HU180926B - Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem - Google Patents

Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem Download PDF

Info

Publication number
HU180926B
HU180926B HU79RI718A HURI000718A HU180926B HU 180926 B HU180926 B HU 180926B HU 79RI718 A HU79RI718 A HU 79RI718A HU RI000718 A HURI000718 A HU RI000718A HU 180926 B HU180926 B HU 180926B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
pyroglutamyl
carbonyl
dissolved
added
Prior art date
Application number
HU79RI718A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Tamas Szirtes
Lajos Kisfaludy
Lajos Balaspiri
Eva Palosi
Laszlo Szporny
Adam Sarkadi
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU79RI718A priority Critical patent/HU180926B/hu
Priority to MX10145380U priority patent/MX6681E/es
Priority to SU802940703A priority patent/SU1085505A3/ru
Priority to IT23097/80A priority patent/IT1174678B/it
Priority to JP8723680A priority patent/JPS568354A/ja
Priority to DK274580A priority patent/DK149610C/da
Priority to FR8014194A priority patent/FR2460291A1/fr
Priority to CS804583A priority patent/CS241028B2/cs
Priority to SE8004745A priority patent/SE447389B/sv
Priority to DD80222174A priority patent/DD151745A5/de
Priority to IL60406A priority patent/IL60406A/xx
Priority to AT0334780A priority patent/AT380259B/de
Priority to BE1/9867A priority patent/BE884015A/fr
Priority to CA000354997A priority patent/CA1188296A/en
Priority to DE19803024256 priority patent/DE3024256A1/de
Priority to AU59720/80A priority patent/AU538621B2/en
Priority to PL1980225269A priority patent/PL123822B1/pl
Priority to SI8011695A priority patent/SI8011695A8/sl
Priority to US06/163,830 priority patent/US4386073A/en
Priority to NL8003766A priority patent/NL192575C/nl
Priority to YU1695/80A priority patent/YU43220B/xx
Priority to FI802058A priority patent/FI73224C/fi
Priority to CH4956/80A priority patent/CH650519A5/de
Priority to GB8021110A priority patent/GB2058079B/en
Publication of HU180926B publication Critical patent/HU180926B/hu
Priority to LV930044A priority patent/LV5220A3/xx
Priority to BG98367A priority patent/BG60739B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Eljárás központi idegrendszerre ható TRH-analóg tripeptid-amidok előállítására
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új, a központi idegrendszerre ható peptid-amidok (TRH-analógok)
X_Y_W—NH2 (1) — e képletben 5
X L-piroglutamil-, Υ L-leucil- és W L-pipekolil-, L-tiazolidin-4-karbonil-, D-prolil-, vagy -W-NH2 együtt pirrolidil-, vagypiperidil-csoportot, vagy
X L-piroglutamil-, Υ L-norvalil- és W L-tia- 10 zolidin-4-karbonil-, L-leucil-, L-izoleucilvagy L-metionil-csoportot, vagy
X D-piroglutamil-, L-tiazolidin-4-karbonil-, L-2-keto-imidazolidin-4-karbonil-, vagy L-6-ketopiperidin-2-karbonil-csoportot, Y 15 L-leucil- és W L-prolil-csoportot, vagy
X L-6-ketopiperidin-2-karbonil~, Y L-norvalil- és W L-tiazolidin-4-karbonil-, L-prolil-, vagy L-homoprolil-csioportot, vagy pedig 20
X orotil-, Y L-hisztidil- és W L-pipekolil-, D-pipekolil-, vagy L-homoprolil-csoportot képvisel — előállítására.
A fenti (I) általános képletnek megfelelő új tripeptid-amidok a „thyrotropin-releasing hor- 25 mon” (TRH) néven is ismert L-píroglutamil-Lhisztidil-L-prolin-amid (Glp-His-Pro-NH2) olyan analogonjai, amelyekben egyes aminosavak a fenti meghatározásban megadott más aminosavakra vannak kicserélve. 30
A TRH létezése már a 60-as években ismert volt, de szerkezetét csak 1969-ben illetőleg 1970ben állapította meg egymástól függetlenül, csak nem egyidőben R. Guillemin és A. Schally kutató csoportja (vö.: Bowers, C.Y. és munkatársai, Endocrinology 86, 1143 (1970); R. Burgus és munkatársai, C. R. Acad, Sci (Paris) 269, 1870 (1969). A tireotrop hormonnak az emlősök hipofízisében történő felszabadítását szabályozó faktorként leírt TRH kutatása új irányt vett, amikor felismerték, hogy e tripepid élettani funkciója nem korlátozódik a tirotrop hormon szabaddáválásának szabályozására, hanem központi idegrendszeri hatása is van (vö.: Ν. P. Plotnikoff és munkatársai, Science 178, 417 (1972); A. J. Prange és munkatársai, Láncét 2, 999 (1972)). Így csakhamar kiderült, hogy a TRH az említett hormonfunkció mellett jelentősen csökkenti a barbiturátok és az alkohol által okozott alvás időtartamát, csökkenti a különféle gyógyszerek okozta hipotermiát és növeli a lokomotoros aktivitást. Ugyancsak a TRH központi idegrendszeri hatásának egyik jelentős tényezője a haloperidol által kiváltott katalepszia gátlása is. A gyógyászati gyakorlat számára kívánatosnak látszott tehát olyan TRH-analógok előállítása, amelyeknek a hipofízisre csak csekély hatásuk van, de ugyanakkor a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk megközelíti, vagy felül is múlja a TRH ilyen irányú hatását. Ezt a célkitűzést igyekeztek elérni, olyan TRH-analógok előállításával, amelyeket DT-OS 2 343 035, 2 343 037, 2 449 167, 2 514 381, 2 609 154 és
639 393 számú német szövetségi közlársaság-beli közrebocsátási iratokban, valamint a 819 198 5 számú belga szabadalmi leírásban leírtak. Az eddigi ez irányú kutatás azonban, amelynek eredményeit és tapasztalatait A. J. Prange és munkatársai („The role of hormones in depression” Life Sciences 20, 1305 (1977.)), továbbá A. 10 V. Schally és munkatársai („Hypothalamic regulatory hormones”, Ann. Rév. Biochem. 47, 89 (1978.)> foglalták össze, nem vezettek a terápiás szükségleteket minden tekintetben kielégítő eredményekre.
Azt találtuk, hogy a három aminosiavból felépülő TRH-molekula egyes aminosavainak szisztematikus cseréje révén olyan származékokhoz juthatunk, melyeknél a TRH-hormon hatása, vagy teljesen megszűnik, vagy nagy mértékben 20 lecsökken és ugyanakkor a központi idegrendszeri hatás megmarad, sőt esetenként jelentősen emelkedik. Különösen előnyösek azok a származékok, melyekben a 2-es helyzetű His-csoport helyett egyenes, vagy elágazó szénláncot tártál- 25 mazó alifás aminosav-csoport van. A biológiai hatás szelektívebbé tétele szempontjából ugyancsak előnyösnek mutatkozott a 6-keto-pipekolinsav beépítése a molekulába a piroglutamil gyűrűrendszer helyett. 30
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletü tripeptideket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet
W-NH2 (II) — ahol W jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel —
a) az előállítandó (I) általános képletü termék Y illetőleg X csoportjának megfelelő, adott 40 esetben védett aminosavval kondenzálunk a megadott sorrendben, a peptidkémiában szokásos, előnyösen aktív-ész teres, vegyes anhidrides, vagy diciklohexil-karbodiimides módszerekkel, vagy
b) valamely (III) általános képletü védett dipeptid-aziddal
Z-X-Y-Ng (III) — ahol X és Y a fenti jelentésűek, Z pedig benziloxikarbonil-védőcsoportot képvisel — acilezünk és a kapott termékben adott esetben jelenlevő védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk, vagy
c) az X helyén L-, vagy D-piroglutamil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü peptidek előállítása esetén az X helyén L- illetőleg D-glutaminil-csoportot tartalmazó aminosavval, illetőleg (III) általános képletü dipeptidaziddal folytatjuk le az a), vagy b) eljárásváltozat szerinti acilezési reakciót és az így 60 kapott, X helyén L-, vagy D-glutaminil csoportot tartalmazó pepiidet ecetsavban való forralás útján alakítjuk át a kívánt, X helyén L-, illetőleg D-piroglutamil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü peptiddé. 65
A lépésenként! felépítési technika alkalmazása esetén előnyösen a feleslegben alkalmazott W-NH2 kiindulási vegyületet reagáltatjuk a BOC-Y-OH védett aminosav — ahol BOC jelentése terc-butiloxikarbonil-csoport — valamely aktivált származékával, célszerűen pentafluorfenil-észterével, mikoris rendkívül rövid — néhány perces — reakcióidővel és egyszerű feldolgozással rendszerint további tisztítást nem igénylő alakban kapjuk a megfelelő BOC-Y-W NH2 dipeptid-származékot. Ennek előállítására alkalmazhatjuk azonban a vegyes-anhidrides, vagy a DCC-s kapcsolási módszert is. A fenti termékből acidolizíssel nyerhető H-Y-W-NH2 15 szabad dipeptideket előnyösen ismét a Z-X-OH, vagy X-OH aminosav pentafluorfenilészterével reagáltatjuk mikoris a fenti előnyös módon kapjuk a megfelelő Z-X-Y-W-NH2 védett tripeptid-származékot.
A Z-X-Y-N2H3 hidrazidból nyerhető (III) általános képletü aziddal történő acilezés előnye, hogy a hidrazid jól kristályosítható és ennek megfelelően igen tiszta állapotban előállítható közbenső termék. Az X helyén piroglutamil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén a piroglutamil-gyűrű kialakítása úgy is történhet, hogy harmadik aminosavként glutamint építünk be a molekulába és a nyert tripeptidet ecetsavas közegben rövid ideig melegítjük. A bármely úton nyert Z-X-Y-W-NH2 általános képletü tripeptid-származékból előnyösen katalitikus hidrogénezéssel nyerhetők az (I) általános képletü vegyületek, melyeket azután, vagy egyszerű kristályosítással, vagy liofilezéssel, vagy 35 pedig oszlopkromatográfiás tisztítással különíthetünk el tiszta állapotban.
A találmány szerinti eljárással előállított új TRH-analógok farmakológiai hatását az alábbi biológiai módszerkkel vizsgáltuk.
1. Haloperidol-katalepszia gátlása patkányon (vö.: J. Delay és P. Deniker: Compt. Rend. Cong. Med. Alenistes Neurologistes 19, 497, Luxemburg 1952.) mg/kg s. c. haloperidol után 120 perccel 45 ellenőriztük a katalepsziát, majd az állatokat 10-es csoportokba osztottuk és TRH, illetve TRH-analógok különböző intravénás dózisaival kezeltük. A kontroll csoportokat fiziológiás nátrium-klorid-oldattal kezeltük. Az anyagok ka50 talepszia-felfüggesztő hatását kezelés után 15, 30, 60, 90 és 120 perccel vizsgáltuk. Katalepszásnak minősítettük azokat az állatokat, amelyek ha mellső végtagjukat 7 cm magas oszlopra helyeztük, testhelyzetüket 30 másodpercen belül 55 nem korrigálták.
