jelent — kondenzálunk és így, ha R, hidrogénatomot jelent, TIT általános képletü vegyületet vagy, ha R2 metilcsoportot jelent, TV általános képletü vegyületet kapunk, ahol a képletekben R(, R2, X', Y'és Wa fenti jelentésű, majd a kapott, III vagy IV általános képletü vegyületet — előnyösen katalitikus hidrogénezéssel vagy fémhidridkomplex segítségével — redukáljuk, és igy az 1 általános képletü cisz- és transz-izomer bázisok keverékét kapjuk, a képletben Rp R2, Zcs Wa tárgyi körben megadott jelentésű, vagy
    b) egy V általános képletü vegyületet — amelynek a képletében Rh R2és Wa tárgyi körben megadott jelentésű, és X és Y jelentése azonos X' és Y' fenti jelentésével — hidrogénezünk, és így az I általános képletü ciszés transz-izomer bázisok keverékét kapjuk, a képletben Rj, R2, W és Z a fenti jelentésű, majd az T általános képletü cisz-izomer bázist elkülönítjük az a) vagy b) eljárásban kapott keverékből, és kívánt esetben a kapott I általános képletü cisz-izomer bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II vagy V általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében X' és Y', illetve Rp R2, X és Y a 2. igénypontban megadott jelentésű és W hidrogénatomot jelent.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletü vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelynek a képletében
    R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R2 metilcsoportot,
    Z 4-metoxi-fenilcsoportot jelent, és
    Wazl. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan V általános képletü vegyülelct alkalmazunk, amelynek a képletében R( hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R2 metilcsoportot, az X és Y csoportok egyike hidrogénatomot és a másik 4-metoxicsoportot jelent és W az 1. igénypontban megadott jelentésű.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan V általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében Rp R2, X és Y a 4. igénypontban megadott jelentésű és W hidrogénatomot jelent.
HU802601A 1979-11-01 1980-10-28 Process for producing cys-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphtyl-amine derivatives of antydepressive activity HU182224B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/090,240 US4536518A (en) 1979-11-01 1979-11-01 Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182224B true HU182224B (en) 1983-12-28

Family

ID=22221931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802601A HU182224B (en) 1979-11-01 1980-10-28 Process for producing cys-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphtyl-amine derivatives of antydepressive activity

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4536518A (hu)
EP (1) EP0030081B1 (hu)
JP (1) JPS605584B2 (hu)
KR (2) KR840002001B1 (hu)
AT (1) ATE2668T1 (hu)
AU (1) AU517357B2 (hu)
BA (2) BA97150B1 (hu)
BG (1) BG60333B2 (hu)
CA (1) CA1130815A (hu)
CS (4) CS238609B2 (hu)
DD (2) DD155615A5 (hu)
DE (2) DE3062225D1 (hu)
DK (1) DK153390C (hu)
EG (1) EG15527A (hu)
ES (2) ES8201949A1 (hu)
FI (1) FI68806C (hu)
GR (1) GR70781B (hu)
HK (1) HK82284A (hu)
HR (2) HRP930199B1 (hu)
HU (1) HU182224B (hu)
IE (1) IE50395B1 (hu)
IL (1) IL61374A (hu)
IN (2) IN159643B (hu)
LU (1) LU88330I2 (hu)
LV (2) LV5456A3 (hu)
MX (1) MX5980E (hu)
MY (1) MY8500326A (hu)
NL (1) NL940018I1 (hu)
NO (2) NO148996C (hu)
NZ (1) NZ195407A (hu)
PH (1) PH17319A (hu)
PT (1) PT72004B (hu)
SG (1) SG56584G (hu)
SI (2) SI8012798A8 (hu)
SU (2) SU1014467A3 (hu)
UA (2) UA6311A1 (hu)
YU (2) YU41951B (hu)
ZA (1) ZA806726B (hu)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4839104A (en) * 1987-06-11 1989-06-13 Pfizer, Inc. Process for preparing sertraline intermediates
US4777288A (en) * 1987-06-11 1988-10-11 Pfizer Inc. Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative
FR2623802B1 (fr) * 1987-11-26 1990-05-04 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4 trifluoromethyl-1 tetralines. leur preparation et leur application en therapeutique
US4855500A (en) * 1988-05-04 1989-08-08 Pfizer Inc. Process for preparing a ketimine
FR2632633B1 (fr) * 1988-06-08 1991-04-05 Delalande Sa Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones
US4981870A (en) * 1989-03-07 1991-01-01 Pfizer Inc. Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants
US4940731A (en) * 1989-08-30 1990-07-10 Pfizer Inc. Method of treating premature ejaculation using sertraline
DE69004529T2 (de) * 1989-08-30 1994-02-24 Pfizer Verwendung von Sertralin zur Behandlung von Abhängigkeiten von chemischen Stoffen.
