HU181211B - Eljárás mikrokapszulák előállítására - Google Patents

Description

Eljárás mikrokapszulák előállítására

A találmány tárgya eljárás vizes közegben rosszul oldódó anyagok részecskéinek cellulóz-acetát-ftaláttál történő mikrokapszulázására és por formában való kinyerésére.

Ismeretes, hogy a vízben rosszul oldódó anyagok részecskéinek — elsősorban folyadékcseppeknek — bevonását (mikrokapszulázását) vízoldható polimerek vizes közegbeni koacervációjával meg lehet valósítani. A bevonás révén az anyagok felhasználhatósági tulajdonságai, így a stabilitás, szabályozott oldódási sebesség, íz-, szagfedés, adagolhatóság javíthatók, s ezért a végtermékkészítő iparágakban a mikrokapszulázott termékeket egyre szélesebb körben alkalmazzák.

A mikrokapszulázott anyagokat egyes esetekben az elsődlegesen képződő mikrokapszula szuszpenzióban lehet felhasználni - pl. szénmentes másolópapírok gyártásánál, retard növényvédőszer készítményeknél, más esetekben azonban szükség van a mikrokapszulák por formában történő kinyerésére is, így a gyógyszerek, élelmiszeripari és takarmányozási termékek esetében.

A koacervációs (fázisszeparáción alapuló) mikrokapszulázási eljárásoknál három fő lépést lehet elkülöníteni:

1. a polimer fázisszeparációja és a polimeroldatban diszpergált részecskék bevonása,

2. a polimer bevonat megszilárdítása,

3. a mikrokapszulák kinyerése.

A polimer oldatok fázísszeparációját inkopatibilis polimerek (komplex koacerváció), vagy inkompatibilis kismolekulájú anyagok oldatainak adagolásával (egyszerű koacerváció) lehet elérni. Vizes rendsze5 rekben komplex koacerváció esetén az egyik polimer rendszerint zselatin, míg a másik polimer valamilyen természetes eredetű polimer sav, így pl. a 2 800 457 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett gumiarabikum, vagy szintetikus polimer10 sav, így pl. metil-vinil-éter-maleinsav kopolimer, melyről a 3 533 958. számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás tudósít.

Az egyszerű koacervációt számos polimer eseté15 ben meg lehet valósítani, rendszerint koncentrált sóoldatok adagolásával. Zselatin-Na₂ SO₄ rendszert ír le a 2 800 458 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás, metilcellulóz NaCl vagy Na₂SO₄ rendszert ismertet a 3 594 326 számú egyesült álla20 mokbeli szabadalom, sztirén-maleinsav kopolimer Na₂SO₄ rendszert és cellulóz-acetátftalát Na₂SO₄ rendszert ismertet a 3 069 370 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

Az eddig ismert koacervációs mikrokapszulázási 25 eljárásoknál mindig igen pontosan meghatározták azokat a feltételeket (hőmérséklet, koncentráció, pH), melyeknél még csak a polimerek koacervációja megy végbe — azaz az eredeti polimeroldat két, egy kisebb és egy nagyobb polimertartalmú, egymással 30 nem elegyedő folyadékká válik szét - és gondosan

-1181211

I elkerülték a polimer flokkulálódását eredményező viszonyokat.

A koacerváció során a rendszerben diszpergált részecskékre leváló bevonat megszilárdítását zselatin alkalmazása esetén aldehidekkel, így például formaldehiddel vagy glutáraldehiddel történő térhálósítással, míg sávszerű polimerek esetén a rendszer megsavanyításával érték el.