A kezelés hatására katalepsziát nem mutató állatok számából probit analízissel TPA 101 számítógéppel kiszámítottuk az ED50 értéket.
A kísérlethez 160—180 g-os Wistar eredetű (RG) hím patkányokat használtunk.
2. L-Dopa-val kiváltott lokomotoros aktivitáspotencírozás egéren (vö.: The Thyroid Axis, Drugs and Behavior, pp. 116, A. J. Prage Jr., Raven Press, New Yrok, 1974.) mg/kg i. p. pargilin (N-etil-N-benzil-2-propargil-amin) után és 100 mg/kg i. p. L-dopa előtt kezeltük az állatokat intraperitoneálisan 20 mg/kg TRH-val, ill. analógjaival. Az állatok lokomotoros aktivitást a fenti időpontokban a TRH-ra vonatkozó %-ban adjuk meg. Kísérleteinkhez anyagonként tizenöt 18—22 g-os CFLP (LATI) hím egeret használtunk.
3. Rezerpin hipotermia-megfordító hatás egéren [B. M. Askew: Life Sci. 2, 725—730 (1963.)] 10 5 mg/kg i. p. rezerpin után 16 órával kezeltük az állatokat TRH, illetve analógjai 20 mg/kg-os
i. p. dózisával.
Az állatok rektális hőmérsékletét rezerpinkezelés előtt (norm), rezerpin kezelés után 16 15 órával (réz) és az anyagok adása után 2 órán át (kezelés után) óránként mértük Ellab hőmérővel.
A táblázaton az állatok átlagos hőmérsékletét tüntettük fel. Csoportonként tíz—tíz 18—22 g-os 20 CFLP (LATI) hím egeret használtunk.
4. Hexobarbital-alvásidő mg/kg hexobarbital-Na (EvipanR Bayer) intravénás beadása után 10 perccel kezeltük az állatokat intraperitoneálisan TRH és analógjai 25 mg/kg dózisával. Az alvásidő-változást a hexobarbital-alvásidő %-ában tüntettük fel. Anyagonként 10—10 hím egeret használtunk.
Etanol-narkózis [J. M. Cott etc.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 196,
594 (1976.)].
4,5 g i. p. etilalkohol után 10 perccel kezeltük az állatokat a vizsgálati anyagok 20 mg/kg-os intraperitoneális dózisaival. Anyagonként húsz vegyesivarú 18—22 g-os CFLP (LATI) egeret használtunk.
6. Hormon-aktivitás mérése (TSH-hatás) patkányokon.
A TRH-ra és az analógokra adott TSH-választ az anyagok i. v. adása után 15 perccel határoztuk meg plazmából radioimmun vizsgálattal. A relatív hatáserősséget 4 pontos módszerrel, TPA 101 számítógéppel számítottuk, a TRH hatását 100%-nak véve.
Vizsgálatainkhoz 200 g-os Wistar eredetű (RG) hím patkányokat használtunk (dózisionként 7—8 állatot).
Az (I) általános képletű tripeptidek fontosabb képviselőinek biológiai hatására vonatkozó adatait az alábbi táblázatban foglaltuk össze.
X—Y—Z—NHj
X Y z
Haloperldol- L-DOPA lokomotoros katalepszla aktivitás pót. %.
ED5o idő 30’ 60’ 90’ (mg/kg) /perc
Rezerpines hipotermia megfordítása rekt. hőm. °C norm. réz. ke zelés után lh 2h
Kpc Leu Pro 23,5 60 319 80 127 36,3 24,5 32,0 33,9 37 79 2,7
Kpc Nva Pro 10,6 30 36 45 65 36,3 23,9 33,1 32,5 51 46 0
Glp Leu Tea 31,4 120 171 142 52 36,2 24,9 33,1 32,2 39 58 0
Glp Leu Pip 38,5 120 201 89 112 36,4 24,6 30,7 31,0 38 60 7,2
Glp Nva Tea 56 30 195 147 79 36,5 23,8 31,4 30,7 69 51 0
Kpc Nva Tea 60,3 30 103 38 70 36,4 23,6 30,4 29,0 61 48 _
Kpc Nva HPro 35,3 15 63 30 108 36,3 20,7 26,5 32,2 76 35 _
D-Glp Leu Pro 70 15 54 58 115 36,5 27,4 25,8 25,6 97 54 0
Kic Leu Pro 80 30 118 70 98 35,5 24,1 27,7 28,8 59 69 0
TRH 80 15 100 100 100 36,2 25,9 35,5 30,2 56 35 100
(kontroll)
Hexobarbital-alvásidő (X±SE) 38,4±1,36 perc
Etanolos alvásidő (X±SE) 46,9 ±2,17 perc
A táblázat adataiból látható, hogy a TRH molekula két, vagy három aminosavának mási ami- 50 nosavval való helyettesítésével nyert tripeptidszármazékok jelentős központi idegrendszeri hatással bírnak. Ebből a szempontból különösen előnyösek azok a származékok, ahol a 2-es helyzetű His aminosav helyén valamely egyenes, vagy elágazó láncú alifás aminosav áll. Ugyancsak előnyös e hatás szempontjából a Glp helyettesítése 6-keto-pipekolinsawal. Ezeknél a származékoknál a TRH molekula, hormonhatása vagy teljesen megszűnik, vagy minimálisra 60 csökken, ugyanakkor a központi idegrendszeri hatás egyes esetekben nyolcszorosára is megnövekszik.
A találmány szerinti eljárással előállítható tripeptideket, valamint ezek komplexeit a szó- 65 kásos gyógyszerkészítmények alakjában használhatjuk fel a gyógyászatban. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket enterális, vagy parenterális beadásra alalkalmas szervetlen, vagy szerves vivőanyiag kíséretében tartalmazzák. így a gyógyszerké55 szítmények lehetnek tabletták, injekciók, szuszpenziók, liofilizátumok stb., ezek elkészítése a gyógyszerészeiben szokásos módszerekkel történhet.
A találmány szerinti eljárás foganatosítási módjait közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. A példában alkalmazott rövidítések a kémiai irodalomban használt rövidítéseknek felelnek meg [J. Bioi. Chem. 247, 977 (1972.)]. További rövidítések:
-3180926
HPro L-homoprolin
Kic L-2-Ketoimidazolidin-4-karbonsav
Kpc L-6-Ketopiperidin-2-karbonsav
Oro orotsav
Pip L-pipekolinsav
Tea L-tiazolidin-4-karbonsav
Glp piroglutaminsav
DCC diciklohexil-karbodiimid
DCU diciklohexil-karbamid
PFPOH pentafluorfenol
DMFA dimetilformamid
A vegyületek olvadáspontját Dr. Tottoli-féle (Büchi) olvadáspontmérő készüléken határoztuk meg. Az optikai forgatóképességet Perkin-Elmer 141 típusú polariméteren mértük. A vékonyréteg-kromatogrammoka,t Stal szerint készített Kieselgel G (E. Merek) szilikagél-rétegen készítettük. A kromatogrammok kifejlesztésére a következő oldószerelegyeket használtuk:
1. kloroform-metanol 9:1
2. etilacetát: (piridin:ecetsav:víz=20:6:ll)
95:5
3. etilacetát: (piridin:ecetsav:víz=20:6:ll) 9:1
4. etilacetát: (piridin:ecetsav:víz=20:6:ll) 8:2
5. etilacetát: (piridin:ecetsav:víz=20:6:11) 3:2
6. etilacetát: (piridm:ecetsav:víz=20:6:11) 2:3 A vékonyréteg-kromatogrammok előhívására ninhidrin-oldatot használtunk, a permetezést követően körülbelül 5 percig 105 °C-on szárítottuk a lemezeket. Ez követően a kromatogrammokat klórgázba helyeztük, majd szellőztetés után o-tolidin-káliumjodid-oldattal hívtuk elő.
Az anyagok oszlopkromatográfiás tisztításához 0,062—0,2 mm szemcseméret-tartományú Kieselgel G szilikagélt használtunk.
Az oldatok vákuumbepárlását Rotavapor ,,R” (Büchi) típusú vákuumbepárlón végeztük, 50°C-t meg nem haladó hőmérsékleten. A BOC-védett aminosavak pentafluorfenil-észtereinek előállítása Kisfaludy L. és munkatársai (Ann. 1973, 1421) szerint történt.
1. példa
L-Piroglutamil -L-leucil -L-pipekolinsav-amid
1. lépés L-Leucil-L-pipekolinsav-amid-hidroklorid
1,54 g (12 mmól) H-Pip-NH2-t 20 ml DMFAban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz, keverés közben 5,16 g (13 mmól) BOC-Leu-OPFP-t és
1,68 ml (12 mmól) trietilamint adunk. 6 óra keverés után a kapott oldatot vákuumban bepároljuk és a maradék olajat 60 ml kloroformban feloldjuk. Az oldathoz 0,2 ml 2-(dimetilamino)etilamint adunk, majd 5 perc állás után háromszor 20 ml n-sósav-oldattal háromszor 20 ml n nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer 20 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 3 ml etilacetátban és az oldathoz 10 ml 5 n-sósavas etilacetátot öntünk. 1 órai állás után a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, a csapadékot kiszűrjük és vákuumban, vízmen tes nátrium-hidroxid felett szárítjuk, [gy 3,13 g (H-Pip-NH2-ra számítva 94%) H-Leu-Pip-NH2. HCl-ot kapunk Rj =0,46.
2. lépés
Benziloxikarbonil-L-piroglutamil-L-leucilL-pipekolinsav-amid
3,13 g (11,2 mmól) H-Leu-Pip-NH2. HCl-ot és 4,94 g (11,5 mmól) Z-Glp-OPFP-t feloldunk 35 ml DMFA-ban és az oldathoz 1,57 ml (11,2 mmól) trietilamint adunk. 5 perc keverés után a reakcióelegyhez újabb 1,57 ml (11,2 mmól) frietilamint adunk, majd további 20 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot feloldjuk 90 ml kloroformban, és az oldatot kétszer 30 ml n-sósav-oldattal. háromszor 30 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 30 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Az amorf maradékot hideg éterrel elkeverjük és az éter leöntése után kapott olajat n-hexán alatt megszilárdítjuk. A 4,7 g amorf nyers terméket etilacetát-éter elegyből kristályosítjuk, így 3,32 g (61%) Z-Glp-Leu-Pip-NH2-t kapunk, olvadáspont: 143 144 °C, Rj =0,51, [a]^5 = —97,2° (c=l, ecetsavban).
Elemzési eredmények a C25H34OGN4 összegképlet (molekulasúly: 486,57) alapján:
számított: C 61,71%, H 7,04%, N 11,51%; talált: C 61,67%, H 7,05%, N 11,40%.