US5130338A (en) * 1989-08-30 1992-07-14 Pfizer Inc. Method of treating chemical dependencies using sertraline
US4962128A (en) * 1989-11-02 1990-10-09 Pfizer Inc. Method of treating anxiety-related disorders using sertraline
FR2665443B1 (fr) * 1990-08-03 1992-11-06 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4-methyl-1-tetralines, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5082970A (en) * 1991-03-06 1992-01-21 Pfizer Inc. Process for recycling amine isomer
GB9114947D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5196607A (en) * 1992-02-14 1993-03-23 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
US5248699A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
US5288916A (en) 1993-03-25 1994-02-22 Bend Research, Inc. Enantiomeric resolution of 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone
DE69406553T2 (de) * 1993-11-30 1998-02-26 Pfizer Inc., New York, N.Y. Verfahren zur herstellung von chiralen tetralonen
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US6410794B1 (en) 1994-12-16 2002-06-25 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones
US6455736B1 (en) 1994-12-16 2002-09-24 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs
AU5966196A (en) * 1995-06-08 1997-01-09 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
ATE192042T1 (de) * 1995-08-16 2000-05-15 Lilly Co Eli Potenzierung von serotonin-wirkstoffresponz
US5734083A (en) * 1996-05-17 1998-03-31 Torcan Chemical Ltd. Sertraline polymorph
HU222341B1 (hu) * 1996-12-18 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier
TW526195B (en) * 1997-06-10 2003-04-01 Novartis Ag Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use
US20040208926A1 (en) * 1997-07-01 2004-10-21 Pfizer Inc Solubilized sertraline compositions
US20030133974A1 (en) * 1997-07-01 2003-07-17 Curatolo William John Encapsulated solution dosage forms of sertraline
JP2000514101A (ja) 1997-07-01 2000-10-24 ファイザー・インク セルトラリン塩及びセルトラリンの持続性剤形
EP0928784B1 (en) * 1997-12-11 2002-06-12 TORCAN CHEMICAL Ltd Sertraline polymorph having improved water solubility
IN191358B (hu) 1998-01-16 2003-11-29 Pfizer Prod Inc
WO1999046233A1 (fr) * 1998-03-09 1999-09-16 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Derives de l'alcool benzylique
AR018164A1 (es) * 1998-03-18 2001-10-31 Ciba Sc Holding Ag Proceso para la preparacion de cis-ciclohexilidenaminas
FR2777000B1 (fr) * 1998-04-01 2002-09-27 Catalys Procede de preparation de la sertraline racemique
PT957099E (pt) 1998-04-15 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Carboxamidas heterociclicas
US6054614A (en) * 1998-04-23 2000-04-25 Ciba Specialty Chemicals Corporation Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds
HU226423B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing a 1(2h)-naphtalene-1-ylidene derivative
HU226424B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline
IN182588B (hu) * 1998-05-12 1999-05-08 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
DE19830201A1 (de) * 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
US6727283B2 (en) 1998-10-13 2004-04-27 Pfizer Inc. Sertraline oral concentrate
JP3792514B2 (ja) * 1998-10-13 2006-07-05 ファイザー・プロダクツ・インク セルトラリン経口濃縮物
IL132500A0 (en) 1998-10-29 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone
AU1031500A (en) * 1998-11-03 2000-05-22 Dandy A/S Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients
US6518284B2 (en) * 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
US6500987B1 (en) * 1998-11-27 2002-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
EP1632472A1 (en) * 1998-11-27 2006-03-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Sertraline hydrochloride polymorphs
IL143311A0 (en) * 1998-11-27 2002-04-21 Teva Pharma Sertraline hydrochloride polymorphs
WO2000051972A1 (en) * 1999-03-01 2000-09-08 Pfizer Limited 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine compounds useful in therapy
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
US6593496B1 (en) 1999-06-09 2003-07-15 Pfizer Inc Process for preparing sertraline from chiral tetralone
EP1200387B1 (en) * 1999-07-29 2004-04-21 Ciba SC Holding AG Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines
US6495721B1 (en) 1999-08-09 2002-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof
IN185109B (hu) * 1999-09-01 2000-11-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd
DK174219B1 (da) * 1999-10-27 2002-09-30 Gea Farmaceutisk Fabrik As Forbedret syntese af racemisk sertralin
TWI260315B (en) * 1999-10-29 2006-08-21 Ciba Sc Holding Ag Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
US20050119351A1 (en) * 1999-10-29 2005-06-02 Van Der Schaaf Paul A. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
US7442838B2 (en) * 1999-10-29 2008-10-28 Ciba Specialty Chemicals Corp. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
ES2241680T3 (es) * 1999-11-16 2005-11-01 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Procedimiento para la preparacion de cetiminas.