A mikrokapszulák kinyerésénél rendszerint nehézséget okoz, hogy az előzőek szerint megszilárdított kapszulafal tapadósságát nem veszti el teljes mértékbeli, s emiatt a szűrés, illetve, szárítás során a mikrokapszulák egymással összetapadnak, s az agglomerálódó szemcsék utólagos szétválasztása során a bevonat rendszerint megsérül. Ennek elkerülése érdekében a mikrokapszulák kinyerését legtöbb esetben porlasztva szárítással, melyet például a 3 043 782 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet, vagy fagyasztva szárítással, például a 3 069 370 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint végzik. Mikrokapszulák előállítására a Japan Kokai 77 11180 irodalmi hely szerint a bevonandó anyag és a cellulóz-acetát-ftalát lúgos oldatának emulzióját porlasztják, majd sósavval kezelik. Ezeknek a módszereknek hátránya, hogy bonyolult és nehezen hozzáférhető berendezéseket igényelnek, a nagymennyiségű folyadék elpárologtatása igen energiaigényes, továbbá hogy a mikrokapszulázás során a rendszerbe adagolt mikrokapszulázási segédanyagok a végtermékben is megjelennek.

A fenti problémákat mind ez ideig egy előző találmányi bejelentésünk szerinti eljárás küszöböli ki legjobban, amely szerint a mikrokapszulázást hidroxipropil-metil-cellulóz-ftaláttal végezve jól szűrhető porszerű mikrokapszulák állíthatók elő. Ennek az eljárásnak hátránya azonban, hogy a polimer alkálifém-sójának koacervációját igen hig vizes savoldatok, vagy pufferoldatok lassú adagolásával lehet csak elérni, ezért a mikrokapszulázó berendezés térfogategységére eső termékmennyiség viszonylag kicsi, illetve a berendezés méretnövelésével az adagolási idő rendkívül mértékben megnövekszik.

Az eddigi ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölése érdekében cellulóz-acetát-ftalát alkálifém-sóinak vizes kolloid oldatával végzett mikrokapszulázási kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a mikrokapszulázás szempontjából előnyös, ha a polimert elektrolit oldatok adagolásával először flokkuláltatjuk, majd a koacervációs tartományt a rendszer viszszahígitásával érjük el, illetve, hogy a cellulóz-acetát-ftaláttal készült mikrokapszulák porszerű formában kinyerhetők, ha a visszasavanyított rendszert 50 °C-os, vagy annál magasabb hőmérsékletű hőkezelésnek vetjük alá.

A cellulóz-acetát-ftalát a cellulóz ecetsawal és ftálsawal képzett parciális észtere. Acetiltartalma 17—24% között, ftaliltartalma 30-40% között van. A gyógyszeriparban széles körben alkalmazzák intesztinoszolvens bevonatok, illetve retard készítmények előállítására.

Cellulóz-acetát-ftaláttal történő mikrokapszulázásnál a polimer alkálifém-sójának koacervációját mind ez ideig 60°C-on, 20 súly%-os Na₂SO₄ oldat lassú adagolásával, majd a rendszer lehűtésével végezték, gondosan elkerülve a polimer esetleges flokkulá2 dóját. A rendszert ezután 0-5 °C közötti hőmérsékleten megsavanyították, nfajd a mikrokapszulákat szűréssel választották el. Az eljárást a 3 069 370 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a J. Pharm. Scí. 62, 1973. 1444-1448 publikáció ismerteti.

Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy ez az eljárás csak szilárd szemcsék mikrokapszulázására alkalmas. Hidrofób folyadékok mikrokapszulázása esetén a kapott termék szűrés illetve szárítás során összetapad és folyadéktartalmát kiereszti. Ezzel szemben, ha a visszasavanyított rendszert 50 °C vagy annál magasabb hőmérsékletű hőkezelésnek vetettük alá, és a rendszert visszahűlés után szűrtük le, szárítás közben a termék szemcséi porszerűen szétváltak és folyadéktartalmukat megtartották. Mikroszkóp alatt jól megfigyelhető, hogy hőkezelés hatására a kezdetben áttetsző, kocsonyás kapszulafal, illetve a mikrokapszulák mellett a savanyítás során leváló üres flokkulátumok, valószínűleg a hőkezelés dehidratáló hatására, összehúzódnak és éles kontúrral jelennek meg.