3. lépés
L-Piroglutamil-L -leucil-L-pipekolinsav-amid
2,1 g (4,32 mmól) Z-Glp-Leu-Pip-NH2-ot feloldunk 40 ml metanolban. Az oldathoz 0,2 g 10% -os csontszenes palládium-katalizátort adunk, és 1 óra hosszat hidrogént buborékoltatunk át rajta. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Az
1,48 g nyers terméket 20 ml vízben oldva derítjük, a víztiszta szűrletben feloldunk 4 g NaClot, és az oldatot 10—10 ml kloroformmal háromszor kirázzuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és az amorf maradékot etilacetát-éter elegygyel eldörzsöljük. így 1,33 g (87,5%) Glp-LeuPip-NH2-ot kapunk, Rf 5 =0,60 [α] π =—86,4° (c=l, ecetsavban).
2. példa
L-PÍroglutamíl-L-leucil-L-tíazolidm-4karbonsav-amid
1. lépés L-Leucil-L-tiazolidin-4-karbonsav-amidhidroklorid
1,81 g (11 mmól) H-Tca-NH2HCl-ot [S. Ratner, Η. T. Clarké, J. Am. Chem. Soc. 59, 200 (1937.)] szuszpendálunk 30 ml DMFA-ban és a szuszpenzióhoz 3,97 g (10 mmól) BOC-LeuOPFP-t, 1,49 g (11 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt és 1,22 ml (11 mmól) N-metil-morfolint adunk. A keletkezett oldatot éjszaka szobahőmérsék- létén állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot feloldjuk 80 ml kloroformban. Az oldatot háromszor 20 ml n sósav-oldattal, háromszor 20 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 10 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A felhabzó, amorf, maradékot feloldjuk 5 ml etilacetátban és az oldathoz 10 ml 7 n sósavas etilacetátot öntünk. A reakcióelegyet 1 óra állás után éterrel hígítjuk, a csapadékot kiszűrjük, vákuumban, vízmentes nátrium-hidroxid felett szárítjuk. így 1,84 g (BOCLeu-OPFP-re számítva 65%) H-Leu-Tca-NH2. HCl-ot kapunk, Rf 5 —0,25, olvadáspont: 170—174° (bomlik).
2. lépés
Benziloxikarbonil-L-piroglutamil-L-leucilL-tiazolidin-4- karbonsav-amid
1,69 g (6 mmól) H-Leu-Tca-NH2. HCl-ot szuszpendálunk 20 ml DMFA-ban és a szuszpenzióhoz
2,7 g (6,3 mmól) Z-Glp-OPFP-t és 0,84 ml (6 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 perc keverés után vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot 50 ml kloroformban feloldjuk és az oldatot kétszer 10 ml n sósav-oldattal, háromszor 10 ml n nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és egyszer 10 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és a 2,4 g nyers terméket etilacetát-éter elegyből többször átcsapva tisztítjuk. így 1,64 g (56%) Z-Glp-Leu-Tca-NHi-ot kapunk, olvadáspont: 108—110 °C, Rf =0,46, [a]n =—130,30° (c=l, ecetsavban).
3. lépés
L-Piroglutamil-L-leucil-L-tiazolidin-4karbonsav-amid
1,62 g (3,3 mmól) Z-Glp-Leu-Tea-NHj-ot feloldunk 6 ml jéghideg 3,5 n jégecetes' hidrogénbromidban, és az oldatot 0— 5°C-on másfél órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet éterrel hígítva dekantáljuk a visszamaradt olajat 20 ml vízben feloldjuk és az oldatot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd háromszor 10 ml éterrel kirázzuk. A vizes oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot felvesszük 20 ml kloroformban, majd vízmentes nátrium-szulfáttal történő szárítás után a kloroformos oldatot bepároljuk és az amorf maradékot éterrel eldörzsöljük. Az 1,13 g nyers terméket a 4. futtatóelegyben oldva, 20 g szilikagélből készített oszlopra visszük és a fenti oldószereleggyel eluáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókból 0,78 g amorf anyagot izolálunk, amelyet 20 ml vízben oldva derítünk, majd a víztiszta oldatot liofilizáljuk. így 0,62 g (53%) Glp-Leu-Tca-NH2-ot kapunk, Rj =0,53, [ct]=—145,0° (c=l, ecetsavban).
3. példa
L-Piroglutamil-L-leucil-D-prolin-amid
1. lépés
Benziloxikarbonil-L-piroglutamil-L-leucilD-prolin-amid
1,54 g (5,8 mmól) H-Leu-D-Pro-NH2. HCl-ot feloldunk 20 ml DMFA-ban és az oldathoz 0,81 ml (5,8 mmól) trietilamint és 2,58 g (6 mmól) Z-Glp-OPFP-t adunk. A reakcióelegyhez 5 perc keverés után újabb 0,81 ml (5,8 mmól) trietilamint adunk, majd további 10 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot feloldjuk 60 ml kloroformban és az oldatot háromszor 15 ml n sósav-oldattal, háromszor 15 min nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 15 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az amorf maradékot éterrel eldörzsöljük. A 2,1 g nyers terméket 5 ml etilacetátból átkristályosítjuk, s így 1,8 g (66%) Z-Glp-Leu-D-Pro-NH2ot kapunk, olvadáspont: 153—157 °C, R* =0,38 [a|£5 =—24,5° (c=l, ecetsavban).
2. lépés
L-Piroglutamil-L-leucil-D-prolin-amid
1,5 g (3,25 mmól) Z-Glp-Leu-D-Pro-NH2-ot feloldunk 70 ml metanolban, az oldathoz 0,3 g 10% -os csontszenes palládium-katalizátort adunk és 1 órán keresztül hidrogéngázt buborékoltatunk át rajta. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bepároljuk és az amorf maradékot éterrel eldörzsöljük. A 0,94 g nyers terméket vízben oldva derítjük és a víztiszta szűrletet liofilizáljuk. így 0,87 g (79%) Glp-Leu-DPro-NH2-ot kapunk, R| =0,47, [a] =+8,4° (c=l, ecetsavban).
4. példa
L-Piroglutamatil-L-norvalil-L-tiazolidin-4karbonsav-amid
1. lépés
L-Norvalil-L-tiazolidin-4-karbonsav-amidhidroklorid
8,0 g (20 mmól) BOC-Nva-OH. DCHA-t 60 ml éterben szuszpendálunk és a szuszpenziót 20 ml 2 n kénsawal oldódásig rázzuk. Elválasztás után az éteres oldatot még egyszer 20 ml 2 n kénsavval és egyszer 20 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék olajat feloldjuk 40 ml DMFA-ban, az oldathoz 2,8 ml (20 mmól) trietilamint adunk, —15 °C-ra hűtjük és keverés közben 2,5 ml (20 mmól) pivaloil-kloridot csepegtetünk hozzá, olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete —5 °C alatt maradjon. A keletkezett szuszpenziót ezután 10 percig keverjük ezen a hőmérsékleten. Eközben 3,72 g (22 mmól) H-Tca-NH2-HCl 30 ml-es DMFA-os szuszpenzióját 3,1 ml (22 mmól) trietilaminnal kezeljük, s a csapadék kiszűrése után a szűrletet a fenti vegyes-anhidrid oldatához csepegtetjük, —5 °C alatti hőmérsékleten. Becsepegtetés után a reakcióelegyet még 30 percig —10 °C-on keverjük, majd éjszaka hűtőszekrényben állni hagyjuk, ezután vákuumban bepároljuk. A be5
-511 párlási maradékot 100 ml kloroformban feloldva háromszor 20 ml n sósav-oldattal, háromszor 20 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 20 ml vízzel kirázzuk, az oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 20 ml etilacetátban, és az 5 °C alá hűtött oldathoz 20 ml 5 n sósavas etilacetátot öntünk. A reakcióelegyet 1 óráig jeges fürdőben tartjuk, majd éterrel hígítjuk és a csapadékot kiszűrjük, vákuumban vízmentes nátrium-hidroxid felett szárítjuk. így 3,77 g (BOC-Nva-OH. DCHA-ra számítva 70%) H-Nva-Tca-NH2. HCl-ot kapunk, R| =0,20.
2. lépés
Benziloxikarbonil-L-piroglutamil-L-norvalilL-tiazolidin-4-karbonsav-amid
2,8 g (10,5 mmól) H-Nva-Tca-NH2. HCl-ot szuszpendálunk 50 ml DMFA-ban és a szuszpenzióhoz, keverés közben 1,47 ml (10,5 mmól) trietilamint és 5,15 g (12 mmól) Z-Glp-OPFP-t adunk. A reakcióelegyhez 5 perc után újabb 1,47 ml (10,5 mmól) trietilamint adunk, majd további 10 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml kloroformban és az oldatot háromszor 20 ml n sósavoldattal, háromszor 20 ml n nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és egyszer 20 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Az amorf maradékot éterrel eldörzsölve 4,6 g nyers terméket kapunk, amelyet etilacetát-éter elegyből átkristályosítunk, így 3,2 g (64%) Z-Glp-Nva-Tca-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 116—118 °C Rf =0,45, [aJn = —129,0 (c=l, ecetsavban).
3. lépés
L-Piroglutamil-L-norvalil-L-tiazolidm-íkarbonsav-amid
4,76 g (10 mmól) Z-Glp-Nva-Tca-NH2-ot feloldunk 20 ml jéghideg 3,5 n jégecetes hidrogénbromidban és az oldatot 0—5 °C-on másfél órán át állni hagyjuk. Ezután a reakeióelegyet éterrel hígítjuk és a kivált olajról az oldószert leöntjük. A kapott olajat 50 ml vízben feloldjuk az oldatot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és háromszor 20 ml éterrel kirázzuk. A vizes oldatot bepároljuk, a maradékot felvesszük 100 ml kloroformban, majd vízmentes nátrium-szulfáttal történő szárítás után a kloroformos oldatot bepároljuk és az amorf maradékot éterrel eldörzsöljük. A 3 g nyers terméket egy 80 g szilikagélből készített oszlopra visszük és a 4. oldószereleggyel eluáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókból 2,18 g amorf anyagot izolálunk, amelyet 40 ml vízben oldva derítünk, majd a víztiszta oldatot liofilizáljuk. így 1,84 g (54%) Glp-Nva-Tca-NH2-ot kapunk, R® =0,50, [a]g =—145,6° (c=l, ecetsavban).