MXPA02004854A (es) 1999-11-16 2002-08-30 Ciba Sc Holding Ag Proceso para la preparacion de cetiminas.
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
PT1248605E (pt) * 1999-12-21 2007-03-30 Teva Pharma Novos polimorfos de cloridrato de sertralina, processos para a sua preparação, composições que os contêm e métodos para a sua utilização
JP2003518487A (ja) 1999-12-23 2003-06-10 ファイザー・プロダクツ・インク ヒドロゲル駆動型積層薬物製剤
IN187170B (hu) 2000-01-04 2002-02-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
HUP0300160A3 (en) * 2000-03-14 2005-07-28 Teva Pharma Process for preparing (+)-cis-sertraline
EP1284729A4 (en) * 2000-04-13 2007-12-19 Mayo Foundation REDUCTION AGENTS OF A (BETA) 42
IN192343B (hu) * 2000-05-26 2004-04-10 Ranbaxy Lab Ltd
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
EP1184372B1 (en) * 2000-08-31 2006-04-26 Pfizer Limited Phenoxyphenylheterocycle derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
CA2448279A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Orion Corporation Fermion Process for preparing sertraline hydrochloride polymorphic form ii
US6723878B2 (en) 2001-06-15 2004-04-20 Orion Corporation Fermion Method for preparing sertraline
CA2448499A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Orion Corporation Fermion A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine
EP1434763B1 (en) * 2001-10-12 2018-01-17 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl vasopressin v1a antagonists
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2003251290A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof
WO2004011413A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-05 Cipla Limited Sertraline
PL376832A1 (pl) * 2002-11-07 2006-01-09 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Sposób wytwarzania polimorficznej postaci chlorowodorku sertraliny
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
WO2004087732A2 (en) * 2003-03-11 2004-10-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of (1s, 4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-naphthylamine
ES2242555T1 (es) * 2003-04-14 2005-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Limited Hidrogenacion de intermediarios de imina de sertralina con catalizadores.
EP1626950A4 (en) * 2003-05-23 2007-05-23 Transform Pharmaceuticals Inc SERTRALINZUSAMMENSETZUNGEN
US20050070577A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-31 Pfizer Inc. Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-HT2A receptor antagonist
EP1651195A4 (en) * 2003-07-11 2007-10-03 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE
WO2005012224A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-10 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. Sertraline hydrochloride form ii and methods for the preparation thereof
US7189876B2 (en) * 2003-07-15 2007-03-13 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. Methods for preparing sertraline hydrochloride polymorphs
HU227495B1 (en) * 2003-07-21 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing of imine intermediate
WO2005023752A2 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A recycling process for preparing sertraline
WO2005025563A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an ssri and/or snri for treatment of depression and anxiety disorders
CA2537402C (en) 2003-09-12 2009-05-05 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
CN103788089A (zh) * 2003-09-17 2014-05-14 詹森药业有限公司 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物
RU2376279C2 (ru) * 2003-11-04 2009-12-20 Сипла Лимитед Способ получения полиморфов ингибитора повторного захвата серотонина (варианты)
US20050250803A1 (en) * 2003-11-26 2005-11-10 Pfizer Inc Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
CA2547283C (en) * 2003-11-26 2010-11-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
WO2005060968A1 (en) 2003-12-11 2005-07-07 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
EP1737473A4 (en) * 2004-04-19 2009-08-26 Noven Therapeutics Llc COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF
WO2005117911A2 (en) * 2004-05-06 2005-12-15 Cydex, Inc. Taste-masked formulations containing sertraline and sulfoalkyl ether cyclodextrin
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
US7345201B2 (en) * 2005-02-23 2008-03-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing sertraline
AU2006227199A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
JP2006265169A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Tokuyama Corp アルキリデンコハク酸化合物の製造方法
GB0507090D0 (en) * 2005-04-07 2005-05-11 Sandoz Ag Process for preparing polymorphic form ll of sertraline hydrochloride
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GT200600165A (es) * 2005-04-22 2007-03-14 Derivados dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
PE20061297A1 (es) * 2005-04-22 2006-12-24 Wyeth Corp Compuestos derivados de cromano y cromeno moduladores del receptor de serotonina 5-ht2c
MX2007012883A (es) 2005-04-22 2007-12-10 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano y usos de los mismos.