A cellulóz-acetát-ftalát fenti átalakulása a hőkezelés időtartamától és hőmérsékletétől függ. Szobahőmérsékleten történő állás során ez a folyamat több nap. alatt sem megy végbe, 50 °C-on fá órás hőkezelés elegendő, míg 80 °C feletti hőmérsékleten csupán 1-2 perces hőkezelés szükséges.

A fentiekben leírt hőkezelés biztosítja a cellulóz-acetát-ftaláttal készített mikrokapszulák por formájában való kinyerését, a megfelelő minőségű bevonat azonban - amelyet az anyalúgban visszamaradó bevonandó anyag mennyiségével (a szűrlet „élességével”), a mikrokapszulázott termék gördülékenységével, illetve „olajos” tapintásával, vagy a termék stabilitásával lehet jellemezni — elsősorban a fázisszeparációs lépésnél alkalmazott paraméterek határozzák meg. A mikrokapszulázási technológiák kidolgozásánál éppen ezért mind ez ideig az optimális koacervációs tartomány minél pontosabb meghatározására törekedtek, gondosan ügyelve arra, hogy a mikrokapszulázás során a bevonó polimer flokkulálódását elkerüljék.

A cellulóz-acetát-ftaláttal végzett mikrokapszulázási kísérleteink során ezzel szemben meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a jóminőségű mikrokapszulákat sokkal nagyobb biztonsággal tudjuk előállítani akkor, ha a mikrokapszulázás során a polimert először ráflokkuláltatjuk a bevonandó részecskékre, majd a rendszer visszahigitásával alakítjuk ki a végső mikrokapszulákat. Ez az eljárásmód azzal az előnnyel is jár, hogy a fázisszeparációt létrehozó elektrolit oldatot nagyobb sebességgel lehet adagolni, a technológiai idő tehát üzemi méretekben sem nő meg, illetve, hogy a mikrokapszulázást szobahőmérsékleten is el lehet végezni, ami hőérzékeny készítmények (például vitaminok) feldolgozásánál előnyös.

További vizsgálataink során megállapítottuk, hogy magasabb hőmérsékleten a cellulóz-acetát-ftalát-sók vizes oldataiban a polimer hidrolízise meggyorsul, és ez okozhatja a 60° C-on végzett mikrokapszulázásoknál a termék minőségének ingadozását.

Ismeretes, hogy vizes oldatokban, 100°C-on, lúg feleslegében a cellulóz-acetát-ftalát 2 óra alatt telje-2181211 sen hidrolizál, — ezt a tulajdonságát a polimer acetiltartalmának meghatározásánál is felhasználják. A cellulóz-acetát-ftalát savszámával elvivalens mennyiségű lúggal, vagy bázikus sóval végezve a polimer feloldását ezekben az oldatokban a hidrolízis sebessége lelassul, illetve csak a ftalil csoportok hidrolízise következik be. így például a polimer oldását ekvivalens mennyiségű Na₂ HPO₄ vizes oldatában, 60 °C-on 1 óra alatt végezve, az eredeti 34%-os ftalil tartalom 26%-ra csökken, majd további hőkezelés hatására 20—21%-ra változik. Ez a változás a polimer flokkulációs tulajdonságában is jelentkezik, a flokkuláció előidézéséhez kevesebb elektrolit oldat szükséges.