5. példa
L-PiroglutamU-L-norvalil-L-leucin-amid
1. lépés terc-Butiloxikarbonil-L-norvalil-L-leucin- metilészter
8,0 g (20 mmól) DCHA-sóból a 4. példa 1 lépésében ismertetett módon felszabadított BOCNva-OH-t és 3,82 g (21 mmól) H-Leu-OMe. HClot feloldunk 60 ml kloroformban és az oldathoz először 2,94 ml (21 mmól) trietilamint, majd jeges hűtés és keverés közben 40 ml kloroformban oldott 4,33 g (21 mmól) DCC-t adunk. A reakeióelegyet éjszaka 5 °C-on állni hagyjuk, majd a DCU-t kiszűrjük és a szűrletet háromszor 30 ml n sósavval, háromszor 30 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 30 15 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot n-hexánnal eldörzsölve szűrjük és a 6,65 g nyers terméket 5 ml etilacetát és 20 ml petroléter elegyéből átkristályosítjuk. így 5,20 g (75°/o) 20 BOC-Nva-Leu-OMe-t kapunk, olvadáspont: 100—101 °C, Rf =0,48. [a]n =—47,5“ (c=l, metanolban).
2. lépés terc-Butiloxikarbonil-L-norvalil-L-leucinamid
5,0 g (14,5 mmól) BOC-Nva-Leu-OMe-t feloldunk 50 ml metanolban és az oldatba, jeges hűtés közben fél órán át ammónia-gázt veze30 tünk be. Az oldatot éjszaka szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd ismét lehűtjük és újra telítjük ammónia-gázzal és 4 óra állás után bepároljuk. A kristályos maradékot etilacetátéter elegyből átkristályosítjuk. így 4,37 g (91%) 35 BOC-Nva-Leu-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 158—159 °C, Rf =0,60 [a]g=—48,7° (c=l, metanolban).
3. lépés
L-Norvalil-L-leucin-amid-hidroklorid
4,12 g (12,5 mmól) BOC-Nva-Leu-NH2-ot 15 ml etil-acetátban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 20 ml 6 n sósavas etilacetátot öntünk. 1 órai állás után a reakeióelegyet éterrel hígít45 juk, a csapadékot kiszűrjük és a 3,64 g nyers terméket 25 ml metanolból átkristályosítjuk. így 2,75 g (83%) H-Nva-Leu-NH2. HCl-ot kapunk, olvadáspont: 215—216 °C, Rf =0,45, [ce]25 = —3,47° (c=l, metanolban).
5C
4. lépés Benziloxikarbonil-L-piroglutamil-L- norvalil-L-leucin-amid
2,67 g (10 mmól) H-Nva-Leu-NH2. HCl-ot fel55 oldunk 30 ml DMFA-ban. Az oldathoz először
1,4 ml (10 mmól) trietilamint, majd a csapadék kiszűrése után 4,72 g (11 mmól) Z-Glp-OPFP-t adunk. 5 perc után újabb 1,4 ml (10 mmól) trietilamint adunk a reakcióelegyhez, majd 10 perc βθ elteltével vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Az 5,5 g nyers terméket etanolból átkristályosítjuk. így 3,84 g (81%) Z-Glp-Nva-Leu-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 241—242 °C R* =0,55 [a]?5 =—62,6° (c=l, ecetsavban).
-613
5. lépés
L-Piroglutamil-L-norvalil-L-leucin-amid
3,8 g (8 mmól) Z-Glp-Nva-Leu-NHj-ot 200 ml ecetsavban oldunk, az oldathoz 0,8 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátort adunk és 1 óra hosszat hidrogéngázt buborékoltatunk át rajta. A katalizátor kiszűrése után a géles maradékot éterrel eldörzsöljük. így 2,7 g (99%) Glp-Nva-Leu-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 240 °C (bomlik) Rf 5 =0,57, [a]“=—55,8° (c=l, ecetsavban).
6. példa
L-Piroglutamil-L-norvalil-L-izoleucinamid
1. lépés terc-Butiloxikarbonil-L-norvalil-Lizoleuein-amid
3,7 g (19 mmól) H-Ile-NH2. HCl-ot feloldunk 30 ml DMFA-ban és az oldathoz keverés közben 2,7 ml (19 mmól) trietilamint és 6,63 g (17,3 mmól) BOC-Nva-OPFP-t adunk. A reakcióelegyhez 5 perc múlva még 2,4 ml (17,3 mmól) trietilamint adunk és további 10 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml kloroformban és az oldatot kétszer 20 ml n sósavval, háromszor 20 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 20 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A kristályos maradékot éterrel eldörzsölve 4,7 g (83%) BOC-NvaIle-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 192—194 °C, R2 =0,60, [a]23 =—43,7° (c=l, metanolban).
2. lépés L-Norvalil-L-izoleucin-amid-hidroklorid
4,5 g (13,7 mmól) BOC-Nva-Ile-NH2-ot 20 ml etilacetátban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 12 ml 6 n sósavas etilacetátot öntünk. A reakcióelegyet 1 órai állás után éterrel hígítjuk és a csapadékot kiszűrjük. A 3,6 g nyers terméket metanol-éter elegyből átkristályositjuk. így
3,5 g (96%) H-Nva-Ile-NH2. HCl-ot kapunk, olvadáspont: 254—255 °C, R® =0,45, [a]S= +3,8° (c=l, metanolban).
3. lépés 50
Benziloxikarboníl-L-piroglutamil-Lnorvalil-L-izoleucin-amid
3,3 g (12,4 mmól) H-Nva-Ile-NH2. HCl-ot feloldunk 40 ml DMFA-ban és az oldathoz, keve- 55 rés közben hozzáadunk 1,74 ml (12,4 mmól) trietilamint és 5,85 g (13,6 mmól) Z-Glp-OPFP-t. A reakcióelegyhez 5 perc után újabb 1,74 ml (12,4 mmól) trietilamint adunk. A néhány másodperc múlva gélként megszilárduló reakcióelegyet éterrel hígítva elkeverjük, 2 órán át hűtőszekrényben tartjuk, majd szűrjük. így 5,1 g (86%) Z-Glp-Nva-Ile-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 252—253 °C, Rf =0,60, [a] g =—57,5° (c=l, ecetsavban). 65
4. lépés
L-Piroglutamil-L-norvalil-L-izoleucmamid
4,75 g (10 mmól) Z-Glp-Nva-Ile-NH2-ot fel5 oldunk 200 ml ecetsavban és az oldaton, 1 g 10°/ o-os csontszenes palládium-katalizátor hozzáadásával, 1 órán keresztül hidrogéngázt buborékoltatunk át. A katalizátor kiszűrése után s szűrletet bepároljuk és a maradékot éterrel 10 eldörzsöljük. így 3,34 g (98%) Glp-Nva-Ile-NHj-ot kapunk, olvadáspont: 267—270 °C (bomlik), R| =0,61, [a]® =—50,2° (c=l, ecetsavban).
7. példa
L-Piroglutamil-L-norvalil-L-metioninamid
1. lépés terc-Butiloxikarbonil-L-norvdlil-Lmetionin-metilészter
4,78 g (12 mmól) DCHA-sóból a 4. példa 1. lépésében ismertetett módon felszabadított BOCNva-OH-t és 2,6 g (13 mmól) H-Met-OMe. HC125 ot feloldunk 40 ml kloroformban és az oldathoz először 1,82 ml (13 mmól) trietilamint, majd jeges hűtés és keverés közben 20 ml kloroformban oldott 2,58 g (12,5 mmól) DCC-t adunk. A reakcióelegyet éjszaka 5 °C-on állni hagyjuk, 3θ majd a DCU-t kiszűrjük és a szűrletet háromszor 20 ml n sósavval, háromszor 20 ml n nátr um-hidrogén-karbonát-oldattal %s egyszer 20 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, végül bepároljuk. Az olajos mara35 dékot petroléterrel kristályosítjuk. A 3,42 g nyers terméket etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. így 3,08 g (71%) BOC-Nva-MetOMe-t kapunk, olvadáspont: 69—70 °C, Rf = 0 81, [a]® =—42,7° (c=l, metanolban).
2. lépés terc-Butiloxikarbonil-L-norvdlil-L- nietionin-amid
1,51 g (5 mmól) BOC-Nva-Met-OMe-t felol45 dr.nk 20 ml metanolban és az oldatba jeges hűtés közben, ammónia-gázt vezetünk fél órán keresztül. A reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd néhány órára hűtőszekrénybe helyezzük. A kivált kristályos terméket kiszűrjük (1,27 g), a szűrlet bepárlása után kapott anyagot 5 ml etanolból átkristályosítjuk. így összesen 1,62 g (93%) BOC-Nva-MetNH2-ot kapunk, olvadáspont: 166—167 °C, Rf« = 0 57, (α]®=—40,9° (c=l, metanolban).
3. lépés L-Norvalil-L-metionin-amid-hidroklorid
4,5 g (13 mmól) BOC-Nva-Met-NH2-ot 20 ml etilacetátban szuszpendálunk és a szuszpenzió60 hoz 20 ml 6 n sósavas etilacetátot öntünk. A reakcióelegyet 1 órai állás után éterrel hígítjuk, a csapadékot kiszűrjük és vákuumban, vízmentes nátrium-hidroxid felett szárítjuk. A 4 g nyers terméket metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. így 3,28 g (89%) H-Nva-Met-NH2. HCl-ot
-715 kapunk, olvadáspont: 198—200 °C, RJ =0,40, [rz] 25 =4-10,2° (c=l, metanolban).
(73%) H-Leu-pirrolidin. HCl-ot kapunk, olvadáspont: 170—174 °C (bomlik), RJ =0,37.
4. lépés terc-Butiloxikarbonil-L-glutaminil-L- 5 norvalil-L-metionin-amid
2,84 g (10 mmól) H-Nva-Met-NH2. HCl-ot 40 ml DMFA-ban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz, keverés közben 1,4 ml (10 mmól) trietilamint és 4,53 g (11 mmól) BOC-Gln-OPFP-t 10 adunk. A reakcióelegyhez 5 perc után újabb 1,4 ml (10 mmól) trietilamint adunk, majd további 10 perc keverés után a sűrű szuszpenziót vákuumban bepároljuk és a szilárd maradékot etanollal eldörzsöljük. A 4,82 g nyers terméket 15 50 ml etanollal felforraljuk, s a szuszpenziót néhány óra hosszat hűtőszekrényben tartjuk, majd szűrjük. így 4,08 g (86%) BOC-Gln-NvaMet-NHy-ot kapunk, olvadáspont: 237—238 °C RJ =043, [a]JJ =—37,1° (c=l, ecetsavban). 20
5. lépés
Lr-Piroglutamil-L-norvalil-L-metionin-amid
3,8 g (8 mmól) BOC-Gln-Nva-Met-NH2-ot feloldunk 100 ml 98%-os hangyasavban, az oldatot 25 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék olajat feloldjuk 50 ml ecetsavban és az oldatot 2 perc forralás után vákuumban újra bepároljük. A géles maradékot éterrel eldörzsöljük. így 2,8 g 30 (98%) Glp-Nva-Met-NH2-ot kapunk olvadáspont: 249—250 °C (bomlik), RJ =0,58, [aJJJ = —48,4° (c=l, ecetsavban).