US20060252825A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-09 Wyeth Crystal forms of {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
BRPI0610036A2 (pt) 2005-04-22 2010-05-18 Wyeth Corp derivados de benzofuranil alcanamina e usos destes como agonìstico de 5-ht2c
US20070260090A1 (en) * 2005-06-03 2007-11-08 Hetero Drugs Limited Highly Steroselective Synthesis of Sertraline
WO2007008317A2 (en) * 2005-06-09 2007-01-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of sertraline hydrochloride form i
EP1896002A4 (en) * 2005-06-27 2009-11-25 Biovail Lab Int Srl BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE
AU2006269231A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
JP5328349B2 (ja) * 2005-07-19 2013-10-30 アゼヴァン ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド ベータ−ラクタミルフェニルアラニン、システイン、およびセリン・バソプレッシン拮抗剤
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
CN101426372A (zh) * 2006-01-06 2009-05-06 塞普拉柯公司 基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂
WO2007087387A1 (en) * 2006-01-23 2007-08-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A recycling process for preparing sertraline
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007231011A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth New therapeutic combinations for the treatment of depression
WO2007119247A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Unichem Laboratories Limited Improved manufacturing procedure for the preparation of polymorphic form ii of cis-(1s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthleneamine hydrochloride (sertraline hydrochloride)
TR200808115T1 (tr) * 2006-04-28 2009-03-23 Sandoz Ag 4(S,R)-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-ilid n]metilamin'ın Hazırlanması için Proses.@
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7518019B2 (en) * 2006-06-01 2009-04-14 Hetero Drugs Limited Processes for preparing sertraline hydrochloride crystalline forms
WO2007146796A2 (en) * 2006-06-13 2007-12-21 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Antiproliferative compounds, compositions and methods of use
US7893053B2 (en) * 2006-06-16 2011-02-22 Theracos, Inc. Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20060257475A1 (en) * 2006-08-17 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stable Sertraline Hydrochloride Formulation and Method
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100016274A1 (en) * 2006-09-14 2010-01-21 Koppel Gary A Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
FR2909376A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-06 Cerep Sa Procedes de preparation de la desmethulsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
US20080167363A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents
US20080171750A1 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Braincells, Inc. Modulation Of Neurogenesis With Use of Modafinil
CA2594198A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-20 Apotex Pharmachem Inc. A novel process for the preparation of sertraline hydrochloride form ii
US20090062399A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched sertraline
EP2288345B1 (en) 2008-04-18 2015-06-10 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9260413B2 (en) * 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
US8440655B2 (en) 2010-06-21 2013-05-14 Theracos, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
RU2623209C9 (ru) 2010-07-01 2018-01-22 Азеван Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения посттравматического стрессового расстройства
JP2014508187A (ja) 2011-03-17 2014-04-03 ルピン・リミテッド 選択的セロトニン再取り込み阻害薬の放出制御医薬組成物
KR101340270B1 (ko) * 2011-11-10 2013-12-10 보령제약 주식회사 (+)-시스-서트랄린의 선택적인 제조방법
KR20150070102A (ko) * 2012-10-18 2015-06-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 mGluR5 수용체 활성의 조절제로서 에틴일 유도체
RU2742773C2 (ru) 2014-03-28 2021-02-10 Азеван Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
US10266481B2 (en) 2014-06-20 2019-04-23 Council Of Scientific & Industrial Research Organocatalytic asymmetric synthesis of antidepressants
EP3180337B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
JP6667092B2 (ja) * 2014-08-11 2020-03-18 ハイドラ・バイオサイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＨｙｄｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＬＬＣ ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン誘導体
EP3180340B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