A cellulóz-acetát-ftalát ftaliltartalmának részleges csökkentése ugyanakkor egyes anyagok esetében elkerülhetetlenül szükséges a megfelelő minőségű termék előállításához. Ez akkor fordulhat elő, ha a bevonandó folyadékban az eredeti cellulóz-acetát-ftálát bizonyos mértékig oldódik, és ha a ftaliltartalom csökkenésével ez az oldhatóság is lecsökken. Ezt a speciális esetet tapasztaltuk az l-(3-trifluormetil-fenil)-l-fenil-propanol-l mikrokapszulázásánál. Ha ezt a folyadékot a cellulóz-acetát-ftalát-Na oldatok több órás 80 °C-os hőkezelése nélkül mikrokapszuláztuk, nem tudtunk porszerű terméket nyerni, a mikrokapszulák a savanyítás után alkalmazott hőkezelés során agglomerálódtak, mivel a hatóanyag feloldotta a kapszula-falat. Ezzel szemben 4 órás 80 °C-os hőkezelés után végezve el a mikrokapszulázást igen jó minőségű terméket lehetett előállítani.

Találmányunk szerint a vízben nem oldódó folyadékok mikrokapszulázását és porszerű termékké való átalakítását a következőképpen végezzük:

Cellulóz-acetát-ftalátból a polimer savszámával ekvivalens mennyiségű bázissal, előnyösen NaOH-val, vagy erős bázisok gyenge savval képzett sójával, előnyösen Na₂HPO₄-el 1-10% közötti koncentrációjú vizes oldatot készítünk. Az így elkészített oldatban, előnyösen az oldat több órás hőkezelése után, emulgeáljuk a bevonni kívánt folyadékot. Az emulgeálást a szokásos berendezésekkel (gyorskeverők, Ultra Turrax berendezés, kolloid malom) végezhetjük, amelyek biztosítják, hogy a folyadék cseppmérete lOOgm-nál kisebb, előnyösen 2-10 gm méretű legyen. Az emulgeálás során felületaktív anyagokat, és/vagy hab zásgátló anyagokat tetszés szerint alkalmazhatunk. Az így kapott emulzióban a cellulóz-acetát-ftalát koncentrációját szükség esetén hígítással 1—3%-ra állítjuk be, majd a szobahőmérsékleten a rendszer állandó keverése mellett hozzácsurgatunk annyi 20 súly%-os nátrium-szulfát oldatot, hogy a cellulóz-acetát-ftalát flokkulálódása bekövetkezzék. (Flokkuláció esetén a keverés leállításakor a rendszer azonnal két fázisra válik szét.)

A flokkuláltatott rendszert rövid keverés után vízzel visszahígítjuk olyan mértékben, hogy a flokkulátumok szétoszoljanak, és a szuszpenziót mikroszkóp alatt vizsgálva néhány, esetleg több tíz folyadékcseppet magába foglaló agglomerátumok Játszódjanak.

A rendszert ezután alkalmas módon 0—5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le, és állandó keverés közben vizes savoldatok, előnyösen 0,1-1 mólos citromsav oldat adagolásával a rendszer pH értékét pH 4 alá csökkentjük. A savanyítás mértéke akkor megfelelő, ha egy átmeneti viszkozitásnövekedést követően a szuszpenzió ismét kihígul. A mikrokapszula-fal végleges megszilárdítása érdekében ezután a rendszert 50-100 °C közötti hőkezelésnek vetjük alá, majd visszahűlése után a mikrokapszulákat szűréssel választjuk ki a rendszerből és tetszőleges módon megszárítjuk.

A találmányunk szerinti eljárás előnyei az ismert eljárásokkal szemben tehát a következők: A mikrokapszulák kialakulásának ideje a hőkezelés hatására több napról néhány percre csökken, a fázisszeparációnál alkalmazott vizes visszahígítás, illetve a flokkulátumok részleges visszaoldása üzemi méretekben is könnyen és biztonságosan kezelhető diszperziót eredményez, melyből jó minőségű, stabil, gördülékeny, porszerű mikrokapszulákat különíthetünk el, továbbá a cellulóz-acetát-ftalát adott esetben történő előzetes hőkezelésével a fázisszeparációs lépésnél az esetleges agglomerizáció elkerülhető.

A találmány szerinti eljárás folyadék-cseppek, illetve szilárd anyagok részecskéinek bevonására egyaránt alkalmazható. Egy speciális megvalósítási módja, hogy más komplex koacervációs eljárással előállított mikrokapszulákat a találmány szerinti eljárással egy második bevonattal látunk el, és így jól szűrhető mikrokapszulákat állíthatunk elő.