8. példa N-;L-Piroglutamil-L-leuciVpirrolidin
1. lépés
N-/L-Leucil/-pirrolidin-hidroklorid 40
3,46 g (15 mmól) BOC-Leu-OH-t feloldunk 50 ml etilacetátban, az oldathoz 2,1 ml (15 mmól) trietilamint adunk, majd lehűtjük —15 °C-ra. Ezután keverés közben 1,97 ml (16 mmól) pivaloilkloridot csepegtetünk hozzá —10 °C alatti 45 hőmérsékleten és a keletkezett szuszpenzióhoz, 10 perc keverés után 1,37 ml (16,5 mmól) pirroíidint csepegtetünk ugyanezen a hőmérsékleten. Becsepegtetés után a reakcióelegyet még fél óra hosszat —10 °C-on keverjük, majd 3 órát 5 °C- 50 on állni hagyjuk és háromszor 10 ml n sósavval, háromszor 10 ml n nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és egyszer 10 ml vízzel kirázzuk. Az etilacetásos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A mara- 55 dék olajat feloldjuk 5 ml etilacetátban és az oldathoz 10 ml 5 n sósavas etilacetátot öntünk. 1 óra állás után az éterrel hígított oldatot vízzel kirázzuk, a vizes oldatot éteres mosás után kálium-karbonáttal meglúgosítva kloroformmal 60 kirázzuk. A kloroformos oldatot vízmentes· nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, az olajos maradékot feloldjuk 10 ml éterben és az oldat pH-ját tömény sósavas etilacetáttal 3-ra állítjuk.
A kivált kristályokat kiszűrjük, s így 2,41 g 65
2. lépés
N-/Benziloxikarbonil-L-piroglutamil-Lleucil/-pirrolidin
1,7 g (7,7 mmól) H-Leu-pirrolidin. HCl-ot 3,0 g (7 mmól) Z-Glp-OPFP-t és· 1,08 ml (7,7 mmól) trietilamint feloldunk 20 ml kloroformban és az oldathoz 5 perc után még 0,98 ml (7 mmól) trietilamint adunk. További 5 perc állás után az oldatot 30 ml kloroformmal hígítva kirázzuk kétszer 10 ml n sósavval, háromszor 10 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 10 ml vízzel, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot n-hexánnal kristályosítjuk és a 2,85 g nyers terméket etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. így 2,14 g (71%) Z-Glp-Leu-pirrolidint kapunk, olvadáspont: 109—110 °C, R| =0,55, [α)η=— 53,3° (c=l, ecetsavban).
Elemzési eredmények a C23H31O5N3 összegképlet (molekulasúly: 429,52) alapján:
számított C 64,32%, H 7,27%, N 9,78%; talált: C 64,31%, H 7,47%, N 9,78%.
3. lépés
N-L-Piroglutamil-L-leucilj-pirrolidin
2,0 g (4,66 mmól) Z-Glp-Leu-pirrolidint feloldunk 40 ml metanolban, az oldathoz 0,4 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátort adunk és 1 órán keresztül hidrogéngázt buborékoltatunk át rajta. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bepároljuk, a maradék olajat éterben feloldva éjszaka hidegen állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük. így 1,25 g (91%) Glp-Leu-pirroIidint kapunk, olvadáspont: 103— 104 °C, Rj =0,65.[a] o =—31,6° (c=l, ecetsavban), aminosavanalizis: Glu 1,00 (1,0); Leu 1,00 (1,0).
9. példa N-!L-Piroglutamil-L-leucil/-piperidin
1. lépés
N-/L-Leucil,/-piperidin-hidroklorid
3,46 g (15 mmól) BOC-Leu-OH-t feloldunk 50 ml etilacetátban, az oldathoz 2,1 ml (15 mmól) trietilamint adunk és lehűtjük —15 °C-ra. Ezen a hőmérsékleten, keverés közben először 1,97 ml (16 mmól) pivaloil-kloridot, majd 10 perc után 1,65 ml (16,5 mmól) piperidint csepegtetünk bele. Becsepegtetés után a reakcióelegyet még fél óra hosszat keverjük —10 °C-on, majd éjszaka hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután a csapadékot kiszűrjük és a szűrletet háromszor 10 ml n sósavval, háromszor 10 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 10 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat feloldjuk 15 ml 4 n sósa vas1 etilacetátban, az oldatot 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd éterrel hígítva éjszaka hűtőszekrénybe tesszük. Másnap a csapadékot kiszűrjük. így 2,0 g (BOC-Leu-OH-ra szá
-817 mitva 57%) H-Leu-piperidin-HCl-ot kapunk, olvadáspont: 123—125 °C, Fj =0,45.
2. lépés
N-/Benziloxikarbonil-L-piroglutamil-Llevcil-piperidin
1,81 g (7,7mmól) H-Leu-piperidin-HCl-ot 3,0 g (7 mmól) Z-Glp-OPFP-t és 1,08 ml (7,7 mmól) trietilamint feloldunk 20 ml kloroformban és az oldathoz 5 perc állás után még 0,98 ml (7 mmól) trietilamint adunk. További 5 perc állás után az oldatot 30 ml kloroformmal hígítjuk és kétszer 10 ml n sósavval, háromszor 10 ml n nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 10 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradék kristályosodó olajat éter-n-hexán eleggyel eldörzsöljük. A 2,75 g nyers terméket etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. így 22,21 g (71%) Z-Glp-Leupiperidint kapunk, olvadáspont: 113—115 °C, Rj =0,69, [α]π=—42,5° (c=l, ecetsavban). Elemzési eredmények a Ον,Ηχ.ΟβΝ^ összegképlet (molekulasúly: 443,55) alapján:
számított C 64,99%, H 7,50%, N 9,47%; talált: C 64,90%, H 7,72%, N 9,53%.
3. lépés
N-zL-Piroglutamil-L-leucilf-piperidin
2,0 g (4,51 mmól) Z-Glp-Leu-piperidint feloldunk 40 ml metanolban, az oldathoz 0,4 g 10%os csontszenes palládium-katalizátort adunk és 1 óra hosszat hidrogéngázt buborékoltatunk át rajta. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. így 1,12 g (81%) Glp-Leu-piperidint kapunk, olvadáspont: 99—100 °C, Rj = 0,71, [α]χ> =30,4° (c=l, ecetsavban), aminosavanalizis: Glu 0,95 (1,0); Leu 1,00 (1,0).
10. példa
L-Tiazolidin-4-karbonil-L-leucil-Lprolin-amid
1. lépés
L-Tiazolidm-4-karbonil-L-leucil-Lprolin-amid
5,13 g (22 mmól) BOC-Tca-OH-t és 4,05 g (22 mmól) PFPOH-t feloldunk 60 ml etilacetátban és az oldathoz jeges hűtés és keverés’ közben,
4,12 g (20 mmól) DCC-t adunk. A reakcióelegyet ezután 2 órát 0—5 °C-on keverjük, majd a DCU-t kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 50 ml n-hexánban és az oldatot ötször 25 ml n nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és kétszer 25 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, végül bepároljuk, Az így kapott 7,32 g olajos BOCTca-OPFP-t 20 ml DMFA-ban feloldva 5,23 g (20 mmól)H-Leu-Pro-NH2. HC1 30 ml-es DMFAos szuszpenziójához öntjük, majd a reakcióelegyhez, jeges hűtés és keverés közben 2,8 ml (20 mmól) trietilamint adunk. 5 perc elteltével újabb 2,8 ml (20 mmól) trietilamint adunk a reakcióelegyhez, majd további 20 perc keve rés után vákuumban bepároljuk. A maradék olajat feloldjuk 100 ml kloroformban és az oldatot háromszor 30 ml n sósavval, háromszor 30 ml n nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és egyszer 30 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az olajos BOC-Tca-Leu-Pro-NH2-ot (8.84 g) feloldjuk 15 ml etilacetátban és’ az oldathoz 15 ml 6 n sósavas etilacetátot öntünk. A reakcióelegyet 1 órai állás után etilacetáttal hígívjuk, a kivált csapadékot eldörzsölés után kiszűrjük és vákuumban, vízmentes nátrium-hidroxid felett szárítjuk. Az így nyert 8,05 g trieptidamid-hidrokloridot feloldjuk 80 ml vízben és az oldatot háromszor 20 ml éterrel kirázzuk. Ezután a vizes oldat pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 8-ra állítjuk és az oldatot újra kirázzuk ötször 20 ml kloroformmal. A kloroform is oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárijuk és bepároljuk. A maradékot éterrel elderzsölve 5,20 g (76%) H-Tca-Leu-Pro-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 159—160 °C, R| =0,63, [a]25 =—162,9° (c=l, ecetsavban).
11. példa L-2-KetoimidazoUdin-4-karbonil-L-leucilL-prolin-amid
1. lépés Benziloxikarbonil-L-2-ketoimidazolidin-4- kcrbonsav-pentafluorfenilészter
10,56 g (40 mmól) Z-Kic-OH-at és 8,09 (44 mmól) PFPOH-t feloldunk 100 ml DMFA-dioxán 1:2 elegyben és az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 9,06 g (44 mmól) DCC-t adunk. A reakcióelegyet másfél órát 0—5 °C-on keverjük, majd a DCU kiszűrése után a szűrlelet bepároljuk és a maradék olajat nhexánnal eldörzsölve kristályosítjuk. A 16,46 g nyers terméket 50 ml etilacetátból átkristályosítjuk. így 12,75 g (74%) Z-Kic-OPFP-t kapunk, olvadáspont: 146—148 °C, % =0,53, [cIq ——42,1° (c=l, etilacetátban).
Elemzési eredmények a Ci.aH; 10.-,14^ összegképlet (molekulasúly: 430,29) alapján:
számított: C 50,25%, H 2,58%, N 6,51%,
F 22,08%;
talált C 49,88% H 2,35%, N 6,66%,
F 21,81%.
2. lépés Benziloxikarbonil-L-2-ketoimidazolidin-4- karbonil-L-leucil-L-prolin-amid
2,38 g (9 mmól) H-Leu-Pro-NH2. HCl-ot felszuszpendálunk 30 ml DMFA-ban és a szuszpenzióhoz 3,87 g (9 mmól) Z-Kic-OPFP-t és 1,26 ml (9 mmól) trietilamint adunk. A reakcióelegyhez 5 perc keverés után újabb 1,26 ml (9 mmól) trietilamint adunk, majd további 20 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml kloroformban és az oldatot kétszer 10 ml n sósavval, háromszor 10 ml n nátrium-hidrogcn-karbonát-oldattal kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepárol9
-919 juk. A maradék olajat éterrel kristályosítva 3,31 g nyers terméket kapunk, amelyet 30 ml etil-acetáttal felforralunk, majd a szuszpenziót néhány órás hűtés után leszűrjük. így 3,0 g (70%) Z-Kic-Leu-Pro-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 172—174 °C, R? =0,18, [a] g =—102,6° (c=l, ecetsiavban).