EP3180345B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Thieno- and furo[2,3-d]pyrimidine-2,4[1h,3h]-dione derivatives as trpc5 modulators for the treatment of neuropsychiatric disorders
JP7405341B2 (ja) 2015-09-21 2023-12-26 エス．シー． ジョンソン アンド サン、インコーポレイテッド 混合及び散布のシステム
AU2018333051B2 (en) 2017-09-15 2024-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating brain injury
WO2020043716A1 (en) 2018-08-27 2020-03-05 Katholieke Universiteit Leuven Pharmacological targeting of de novo serine/glycine synthesis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2887509A (en) * 1956-11-05 1959-05-19 Lilly Co Eli Hydroxybenzoyl benzoate salt of beta-(o-chlorophenyl)-beta-hydroxyethyl isopropylamine
US3704323A (en) * 1969-12-23 1972-11-28 Squibb & Sons Inc Indane derivatives
US4029731A (en) * 1974-11-06 1977-06-14 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds
US4045488A (en) * 1974-11-06 1977-08-30 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES496443A0 (es) 1982-01-16
IL61374A (en) 1983-10-31
DE19775012I2 (de) 2001-02-08
YU67283A (en) 1983-10-31
IN159643B (hu) 1987-05-30
NZ195407A (en) 1984-05-31
PT72004A (en) 1980-11-01
ATE2668T1 (de) 1986-03-15
IN159644B (hu) 1987-05-30
FI68806B (fi) 1985-07-31
BA97150B1 (bs) 1998-12-28
YU42846B (en) 1988-12-31
FI68806C (fi) 1985-11-11
KR840002000B1 (ko) 1984-10-27
AU6389780A (en) 1981-05-07
KR840002001B1 (ko) 1984-10-27
HRP930199B1 (en) 1996-02-29
UA6311A1 (uk) 1994-12-29
IE802259L (en) 1981-05-01
LU88330I2 (fr) 1994-05-04
EP0030081A1 (en) 1981-06-10
CS354291A3 (en) 1992-12-16
SU1034602A3 (ru) 1983-08-07
SG56584G (en) 1985-03-08
YU279880A (en) 1983-09-30
NL940018I1 (nl) 1994-10-17
GR70781B (hu) 1983-03-23
US4536518A (en) 1985-08-20
ZA806726B (en) 1981-10-28
AU517357B2 (en) 1981-07-23
DK153390C (da) 1988-12-05
JPS605584B2 (ja) 1985-02-12
SU1014467A3 (ru) 1983-04-23
CS238618B2 (en) 1985-12-16
HRP931527B1 (en) 1996-04-30
YU41951B (en) 1988-02-29
SI8310672A8 (en) 1996-04-30
IE50395B1 (en) 1986-04-16
JPS5686137A (en) 1981-07-13
FI803398L (fi) 1981-05-02
DK153390B (da) 1988-07-11
BA97149B1 (bs) 1998-12-28
DE3062225D1 (en) 1983-04-07
EP0030081B1 (en) 1983-03-02
NO148996B (no) 1983-10-17
CS238609B2 (en) 1985-12-16
UA6301A1 (uk) 1994-12-29
EG15527A (en) 1987-04-30
KR830004202A (ko) 1983-07-06
IL61374A0 (en) 1980-12-31
MY8500326A (en) 1985-12-31
LV5456A3 (lv) 1994-03-10
DD155615A5 (de) 1982-06-23
SI8012798A8 (sl) 1994-12-31
DD203045A5 (de) 1983-10-12
NO1996011I1 (no) 1996-09-24
LV5457A3 (lv) 1994-03-10
ES8207123A1 (es) 1982-09-01
ES8201949A1 (es) 1982-01-16
BG60333B2 (bg) 1994-11-30
DK395280A (da) 1981-05-02
HK82284A (en) 1984-11-09
ES506892A0 (es) 1982-09-01
NO148996C (no) 1984-01-25
PH17319A (en) 1984-07-20
CA1130815A (en) 1982-08-31
CS238617B2 (en) 1985-12-16
MX5980E (es) 1984-09-12
PT72004B (en) 1981-08-31
NO803258L (no) 1981-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU182224B (en) Process for producing cys-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphtyl-amine derivatives of antydepressive activity
KR840002021B1 (ko) 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법
US4476136A (en) Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof
US3637740A (en) Aminobenzocycloalkane compounds
EP0012643B1 (fr) Dérivés de la phényl-1 (pipéridyl-4)-3 propanone-1, procédés pour leur préparation, et médicaments les contenant
US4207343A (en) 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
RU2232753C2 (ru) 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы
US3979444A (en) 4-Arylcyclohexylamines
US4010266A (en) Phenylvinyl morpholine compounds
PT946493E (pt) Processo de preparacao de um derivado naftalenamina
US3965190A (en) Phenyl propanones
US3976695A (en) Halogen substituted α-(aminoalkyl)-3,4-dihydroxybenzyl alcohols
Sohda et al. New bronchodilators. Synthesis and bronchodilating activity of some 3-(alkoxymethyl)-. alpha.-(N-substituted aminomethyl)-4-hydroxybenzyl alcohols
JPS59497B2 (ja) トランス−４−フエニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの抗抑うつ性誘導体
IE851857L (en) Piperidines.
FR2693722A1 (fr) Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
US4049808A (en) 2-Phenyl ethyl morpholine compounds
US4124719A (en) -4-Phenylhexahydro-4-indolinol derivatives
JPH0558620B2 (hu)
PL129248B1 (en) Method of preparation of novel cis isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtaleneamine
EP1073645A2 (en) Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628