A találmány szerinti eljárással olajok, például oleum ricini, Mygliolok, olajszerű folyadékok, például MS Antifoam A márkanevű szilícium-dioxidot tartalmazó szilikonolaj, l-(3-trifluor-metil-fenil-1-fenil-propanol, A vitamin olaj mikrokapszulázása valósítható meg.

Eljárásunkkal szilárd szemcsék így trimethoprim mikrokapszulázása is megvalósítható.

A cellulóz-acetát-ftalát vízben, illetve gyomornedvben való oldhatatlansága miatt a találmány szerinti eljárással mikrokapszulázott anyagok savas közegbeni kioldódása lelassul, ezáltal a framakonok gyomortűrhetősége javítható, illetve nyújtott hatású készítmények állíthatók elő.

A találmány tárgya tehát eljárás hidrofób anyagok, előnyösen folyadékok legfeljebb 200 gm méretű részecskéinek cellulóz-ftaláttal történő mikrokapszulázására a bevonandó anyagnak cellulóz-acetát-ftalát és erős bázisok, vagy erős bázisok gyenge savval képzett sójának vizes oldatában történő diszpergálása útján, oly módon, hogy a diszperzióhoz alkálifém vagy alkáliföldfém ásványi savval képzett sójának vizes oldatát adagolva, adott esetben hőkezelt cellulóz-acetát-ftalátot - ahol a hőkezelés során a cellulóz-acetát-ftalát alkálifém-sójának vizes oldatát 60—100°C-on 0,5—8 órát keverjük, a ftalilcsoport tartalmat legfeljebb 25%-ra állítva be - a bevonandó részecskékre ráflokkuláltatjuk, ezután a rendszert vízzel eredeti térfogatának 1,1—1,3-szorosára hígítjuk a mikrokapszulák kialakulásáig, majd vizes savoldat adagolásával a pH értékét 4 alá állítjuk, ezt követően a rendszert 50-100 °C közötti hőmérsékleten legalább 0,5 órát keverjük, majd a mikrokapszulákat szűréssel elkülönítjük.

A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a mikrokapszulák utólagos hőkezelés révén a mikrokapszula fal folyadékáteresztő képessége gyakorlatilag meg3

-3181211 szűnik és így az eljárás folyadékok mikrokapszulázásra is alkalmas. További előny, hogy az eljárás nem igényel nehezen hozzáférhető, bonyolult berendezéseket, a fázisszeparációnál alkalmazott vizes visszahígítás, illetve a flokkulátumok részleges visszaoldása üzemi méretekben is könnyen és biztonságosan kezelhető diszperziót eredményez, melyből jó minőségű, stabil, gördülékeny, porszerű mikrokapszulákat különíthetünk el.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon keresztül részletesen ismertetjük, anélkül azonban, hogy alkalmazhatóságát ezekre a példákra korlátoznánk.

1. példa

MS Antifoam A mikrokapszulázása

Az MS Antifoam A a Midland Silicon cég 4% szilíciumdioxiddal aktivált habzásgátló hatású szilikonkészítménye, amelyet antiflatulens hatású gyógyszerekben, illetve gasztrointesztinális vizsgálatok, vagy műtétek előkészítésénél lehet alkalmazni.