Elemzési eredmények a C23H31O6N5 összegképlet (molekulasúly: 473,50) alapján:
számított: C 58,34%, H 6,60%, N 14,79%;
talált: C 57,52%, H 6,62%, N 14,62%.
3. lépés L-2-Ketoimidazolidin-4-karbonil-L-leucil-
L-prolin-amid
1.2 g (2,54 mmól) Z-Kic-Leu-PiO-NHj-ot feloldunk 30 ml vízben és az oldaton, 0,25 g 10%os csontszenes palládium-katalizátor hozzáadásával, 4 óra hosszat hidrogéngázt buborékoltatunk át. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bepároljuk és az amorf maradékot vákuumban vízmentes foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A 0,75 g nyers terméket vízben oldva megderítjük, majd a víztiszta oldatot liofilizáljuk. így 0,61 g (71%) Kic-Leu-Pro-NHo-ot kapunk, Rf =0,35, [a]£5 =—9θ>4° (c=l> ecetsavban).
12. példa
L-6-Ketopiperidin-2-karbonil-L-leucil-Lprolin-amid
1. lépés
L-6-Ketopiperidin-2-karbonsav-pentafluoTfenilészter
4.3 g (30 mmól) L-6-ketopiperidin-2-karbonsavat és 6,07 g (33 mmól) PFPOH-t feloldunk 100 ml kloroformban és az oldathoz, jeges hűtés és keverés közben 6,8 g (33 mmól) DCC-t adunk. A reakcióelegyet 1 órát 0 °C-on keverjük, majd éjszaka hűtőszekrényben állni hagyjuk. Másnap a DCU-t kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a kristályos maradékot n-hexánnal eldörzsöljük. A 9,87 g nyers terméket feloldjuk 20 ml etilacetátban, az oldatot 1 órára hűtőszekrénybe helyezzük, majd csontszenes derítés után bepároljuk. A maradék olajat feloldjuk 5 ml etilacetát és 20 ml n-hexán elegyében, az oldatot éjszaka hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük. így 6,34 g (68,5%) Kpc-OPFP-t kapunk, olvodáspont: 96—99 °C, [a]^5=+30,0° (c=l, etilacetátban).
Elemzési eredmények a C12H8O3NF5 összegképlet (molekulasúly: 309,20) alapján:
számított: C 46,62%, H 2,61%, N 4,53%,
F 30,72%;
talált: C 46,37%, H 2,88%, N 4,26%,
F 30,51%.
2. lépés
L-6-Ketopiperidin-2-karbonil-L-leucil-Lprolin-amid
1,32 g (5 mmól) H-Leu-Pro-NH2. HCl-ot szuszpendálunk 20 ml DMFA-ban és a szuszpenzióhoz, jeges hűtés és keverés közben, 1,61 g (5,2 mmól) Kpc-OPFP-t és 0,7 ml (5 mmól) trietilamint adunk. 5 perc keverés után újabb 0,7 ml (5 mmól) trietilamint adunk a reakcióelegyhez, majd további 20 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot éterrel eldörzsöljük, a kristályokat kiszűrjük, a szűrön éterrel és hideg kloroformmal mossuk. így 1,27 g (72%) Kpc-Leu-Pro-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 214—216 °C, Rf =0,41, [u]d =—80,3° (c=l, ecetsavban), aminosavanalízis: a-aminoadipinsav 0,99 (l,0);Leu 1,00 (1,0); Pro 0,98 (1,0).
13. példa
L-6-Ketopiperidin-2-karbonil-L-noTvalilL-prolin-amid
2,38 g (9,5 mmól) H-Nva-Pro-NH2. HCl-ot szuszpendálunk 30 ml DMFA-ban és a szuszpenzióhoz, jeges hűtés és keverés közben 3,09 g (10 mmól) Kpc-OPFP-t és 1,33 ml (9,5 mmól) trietilamint adunk. 5 perc keverés után újabb
1,33 ml (9,5 mmól) trietilamint, 5 perc keverés után újabb 1,33 ml (9,5 mmól) trietilamint adunk a reakcióelegyhez, majd további 20 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot éterrel eldörzsölve szűrjük és a szűrőn hideg alkohollal mossuk. A 3,66 g nyers terméket vízben oldva derítjük, a víztiszta oldatot bepároljuk és a kristályos maradékot 10 ml alkohollal eldörzsölve hidegen állni hagyjuk, majd szűrjük. így 2,10 g (65%) Kpc-Nva-Pro-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 192—193 °C, Rj = 0,31 [a]£5 =—83,2° (c=l, ecetsavban).
14. példa
D-Piroglutamil-L-leucil-L-prolin-amid
1. lépés
Benziloxikarbonil-D-piroglutaminsavpentafluorjenílészter
4,55 g (18 mmól) Z-D-Glp-OH-t és 3,68 g (20 mmól) PFPOH-t feloldunk 50 ml etilacetátban és az oldathoz, jeges hűtés és keverés közben,
4,12 g (20 mmól) DCC-t adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd a DCU-t kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és az olajos maradékot n-hexánnal eldörzsölve kristályosítjuk. A 7,3 g nyers terméket feloldjuk 20 ml etilacetátban, az oldatot 1 órára hűtőszekrénybe helyezzük, majd csontszenes derítés után bepároljuk. A maradék olajat feloldjuk 5 ml etilacetátban és az oldatból a terméket 20 ml n-hexánnal kicsapjuk. így 6,60 g (85%) Z-D-Glp-OPFP-t kapunk, olvadáspont: 81—82 °C, Rj = 0,84, [a]p5 =+40,1° (c=l, etilacetátban).
Elemzési eredmények a Cj'iHnO.^NFj összegképlet (molekulasúly: 429,30) alapján:
számított C 53,16%, H 2,82%, N 3,26%, F 22,13%;
talált: C 53,28%, H 3,04%, N 3,02%,
F 21,86%.
2. lépés Benziloxikarbonil-D-piroglutam.il-L-leucU~
L-prolin-amid
-1021
3,24 g (12,3 mmól) H-Leu-Pro-NH2. HCl-ot szuszpendálunk 50 ml DMFA-ban és a szuszpenzióhoz, jeges hűtés és keverés közben 5,6 g (13 mmól) Z-D-Glp-OPFP-t és 1,72 ml (12,3 mmól) trietilamint adunk. 5 perc keverés után újabb 1,72 ml (12,3 mmól) trietilamint adunk a reakcióelegyhez, majd további 20 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 120 ml kloroformban és az oldatot kétszer 30 ml n sósavval, háromszor 30 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 30 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot éterrel kristályosítva 5,31 g nyers terméket kapunk, amelyet 50 ml etilacetáttal felforralunk, majd a szuszpenziót három órára hűtőszekrénybe helyezzük, végül a csapadékot kiszűrjük. így 4,61 g (80%) Z-D-Glp-Leu-ProNH2-ot kapunk, olvadáspont: 189—194 °C Rf = 0,44, [«]// =—31,2° (c=l, ecetsavban).
3. lépés
D-Piroglutamil-L-leucil-L-prolin-amid
4,48 g (9,5 mmól) Z-D-Glp-Leu-Pro-NH2-ot feloldunk 200 ml metanolban, az oldathoz 0,9 g 10%- os csontszenes palládium-katalizátort adunk és 1 órán keresztül hidrogéngázt buborékoltatunk át rajta. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bepároljuk és a maradék amorf anyagot éterrel eldörzsöljük. A 3,07 g nyers terméket vízben oldva derítjük és a víztiszta oldatot liofilizáljuk. így 2,90 g (90,5%) D-Glp-LeuPro-NH2-ot kapunk, R? = 0,40, [α]π =-23,6° (c=l, ecetsavban).
15. példa
Orotil-L-hisztidil-L-pipekolinsav-amid
1. lépés
Orotil-L-hisztidin-metilészter
24,2 g (100 mmól) H-His-OMe.-2HCl-ot feloldunk 120 ml DMFA-dioxán 1:1 arányú elegyében és az oldathoz 17,41 g (100 mmól) orotsavmonohidrátot adunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 11,5 g (100 mmól) N-hidroxi-szukcinimidet,
11,1 ml (100 mmól) N-metil-morfolint, végül 20,6 g (100 mmól) DCC-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 2 óra hosszat hűtőszekrényben tartjuk, a DCU-t kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék olajat vízzel kristályosítjuk, a kristályokat kiszűrjük, a szűrőn 5%-os citromsavoldattal és vízzel mossuk. így 11,6 g (38%) Oro-His-OMe-t kapunk, olvadáspont: 258—262 °C, Rf =0,40, Elemzési eredmények a C^HisOjNj összegképlet (molekulasúly: 307,27) alapján:
számított: N 22,79%; talált: N 22,51%.
2. lépés
Orotil-hisztidin-hidrazid
9,21 g (30 mmól) Oro-His-OMe-t feloldunk 120 ml DMFA-ban és az oldathoz 7,35 ml (150 mmól) hidrazin-hidrátot öntünk. A reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 ml etilacetáttal hígítva éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Ezután a kivált csapadékot kiszűrjük és a nyers terméket metanolból átkristályosítjuk. így 8,07 g (88%) Oro-His-N2H3-t kapunk, olvadáspont: 250—260 °C, Rf = 0,35.
Elemzési eredmények a C11H13O4N7 összegképlet (molekulasúly:307,28) alapján:
számított: N 31,91%;
talált: N 30,75%.
3. lépés
Orotil-L-hisztidil-L-pipekolinsav-amid
5,0 g (16,28 mmól) Oro-His-N2H3-t szuszpendálunk 135 ml DMFA-ban és a szuszpenzióhoz
5,99 ml (48,84 mmól) 8,1 n sósavas dioxánt öntünk. A kapott oldatot —15 °C-ra hűtjük és keverés közben 2,13 ml (17,9 mmól) terc-butil-nitritet csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 20 percig —10 °C-on keverjük, majd 4,56 ml (32,56 mmól) trietilamint, 10 ml DMFA-ban oldott 2,05 g (16,28 mmól) H-Pip-NH2-ot, végül még 2,28 ml (16,28 mmól) trietilamint csepegtetünk hozzá, —10 °C-on. Becsepegtetés után a reakcióelegyet további 1 óra hosszat keverjük —10 °C-on, majd éjszaka 2 °C-on állni hagyjuk. Másnap a csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etilacetáttal eldörzsöljük. Az így kapott 4,6 g (74%) nyers termékből 1,3 g-ot karboxi-metil-cellulóz-23 és karboxi-metil-cellulóz-52 1:1 arányú keverékéből készített oszlopra visszük és 0,005—0,1 mólos ammónium-acetát-oldattal (pH 5) eluáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk. így 820 mg amorf Oro-His-Pip-NH2-ot kapunk, Rf =0,10, [α]π——19,0° (c=l, vízben) aminosav-analízis: His: 1,00 (1,0); Pip: 0,94 (1,0).
16. példa
Orotil-L-hisztidíl-D-pipekőlinsav-amid g (16,28 mmól) Oro-His-N2H3-t szuszpendálunk 135 ml DMFA-ban és a szuszpenzióhoz
5,99 ml (48,84 mmól) 8,1 n sósavas dioxánt öntünk. A kapott oldatot —15 °C-ra hűtjük és keverés közben 2,13 ml (17,9 mmól) terc-butil-nitritet csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 20 percig —10 °C-on keverjük, majd 4,56 ml (32,56 mmól) trietilamint, 10 ml DMFA-ban oldott 2,05 g (16,28 mmól) H-D-Pip-NH2-ot végül még 2,28 ml (16,28 mmól) trietilamint csepegtetünk hozzá, —10 °C-on. Becsepegtetés után a reakcióelegyet további 1 óra hosszat keverjük —10 °C-on, majd éjszaka 2 °C-on állni hagyjuk. Másnap a csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etilacetáttal eldörzsöljük. Az így kapott 4,1 g (66%) nyers termékből 1,3 g-ot karboxi-metil-cellulóz-23 és karboxi-metil-cellulóz-52 1:1 arányú keverékéből készített oszlopra visszük és 0,005—0,1 mólos ammónium-acetáttal (pH 5) eluáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk, így 795 mg amorf Oro-His-D-Pip-NH2-ot ka- púnk, Rj =0,10, [ű)d = + 13,5° (c=l, vízben), ammósav-analízis: His: 1,00 (1,0); Pip: 0,96 (1,0).
17. példa
Orotil-L-hisztidil-L-homoprolin-amid
5,0 g (16,28 mmól) Oro-His-N2H3-t szuszpendálunk 1.35 ml DMFA-ban és a szuszpenzióhoz
5,99 ml (48,84 mmól) 8,1 n sósavas dioxánt öntünk, A kapott oldatot —15 °C-ra hűtjük és keverés közben 2,13 ml (17,9 mmól) terc-butil-nitritet csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 20 percig —10 °C-on keverjük, majd 4,56 ml (32,56 mmól) trietilamint, 10 ml DMFA-ban oldott 2,05 g (16,28 mmól) H-HPro-NH2-ot, végül még 2,28 ml (16,28 mmól) trietil-amint csepegtetünk hozzá. —10 °C-on. Becsepegtetés után a reakcióelegyet további 1 óra hosszat keverjük —10 °C-on, majd éjszaka 2 °C-on állni hagyjuk. Másnap a csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etilacetáttal eldörzsöljük. Az így kapott 4,2 g (67%) nyers termékből 1,3 g-ot karboxi-metil-cellulóZr-23 és karboxi-metil-cellulóz-52 1:1 arányú keverékéből készített oszlopra visszük és 0,005—0,1 mólos ammónium-acetát-oldattal (pH 5) eluáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk. Így 802 mg amorf Oro-his-HPro-NH2-t kapunk, RÍ =0,10, [α]η =—12,8° (c=l, vízben), aminosav-analizis: His: 1,00 (1,0); Hpro: 0,91 (1,0).
18. példa
L-6-Ketopiperid.in-2-karboníl-L-norvalilL-tia.zolidin-4-karbonsav-amid
2,55 g (9,5 mmól) H-Nva-Tca-NH2. HCl-ot 30 ml DMFA-ban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz, jeges hűtés és keverés közben 3,09 g (10 mmól) Kpc-OPFP-t és 1,33 ml (9,5 mmól) trietilamint adunk. 5 perc keverés után újabb
1,33 ml (9,5 mmól) trietilamint adunk a reakcióelegyhez, majd további 20 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A maradék olaj éter alatt éjszaka hűtőszekrényben állva kikristályosodik. Másnap a kristályokat kiszűrjük, éterrel és hideg alkohollal mossuk. A 3,25 g nyers terméket vízben oldva derítjük, a víztiszta oldatot bepároljuk és a kristályos maradékot 20 ml etanollal eldörzsöljük és éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd kiszűrjük. így 2,0 g (59%) Kpc-Nva-TcaNH2-ot kapunk, olvadáspont : 183—185 °C, R® = 0,47, [«] =—136,0° (c=l, ecetsavban).
19. példa
L-6-Ketopiperidin-2-karbonil-L-norvalilL-homoprolin-amid
1. lépés terc-Butiloxikarbonil-L-homoprolin-amid
2,29 g (10 mmól) BOC-HPro-OH-t feloldunk 30 ml etilacetátban, az oldathoz 1,4 ml (10 mmól) trietilamint adunk, majd —10 °C-on hozzácse- pegtetünk 1,3 ml (10 mmól) klórszénsav-izobutilésztert. 15 perc keverés után a reakcióelegybe —10 °C-on fél órán át ammónia-gázt vezetünk, majd 2 órát 0—5 °C-on állni hagyjuk. Ezután a csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradék olajat feloldjuk 30 ml kloroformban és az oldatot kétszer 10 ml n sósavval, kétszer 10 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 10 ml vízzel kirázzuk. Vízmentes nátrium-szulfáttal történő szárítás után a kloroformos oldatot bepároljuk és a maradék olajat nhexánnal kristályosítjuk. Az 1,95 g nyers terméket etilacetát-éter elegyből átkristályosítva
1,78 g (78%) BOC-HPro-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 138—140 °C, Rj =0,43, [«]□=—24,85° (c= 1, ecetsavban).
Elemzési eredmények a Ci|H2o03N2 összegképlet (molekulasúly: 228,29) alapján:
számított: C 57,87%., H 8,83%, N 12,27%;
talált: C 57.60%, H 8,89%, N 12,11%.
2. lépés
L-Homoprolin-amid-hidroklorid
1,6 g (7 mmól) BOC-HPro-NH2-ot melegen feloldunk 10 ml etilacetátban. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 10 ml 6 N sósavas etilacetátot öntünk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd éterrel hígítva a csapadékot eldörzsöljük és kiszűrjük. így 1,05 g (91%) H-HPro-NH2. HCl-ot kapunk, olvadáspont: 178—180 °C, Rf 6 =0,32, [a] 1 = +26,2° (c=l, metanolban).
3. lépés
L-Norvalil-L-homoprolin-amid-hidroklorid
0,£9 g (6 mmól) H-HPro-NH2.HCl-ot szuszpendálunk 20 ml DMFA-ban és a szuszpenzióhoz keverés közben, 0,84 ml (6 mmól) trietilamint és
2,3 g (6 mmól) BOC-Nva-OPFP-t adunk. 15 perc után újabb 0,84 ml (6 mmól) trietilamint adunk a reakcióelegyhez, majd további 1 óra keverés után vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml kloroformban és az oldatot kétszer 10 ml n sósavval, kétszer 10 ml n nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat feloldjuk 6 ml etilacetátban, és az oldathoz 10 ml 6 n sósavas etilacetátot öntünk. A reakcióelegyet 1 órai állás után éterrel hígítjuk, az amorf csapadékot eldörzsölés után kiszűrjük és vákuumban, vízmentes nátriumhidroxid felett szárítjuk. így 1,22 g (89,5%) HNva-HPro-NH2. HCl-ot kapunk, ID = 0,12'
4. lépés
L-6-Ketopiperidin-2-karbonil-L-norvalilL-homoprolin-amid
1,22 g (5,37 mmól) H-Nva-HPro-NH2. HCl-ot feloldunk 20 ml DMFA-ban és az oldathoz 0,75 ml (5,37 mmól) trietilamint és 1,7 g (5,5 mmól) Kpc-OPFP-t adunk. 5 perc keverés után a reakcióelegyhez újabb 0,75 ml (5,37 mmól) trietilamint adunk, majd további 20 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöjük és az 1,8 g amorf nyers terméket
-1225 g szilikagélből készített oszlopra visszük fel, és a 4. oldószereleggyel eluáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókból 1,11 g anyagot izolálunk, amelyet vízben oldva derítünk, majd a víztiszta oldatot liofilizáljuk. így 1,0 g (53%) Kpc-Nva-HPro-NH2-ot kapunk, Rj =0,35 , [a]n =—44,6° (c=l, ecetsavban).

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Eljárás az (I) általános képletű új, a központi idegrendszerre ható peptid-amidok
    X-Y-W-NH2 (I) — e képletben
    X L-piroglutamil-, Y L-leucil- és W L-pipekolil-, L-tiazolidin-4-karbonil-, D-prolilvagy-W-NH2 együtt pirrolidil-, vagy pi- 20 peridil-csoportot, vagy
    X L-piroglutamil-, Y L-norvalil- és W LtiazoIidin-4-karbonil-, L-leucil-, L-izoleucil-, vagy L-metionil-csoportot, vagy
    X D-piroglutamil-, L-tiazolidin -4-karbonil-, 25 L-2-ketoimidazolidin-4-karbonil-, vagy L-6-ketopiperidin -2-karbonil-csoport, Y L-leucil- és W L-prolil-csoportot, vagy
    X L-6-ketopiperidin-2-karbonil-, Y L-norvalil- és W L-tiazolidin-4-karbonil-, L-pro- 30 lil-, vagy L-homoprolil-csoportot, vagy pedig
    X orotil-, Y L-hisztidil- és W L-pipekolil-, 35
    D-pipekolil-, vagy L-homoprolil-csoportot képvisel — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet
    5 W-NH2 (II) — ahol W jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel —
    a) az előállítandó (I) általános képletű termék Y majd X csoportjának megfelelő, adott esetben védett aminosavval kondenzálunk a megadott sorrendben, a peptidkémiában szokásos, előnyösen aktív-észteres, vegyes anhidrides, vagy diciklohexil-karbodiimides módszerekkel, vagy
    15 b) valamely (III) általános képletű védett dipeptid-aziddal
    Z-X-Y-Ns (Hí) — ahol X és Y a fenti jelentésűek, Z pedig benziloxi-karbonil-védőcsoportot képvisel — acilezünk és a kapott termékben levő védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk, vagy
    c) az X helyén L-, vagy D-piroglutamil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű peptidek előállítása esetén az X helyén L-, illetőleg Dglutaminil-csoportot tartalmazó aminosavval, illetőleg (III) általános képletű dipeptid-aziddal folytatjuk le az a), vagy b) eljárás szerinti acilezési reakciót és az így kapott, X helyén L-, vagy D-glutaminil-csoportot tartalmazó pepiidet ecetsavban való forralás útján alakítjuk át a kívánt X helyén L-, illetőleg D-piroglutamil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű peptiddé.