95,0g Na₂HPO₄.· 12H₂O-t 805 ml desztillált vízben oldunk, majd hozzáadunk 100,0 g cellulóz-acetát-ftalátot és a rendszert 60 °C-ra felmelegítve oldódásig kevertetjük. Az így elkészített oldatból 480 g-hoz hozzáadunk 144,0 MS Antifoam A-t, és alkalmas emulgeáló berendezéssel a habzásgátló folyadék cseppméretét 2-5 μτη-ra csökkentjük. Az emulziót hűthető, fűthető, kb. 4 liter térfogatú, keverővei ellátott berendezésbe visszük át, és 1,12 kg víz hozzáadásával a cellulóz-acetát-ftalát koncentrációját 3%-ra csökkentjük. A rendszerhez ezután hozzácsurgatunk 400 ml 20 súly%-os nátrium-szulfát-oldatot, amelynek hatására bekövetkezik a cellulóz-acetát-ftalát flokkulálódása. 10 perces utókevertetés után a rendszerhez hozzáadunk 400 ml vizet, majd állandó kevertetés közben hőmérsékletét 0-5 °C közé lehűtjük, majd 1 órás kevertetés után hozzáfolyatunk 1080 ml 0,2 n citromsav és 300 ml 20%-os nátrium-szulfát oldat elegyét, és ezt követően 108 ml 0,5 mólos citromsav oldatot. A rendszert ezután állandó keverés közben 70°C-ra melegítjük, majd 15 perces hőkezelés után szobahőmérsékletre hagyjuk visszahűlni. A keletkező mikrokapszulákat vákuumnuccson szüljük, desztillált vízzel mossuk, majd kitálcázva szárítjuk.

A termék fehér gördülékeny por, MS Antifoan A tartalma 75%. Kitermelés 90-95%.

A mikrokapszulázott MS Antifoam A-t megfelelő segédanyagokkal keverve keményzselatin kapszulába töltve, vagy kapszulázva antiflatulens, illetve habzásgátló hatású gyógyszerkészítmény állítható elő. Ftalilcsoport-tartalom: 28,6%.

2. példa

Mygliol 812 mikrokapszulázása

A Mygliol 812 a Dynamit Nobel cég terméke, amely 8-12 szénatomszámú zsírsavak trigliceridjeinek keverékéből áll. Felhasználható az ún. MCT-tar4 talmú (közepes lánchosszúságú trigliceridek) tápszerek hatóanyagaként.

Az 1. példa szerint elkészített cellulóz-acetát-ftalát oldat 80,0 g-ját 186,0 ml vízzel felhígítjuk, majd 60 °C-on két órás hőkezelésnek vetjük alá. Az oldatot ezután visszahűtve megfelelő berendezés alkalmazásával 24,0 g Mygliolt emulgeálunk benne. A habképződés megakadályozására 1,0 g ASE 2, márkanevű (Wacker Ltd) habzásgátló emulziót is hozzáteszünk a rendszerhez. Az emulzióhoz ezután szobahőmérsékleten hozzácsurgatunk 67 ml 20 súly%-os nátrium-szulfát-oldatot. A flokkulálódó rendszert 67 ml vízzel hígítjuk vissza, és egy órás kevertetés közben 5 °C-ra lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten hozzácsurgatunk 180,0 ml 0,2 n citromsav és 50,0 ml 20 súly%-os nátrium-szulfát elegyét, majd a rendszer végső pH-ját 0,5 mólos citromsav hozzáadásával állítjuk be (20 ml). Ezután a rendszert 70°C-ra felmelegítjük és 15 percet ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd állás közben hűlni hagyjuk. A mikrokapszulákat vákuumnuccson kiszűijük, és megszárítjuk.

Kitermelés: 95%. A termék puha kissé tapadós por. Ftalilcsoport-tartalom: 24%.

3. példa l-(3-trifluormetil-fenil)-l-fenil-propanol-l mikrokapszulázása

Az l-(3-trifluormetil-fenil)-l-fenil-propanol-l májenzim-induktív hatású, szobahőmérsékleten folyékony halmazállapotú anyag.

Mikrokapszulázására az 1, pont szerint készített oldat 400 |-jához hozzáadunk 933 ml vizet és az oldatot 80 c-on 4 órán át kevertetjük. Az oldatban ezután 5,0 g ASE 2. habzásgátló emulzió hozzáadása mellett 120,0 g l-(3-trifluor-metil-fenil)-l- fcnil-propanol-l-et emulgeálunk 2—5 μπι-es cseppméret eléréséig. Az emulziót hűthető, fűthető, keverős reaktoredénybe visszük át, és szobahőmérsékleten hozzácsurgatunk 400 ml 20 súly%-os nátrium-szulfát oldatot. A flokkuláló rendszert 10 percig kevertetjük, majd 1400 ml vízzel visszahígítjuk és 1 órás kevertetés közben 5 °C-ra lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten hozzáfolyatunk 670 ml 0,2 n citromsavoldatot, és ezt követően 100 ml 0,5 mólos citromsavoldatot. A rendszert ezután 50 °C-ra melegtjük, és fél órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Visszahíflés után a képződött mikrokapszulákat kiszűrjük, és megszárítjuk.

A képződött termék fehér, gördülékeny por. Hatóanyagtartalma 75%, kitermelés 95%.

Az így előállított mikrokapszulákat megfelelő segédanyagokkal keverve 0,1-0,2 g hatóanyagtartalmú gyógyszerforma állítható elő.

Ftalilcsoport-tartalom: 22,1%.

4. példa

Vitamin A olaj mikrokapszulázása

Mikrokapszulázásra az 1 000 000 NE A-vitamin tartalmú stabilizáló szereket is tartalmazó olajos készítményt használtuk fel.

Az 1. példa szerint elkészített 10%-os cellulóz-acetát-ftalát oldat 120g-jában 36,0 g Vitamin A olajat emulgeáltunk 1—3 μτη cseppméretie. Az emulziót ezután 280 ml vízzel felhígítottuk és szobahőmérsékleten hozzácsurgatunk 100 ml 20 súly%-os nátrium-szulfát-oldatot. A flokkuláltatott rendszert 100 ml víz hozzáadásával hígítottuk vissza, majd állandó keverés közben 5 °C-ra lehűtöttük. Ezen a hőmérsékleten 270 ml 0,2 n citromsav és 75 ml 20%-os nátrium-szulfát oldat elegyét, majd 27 ml 0,5 mólos citromsavoldatot folyattunk hozzá. A képződő mikrokapszulákat 50 °C-on fél órán át hőkezeltük, majd lehűlés után szűrtük és szobahőmérsékleten szárítottuk.

A képződő termék halványsárga színű, jól gördülő por. A-vitamintartalma 722 C00 NE. Kitermelés: 95%.

Az így előállított mikrokapszulák felhasználhatók szilárd gyógyszerkészítmények, vagy takarmány-premixek előállítására.

Ftalilcsopoit-tartalom: 28,6%.

5. példa (2E-4E)-3,7,11-trimetil-l l-metoxi-2,4-dodekadiénsav izopropilészter (methopren) mikrokapszulázása

10,0 g cellulóz-acetát-ftalátot feloldunk 1,2 g nátriumhidroxidot tartalmazó 200 ml vízben, majd az oldatban megfelelő homogenizáló berendezéssel 20,0 g methoprent emulgeálunk, amelyben előzőleg 0,2 g butilhidroxi-toluolt oldottunk fel. A methopren cseppméretét 1 —lOpm-re állítjuk be, mikroszkópos mérés alapján. A rendszert ezután 300 ml vízzel felhígítjuk, majd szobahőmérsékleten állandó keverés mellett hozzáadagolunk 100 ml 20 súly%-os nátriumszulfát oldatot. Ezután a rendszert újabb 100 ml vízzel felhígítjuk, majd 0-10 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük — külső hűtéssel — és ezen a hőmérsékleten először 160 ml 1,0%-os citromsavat. majd 70 ml 10%-os citromsavat adagolunk hozzá pH 3,5-4 érték eléréséig. A rendszert ezután 60°C-ra fel melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd visszahűlés után szűrjük, és levegőn, szobahőmérsékleten szárítjuk.