HU79RI718A 1979-06-28 1979-06-28 Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem HU180926B (en)

Priority Applications (26)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79RI718A HU180926B (en) 1979-06-28 1979-06-28 Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem
MX10145380U MX6681E (es) 1979-06-28 1980-06-23 Procedimiento para preparar tripeptidos
SU802940703A SU1085505A3 (ru) 1979-06-28 1980-06-26 Способ получени трипептидов
IT23097/80A IT1174678B (it) 1979-06-28 1980-06-26 Nuove tropeptidammidi agenti sul sistema mervoso centrale e procedimento per la loro preparazione
JP8723680A JPS568354A (en) 1979-06-28 1980-06-26 Novel tripeptide and said manufacture
DK274580A DK149610C (da) 1979-06-28 1980-06-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af trh-analoge di- eller tripeptidamider eller terapeutisk acceptable komplekser eller salte deraf
FR8014194A FR2460291A1 (fr) 1979-06-28 1980-06-26 Nouveaux tripeptides agissant sur le systeme nerveux central et leur procede de preparation
CS804583A CS241028B2 (en) 1979-06-28 1980-06-26 Method of tripeptidamides production
SE8004745A SE447389B (sv) 1979-06-28 1980-06-26 Nya tripeptider, som inverkar pa det centrala nervsystemet
DD80222174A DD151745A5 (de) 1979-06-28 1980-06-26 Verfahren zur herstellung von tripeptiden
IL60406A IL60406A (en) 1979-06-28 1980-06-26 Tripeptides which are structural analogues of thyrotropin releasing hormone,process for preparing same and pharmaceutical compositions comprising same
AT0334780A AT380259B (de) 1979-06-28 1980-06-26 Verfahren zur herstellung von neuen peptidamiden
BE1/9867A BE884015A (fr) 1979-06-28 1980-06-26 Nouveaux tripeptides agissant sur le systeme nerveux central et leur procede de preparation
CA000354997A CA1188296A (en) 1979-06-28 1980-06-27 Tripeptides and process for preparing same
YU1695/80A YU43220B (en) 1979-06-28 1980-06-27 Process for obtaining tripeptide derivatives
AU59720/80A AU538621B2 (en) 1979-06-28 1980-06-27 Process
PL1980225269A PL123822B1 (en) 1979-06-28 1980-06-27 Process for preparing novel tripeptideamides
SI8011695A SI8011695A8 (sl) 1979-06-28 1980-06-27 Postopek za pridobivanje novih derivatov tripeptidov
US06/163,830 US4386073A (en) 1979-06-28 1980-06-27 Tripeptides acting on the central nervous system and a process for the preparation thereof
NL8003766A NL192575C (nl) 1979-06-28 1980-06-27 Op het centrale zenuwstelsel werkende tripeptiden.
DE19803024256 DE3024256A1 (de) 1979-06-28 1980-06-27 Peptidamide, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel
FI802058A FI73224C (fi) 1979-06-28 1980-06-27 Foerfarande foer framstaellning av nya, pao den centrala nervsystemet inverkande tripeptider.
CH4956/80A CH650519A5 (de) 1979-06-28 1980-06-27 Auf das zentrale nervensystem wirkende tripeptide und verfahren zur herstellung derselben.
GB8021110A GB2058079B (en) 1979-06-28 1980-06-27 Trh analogues
LV930044A LV5220A3 (lv) 1979-06-28 1993-01-18 Tripeptidu iegusanas panemiens
BG98367A BG60739B2 (bg) 1979-06-28 1994-01-10 Трипептиди,влияещи върху централната нервна система и метод за тяхното получаване

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79RI718A HU180926B (en) 1979-06-28 1979-06-28 Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180926B true HU180926B (en) 1983-05-30

Family

ID=11001101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79RI718A HU180926B (en) 1979-06-28 1979-06-28 Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4386073A (hu)
JP (1) JPS568354A (hu)
AT (1) AT380259B (hu)
AU (1) AU538621B2 (hu)
BE (1) BE884015A (hu)
BG (1) BG60739B2 (hu)
CA (1) CA1188296A (hu)
CH (1) CH650519A5 (hu)
CS (1) CS241028B2 (hu)
DD (1) DD151745A5 (hu)
DE (1) DE3024256A1 (hu)
DK (1) DK149610C (hu)
FI (1) FI73224C (hu)
FR (1) FR2460291A1 (hu)
GB (1) GB2058079B (hu)
HU (1) HU180926B (hu)
IL (1) IL60406A (hu)
IT (1) IT1174678B (hu)
NL (1) NL192575C (hu)
PL (1) PL123822B1 (hu)
SE (1) SE447389B (hu)
SU (1) SU1085505A3 (hu)
YU (1) YU43220B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU184481B (en) * 1981-10-02 1984-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing tripeptides for diminishing appetite
CA1256650A (en) * 1983-03-25 1989-06-27 Toshinari Tamura Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds
GB2146026A (en) * 1983-09-07 1985-04-11 Tanabe Seiyaku Co Peptides and process for preparing the same
JPS60190795A (ja) * 1984-03-09 1985-09-28 Takeda Chem Ind Ltd ペプタイド
US4608365A (en) * 1984-03-30 1986-08-26 University Of Southern California Treatment of neurologic functions
US4719207A (en) * 1984-06-25 1988-01-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. CNS active substituted azetidinone compounds
IL75641A (en) * 1984-07-10 1990-11-05 Tanabe Seiyaku Co 1-methyl-4,5-dihydro-orotyl-histidyl-prolinamide,its preparation and pharmaceutical compositions comprising it
IE58849B1 (en) * 1984-12-18 1993-11-17 Gruenenthal Chemie Use of dipeptide derivatives for the manufacture of medicaments for the treatment of patients with amyotrophic lateral sclerosis
JPS6222797A (ja) * 1985-07-19 1987-01-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd 新規ペプタイド
IT1202426B (it) * 1987-01-26 1989-02-09 Poli Ind Chimica Spa Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
JPH06104079B2 (ja) * 1988-07-14 1994-12-21 日東紡績株式会社 新規な酵素活性測定用基質
FR2649110B1 (fr) * 1989-06-29 1994-10-21 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE136904T1 (de) * 1990-08-17 1996-05-15 Japan Tobacco Inc Neue peptidderivate und deren pharmazeutischer gebrauch
HU206374B (en) * 1990-09-03 1992-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing pentapeptide and its salts specifically inhibiting proliferation of epidermic cells, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
IT1244548B (it) * 1991-02-06 1994-07-15 Poli Ind Chimica Spa Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche
US20020151502A1 (en) * 1997-10-09 2002-10-17 Albert Sattin Tri-peptides for neurological and neurobehavior applications
US20050233973A1 (en) * 1997-10-09 2005-10-20 Albert Sattin Tri-peptides for antidepressant applications
AU2001266347A1 (en) * 2000-07-11 2002-01-21 Shionogi And Co., Ltd. Enteric preparations containing physiologically active peptides
KR100557268B1 (ko) * 2000-08-31 2006-03-07 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 파킨슨씨병 치료제
US8143369B2 (en) * 2009-06-02 2012-03-27 International Business Machines Corporation Polymers bearing pendant pentafluorophenyl ester groups, and methods of synthesis and functionalization thereof
JP6847948B2 (ja) * 2016-07-14 2021-03-24 昭和電工株式会社 メラニン産生抑制剤、美白剤、線維芽細胞活性化剤、コラーゲン及び／又はエラスチン産生促進剤、及びシワ改善剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2343037A1 (de) * 1973-08-25 1975-03-06 Hoechst Ag Arzneimittel mit antidepressiver wirkung
US3959248A (en) * 1974-04-03 1976-05-25 Merck & Co., Inc. Analogs of thyrotropin-releasing hormone
DE2449167C2 (de) * 1974-10-16 1984-05-24 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg N-Acyl-L-histidyl-L-prolinamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
SE408300B (sv) * 1974-10-16 1979-06-05 Gruenenthal Chemie Sett att framstella nya dipeptidderivat
JPS5944308B2 (ja) * 1976-03-23 1984-10-29 武田薬品工業株式会社 ペプタイド

Also Published As

Publication number Publication date
FR2460291B1 (hu) 1984-11-23
SE8004745L (sv) 1980-12-29
BE884015A (fr) 1980-12-29
SE447389B (sv) 1986-11-10
DE3024256C2 (hu) 1991-01-24
FI73224C (fi) 1987-09-10
CS241028B2 (en) 1986-03-13
AU538621B2 (en) 1984-08-23
ATA334780A (de) 1985-09-15
GB2058079A (en) 1981-04-08
DK274580A (da) 1980-12-29
US4386073A (en) 1983-05-31
DK149610B (da) 1986-08-11
IL60406A0 (en) 1980-09-16
IT8023097A0 (it) 1980-06-26
CA1188296A (en) 1985-06-04
PL123822B1 (en) 1982-11-30
IL60406A (en) 1984-10-31
DK149610C (da) 1987-05-04
NL192575C (nl) 1997-10-03
IT1174678B (it) 1987-07-01
DD151745A5 (de) 1981-11-04
FI73224B (fi) 1987-05-29
AU5972080A (en) 1981-01-08
SU1085505A3 (ru) 1984-04-07
NL8003766A (nl) 1980-12-30
FI802058A (fi) 1980-12-29
PL225269A1 (hu) 1981-05-08
AT380259B (de) 1986-05-12
CS458380A2 (en) 1985-06-13
FR2460291A1 (fr) 1981-01-23
BG60739B2 (bg) 1996-01-31
YU169580A (en) 1984-04-30
DE3024256A1 (de) 1981-01-08
JPH0159278B2 (hu) 1989-12-15
GB2058079B (en) 1983-03-02
NL192575B (nl) 1997-06-02
CH650519A5 (de) 1985-07-31
YU43220B (en) 1989-06-30
JPS568354A (en) 1981-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU180926B (en) Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem
US4619916A (en) Tripeptide compounds containing pyroglutamic acid and tryptophan, process for their production and therapeutic applications
JPS6256458A (ja) 新規なアミノ酸誘導体
US4086219A (en) Nonapeptides and methods for their production
BG60740B2 (bg) Полипептид
JPH01157998A (ja) Ｌ−プロリン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬組生物
US4299821A (en) Tripeptides acting on the central nervous system and a process for the preparation thereof
US3892726A (en) Tyrosine-O-sulfate containing peptides
HU185320B (en) Process for producing biologically active encephaline analogous compounds
US3856770A (en) Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides
US3862927A (en) Process for preparation of vasoactive intestinal peptide
CA1248698A (en) Dihydroorotic acid derivative and processes for preparing the same
HU194913B (en) Process for producing novel gonadoliberin derivatives containing in the sixth position aromatic amino carboxylic acid and medical preparations containing these compounds
US3801561A (en) Derivatives of salmon thyrocalcitonin
EP0194443B1 (en) Novel peptides, compositions containing them and processes for their production
GB1587427A (en) Polypeptide derivatives
US3272790A (en) Polypeptides
US4703054A (en) Nootropic imidazolidinones
AU1807597A (en) Peptide inhibitors of hematopoietic cell proliferation
HU181402B (en) Process for preparing new peptides with psychopharmacological activity
US4247543A (en) Organic compounds
JP2627262B2 (ja) 新規トリペプチド化合物
PL114282B1 (en) Process for preparing novel derivative of leucino-enkephaline

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628