A kapott termék világossárga színű, finomszemcsés por, hatóanyagtartalma kb. 63%.

Az előzetesen hőkezelt cellulóz-acetát-ftalát ftalilcsoport tartalma 26,5% volt.

A fenti mikrokapszulázást a következő módon, visszahígítás és utólagos hőkezelés nélkül is elvégeztük:

Cellulóz-acetát-ftalát-nátrium sóoldat methoprenes emulzióját először 400 ml vízzel hígítottuk fel, majd ezután adtuk hozzá a 100 ml 20 súly%-os nátriumszulfát oldatot. A rendszert a leírt módon citromsawal megsavanyítva ezután két részre osztottuk, fele mennyiségét közvetlenül leszűrtük, másik felét pedig a leírt utólagos hőkezelés után szűrtük le.

Az utólagos hőkezelés nélkül leszűrt termék száradás közben a methopren tartalmát kiengedte, a pogácsává összeállt cellulóz-acetát-ftalátot a hatóanyag olajos folyadékként vette körül.

6. példa

2,5-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)pirimidin (trimethoprim) mikrokapszulázása

Az 1. példa szerint elkészített cellulóz-acetát-ftalát oldat 100 milliliteréhez hozzáadunk 300 ml vizet és az így kapott oldatban eldiszpergálunk 50 g trimethoprimot. A diszperzióhoz szobahőmérsékleten hozzácsurgatunk állandó kevertetés közben 100 ml 20 súly%-os nátriumszulfát oldatot, majd a keletkező flokkulátumot 10 percig kevertetjük, és ezután 100 ml víz hozzáadásával a rendszert visszahígítjuk. Az így kapott mikrokapszulaszuszpenziót 5—10 C-ra visszahűtjük, majd hozzácsurgatunk 150 ml 1,0%-os citromsavat és azt követően 40 ml 10%-os citromsavat. A rendszert ezután 50 °C-on 1 órán át kevertetjük, majd szobahőmérsékletre visszahűtve leszűrj ük.

A kapott termék finomszemcsés, gördülékeny por, íze csak enyhén kesernyés, szemben a bevonatlan trimethoprim igen erősen keserű ízével.

A kiindulási trimethoprim szemcsemérete 90%-bar. 10—100pm közötti volt. a mikrokapszula szemcsemérete 90%-ban 20—200 pm közé esik. A mikrokapszulák hatóanyagtartalma 80%, a kitermelés 85% volt.

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás hidrofób anyagok, előnyösen folyadékok legfeljebb 200 pm méretű részecskéinek, cellulóz-acetát-ftaláttal történő mikrokapszulázására a bevonandó anyagnak cellulóz-acetát-ftalát és erős bázisok, vagy erős bázisok gyenge savval képzett sójának vizes oldatában történő diszpergálása útján, azzal jellemezve, hogy a diszperzióhoz alkálifém vagy alkáliföldfém ásványi savval képzett sójának vizes oldatát adagolva, az adott esetben hőkezelt cellulóz-acetát-ftalátot — ahol a hőkezelés során a cellulóz-acetát-ftalát alkálifém-sójának vizes oldatát 60-100 °C-on 0,5-8 órát keveijük, és a ftalilcsoport tartalmat legfeljebb 25%-ra állítjuk be - a bevonandó részecskékre ráflokkuláltatjuk, ezután a rendszert vízzel eredeti térfogatának 1,1 — 1,3-szorosára hígítjuk a mikrokapszulák kialakulásáig, majd vizes savoldat adagolásával a pH értékét 4 alá állítjuk be, ezt

   -5181211 követően a rendszert 50-100°C közötti hőmérsékleten legalább 0,5 órát keverjük, majd a mikrokapszulákat szűréssel elkülönítjük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a cellulóz-acetát-ftalát ⁵ flokkulálását 20%-os vizes nátriumszulfátoldat adagolásával végezzük.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy vizes savoldatként 0,1-1 mólos citromsavoldatot adagolunk.